Résumé des caractéristiques - DOSTINEX 0,5 mg, comprimé
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
DOSTINEX 0,5 mg, comprimé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Cabergoline...............................................................................................……………………0,5 mg
Pour un comprimé.
Excipient à effet notoire : lactose.
DOSTINEX 0,5 mg, comprimé contient 75,9 mg de lactose par comprimé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé blanc, plat, oblong, comportant la mention « PU » séparée parun trait de sécabilité sur une face, et la mention « 700 » séparée par unléger trait de sécabilité au-dessus et en dessous du « 0 » central surl’autre face.
Le comprimé peut être divisé en doses égales.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
· Inhibition/suppression de la lactation pour des raisons médicales
o pour l'inhibition de la lactation physiologique peu aprèsl’accouchement,
o pour la suppression de la lactation établie.
· Hyperprolactinémie idiopathique.
· Hyperprolactinémie liée à la présence d'un microadénome ou d'unmacroadénome hypophysaire, et leurs manifestations cliniques:
o chez la femme: galactorrhée, oligo- ou aménorrhée, infertilité;
o chez l'homme: gynécomastie, impuissance.
4.2. Posologie et mode d'administration
PosologieInhibition/suppression de la lactation physiologique pour des raisonsmédicales
Pour l'inhibition de la lactation : la dose recommandée est de 1 mg (deuxcomprimés de 0,5 mg) administrée en une seule prise. DOSTINEX doit êtreadministrée dans les premières 24 heures post-partum.
Pour la suppression de la lactation établie : la posologie recommandée estde 0,25 mg (un demi-comprimé à 0,5 mg) toutes les 12 heures pendant2 jours (dose totale de 1 mg)
Cette dose ne doit pas être dépassée chez la femme allaitante traitéepour arrêter une lactation établie, afin d’éviter une possible hypotensionorthostatique (voir rubrique 4.4).
Traitement des troubles hyperprolactinémiques
La posologie initiale est de 0,5 mg par semaine en une seule prise, soit1 comprimé par semaine.
Cette posologie de 0,5 mg par semaine sera maintenue pendant 4 semainespuis adaptée en fonction de la prolactinémie dont le dosage sera pratiqué laveille de la prise d'un comprimé. La posologie sera soit maintenue, soitaugmentée par paliers de 0,5 mg en fonction de la prolactinémie mesurée aumaximum toutes les quatre semaines jusqu'à l'obtention d'une réponse optimaleau traitement.
Après équilibration de la posologie, un dosage trimestriel de laprolactinémie s'avère suffisant. La plupart des patients sont contrôlés parune dose inférieure ou égale à 1 mg/semaine. Dans ce cas, une prise uniquehebdomadaire est suffisante. La posologie peut varier de 0,25 à 2 mg, voirejusqu'à 4,5 mg par semaine. Lorsque la posologie dépasse 1 mg, il estrecommandé de fractionner la dose hebdomadaire en deux prises ou plus selon latolérance du patient.
Pour améliorer la tolérance, l'administration du médicament doit se faireau milieu du repas, de préférence le soir, ou au coucher avec une légèrecollation.
4.3. Contre-indications
Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE prescrit dans les cas suivants:
· hypersensibilité à la substance active, à tout dérivé de l’ergot deseigle ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,
· antécédents de fibroses pulmonaires, péricardiques etrétropéritonéales,
· association aux neuroleptiques antiémétiques et neuroleptiquesantipsychotiques (sauf clozapine) (voir rubrique 4.5),
· pour un traitement à long terme : signe de valvulopathie cardiaquedécelé lors de l’échocardiographie préalable au traitement (voir rubrique4.4 – Fibrose et valvulopathie cardiaque et phénomènes cliniques pouvantêtre apparentés).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
GénéralComme les autres dérivés de l’ergot de seigle, la cabergoline doit êtreadministrée avec prudence chez les patients présentant une maladiecardiovasculaire sévère, des affections vasculaires oblitérantes (y comprisinsuffisance coronaire), un syndrome de Raynaud, des ulcères peptiques ou dessaignements gastro-intestinaux, ou ayant des antécédents de troubles mentauxgraves, en particulier psychotiques.
Insuffisance hépatiqueL’utilisation de doses moins élevées doit être envisagée chez lespatients souffrant d’insuffisance hépatique sévère qui reçoivent untraitement prolongé avec la cabergoline. Chez les patients avec uneinsuffisance hépatique sévère (C dans la classification de Child-Pugh)recevant une dose unique de 1 mg, une augmentation plus importante de l'AUC aété observée, en comparaison avec des volontaires sains ou avec uneinsuffisance hépatique moins sévère.
Hypotension orthostatiqueUne surveillance tensionnelle au cours des premiers jours de traitement estnécessaire en raison d'un risque d'hypotension orthostatique. Une surveillanceparticulière doit aussi être effectuée lorsque la cabergoline est administréde façon concomitante avec d'autres traitements connus pour diminuer lapression artérielle.
Fibrose et valvulopathie cardiaque et phénomènes cliniques pouvant êtreapparentésDes troubles inflammatoires fibrotiques et séreux, par exemple pleurésie,épanchement pleural, fibrose pleurale, fibrose pulmonaire, péricardite,épanchement péricardique, valvulopathie cardiaque touchant une ou plusieursvalvules (aortique, mitrale et tricuspide) ou fibrose rétropéritonéale, sontsurvenus après un usage prolongé de dérivés de l'ergot de seigle ayant uneactivité agoniste sur le récepteur 5HT2B de la sérotonine, comme lacabergoline. Dans certains cas, les symptômes ou manifestations devalvulopathie cardiaque ont régressé après arrêt de la cabergoline.
Une élévation anormale de la vitesse de sédimentation des érythrocytes(VSE) a été observée en association avec l'épanchement pleural/la fibrose.Il est recommandé de pratiquer une radiographie du thorax en cas d'élévationsinexpliquées de la VSE à des valeurs anormales.
Les cas de valvulopathie ont été associés à l'administration de dosescumulées; il convient donc de traiter les patients à la dose efficaceminimale. Lors de chaque visite, il convient de réévaluer le rapportbénéfice/risque du traitement par la cabergoline pour le patient afin dedéterminer s'il est judicieux de poursuivre le traitement par lacabergoline.
Avant le début d'un traitement à long termeTous les patients doivent subir une évaluation cardio-vasculaire incluant laréalisation d'une échocardiographie afin d'évaluer la présence potentielled'une pathologie valvulaire asymptomatique. Il est également approprié dedéterminer la vitesse de sédimentation des érythrocytes ou de doser d'autresmarqueurs de l'inflammation et d'examiner les fonctions pulmonaires, deréaliser une radiographie du thorax et d'évaluer la fonction rénale avant decommencer le traitement.
On ne sait pas si un traitement par la cabergoline est susceptible d'aggraverune régurgitation valvulaire sous-jacente. En cas de pathologie valvulairefibrotique, ne pas traiter le patient par la cabergoline (voirrubrique 4.3).
Au cours d'un traitement à long termeLes troubles fibrotiques peuvent connaître un début insidieux; il convientdonc de rechercher régulièrement chez les patients des manifestationséventuelles de fibrose progressive.
Ainsi, pendant le traitement, il conviendra de surveiller les signes etsymptômes:
· de maladie pleuro-pulmonaire: dyspnée, essoufflement, toux persistante oudouleur thoracique;
· d'insuffisance rénale ou d'obstruction vasculaireurétérale/abdominale pouvant s'accompagner de douleurs dans les reins/lesflancs et d'œdème des membres inférieurs, ainsi que de masses ou de pointssensibles dans l'abdomen pouvant indiquer une fibrose rétropéritonéale;
· d'insuffisance cardiaque; les cas de fibrose valvulaire et péricardiqueobservés se sont souvent manifestés sous la forme d'une insuffisancecardiaque. Si ce type de symptômes apparaît, il convient d'exclure une fibrosevalvulaire (et une péricardite constrictive).
La surveillance diagnostique clinique de l'apparition de troubles fibrotiquesest essentielle. Une fois le traitement commencé, le premier échocardiogrammedoit être réalisé au bout de 3 à 6 mois ; ensuite, la fréquence du suiviéchocardiographique doit être déterminée en fonction de l'évaluationclinique individuelle en portant l'attention tout particulièrement sur lessignes et symptômes mentionnés ci-dessus, mais dans tous les cas unéchocardiogramme doit être pratiqué au moins tous les 6 à 12 mois.
L'administration de la cabergoline doit être stoppée si l'échocardiogrammerévèle l'apparition ou l'aggravation d'une régurgitation valvulaire, d'unerestriction valvulaire ou d'un épaississement d'une valve de valvule (voirrubrique 4.3).
La nécessité de réaliser d'autres examens de suivi clinique (par exempleexamen clinique incluant auscultation cardiaque, radiographie, TDM) doit êtredéterminée au cas par cas.
Des examens complémentaires appropriés, par exemple vitesse desédimentation des érythrocytes et mesures de la créatinine sérique, doiventêtre réalisés si nécessaire pour confirmer le diagnostic de troublefibrotique.
Somnolence / Accès soudain de sommeilUne somnolence et des accès de sommeil d'apparition soudaine ont étérapportés lors de traitement par des agonistes de la dopamine dont lacabergoline, particulièrement chez les patients atteints de maladie deParkinson.
Un endormissement soudain pendant les activités quotidiennes, dans certainscas sans prodromes, a été rapporté dans quelques cas peu fréquents. Lespatients doivent être informés de la possibilité de survenue de ces effets etils doivent être avertis de se montrer prudents lors de la conduite automobileou l'utilisation des machines pendant le traitement avec la cabergoline. Lespatients ayant présenté une somnolence ou des accès de sommeil d'apparitionsoudaine ne doivent pas conduire de véhicules ou utiliser des machines. Uneréduction des doses ou un arrêt du traitement peut être envisagé (voirrubrique 4.7).
Inhibition / Suppression de la lactation physiologique pour des raisonsmédicalesComme avec les autres dérivés de l'ergot, la cabergoline ne doit pas êtreutilisée chez les femmes souffrant d'hypertension induite par la grossesse, parexemple, une prééclampsie ou une hypertension post-partum, à moins que lebénéfice potentiel ne soit jugé supérieur au risque éventuel.
Une dose unique de 0,25 mg de cabergoline ne doit pas être dépassée chezles femmes allaitantes traitées pour suppression de la lactation établie afind'éviter une possible hypotension orthostatique. (voir rubrique 4.2 «Inhibition/suppression de la lactation physiologique » et sous-rubriqueci-dessus « Hypotension orthostatique »).
Traitement des troubles hyperprolactinémiquesL'hyperprolactinémie accompagnée d'une aménorrhée/galactorrhée etd'une stérilité pouvant être associée à une tumeur hypophysaire, uneévaluation complète de l'hypophyse est recommandée avant que le traitementpar la cabergoline ne soit initié.
En cas de signes d'expansion tumorale (altération du champ visuel oucéphalées), une prise en charge en milieu spécialisé est nécessaire et untraitement adapté doit être entrepris.
Avant l'administration de cabergoline, il faut exclure une grossesseéventuelle. La cabergoline pouvant restaurer l'ovulation et la fertilité, uneméthode adéquate de contraception doit être adoptée chez les femmes nesouhaitant pas de grossesse pendant le traitement et après.
En l'absence de contraception, une grossesse pouvant survenir avant le retourdes règles, il est recommandé de réaliser un test de grossesse toutes les4 semaines au moins, pendant la période d'aménorrhée et, une fois lesrègles rétablies, à chaque fois qu'il y a un retard menstruel de plus de3 jours.
En raison de l'expérience clinique limitée et de la demi-vie prolongée duproduit, il est recommandé, à titre de précaution, que les femmes souhaitantêtre enceintes arrêtent de prendre la cabergoline un mois avant la date deconception prévue une fois les cycles d'ovulation réguliers rétablis (voirrubrique 4.6) et après le traitement il conviendra de respecter un délai d'unmois avant une grossesse.
En cas d'adénome hypophysaire chez une femme enceinte et en particulier sile traitement a été interrompu, une surveillance attentive de l'adénome toutau long de la grossesse est indispensable.
Troubles du contrôle des impulsionsLes patients doivent être surveillés de façon régulière à la recherchede l'apparition de troubles du contrôle des impulsions. Les patients et lessoignants doivent être tenus informés que des troubles du contrôle desimpulsions comportant le jeu pathologique, une augmentation de la libido, unehypersexualité, des dépenses ou des achats compulsifs, une consommationexcessive de nourriture (binge eating) et une alimentation compulsive peuventsurvenir chez des patients traités avec des agonistes dopaminergiques, dont lacabergoline. Une diminution de la dose ou un arrêt progressif doivent êtreenvisagés si ces symptômes apparaissent.
Effets indésirables graves chez les femmes en période post-partumDes événements indésirables graves, notamment hypertension, infarctus dumyocarde, convulsions, accident vasculaire cérébral ou troublespsychiatriques, ont été rapportés chez des femmes en période post-partumtraitées par cabergoline pour l’inhibition de la lactation. Chez certainespatientes, la survenue de convulsions ou d’un accident vasculaire cérébral aété précédée de céphalées sévères et/ou de troubles visuelstransitoires. La tension artérielle doit être surveillée attentivement aucours du traitement. En cas d’hypertension, de douleurs thoraciquessuggestives, de céphalées sévères, progressives ou permanentes (avec ou sanstroubles visuels) ou de signes de toxicité pour le système nerveux central, laprise de cabergoline doit être interrompue et la patiente doit rapidement fairel’objet d’une évaluation.
ExcipientsLes patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Associations contre-indiquées+ Neuroleptiques antipsychotiques (sauf clozapine)
Antagonisme réciproque de l'agoniste dopaminergique et desneuroleptiques.
En cas de syndrome extrapyramidal induit par le neuroleptique, ne pas traiterpar agoniste dopaminergique mais utiliser un anticholinergique.
+ Neuroleptiques antiémétiques
Antagonisme réciproque entre le dopaminergique et le neuroleptique.
Utiliser un antiémétique dénué d'effets extrapyramidaux.
Associations déconseillées+ Alcaloïdes de l'ergot de seigle vasoconstricteurs
Risque de vasoconstriction et/ou de poussées hypertensives.
+ Macrolides (sauf spiramycine)
Augmentation des concentrations plasmatiques de la cabergoline avecaccroissement possible de son activité ou apparition de signes desurdosage.
+ Sympathomimétiques alpha (voie(s) orale et/ou nasale)
Risque de vasoconstriction et/ou de poussées hypertensives.
+ Sympathomimétiques indirects
Risque de vasoconstriction et/ou de poussées hypertensives.
+ Tétrabénazine
Antagonisme réciproque entre le dopaminergique et la tétrabénazine.
+ Consommation d’alcool
Majoration par l’alcool de l’effet sédatif de ces substances.L’altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhiculeset l’utilisation de machines.
Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del’alcool.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi+ Antiparkinsoniens anticholinergiques
Risque de majoration des troubles neuropsychiques. Surveillance clinique etbiologique régulière, notamment en début d’association.
Associations à prendre en compte+ Autres médicaments sédatifs
Majoration de la dépression centrale. L’altération de la vigilance peutrendre dangereuse la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
GrossesseAucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été menée surl’utilisation de la cabergoline chez la femme enceinte. Les étudesréalisées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène,mais une baisse de la fertilité et une embryotoxicité ont été observées enrapport avec l'activité pharmacodynamique (voir rubrique 5.3).
On dispose d'informations sur 256 grossesses dans le cadre d'une étudeobservationnelle menée pendant douze ans sur les issues de grossesse après untraitement par cabergoline. Dix-sept de ces 256 grossesses (6,6 %) ont donnélieu à des malformations congénitales majeures ou à un avortement. On disposed'informations pour 23 nouveau-nés sur 258, atteints de 27 anomaliesnéonatales au total, tant majeures que mineures. Les malformationsmusculo-squelettiques représentaient l'anomalie néonatale la plus fréquente(10), suivies des anomalies cardio-pulmonaires (5). Il n'existe pasd'informations concernant les troubles périnataux ou le développement à longterme de nouveau-nés exposés in utero à la cabergoline. Les publicationsrécentes dans la littérature font état d'une prévalence égale à au moins6,9 % de malformations congénitales majeures dans la population générale.Les taux d'anomalies congénitales varient en fonction des populations. Il n'estpas possible de déterminer avec précision s'il existe un risque accru demalformations congénitales, dans la mesure où aucun groupe témoin n'étaitinclus.
La cabergoline doit être utilisée pendant la grossesse uniquement si celaest réellement indiqué et après une évaluation précise du rapportbénéfice/risque (voir rubrique 4.4 – Traitement des troubleshyperprolactinémiques).
Etant donné la longueur de la demi-vie de ce médicament et les donnéeslimitées sur l’exposition in utero, il est recommandé aux femmes quiprévoient une grossesse d’arrêter le traitement par cabergoline un moisavant le moment prévu de la conception. Si la patiente débute une grossessependant le traitement, celui-ci doit être suspendu dès que la grossesse estconfirmée afin de limiter l’exposition du fœtus au médicament.
AllaitementChez la rate, la cabergoline et/ou ses métabolites sont excrétés dansle lait.
Il n'existe pas de données sur l'excrétion de la cabergoline dans le laitmaternel chez la femme, cependant dans le cas où la cabergoline n'inhiberaitpas la lactation, l'allaitement est déconseillé.
La cabergoline ne doit pas être administrée aux femmes présentant destroubles hyperprolactinémiques et souhaitant allaiter car elle inhibe lalactation.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
Pendant la phase d’instauration du traitement, les patients doivent êtreprudents lorsqu’ils exécutent des tâches nécessitant une réaction rapideet précise.
En début de traitement notamment, l'attention des conducteurs de véhiculeset des utilisateurs de machines doit être attirée sur le risque de baissestensionnelles et de vertiges liés à l'utilisation de ce médicament.
Les patients traités par cabergoline présentant une somnolence et/ou desaccès de sommeil d'apparition soudaine, doivent être informés qu'ils nedoivent pas conduire de véhicules ni exercer une activité où une altérationde leur vigilance pourrait les exposer eux-mêmes ou d'autres personnes à unrisque d'accident grave ou de décès (par exemple l'utilisation de machines),ceci jusqu'à la disparition de ces épisodes et de cette somnolence (voirrubrique 4.4 – Somnolence / accès soudain de sommeil).
4.8. Effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés au coursd'un traitement par la cabergoline aux fréquences suivantes : très fréquent(>1/10), fréquent (>1/100 à <1/10), peu fréquent (>1/1 000 à<1/100), rare (>1/10 000 a <1/1 000), très rare (<1/10 000),fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles).
Système Organe Classe MedDRA | Fréquence | Effets indésirables |
Affections cardiaques | Très fréquent | Valvulopathie (incluant régurgitation) et troubles associés (péricarditeet épanchement péricardique) |
Peu fréquent | Palpitations | |
Inconnu | Angine de poitrine | |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | Peu fréquent | Dyspnée, épanchement pleural, fibrose (notamment fibrose pulmonaire),épistaxis |
Très rare | Fibrose pleurale | |
Inconnu | Troubles respiratoires, insuffisance respiratoire, douleur thoraciquepleurétique | |
Affections du système immunitaire | Peu fréquent | Réaction d’hypersensibilité |
Affections du système nerveux | Très fréquent | Maux de tête*, étourdissement/vertige* |
Fréquent | Somnolence | |
Peu fréquent | Hémianopsie transitoire, syncope, paresthésies | |
Inconnu | Accès soudain de sommeil, tremblement | |
Affections oculaires | Inconnu | Vision anormale |
Affections psychiatriques | Fréquent | Dépression |
Peu fréquent | Augmentation de la libido | |
Inconnu | Aggressivité, délire, hypersexualité, jeu pathologique, troublespsychotiques, hallucinations | |
Affections vasculaires | Fréquent | Généralement, DOSTINEX exerce un effet hypotenseur chez les patientstraités au long terme, hypotension orthostatique, bouffées dechaleur |
Peu fréquent | Syndrome de Raynaud, perte de connaissance | |
Affections gastro-intestinales | Très fréquent | Nausées*, dyspepsie, gastrite, douleurs abdominales* |
Fréquent | Constipation, vomissements | |
Rare | Douleur épigastrique | |
Troubles généraux et anomalies au site d’administration | Très fréquent | Asthénie<em>, fatigue</em> |
Peu fréquent | Œdèmes, œdème périphérique | |
Affections hépato-biliaires | Inconnu | Anomalie de la fonction hépatique |
Affections de la peau et du tissu sous cutané | Peu fréquent | Rash, alopécie |
Affections musculo-squelettiques et systémiques | Peu fréquent | Crampes dans les jambes |
Affection des organes de reproduction et du sein | Fréquent | Douleurs mammaires |
Investigations | Fréquent | Baisses asymptomatiques de la pression artérielle (≥ 20 mmHg pour lapression systolique et ≥ 10 mmHg pour la pression diastolique) |
Peu fréquent | Une diminution des taux d’hémoglobine a été observée chez les femmesaménorrhéiques dans les premiers mois qui ont suivi la réapparitiondes règles | |
Inconnu | Augmentation de la créatinine phosphokinase dans le sang, tests de lafonction hépatique anormaux |
* Très fréquent chez les patients traités pour des troubleshyperprolactinémiques, fréquent chez les patientes traitées pour uneinhibition ou un arrêt de la lactation.
** Fréquent chez les patients traités pour des troubleshyperprolactinémiques, peu fréquent chez les patientes traitées pour uneinhibition ou un arrêt de la lactation.
Très fréquent chez les patients traités pour des troubleshyperprolactinémiques, peu fréquent chez les patientes traitées pour uneinhibition ou un arrêt de la lactation.
Troubles du contrôle des impulsionsLe jeu pathologique, l'augmentation de la libido, l'hypersexualité, lesdépenses ou achats compulsifs, la consommation excessive de nourriture (bingeeating) et l'alimentation compulsive, sont des troubles qui peuvent survenirchez des patients traités avec des agonistes dopaminergiques, dont lacabergoline (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration: Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9. Surdosage
Aucune expérience de surdosage aigu n'a été rapportée. Il est probablequ'un surdosage provoquerait des symptômes liés à l'hyperstimulation desrécepteurs dopaminergiques : nausées et vomissements, troubles gastriques,céphalées et vertiges, hypotension orthostatique, confusions/psychoses ouhallucinations.
Un traitement symptomatique doit être mis en place pour éliminer lemédicament non absorbé et pour maintenir la pression artérielle sinécessaire. L'administration d'un traitement antagoniste dopaminergique pourraêtre envisagée.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : INHIBITEUR DE LA PROLACTINE, code ATC :G02CB03
La cabergoline est un agoniste dopaminergique D2 dérivé de l'ergot deseigle doté d'une activité inhibitrice puissante et prolongée de lasécrétion de prolactine. Il agit par stimulation directe des récepteursD2-dopaminergiques au niveau des cellules lactotropes de l'hypophyse, eninhibant la sécrétion de prolactine.
L'effet inhibiteur de la prolactine est dose-dépendant, il apparaît dansles trois heures suivant l'administration et persiste pendant deux à troissemaines. En raison de la longue durée d'action, une seule dose estgénéralement suffisante pour inhiber la lactation. Dans le traitement del'hyperprolactinémie, les concentrations sériques de prolactine sontgénéralement normalisées deux à quatre semaines après que la dose optimalesoit atteinte. La prolactinémie peut être encore significativement diminuéeplusieurs mois après l'arrêt du traitement.
En ce qui concerne les effets endocriniens de la cabergoline non liés àl'effet anti-prolactinémique, les données disponibles chez l'homme confirmentles observations expérimentales chez l'animal, qui indiquent que le composétesté est doté d'une activité très sélective sans effet sur la sécrétionbasale des autres hormones hypophysaires ou du cortisol.
Les actions pharmacodynamiques de la cabergoline non corrélées à l'effetthérapeutique ne sont liées qu'à une diminution de la pression artérielle.L'effet hypotenseur maximal de la cabergoline après une dose unique survientgénéralement dans les six heures suivant l'administration de la substanceactive et est dose-dépendant à la fois en termes de fréquence et dediminution maximale de la pression artérielle.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
AbsorptionAprès administration orale, la cabergoline est rapidement absorbée auniveau du tractus gastro-intestinal et le pic de concentration plasmatique estatteint après 0,5 à 4 heures.
Les aliments ne semblent pas avoir d'effet sur l'absorption de lacabergoline.
DistributionLes études in vitro ont montré que la liaison aux protéines plasmatiquesde la cabergoline est de 41 à 42 % pour des concentrations allant de 0,1 à10 ng/mL.
BiotransformationDans les urines, le métabolite principal détecté est la6-allyl-8β-carboxy-ergoline, qui représente 4 à 6 % de la dose. Troisautres métabolites ont été identifiés dans les urines ; ils représententglobalement moins de 3 % de la dose administrée.
In vitro, l'activité inhibitrice de la sécrétion de prolactine desmétabolites est beaucoup plus faible que celle de la cabergoline.
ÉliminationLa demi-vie d'élimination de la cabergoline est longue (63 à 68 heureschez des volontaires sains et 79 à 115 heures chez des patientshyperprolactinémiques).
Sur la base de la demi-vie d'élimination, l'état d'équilibre doit êtreatteint après 4 semaines, comme le confirment les concentrations plasmatiquesmaximales moyennes observées après administration d'une dose unique de 0,5 mgde cabergoline (37 ± 8 pg/ml) et après un traitement à doses répétées de4 semaines (101 ± 43 pg/ml).
Dix jours après l'administration, environ 18 % et 72 % de la dose sontrespectivement éliminés dans les urines et dans les fèces. Dans les urines,la cabergoline sous forme inchangée représente 2 à 3 % de la dose.
Insuffisance rénale / Insuffisance hépatiqueChez l'insuffisant rénal, il semble que les modifications d'excrétionsoient mineures. Chez l'insuffisant hépatique sévère, une diminution dumétabolisme de la molécule est constatée entraînant une augmentation deconcentrations plasmatiques de la cabergoline et de ses dérivés (voirrubrique 4.4).
5.3. Données de sécurité préclinique
On a observé des effets maternotoxiques, mais aucun effet tératogène, chezdes souris qui ont reçu des doses de cabergoline jusqu'à 8 mg/kg/jour(environ 55 fois la dose maximale recommandée chez l'homme) pendantl'organogenèse.
Une dose de 0,012 mg/kg/jour (1/7ème environ de la dose maximalerecommandée chez l'homme) administrée chez la rate pendant l'organogenèse aprovoqué une augmentation des pertes embryofœtales après l'implantation. Cespertes pourraient être imputables à l'inhibition de la sécrétion deprolactine par la cabergoline chez la rate. Chez la lapine, des doses de0,5 mg/kg/jour de cabergoline (environ 19 fois la dose maximale recommandéechez l'homme) administrées pendant l'organogenèse ont causé unematernotoxicité caractérisée par une perte de poids corporel et unediminution de la consommation d'aliments. Toujours chez la lapine, des doses de4 mg/kg/jour (environ 150 fois la dose maximale recommandée chez l'homme)administrées durant l'organogenèse ont causé une augmentation du nombre dediverses malformations. Toutefois, lors d'une autre étude chez la lapine,aucunes malformations ni toxicité embryofœtale liées au traitement n'ontété observés après l'administration de doses jusqu'à 8 mg/kg/jour (environ300 fois la dose maximale recommandée chez l'homme).
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Lactose anhydre, leucine.
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
2 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon (verre brun type I) fermé par une capsule à vis inviolable enaluminium munie d’une sous capsule (PEBD/ETP) fermée par une capsule depapier poreux.
Flacon polyéthylène haute densité (PEHD) avec bouchon (polypropylène)sécurité enfant et un dessicant (gel de silice).
Boîte de 2, 4 ou 8 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Les comprimés doivent être conservés dans leur récipient d'origine.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
PFIZER HOLDING FRANCE
23–25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE
75014 PARIS
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 340 427 0 6: 4 comprimés en flacon (verre).
· 34009 340 428 7 4: 8 comprimés en flacon (verre).
· 34009 302 243 1 1 : 2 comprimés en flacon (PEHD).
· 34009 302 243 2 8 : 4 comprimés en flacon (PEHD)
· 34009 302 243 4 2 : 8 comprimés en flacon (PEHD).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
Date de première autorisation : 13 mars 1996.
Date de renouvellement : 23 décembre 2013 (illimité).
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.
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