DONEPEZIL TEVA 5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DONEPEZIL TEVA 5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate de donépézil (sous forme demonohydrate)­.............­.............­.............­.............­.......5 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé de 5 mg contient 57 mg de lactose (sous formemonohydratée).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc à blanc cassé, rond, biconvexe, gravé « DN5 » sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

DONEPEZIL TEVA est indiqué dans le traitement symptomatique de la maladied’Alzheimer dans ses formes légères à modérément sévères.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes – Sujets âgés

Le traitement doit être instauré à la dose de 5 mg par jour (en priseunique). La posologie de 5 mg/jour, sera maintenue pendant au moins 1 mois,durée nécessaire à l’évaluation des premières réponses cliniques autraitement et à l’atteinte de l’état d’équilibre des concentration­splasmatiques. En fonction des résultats cliniques observés après 1 mois detraitement à la dose de 5 mg/jour, la dose pourra être augmentée à10 mg/jour (en une prise par jour). La posologie quotidienne maximalerecommandée est de 10 mg. Les posologies supérieures à 10 mg/jour n’ontpas été étudiées dans les études cliniques.

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin ayantl'expérience du diagnostic et du traitement des patients atteints de la maladied'Alzheimer. Le diagnostic sera porté en accord avec les critères en vigueur(par exemple DSM IV, ICD 10). Le traitement par le chlorhydrate de donépézilne doit être entrepris qu'en présence d'un proche pouvant s'assurerrégu­lièrement de la prise du médicament par le patient. Le traitementd'en­tretien peut être poursuivi tant que le bénéfice existe pour le patient.En conséquence, le bénéfice clinique du chlorhydrate de donépézil doitêtre réévalué de façon régulière.

L'arrêt du traitement doit être envisagé lorsque l'effet thérapeutiquen'est plus démontré. La réponse individuelle au chlorhydrate de donépéziln'est pas prévisible.

A l’arrêt du traitement, il a été observé une réduction progressivedes effets bénéfiques produits par le chlorhydrate de donépézil.

Insuffisance rénale et hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la clairance duchlorhydrate de donépézil n’étant pas modifiée, il n’est pas nécessaired’adapter la posologie.

En cas d’insuffisance hépatique légère à modérée, en raison d’unepossible augmentation de l’exposition au donépézil (voir rubrique 5.2),l’augmen­tation posologique devra être adaptée en fonction de la toléranceindi­viduelle au produit. Il n’existe pas de données chez les patientssouffrant d’insuffisance hépatique sévère.

Population pédiatrique

L'utilisation du chlorhydrate de donépézil chez l'enfant et l’adolescentde moins de 18 ans n'est pas recommandée.

Le chlorhydrate de donépézil doit être administré par voie orale, lesoir, juste avant le coucher.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité au donépézil, aux dérivés de la pipéridine ou àl’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’utilisation du chlorhydrate de donépézil chez des patients au stadesévère de la maladie d’Alzheimer ou souffrant d’autres types de démenceou d’autres formes de troubles de la mémoire (par exemple, déclin cognitiflié à l’âge) n’a pas été étudiée.

Anesthésie

Le chlorhydrate de donépézil, comme tout inhibiteur de la cholinestérase,peut majorer la relaxation musculaire induite par les traitements du typesuccinylcholine lors d’anesthésies.

Troubles cardio-vasculaires

En raison de leur activité pharmacologique, les inhibiteurs de lacholinestérase peuvent avoir des effets vagotoniques sur le rythme cardiaque(par exemple, bradycardie). Leur incidence peut être particulièrement élevéechez les patients présentant une maladie du sinus ou d’autres anomalies de laconduction supra-ventriculaire telles qu’un bloc sino-auriculaire ouauriculo-ventriculaire.

Il a été rapporté des cas de syncope et de convulsions. Lors de l’examende ces patients, la possibilité de bloc cardiaque ou de pauses sinusalesprolongées doit être envisagée.

Des cas d’allongement de l’intervalle QTc et de torsade de pointes ontété rapportés après commercialisation (voir rubriques 4.5 et 4.8). Laprudence est de mise chez les patients présentant des antécédents familiauxou préexistants d’allongement de l’intervalle QTc, chez les patientstraités par des médicaments affectant l’intervalle QTc, ou chez les patientsprésentant une maladie cardiaque préexistante pertinente (par exemple,insuf­fisance cardiaque non compensée, infarctus du myocarde récent,bradya­rythmies), ou des troubles électrolytiques (hypokaliémie,hy­pomagnésémie). Une surveillance clinique (ECG) peut être nécessaire.

Troubles gastro-intestinaux

Les patients présentant un risque particulier d’ulcère, comme par exempleceux ayant des antécédents de maladie ulcéreuse ou recevant un traitementcon­comitant par des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), doivent fairel’objet d’une surveillance symptomatique attentive. Cependant, les étudescliniques conduites avec le chlorhydrate de donépézil n’ont pas montréd’augmen­tation de l’incidence des ulcères ou des saignementsgastro-intestinaux comparativement au placebo.

Troubles génito-urinaires

Bien que non observée lors des études conduites avec le chlorhydrate dedonépézil, les cholinomimétiques peuvent induire une rétention urinaire.

Troubles neurologiques

Convulsions : les cholinomimétiques sont décrits comme potentiellemen­tresponsables de crises convulsives généralisées. Toutefois, les convulsionspeuvent aussi être une manifestation de la maladie d’Alzheimer.

Les cholinomimétiques peuvent avoir le potentiel d’exacerber oud’induire des symptômes extra-pyramidaux.

Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)

Le SMN, syndrome potentiellement mortel, caractérisé par une hyperthermie,une rigidité musculaire, une instabilité du système nerveux autonome, unealtération de la conscience et une élévation des taux sériques de créatinephospho­kinase, a été très rarement rapporté avec le donépézil, enparticulier chez les patients recevant également des antipsychotiques demanière concomitante. Des signes cliniques supplémentaires peuvent inclure unemyoglobinurie (rhabdomyolyse) et une insuffisance rénale aiguë. Si un patientprésente des signes ou des symptômes évoquant un SMN ou une hyperthermiei­nexpliquée non accompagnée d'autres signes cliniques de SMN, le traitementdoit être interrompu.

Troubles broncho-pulmonaires

Du fait de leur activité cholinomimétique, les inhibiteurs de lacholinestérase doivent être prescrits avec précaution chez les patientsprésentant des antécédents d’asthme ou de maladie broncho-pulmonaireobstruc­tive.

L’administration concomitante de chlorhydrate de donépézil et d’autresinhibiteurs de l’acétylcholi­nestérase, d’agonistes ou d’antagonistesdu système cholinergique est à éviter.

Insuffisance hépatique sévère

Il n’existe pas de données chez les patients souffrant d’insuffisance­hépatique sévère.

Mortalité au cours des études menées dans la démence vasculaire

Trois études cliniques d’une durée de six mois ont été menées chez despatients répondant aux critères NINDS-AIREN de démence vasculaire (DVa)probable ou possible. Les critères NINDS-AIREN sont conçus pour identifier lespatients dont la démence serait uniquement liée à des causes vasculaires etexclure les patients souffrant d’une maladie d’Alzheimer. Dans la premièreétude, le taux de mortalité était de 2/198 (1,0 %) sous chlorhydrate dedonépézil 5 mg, 5/206 (2,4 %) sous chlorhydrate de donépézil 10 mg et7/199 (3,5 %) sous placebo. Dans la deuxième étude, les taux de mortalitéétaient de 4/208 (1,9 %) sous chlorhydrate de donépézil 5 mg, 3/215(1,4 %) sous chlorhydrate donépézil 10 mg et 1/193 (0,5 %) sous placebo.Dans la troisième étude, les taux de mortalité étaient de 11/648 (1,7 %)sous chlorhydrate de donépézil 5 mg et 0/326 (0 %) sous placebo. Le taux demortalité dans les trois études réunies était plus élevé dans le groupechlorhydrate de donépézil (1,7 %) que dans le groupe placebo (1,1 %) ; cettedifférence n’était toutefois pas statistiquement significative. Il apparaîtque la majorité des décès chez les patients recevant soit le chlorhydrate dedonépézil soit le placebo résultaient de causes vasculaires diverses, ce quiétait prévisible dans cette population âgée souffrant de pathologiesvas­culaires préexistantes. Une analyse de tous les événements vasculairesgraves ayant ou non entraîné un décès n’a pas montré de différence surleur taux de survenue entre le groupe chlorhydrate de donépézil et le groupeplacebo.

Dans des études menées avec le chlorhydrate de donépézil dans la maladied’Alzheimer d’une part (n = 4146) et dans l’ensemble des démences, ycompris les démences vasculaires d’autre part (n total = 6888), le taux demortalité dans les groupes placebo était plus élevé que dans les groupeschlorhydrate de donépézil.

Lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimépelliculé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le chlorhydrate de donépézil et/ou ses métabolites n’inhibent pas lemétabolisme de la théophylline, de la warfarine, de la cimétidine ou de ladigoxine chez l’Homme. Le métabolisme du chlorhydrate de donépézil n’estpas modifié par l’administration concomitante de digoxine ou decimétidine.

Les études in vitro ont montré que le système du cytochrome P450(isoenzyme 3A4 et dans une moindre mesure 2D6) est impliqué dans lemétabolisme du chlorhydrate de donépézil. Les études d’interaction­smédicamenteu­ses in vitro ont montré que le kétoconazole et la quinidine,inhi­biteurs du CYP3A4 et 2D6 respectivement, inhibent le métabolisme duchlorhydrate de donépézil. En conséquence, ceux-ci et les autres inhibiteursdu CYP3A4, comme l’itraconazole et l’érythromycine, et les inhibiteurs duCYP2D6, comme la fluoxétine, pourraient inhiber le métabolisme du chlorhydratede donépézil. Dans une étude chez le volontaire sain, les concentration­smoyennes en donépézil ont été augmentées de 30 % environ par lekétoconazole.

Les inducteurs enzymatiques comme la rifampicine, la phénytoïne, lacarbamazépine et l’alcool peuvent diminuer les concentrations de chlorhydratede donépézil. En l’absence de données quant à l’amplitude de ces effetsinducteurs ou inhibiteurs, de telles associations médicamenteuses sont àutiliser avec précaution.

Le chlorhydrate de donépézil peut modifier l’activité d’autrestraitements anticholinergiques. Il peut également se produire unepotentialisation de l’activité cholinergique lors de la prise concomitante deproduits tels que la succinylcholine, d’autres agents bloquant le systèmeneuro-musculaire ou d’agonistes cholinergiques ou de bêta-bloquants ayant uneaction sur la conduction cardiaque.

Des cas d’allongement de l’intervalle QTc et de torsade de pointes ontété rapportés pour le donépézil. La prudence est de mise lorsque ledonépézil est utilisé en association avec d’autres médicaments connus pourallonger l’intervalle QTc et une surveillance clinique (ECG) peut êtrenécessaire. Exemples :

Antiarythmiques de classe IA (par exemple, quinidine)

Antiarythmiques de classe III (par exemple, amiodarone, sotalol)

Certains antidépresseurs (par exemple, citalopram, escitalopram,a­mitriptyline)

Autres antipsychotiques (par exemple, dérivés de la phénothiazine,ser­tindole, pimozide, ziprasidone)

Certains antibiotiques (par exemple, clarithromycine, érythromycine,lé­vofloxacine, moxifloxacine).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

On ne dispose pas de données sur l’administration du chlorhydrate dedonépézil chez la femme enceinte.

Les études réalisées chez l’animal n’ont pas montré d’effettératogène mais ont mis en évidence une toxicité pré et post-natale (voirrubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’Homme est inconnu.

Le chlorhydrate de donépézil ne doit pas être prescrit pendant lagrossesse à moins d’être clairement nécessaire.

Le chlorhydrate de donépézil est excrété dans le lait maternel chez lerat. Le passage du chlorhydrate de donépézil dans le lait maternel n'est pasdocumenté et il n'y a pas d'étude chez la femme allaitante. En conséquence,les femmes qui reçoivent du chlorhydrate de donépézil ne doivent pasallaiter.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le chlorhydrate de donépézil a une influence mineure à modérée sur lacapacité à la conduite automobile et à utiliser des machines.

La maladie d’Alzheimer peut être à l’origine d’une altération del’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. De plus lechlorhydrate de donépézil peut induire une fatigue, des vertiges et descrampes musculaires, notamment lors de l’instauration ou de l’augmentation­posologique. L’aptitude à poursuivre la conduite automobile oul’utilisation de machines complexes des patients atteints de la maladied’Alzheimer traités par chlorhydrate de donépézil doit êtrerégulièrement évaluée par le médecin traitant.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus souvent observés ont été : diarrhées,crampes musculaires, fatigue, nausées, vomissements et insomnie.

Les effets indésirables qui ont été rapportés plus d’une fois sontclassés ci-dessous par classe de systèmes d’organes et par fréquence commedéfinies ci-après : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, <1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut êtreestimée sur la base des données disponibles).

* Lors de l’examen des patients ayant présenté syncope ou convulsions, lapossibilité de bloc cardiaque ou de pause sinusale prolongée doit êtreenvisagée (voir rubrique 4.4).

** Les cas rapportés d’hallucinations, de rêves anormaux, de cauchemars,d’a­gitation et d’agressivité, ont régressé lors de la réduction de ladose ou de l’arrêt du traitement.

En cas d’hépatite d’étiologie inconnue, l’arrêt du chlorhydrate dedonépézil doit être envisagé.

**** Il a été établi qu'une rhabdomyolyse se produit indépendamment dusyndrome malin des neuroleptiques, et en étroite association temporelle avec ledébut du traitement par donépézil ou une augmentation de la dose.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

La dose létale médiane de chlorhydrate de donépézil après administratio­nunique par voie orale chez la souris et chez le rat est estimée,respec­tivement, à 45 et 32 mg/kg, soit environ 225 et 160 fois la posologiemaximale recommandée chez l’Homme (10 mg/jour). Des signes dose-dépendantsde stimulation cholinergique ont été observés chez l’animal dont uneréduction de la motricité spontanée, une prostration, une démarchechance­lante, un larmoiement, des convulsions cloniques, une dépressionres­piratoire, une salivation, un myosis, une fasciculation et une baisse de latempérature corporelle.

Le surdosage par les inhibiteurs de la cholinestérase peut donner lieu àdes crises cholinergiques caractérisées par des nausées sévères, desvomissements, une salivation, une transpiration, une bradycardie, unehypotension, une dépression respiratoire, un collapsus et des convulsions. Unefaiblesse musculaire croissante est possible et peut conduire au décès si lesmuscles respiratoires sont atteints.

En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique. Desanticholiner­giques tertiaires tels que l’atropine peuvent être utiliséscomme antidote lors d’un surdosage par le donépézil. L’administrati­onintraveineu­se de sulfate d’atropine est recommandée à la dose initiale de1,0 à 2,0 mg IV, à renouveler si nécessaire en adaptant la dose en fonctionde la réponse clinique. Des réponses atypiques au niveau de la pressionartérielle et du rythme cardiaque ont pu être observées avec d’autrescholi­nomimétiques lors de l’administration concomitante avec desanticholiner­giques quaternaires comme le glycopyrrolate. L’élimination pardialyse (hémodialyse, dialyse péritonéale ou hémofiltration) du chlorhydratede donépézil et/ou de ses métabolites n’est pas documentée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : MEDICAMENTS DE LA DEMENCE – ANTI –CHOLINESTERASIQUE, code ATC : N06DA02.

Le chlorhydrate de donépézil est un inhibiteur spécifique et réversiblede l’acétylcholi­nestérase, cholinestérase prédominante dans le cerveau.Il présente, in vitro, une activité inhibitrice surl’acétylcho­linestérase 1000 fois supérieure à celle qu’il a sur labutyrylcholi­nestérase, cholinestérase prédominante hors du système nerveuxcentral.

Maladie d’Alzheimer

Chez les patients présentant une maladie d’Alzheimer qui ont été inclusdans les études cliniques, l’administration d’une dose unique quotidiennede 5 ou 10 mg de donépézil a produit une inhibition de l’activité del’acétylcho­linestérase (mesurée dans les membranes des hématies)respec­tivement de 63,6 % et de 77,3 %, mesurées à l’état d’équilibrejuste avant la prise suivante. Il a été montré que l’inhibition del’acétylcho­linestérase (AChE) dans les globules rouges par le donépézilest corrélée au changement sur l’ADAS-cog, échelle sensible de mesure decertains paramètres de la cognition. La possibilité que le chlorhydrate dedonépézil modifie le cours de l’affection neuropathologique sous-jacenten’a pas été étudiée. En conséquence, le donépézil ne peut êtreconsidéré comme ayant un effet sur la progression de la maladie.

L’efficacité du traitement de la maladie d’Alzheimer par chlorhydrate dedonépézil a été étudiée lors de quatre essais cliniques contrôlés contreplacebo, 2 essais d’une durée de 6 mois et 2 essais d’une durée de1 an.

Une analyse a été conduite au terme de 6 mois d’essai clinique detraitement par le chlorhydrate de donépézil sur une combinaison de troiscritères d’efficacité : ADAS-Cog (échelle de mesure de la performancecog­nitive), l’impression clinique globale de changement évalué par unclinicien et l’entourage (CIBIC – échelle de mesure de la fonctionglobale) et la sous-échelle des activités de vie quotidienne de la CDR(échelle de mesure des activités du patient liées à la vie en société, auxactivités domestiques, à ses passe-temps et son hygiène personnelle).

Les patients qui ont satisfait aux critères suivants ont été considéréscomme répondeurs au traitement :

Répondeurs :

· Amélioration d’au moins 4 points sur l’échelle ADAS-Cog,

· Pas de détérioration sur l’échelle CIBIC,

· Pas de détérioration sur la sous-échelle d’activités de la viequotidienne de la CDR.

* p < 0,05, ** p < 0,01

Le chlorhydrate de donépézil conduit à une augmentation dose-dépendanteet statistiquement significative du pourcentage des patients considérés commerépondeurs au traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 3 à 4 heuresenviron après administration orale. Les concentrations plasmatiques et l’airesous la courbe augmentent proportionnellement à la dose. La demi-vied’élimination terminale (t1/2) est d’environ 70 heures et l’étatd’équilibre est donc atteint graduellement par l’administration répétéede prises uniques quotidiennes. L’état d’équilibre est atteint en3 semaines environ après l’instauration du traitement. A l’étatd’équ­ilibre, les concentrations plasmatiques de chlorhydrate de donépézilet l’activité pharmacologique qui lui est associée présentent une faiblevariabilité au cours de la journée.

L’alimentation n’a pas d’influence sur l’absorption du chlorhydratede donépézil.

Le chlorhydrate de donépézil est lié aux protéines plasmatiques humainesà environ 95 %. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques du métabolite6-O-déméthyldonépézil n’est pas connu. La distribution du chlorhydrate dedonépézil dans les différents tissus de l’organisme n’est pascomplètement documentée. Cependant, au cours d’une étude chez le volontairesain de sexe mâle, environ 28 % d’une dose unique de 5 mg de chlorhydratede donépézil marqué au 14C, n’est pas retrouvé 240 heures aprèsadministration unique, ce qui suggère la persistance, au-delà de 10 jours, duchlorhydrate de donépézil et/ou de ses métabolites dans l’organisme.

Le chlorhydrate de donépézil est excrété dans les urines, à la fois sousforme inchangée et sous forme de métabolites issus de l’action du cytochromeP450 qui n’ont pas tous été identifiés. Après administration d’une doseunique de 5 mg de chlorhydrate de donépézil marqué au 14C, la radioactivité­plasmatique, exprimée en pourcentage de la dose administrée, a étéprincipalement présente sous forme de chlorhydrate de donépézil inchangé(30 %), de 6-O-déméthyldonépézil (11 %, seul métabolite présentant uneactivité similaire à celle du chlorhydrate de donépézil), de dérivéoxyde-N-cis-donépézil (9 %), de dérivé 5-O-déméthyl-donépézil (7 %) etde forme glucuronoconjugée du dérivé 5-O-déméthyl-donépézil (3 %).Environ 57 % de la radioactivité totale a été retrouvée dans les urines(17 % sous forme inchangée) et 14,5 % dans les fèces, ce qui suggère que lavoie d’élimination principale se fonde sur la biotransformation etl’excrétion urinaire.

Il n’y a pas d’arguments en faveur d’un second cycle entéro-hépatiquedu chlorhydrate de donépézil et/ou d’un de ses métabolites.

Le chlorhydrate de donépézil a une demi-vie plasmatique de 70 heuresenviron.

Le sexe, la race et le tabagisme n’ont pas d’influence cliniquesigni­ficative sur les concentrations plasmatiques du chlorhydrate dedonépézil. La pharmacocinétique du donépézil n’a pas été formellementétudiée chez le volontaire sain âgé ou chez les patients souffrant de lamaladie d’Alzheimer ou de démence vasculaire. Toutefois, les tauxplasmatiques moyens chez ces patients concordent étroitement à ceux observéschez le volontaire sain jeune.

Chez l’insuffisant hépatique léger à modéré, l’aire sous la courbe(ASC) moyenne et la concentration maximale (Cmax) moyenne à l’étatd’équilibre peuvent être augmentées de 48 % et 39 % respectivement (voirrubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les nombreuses études effectuées chez l’animal ont démontré que ledonépézil provoque peu d’effets autres que les effets pharmacologiqu­esattendus, compatibles avec son activité de stimulation cholinergique (voirrubrique 4.9). Le chlorhydrate de donépézil n’est pas mutagène sur lestests sur bactérie et sur cellule de mammifère. Des effets clastogènes ontété observés in vitro à des concentrations très fortement toxiques pour lacellule elle-même et plus de 3000 fois supérieures à la concentration­plasmatique à l’état d’équilibre. Le donépézil n’a pas montréd’effet clastogène ou d’autres effets génotoxiques dans le test dumicronoyau in vivo chez la souris. Les études de carcinogenèse à long termen’ont pas révélé de potentiel carcinogène chez le rat ou la souris.

Le chlorhydrate de donépézil n’a pas d’effet sur la fertilité chez lerat et ne présente pas d’effet tératogène chez le rat et le lapin, mais aun léger effet sur le nombre d’embryons mort-nés et le taux de survie desnouveau-nés lorsqu’il est administré à des rates gravides à une dose50 fois supérieure à la posologie chez l’Homme (voir rubrique 4.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau

Amidon de maïs, lactose monohydraté, cellulose microcristalli­ne,carboxymét­hylamidon sodique (type A), silice colloïdale anhydre, stéarate demagnésium.

Pelliculage

OPADRY II blanc OY-L-28900 : lactose monohydraté, hypromellose 15 cp,dioxyde de titane (E171), macrogol 4000.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes de 7, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 ou 120 comprimés sousplaquettes (OPA 25 µm/Alu 45 µm/PVC 60 µm//Alu).

Boîte de 7, 28, 56, 84 ou 98 comprimés avec semainier.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 221 514 7 2 : 7 comprimés sous plaquettes (OPA/Alu/PVC/Alu).

· 34009 221 515 3 3 : 28 comprimés sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC/Alu).

· 34009 221 517 6 2 : 30 comprimés sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC/Alu).

· 34009 277 302 5 2 : 7 comprimés sous plaquettes (OPA/Alu/PVC/Alu) avecsemainier.

· 34009 277 303 1 3 : 28 comprimés sous plaquettes (OPA/Alu/PVC/A­lu)avec semainier.

· 34009 582 216 1 3 : 50 comprimés sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC/Alu).

· 34009 582 217 8 1 : 56 comprimés sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC/Alu).

· 34009 582 218 4 2 : 60 comprimés sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC/Alu).

· 34009 582 219 0 3 : 84 comprimés sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC/Alu).

· 34009 582 220 9 2 : 90 comprimés sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC/Alu).

· 34009 582 221 5 3 : 98 comprimés sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC/Alu).

· 34009 582 222 1 4 : 120 comprimés sous plaquettes(OPA/A­lu/PVC/Alu).

· 34009 586 269 2 0 : 56 comprimés sous plaquettes (OPA/Alu/PVC/A­lu)avec semainier.

· 34009 586 271 7 0 : 84 comprimés sous plaquettes (OPA/Alu/PVC/A­lu)avec semainier.

· 34009 586 274 6 0 : 98 comprimés sous plaquettes (OPA/Alu/PVC/A­lu)avec semainier.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Surveillance particulière nécessaire pendant le traitement.

Prescription initiale annuelle réservée aux médecins spécialistes enneurologie, en psychiatrie, aux médecins spécialistes titulaires du diplômed'études spécialisées complémentaires de gériatrie et aux médecinsspéci­alistes ou qualifiés en médecine générale titulaires de la capacitéde gérontologie.

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