Résumé des caractéristiques - DOXORUBICINE ARROW 2 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
DOXORUBICINE ARROW 2 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chlorhydrate de doxorubicine................................................................................................................2 mg
Pour 1 ml.
Un flacon contient 10 mg de chlorhydrate de doxorubicine (à diluer dans5 ml de solvant).
Un flacon contient 50 mg de chlorhydrate de doxorubicine (à diluer dans25 ml de solvant).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution pour perfusion.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
· Carcinomes du sein
· Sarcomes des os et des parties molles
· Maladie de Hodgkin et lymphomes non hodgkiniens
· Tumeurs solides de l'enfant
· Cancers du poumon
· Leucémies aiguës et chroniques
· Cancers de la vessie, de l'ovaire, de l'estomac.
4.2. Posologie et mode d'administration
La posologie moyenne est de 40 à 75 mg/m2 par cycle, chaque cycle étantséparé du précédent par un intervalle de 3 à 4 semaines. Les cycles sontrépétés jusqu'à une dose totale maximale de 550 mg/m2.
Reconstituer la solution à l'aide de 5 ml (flacon de 10 mg de chlorhydratede doxorubicine) ou de 25 ml (flacon de 50 mg de chlorhydrate de doxorubicine)d'eau pour préparation injectable ou de soluté isotonique de chlorure desodium. La reconstitution du produit est généralement rapide (moins de60 secondes) et ne nécessite pas d'agitation.
On administre la dose de doxorubicine en 3 à 5 minutes minimum dans latubulure d'une perfusion intraveineuse de solution de chlorure de sodiumisotonique ou de solution de glucose à 5 %:
· soit en une seule fois,
· soit en 2 fois au cours de la journée,
· soit répartie sur 2 ou 3 jours.
Il n'est pas nécessaire de procéder à une longue perfusion, celle-cipouvant être débutée peu de temps avant l'administration de la doxorubicineet arrêtée quelques minutes après.
ATTENTION
Il est extrêmement important de s'assurer que l'administration est bienendoveineuse.
Toute extravasation risque de produire une nécrose des tissus environnants:dans ce cas, il convient d'interrompre immédiatement l'injection.
Modalités de manipulation
| La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit êtreobligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant uneconnaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant laprotection de l'environnement et surtout la protection du personnel quimanipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Ilest interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateursdoivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulationnotamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes deprotection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan detravail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et lesvomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintesdoivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Toutcontenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considérécomme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait parincinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet. |
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau decancérologie (circulaire DGS/DH/98 N°98/188 du 24 mars 1998) en collaborationavec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.
4.3. Contre-indications
Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes:
· grossesse et allaitement,
· toxicité cardiaque induite par une autre anthracycline ou doses cumuléesmaximales obtenue pour une autre anthracycline,
· association avec le vaccin contre la fièvre jaune.
Ce médicament est généralement déconseillé:
· chez les sujets présentant une cardiopathie avec insuffisance cardiaqueavérée. L'insuffisance coronarienne n'est pas une contre-indication si elleest contrôlée et ne se complique pas d'une altération franche de la fonctionventriculaire gauche,
· en association avec:
o les vaccins vivants atténués
o et la phénytoïne ou la fosphénytoïne (voir rubrique 4.5)
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Mises en garde spécialesUne surveillance hématologique et cardiaque stricte doit permettre decontrôler efficacement d'éventuelles modifications toxiques.
La doxorubicine sous forme injectable s'administre par voie intraveineusestricte.
Certaines leucémies secondaires aux agents anticancéreux (voir rubrique4.8) peuvent être curables à condition d'une prise en charge précoce etadaptée. En conséquence, tout patient traité par la doxorubicine doit fairel'objet d'une surveillance hématologique.
Précautions d'emploiIl est indispensable de diminuer les doses chez les sujets présentant uneinsuffisance hépatique sévère (bilirubine ou transaminases élevées): chezces sujets, en effet, les taux sanguins de doxorubicine et la demi-vieplasmatique de ce produit sont augmentés, d'où une majoration des effetssecondaires (administrer alors 15 à 30 mg/m2 toutes les 4 semaines).
L'administration de la dose en une injection réduit considérablementl'incidence des stomatites.
L'espacement des cycles par un intervalle de 3 ou 4 semaines permet laréparation des cellules sanguines et des cellules immuno-compétentes.
Le respect de la dose totale maximale de 550 mg/m2 limite l'apparition de lamyocardites congestives.
Il est évident qu'il faut néanmoins surveiller avant chaque cycle, lanumération formule sanguine et effectuer régulièrement un examen cardiaqueavec examen clinique, échographie et/ou ventriculographie isotopique surtout encas de radiothérapie thoracique.
La cytolyse entraîne une hyperuricémie qu'il convient de surveiller et deprévenir.
Ce médicament contient du parahydroxybenzoate de méthyle et peut provoquerdes réactions allergiques (éventuellement retardées) et exceptionnellement,un bronchospasme.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affectionstumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grandevariabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections,à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulantsoraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé detraiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence descontrôles de l'INR.
Associations contre-indiquées
+ Vaccin contre la fièvre jaune
Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
Associations déconseillées
+ Phénytoïne, fosphénytoïne
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive dela phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicitéou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolismehépatique par la phénytoïne.
+ Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune)
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.
Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladiesous-jacente.
Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).
Associations à prendre en compte
+ Ciclosporine (décrit pour doxorubicine, étoposide)
Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.
+ Tacrolimus (par extrapolation à partir de la ciclosporine)
Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.
4.6. Grossesse et allaitement
Ce médicament ne doit pas être utilisé en cas de grossesse etd'allaitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
Sans objet.
4.8. Effets indésirables
Effets indésirables généraux:
· stomatites,
· hypoplasie médullaire chez environ 2/3 des malades,
· immuno-dépression rapidement régressive,
· alopécie dans 90 % des cas, mais réversible à l'arrêt dutraitement,
· aménorrhée, azoospermie.
On a également signalé l'apparition d'accès fébriles, de nausées, devomissements, de douleurs abdominales et de diarrhées. Mais ces manifestationssont transitoires et ne posent pas de problème thérapeutique sérieux.
Quelques modifications de l'ECG peuvent apparaître: troubles du rythme,allongement de l'espace QT en particulier; des troubles aigus du rythme peuventsurvenir dans les heures qui suivent l'injection. Des contrôles de l'ECGfréquents, éventuellement complétés par un enregistrement sur 24 heures(méthode Holter) doivent permettent d'en préciser la signification.
Des troubles électrolytiques associés éventuels (hypokaliémie,hyponatrémie) doivent être corrigés.
Dans certains cas, une insuffisance cardiaque sévère, rebelle auxtraitements habituels, peuvent survenir. Ces réactions sont rares chez lesmalades ayant reçu une dose totale inférieure à 550 mg/m2, elles sont plusfréquentes au-delà de cette dose et peuvent dans ce cas atteindre 27 % desmalades.
Comme avec d'autres agents anticancéreux altérant l'ADN, des syndromesmyélodysplasiques et des leucémies aiguës myéloïdes ont été observésaprès traitement combiné incluant la doxorubicine.
Avec les inhibiteurs de la topoisomérase II, il a été rapporté uneincidence plus élevée qu'attendue de leucémies secondaires se présentantcomme des leucémies de novo LAM2, LAM3, LAM4. De telles formes peuventprésenter une courte période de latence (de 1 à 3 ans). Ces formes,accessibles à un traitement curateur, nécessitent un diagnostic précoce et untraitement adapté à visée curative (voir rubrique 4.4).
En raison de la présence de parahydroxybenzoate de méthyle, risqued'eczéma de contact; exceptionnellement, réactions immédiates avec urticaireet bronchospasmes.
4.9. Surdosage
L'hémodialyse est inutile, la doxorubicine étant excrétée en majoritépar voie biliaire et intestinale
En cas de surdosage, on doit s'attendre à ce que les effets secondairessoient exagérés. Il faut donc surveiller de façon très stricte la fonctioncardiaque et effectuer quotidiennement des numérations formules sanguines pourguider d'éventuelles transfusions.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: ANTIBIOTIQUES CYTOTOXIQUES ETAPPARENTES,
Code ATC: L01DB01.
(L: Antinéoplasiques et immunomodulateurs)
Les études fondamentales ont montré que la doxorubicine se fixe rapidementsur les structures nucléaires de la cellule, bloquant la synthèse de l'A.D.N.et de l'A.R.N. comme agent intercalant au niveau de l'A.D.N.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après administration par voie intraveineuse, la doxorubicine quitterapidement le plasma sanguin pour se fixer sur les tissus sous forme active, nonmétabolisée.
La courbe d'élimination plasmatique du produit est triphasique avec unephase initiale rapide, d'une demi-vie d'environ 5 minutes et une phaseterminale lente, d'une demi-vie d'environ 36 heures.
La doxorubicine est éliminée essentiellement par l'excrétion biliaire sousforme de produit inchangé et de métabolites (40 à 50 % de la dose en7 jours).
L'excrétion urinaire est négligeable (environ 10% de la dose,principalement sous forme de produit inchangé).
Compte-tenu de l'élimination hépato-biliaire de la doxorubicine, toutemodification de la fonction hépatique peut entraîner une augmentation des tauxplasmatiques du produit avec une demi-vie très allongée en cas d'insuffisancehépatique sévère et un risque de toxicité.
5.3. Données de sécurité préclinique
Sans objet.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Parahydroxybenzoate de méthyle, lactose monohydraté.
6.2. Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas êtremélangé avec d'autres médicaments sauf ceux mentionnés en 4.2.
6.3. Durée de conservation
Avant ouverture: 4 ans.
Après reconstitution:
La stabilité physico-chimique du produit dilué a été démontrée pendant24 heures à une température ne dépassant pas 25°C ou 48 heures à unetempérature comprise entre 2°C et 8°C.
Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditionsde conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l'utilisateur.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en verre incolore (type I) contenant 10 mg de chlorhydrate dedoxorubicine (à diluer dans 5 ml de solvant) muni d'un bouchon (bromobutyl)serti d'une capsule (aluminium) et d'un disque en polypropylène, boîte de1 flacon.
Flacon en verre incolore (type I) contenant 50 mg de chlorhydrate dedoxorubicine (à diluer dans 25 ml de solvant) muni d'un bouchon (bromobutyl)serti d'une capsule (aluminium) et d'un disque en polypropylène, boîte de1 flacon.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médicalnécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection dumanipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
ARROW GENERIQUES
26 AVENUE TONY GARNIER
69007 LYON
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 572 210–0 ou 34009 572 210 0 3: 10 mg en flacon (verre),boîte 1.
· 572 211–7 ou 34009 572 211 7 1: 50 mg en flacon (verre),boîte 1.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.
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