DULOXETINE BIOGARAN 60 mg, gélule gastro-résistante - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DULOXETINE BIOGARAN 60 mg, gélule gastro résistante

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate deduloxétine.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...67,356 mg

Equivalent àduloxétine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.60 mg

Pour une gélule gastro-résistante.

Excipients à effet notoire :

· saccharose (environ 127,4 mg/gélule gastro-résistante),

· sodium : ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium parcomprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule gastro-résistante.

Gélule opaque d'environ 19 mm avec une coiffe bleue et un corps vertportant l’impression, à l’encre noire, « E » sur la coiffe et « 129 »sur le corps.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement du trouble dépressif majeur.

· Traitement de la douleur neuropathique diabétique périphérique.

· Traitement du trouble anxiété généralisée.

DULOXETINE BIOGARAN est indiqué chez l’adulte.

Pour plus d’informations, voir rubrique 5.1.

4.2. Posologie et mode d'administration

Trouble dépressif majeur

La posologie initiale et recommandée pour le maintien de la réponse est de60 mg une fois par jour, à prendre au cours ou en dehors des repas. Desposologies supérieures à 60 mg par jour en une prise, jusqu'à une dosemaximale de 120 mg par jour, ont été évaluées, en terme de sécuritéd'emploi, lors des études cliniques. Toutefois, l'intérêt d'une augmentationpo­sologique chez les patients ne répondant pas à la dose initiale recommandéen'est pas établi.

La réponse thérapeutique apparaît généralement après 2–4 semaines detraitement.

Après obtention de l'effet thérapeutique attendu, il est recommandé depoursuivre le traitement plusieurs mois afin de prévenir les rechutes. Chez lespatients répondant à la duloxétine, et présentant des antécédentsd'é­pisodes dépressifs majeurs répétés, la poursuite à long terme dutraitement peut être envisagée, à une posologie de 60 à 120 mg/jour.

Trouble anxiété généralisée

La posologie initiale recommandée chez les patients présentant un troubleanxiété généralisée est de 30 mg une fois par jour, à prendre au cours ouen dehors des repas. Chez les patients ayant une réponse insuffisante, la dosedevra être augmentée à 60 mg, qui est la dose d’entretien habituelle chezla plupart des patients.

Chez les patients présentant un trouble dépressif majeur associé, laposologie initiale comme d’entretien est de 60 mg une fois par jour (veuillezégalement lire les recommandations de posologie ci-dessus).

Des doses allant jusqu’à 120 mg par jour se sont montrées efficaces etleur sécurité d’emploi a été évaluée dans des essais cliniques. Chez lespatients présentant une réponse insuffisante à la dose de 60 mg, uneaugmentation de doses jusqu’à 90 mg ou 120 mg peut donc être envisagée.L’au­gmentation des doses doit être basée sur la réponse clinique et latolérance.

Après consolidation de la réponse, il est recommandé de continuer letraitement pendant plusieurs mois afin d’éviter une rechute.

Douleur neuropathique diabétique périphérique

La posologie initiale et d’entretien recommandée est de 60 mg une foispar jour, à prendre au cours ou en dehors des repas. La sécuritéd’uti­lisation de posologies supérieures à 60 mg une fois par jour,jusqu’à une dose maximale de 120 mg par jour, administrées en plusieursprises équivalentes, a été évaluée au cours des essais cliniques. Lesconcentrations plasmatiques de duloxétine ont montré une grande variabilitéinter-individuelle (voir rubrique 5.2). De ce fait, chez certains patients, encas de réponse insuffisante à la dose de 60 mg, la posologie pourra êtreaugmentée.

La réponse au traitement devra être évaluée après 2 mois. Chez lespatients ayant une réponse initiale insuffisante, une réponse au traitementau-delà de cette période est peu probable.

Le bénéfice thérapeutique devra être réévalué régulièrement (aumoins tous les 3 mois) (voir rubrique 5.1).

Populations particulières

Sujets âgés

Aucune adaptation posologique sur la seule base de l’âge n’estnécessaire chez le sujet âgé. Cependant, comme pour tout médicament, laprudence s’impose chez le sujet âgé, principalement avec DULOXETINE BIOGARANà la posologie de 120 mg par jour pour le trouble dépressif majeur ou letrouble anxiété généralisée, du fait de données limitées (voir rubriques4.4 et 5­.2).

Insuffisance hépatique

DULOXETINE BIOGARAN ne doit pas être utilisé chez les patients présentantune pathologie hépatique entraînant une insuffisance hépatique (voirrubriques 4.3 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance­rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et80 ml/min). DULOXETINE BIOGARAN ne doit pas être utilisé chez les patientsprésentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min ; voir rubrique 4.3).

La duloxétine ne doit pas être utilisée chez les enfants et lesadolescents âgés de moins de 18 ans dans le traitement du trouble dépressifmajeur en raison de problème(s) de sécurité et d'efficacité (voir rubriques4.4, 4.8 et 5.1).

La sécurité et l'efficacité de la duloxétine dans le traitement dutrouble anxiété généralisée chez les patients pédiatriques âgés de 7 à17 ans n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sontdécrites aux rubriques 4.8, 5.1 et 5.2.

La sécurité et l'efficacité de la duloxétine dans le traitement de ladouleur neuropathique diabétique périphérique n'ont pas fait l'objetd'étude. Aucune donnée n'est disponible.

Arrêt du traitement

L’arrêt brutal du traitement doit être évité. Lors de l’arrêt dutraitement par DULOXETINE BIOGARAN, la dose doit être progressivement diminuéesur une durée d’au moins une à deux semaines, afin de limiter le risque deréactions de sevrage (voir rubriques 4.4 et 4.8). Si des symptômes nontolérables apparaissent lors de la diminution de la dose ou à l’arrêt dutraitement, le retour à la dose précédemment prescrite peut être envisagé.Le médecin pourra ensuite reprendre la diminution de la dose, mais à un rythmeplus progressif.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Association aux inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) non sélectifs,irré­versibles (voir rubrique 4.5).

Maladie hépatique entraînant une insuffisance hépatique (voirrubrique 5.2).

Association à la fluvoxamine, à la ciprofloxacine ou à l’énoxacine(in­hibiteurs puissants du CYP1A2), associations entraînant une augmentation desconcentrations plasmatiques de duloxétine (voir rubrique 4.5).

Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min)(voir rubrique 4.4).

L’instauration du traitement par DULOXETINE BIOGARAN est contre-indiquéechez les patients présentant une hypertension artérielle non équilibrée quipourrait les exposer à un risque potentiel de crise hypertensive (voirrubriques 4.4 et 4.8).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

DULOXETINE BIOGARAN doit être utilisé avec prudence chez les patientsprésentant un antécédent d’épisode maniaque ou un diagnostic de troublebipolaire et/ou des convulsions.

Des cas de mydriase ayant été rapportés avec la duloxétine, DULOXETINEBIOGARAN doit être prescrit avec prudence chez les patients présentant unepression intra-oculaire élevée ou un risque de glaucome aigu àangle fermé.

La duloxétine a été associée à une augmentation de la pressionartérielle et à une hypertension artérielle cliniquement significative chezcertains patients. Ceci peut être dû à l’effet noradrénergique de laduloxétine. Des cas de crise hypertensive ont été rapportés avec laduloxétine, en particulier chez des patients présentant une hypertensionpré­existante. Par conséquent, chez les patients présentant une hypertensionar­térielle et/ou une cardiopathie, une surveillance de la pression artérielleest recommandée, particulièrement pendant le premier mois de traitement. Laduloxétine doit être utilisée avec prudence chez les patients dont l’étatpeut être aggravé par une augmentation de la fréquence cardiaque ou par uneaugmentation de la pression artérielle. La prudence est également de miselorsque la duloxétine est associée à des médicaments pouvant perturber sonmétabolisme (voir rubrique 4.5). Chez les patients présentant une augmentationper­sistante de la pression artérielle au cours de leur traitement par laduloxétine, une diminution de la posologie ou un sevrage progressif devra êtreenvisagé (voir rubrique 4.8). Chez les patients présentant une hypertensionnon équilibrée, la duloxétine ne devra pas être prescrite (voirrubrique 4.3).

Les concentrations plasmatiques de duloxétine augmentent chez les patientsdialysés pour insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min). Pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère,voir la rubrique 4.3. Pour les patients présentant une insuffisance rénalelégère ou modérée, voir la rubrique 4.2.

Comme avec d’autres agents sérotoninergiques, un syndromeséroto­ninergique pouvant mettre en jeu le pronostic vital, peut se produireavec la duloxétine, en particulier lorsqu’elle est associée à d’autresagents sérotoninergiques (dont les inhibiteurs sélectifs de la recapture de lasérotonine, les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de lanoradrénaline, les antidépresseurs tricycliques ou les triptans), ainsiqu’avec des agents qui altèrent le métabolisme de la sérotonine comme lesIMAOs, les antipsychotiques ou d'autres antagonistes dopaminergiques qui peuventaffecter les systèmes de neurotransmission sérotoninergique (voir rubriques4.3 et 4­.5).

Les symptômes d’un syndrome sérotoninergique peuvent inclure unchangement de l’état mental (par exemple agitation, hallucinations, coma),des troubles du système nerveux autonome (par exemple tachycardie, pressionartérielle labile, hyperthermie), des aberrations neuromusculaires (par exemplehyperré­flexie, incoordination) et/ou des symptômes gastro intestinaux (parexemple nausées, vomissements, diarrhées).

Si un traitement associant la duloxétine à d’autres agentssérotoni­nergiques pouvant affecter les systèmes de neurotransmis­sionsérotoniner­gique et/ou dopaminergique, est cliniquement justifié, unesurveillance attentive du patient est conseillée, particulièrement lors del'initiation du traitement et lors de l’augmentation des doses.

Lors de la prise concomitante de DULOXETINE BIOGARAN avec des préparationsà base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum), les effetsindésirables peuvent être plus fréquents.

Trouble dépressif majeur et trouble anxiété généralisée

La dépression est associée à un risque accru d’idées suicidaires,d’auto agression et de suicide (évènements de type suicidaire). Ce risquepersiste jusqu’à obtention d’une rémission significative.

L’amélioration clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semainesde traitement, les patients devront être surveillés étroitement jusqu’àobtention de cette amélioration. L’expérience clinique montre que le risquesuicidaire peut augmenter en tout début de rétablissement.

Les autres troubles psychiatriques dans lesquels DULOXETINE BIOGARAN estprescrit peuvent également être associés à un risque accru d’évènementsde type suicidaire. De plus, ces troubles peuvent être associés à un troubledépressif majeur. Les mêmes précautions d’emploi que celles mentionnéespour les patients souffrant de trouble dépressif majeur devront êtreappliquées aux patients présentant d’autres troubles psychiatriques.

Les patients ayant des antécédents d’évènements de type suicidaire ouceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter letraitement présentent un risque plus élevé d’idées suicidaires ou decomportements suicidaires, et doivent faire l’objet d’un suivi étroitpendant le traitement. Une méta-analyse d’essais cliniques contrôlés versusplacebo sur l’utilisation des antidépresseurs dans des troublespsychi­atriques a montré une augmentation du risque de comportement de typesuicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurpar rapport à ceux recevant un placebo.

Des cas d’idées et de comportements suicidaires ont été rapportésdurant le traitement par duloxétine ou peu après son arrêt (voirrubrique 4.8).

Une surveillance étroite des patients et en particulier ceux à haut risquedevra accompagner le traitement médicamenteux spécialement au début dutraitement et lors de changements de dose. Les patients (et leur entourage)devront être avertis de la nécessité de surveiller une quelconque aggravationcli­nique, l’apparition d’idées/compor­tements suicidaires et toutchangement anormal du comportement et prendre immédiatement un avis médical sices symptômes surviennent.

Comme pour les traitements d’action pharmacologique similaire(anti­dépresseurs), des cas isolés d’idées et de comportements suicidairesont été rapportés durant le traitement par duloxétine ou peu après sonarrêt. Concernant les facteurs de risque suicidaires dans la dépression, voirci-dessus. Les médecins devront inciter les patients à signaler, à toutmoment, toute pensée ou sentiment de détresse.

L’utilisation de DULOXETINE BIOGARAN est déconseillée chez les enfants etadolescents de moins de 18 ans. Des comportements de type suicidaire(ten­tatives de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalemen­tagressivité, comportement d’opposition et colère) ont été plusfréquemment observés au cours des études cliniques chez les enfants etadolescents traités par antidépresseurs par rapport à ceux traités parplacebo. Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter estnéanmoins prise, le patient devra faire l’objet d’une surveillanceat­tentive pour détecter l’apparition de symptômes suicidaires (voir rubrique5.1). De plus, on ne dispose d’aucune donnée de tolérance à long terme chezl’enfant et l’adolescent concernant la croissance, la maturation et ledéveloppement cognitif et comportemental (voir rubrique 4.8).

Des cas de saignements anormaux, tels qu’ecchymoses, purpura ethémorragies gastro-intestinales ont été rapportés avec les InhibiteursSé­lectifs de la Recapture de la Sérotonine (ISRS) et avec les Inhibiteurs dela Recapture de la Sérotonine et de la Noradrénaline (IRSNA), dont laduloxétine. La duloxétine peut augmenter le risque d’hémorragie dupost-partum (voir rubrique 4.6).

La prudence est de mise chez les patients prenant des anticoagulants et/oudes médicaments connus pour modifier la fonction plaquettaire (exemple les AINSou l’acide acétylsalicylique), ainsi que chez les patients prédisposés auxsaignements.

Des cas d’hyponatrémie ont été rapportés lors de l’administration deDULOXETINE BIOGARAN, dont des cas avec une natrémie inférieure à 110 mmol/l.L’hy­ponatrémie peut être due à un syndrome de sécrétion inappropriée del’hormone anti-diurétique (SIADH). La majorité des cas d’hyponatrémi­econcernait des patients âgés, notamment lorsqu’elle était associée à desantécédents récents, ou à un état prédisposant à un trouble del’équilibre hydro-électrolytique. La prudence est de mise chez les patientsayant un risque augmenté d’hyponatrémie, comme les patients âgés,cirrhotiques, déshydratés ou traités par diurétiques.

Les symptômes de sevrage à l’arrêt du traitement sont fréquentsparti­culièrement lorsque l’arrêt est brutal (voir rubrique 4.8). Dans lesessais cliniques, les effets indésirables observés à l’arrêt brutal dutraitement sont survenus chez environ 45 % des patients traités par DULOXETINEBIOGARAN et 23 % des patients traités par placebo.

Le risque de symptômes de sevrage observés sous ISRS et IRSNA peutdépendre de plusieurs facteurs, dont la durée du traitement, la posologie,ainsi que le rythme de diminution de la posologie. Les réactions les plusfréquemment rapportées sont listées en rubrique 4.8. Ces symptômes sontgénéralement d’intensité légère à modérée, mais peuvent êtred’intensité sévère chez certains patients.

Ils apparaissent habituellement dans les tous premiers jours suivantl’arrêt du traitement, mais il y a eu de très rares cas d’apparition deces symptômes chez les patients ayant oublié une prise par inadvertance. Cessymptômes sont généralement spontanément résolutifs et disparaissentha­bituellement en 2 semaines, même si chez certains patients, ils peuvent seprolonger (2–3 mois ou plus). Il est donc conseillé de diminuer la posologiede la duloxétine progressivement sur une durée d’au moins deux semaines,selon les besoins du patient (voir rubrique 4.2).

Les données sur l’utilisation de DULOXETINE BIOGARAN à la posologie de120 mg par jour chez les patients âgés présentant un trouble dépressifmajeur et un trouble anxiété généralisée sont limitées. Par conséquent,la prudence est recommandée chez le sujet âgé traité à la posologiemaximale (voir rubriques 4.2 et 5.2).

L’utilisation de la duloxétine peut entraîner l’apparition d’uneakathisie, caractérisée par une agitation perçue comme déplaisante oupénible et par le besoin d’être toujours en mouvement, auquel s’associesouvent une incapacité à rester assis ou debout immobile. Ces symptômessurvi­ennent plutôt au cours des premières semaines de traitement.L’au­gmentation des doses peut être préjudiciable pour les patients quidéveloppent ces symptômes.

La duloxétine est disponible sous des noms de marque différents dansplusieurs indications traitement de la douleur neuropathique diabétique,trouble dépressif majeur, trouble anxiété généralisée et incontinenceu­rinaire d’effort). L’association de ces médicaments chez un même patientdoit être évitée.

Des cas d’atteinte hépatique, incluant des augmentations sévères desenzymes hépatiques (> 10 fois la limite supérieure de la normale), deshépatites et des ictères, ont été rapportés avec la duloxétine (voirrubrique 4.8). La plupart d’entre eux sont survenus au cours des premiers moisde traitement. L’atteinte hépatique était principalement de typecytolytique. La duloxétine doit être utilisée avec prudence chez les patientstraités par d’autres médicaments associés à des atteintes hépatiques.

Dysfonction sexuelle

Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine(IS­RS)/inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (ounorépinéphrine) (IRSN) pourraient causer des symptômes de dysfonctionsexuelle (voir rubrique 4.8). Des cas de dysfonction sexuelle dont lessymptômes se sont prolongés malgré l’arrêt du traitement par des ISRS/IRSNont été rapportés.

Ce médicament contient du saccharose. Les patients présentant uneintolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et dugalactose ou un déficit en sucrase/ isomaltase (maladies héréditaires rares)ne doivent pas prendre ce médicament.

DULOXETINE BIOGARAN contient du sodium. Ce médicament contient moins de1 mmol (23 mg de sodium) par gélule, c’est-à-dire qu’il estessentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

En raison du risque de syndrome sérotoninergique, la duloxétine ne doit pasêtre associée avec des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) nonsélectifs irréversibles, ni prescrite dans les 14 jours suivant l'arrêtd’un traitement par IMAO. Compte tenu de la demi-vie de la duloxétine, undélai d'au moins 5 jours doit être respecté après l'arrêt du traitementpar DULOXETINE BIOGARAN avant d’initier un traitement par IMAO (voirrubrique 4.3).

L’association de DULOXETINE BIOGARAN avec les IMAO sélectifs réversibles,comme le moclobémide n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).L'antibi­otique linézolide est un IMAO réversible non sélectif et ne doit pasêtre administré aux patients traités par DULOXETINE BIOGARAN (voirrubrique 4.4).

Le CYP1A2 étant impliqué dans le métabolisme de la duloxétine,l'u­tilisation concomitante de duloxétine avec des inhibiteurs puissants duCYP1A2 peut entraîner une augmentation des concentrations de laduloxétine.

La fluvoxamine (100 mg une fois par jour), puissant inhibiteur du CYP1A2, adiminué d'environ 77 % la clairance plasmatique apparente de la duloxétine eta multiplié par 6 l’Aire Sous la Courbe (ASC0-t).

En conséquence, DULOXETINE BIOGARAN ne doit pas être administré enassociation avec des inhibiteurs puissants du CYP1A2 comme la fluvoxamine (voirrubrique 4.3).

Le risque lié à l’association de la duloxétine avec d’autresmédicaments agissant sur le SNC n’a pas été systématiquement évalué, endehors des cas décrits dans cette rubrique.

En conséquence, la prudence s'impose en cas d’association de DULOXETINEBIOGARAN avec d'autres médicaments ou substances agissant sur le SNC, dontl'alcool et les sédatifs (par exemple benzodiazépines, morphino-mimétiques,an­tipsychotiques, phénobarbital, antihistaminiques sédatifs).

De rares cas de syndrome sérotoninergique ont été décrits chez despatients traités par des ISRS/IRSNA, en association avec des agentssérotoni­nergiques. La prudence s'impose si DULOXETINE BIOGARAN est administréen même temps que des agents sérotoninergiques comme les ISRS, les IRSNA, lesantidépresseurs tricycliques tels que la clomipramine ou l'amitriptyline, lesIMAOs tels que le moclobémide ou le linézolide, le millepertuis (Hypericumper­foratum) ou les triptans, le tramadol, la péthidine et le tryptophane (voirrubrique 4.4).

Médicaments métabolisés par le CYP1A2 :

La pharmacocinétique de la théophylline, un substrat du CYP1A2, n'a pasété significativement modifiée lors de la co-administration de duloxétine(60 mg deux fois par jour).

Médicaments métabolisés par le CYP2D6 :

La duloxétine est un inhibiteur modéré du CYP2D6. Lors de laco-administration de la duloxétine, à la dose de 60 mg deux fois par jouravec une dose unique de désipramine, un substrat du CYP2D6, l’aire sous lacourbe (ASC) de la désipramine a été multipliée par 3. La co-administrationde duloxétine (40 mg deux fois par jour) et de toltérodine augmente de 71 %l’Aire Sous la Courbe (ASC), à l'équilibre, de la toltérodine (2 mg deuxfois par jour) mais ne modifie pas la pharmacocinétique de son métaboliteactif 5-hydroxy. Une adaptation de la posologie n’est donc pas justifiée.

La prudence s'impose si DULOXETINE BIOGARAN est co-administré avec desmédicaments principalement métabolisés par le CYP2D6 (rispéridone,an­tidépresseurs tricycliques tels que la nortriptyline, l’amitryptyline etl’imipramine), en particulier, s’ils présentent un index thérapeutiqueétroit (comme la flécaïne, la propafénone et le métoprolol).

Contraceptifs oraux et autres agents stéroïdiens :

Les résultats des études in vitro montrent que la duloxétine n’est pasun inducteur du CYP3A. Aucune étude spécifique d’interaction­smédicamenteu­ses n'a été conduite in vivo.

Anticoagulants et antiagrégants plaquettaires :

La prudence est de mise lors de l’association de la duloxétine avec desanticoagulants oraux ou des antiagrégants plaquettaires en raison del’augmentation potentielle du risque hémorragique liée à une interactionphar­macodynamique. De plus, des augmentations de l’INR ont été rapportéeschez des patients traités par warfarine lors de la co-administration deduloxétine. Cependant, dans une étude de pharmacologie clinique chez desvolontaires sains, l’administration concomitante de duloxétine et dewarfarine n’a pas entraîné, à l’état d’équilibre, de modificationcli­niquement significative de l’INR par rapport aux valeurs initiales, ni desparamètres pharmacocinétiques de la warfarine-R ou -S.

Anti-acides et anti-H2 :

La co-administration de la duloxétine avec des anti-acides à base de selsd'aluminium et de magnésium, ou avec la famotidine, n'a pas eu d'effetsignificatif sur le taux ou le délai d'absorption de la duloxétine aprèsadministration orale d'une dose de 40 mg.

Inducteurs du CYP1A2 :

Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que lesconcentrations plasmatiques de la duloxétine étaient réduites environ demoitié chez les fumeurs comparativement à celles des non-fumeurs.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Dans les études effectuées chez l’animal, la duloxétine n'a pasd’effet sur la fertilité chez les mâles et ses effets chez les femelles sontapparus uniquement à des doses ayant entraîné une toxicité maternelle.

Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction pourdes taux d’exposition systémiques (Aires Sous la Courbe) de duloxétineinfé­rieurs à l’exposition clinique maximale (voir rubrique 5.3).

Deux larges études observationnelles ne suggèrent pas d’augmentation­globale du risque de malformation congénitale majeure (l’une conduite auxEtats-Unis incluant 2500 femmes exposées à la duloxétine au cours du premiertrimestre de grossesse et l’autre dans l’Union Européenne incluant1500 femmes exposées à la duloxétine au cours du premier trimestre degrossesse). L’analyse portant sur des malformations spécifiques telles quedes malformations cardiaques ne montre pas de résultats concluants.

Dans l’étude européenne, l’exposition maternelle à la duloxétine enfin de grossesse (à tout moment entre la 20ème semaine de grossesse etl’accouchement) a été associée à un risque accru d’accouchemen­tprématuré (moins de 2 fois, correspondant à environ 6 naissancespré­maturées supplémentaires pour 100 femmes traitées par duloxétine en finde grossesse). Les accouchements prématurés sont survenus en majorité entrela 35ème et la 36ème semaine de grossesse. Cette association n’a pas étéobservée dans l’étude américaine.

Les données issues de l’étude observationnelle américaine ont mis enévidence une augmentation (moins de 2 fois) du risque d’hémorragie enpost-partum faisant suite à une exposition à la duloxétine dans le moisprécédant la naissance.

Des données épidémiologiques ont suggéré que l’utilisation des ISRS aucours de la grossesse, en particulier en fin de grossesse, pouvait augmenter lerisque d’hypertension pulmonaire persistante chez le nouveau-né (HPPN). Bienqu’aucune étude n’ait exploré l’association entre HPPN et un traitementpar IRSNA, ce risque potentiel ne peut être exclu avec la duloxétine, étantdonné le mécanisme d’action associé (inhibition de la recapture de lasérotonine).

Comme pour d’autres médicaments sérotoninergiques, des symptômes desevrage peuvent survenir chez le nouveau-né dont la mère a été traitée parla duloxétine en fin de grossesse. Les symptômes de sevrage observés avec laduloxétine peuvent inclure hypotonie, tremblements, nervosité, difficulté às’alimenter, détresse respiratoire et convulsions. La majorité des cas sontsurvenus soit à la naissance soit dans les jours suivant la naissance.

DULOXETINE BIOGARAN ne doit être administré pendant la grossesse que si lesbénéfices potentiels justifient les risques fœtaux potentiels. Les patientesdoivent être averties de la nécessité d’informer leur médecin en cas degrossesse ou de désir de grossesse au cours du traitement.

Une étude menée chez 6 patientes en période de lactation (et quin’allaitaient pas leurs enfants), a montré que la duloxétine était trèsfaiblement excrétée dans le lait humain. La dose quotidienne estimée pour unnouveau-né exprimée en mg/kg est approximativement égale à 0,14 % de ladose maternelle (voir rubrique 5.2). Comme la tolérance de la duloxétinen’est pas connue chez le nouveau-né, l’administration de DULOXETINEBIOGARAN est déconseillée pendant l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n’a évalué les effets sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Un effet sédatif ainsi que dessensations vertigineuses peuvent néanmoins être associés à l’utilisationde DULOXETINE BIOGARAN. Les patients doivent être informés de la nécessitéd’éviter les activités dangereuses comme la conduite de véhicules oul’utilisation de machines en cas de sédation ou de sensationsver­tigineuses.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patientstraités par DULOXETINE BIOGARAN ont été : nausées, céphalées, sècheressede la bouche, somnolence et sensations vertigineuses. Toutefois, la majoritédes effets indésirables fréquents étaient d’intensité légère àmodérée, débutant généralement en début de traitement et tendant às’estomper malgré la poursuite du traitement.

Le tableau 1 présente les effets indésirables observés à partir de lanotification spontanée et lors des études cliniques contrôlées versusplacebo.

Tableau 1 : Effets indésirables

Estimation de fréquence : Très fréquent 1/10), fréquent (1/100,<1/10), peu fréquent (1/1 000, < 1/100), rare (1/10 000, <1/1 000), très rare (< 1/10 000).

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre de gravité décroissante.

1 Des cas de convulsions et d’acouphènes ont également été rapportésaprès arrêt du traitement.

2 Des cas d’hypotension orthostatique et de syncope ont été rapportésparti­culièrement en début de traitement.

3 Voir rubrique 4.4.

4 Des cas d’agressivité et de colère ont été rapportés en particulieren début de traitement ou après son arrêt.

5 Des cas d’idées suicidaires et de comportements suicidaires ont étérapportés durant le traitement par la duloxétine ou juste après son arrêt(voir rubrique 4.4).

6 Fréquence estimée sur la base des effets indésirables rapportés lorsde la surveillance après commercialisation ; non observés dans les essaiscliniques contrôlés versus placebo.

7 Pas de différence statistiquement significative par rapport auplacebo.

8 Les chutes étaient plus fréquentes chez les sujets âgés(≥65 ans).

9 Fréquence estimée sur la base des données de tous les essaiscliniques.

10Fréquence estimée d'après les essais cliniques contrôlés contreplacebo.

L’arrêt du traitement par duloxétine (particulièrement s’il estbrutal) induit fréquemment des symptômes de sevrage. Les réactions de sevrageles plus fréquemment rapportées sont les suivantes :

sensations vertigineuses, troubles sensoriels (incluant paresthésie ousensations de décharge électrique, en particulier dans la tête), troubles dusommeil (incluant insomnies et rêves agités), fatigue, somnolence, agitationou anxiété, nausées et/ou vomissements, tremblements, céphalées, myalgies,irri­tabilité, diarrhée, hyperhidrose et vertiges.

Généralement, pour les ISRS et les IRSNA, ces symptômes sontd’intensité légère à modérée et spontanément résolutifs, bien qu’ilspuissent être d’intensité sévère et/ou se prolonger chez certainspatients. Il est donc conseillé de diminuer progressivement les doses lorsquele traitement par duloxétine n’est plus nécessaire (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Lors de la phase aiguë de 12 semaines de trois essais cliniques étudiantla duloxétine chez les patients souffrant de douleur neuropathique diabétique,des augmentations faibles, mais statistiquement significatives de la glycémieà jeun ont été observées chez les patients sous duloxétine. La valeur del’HbA1c est restée stable chez les patients traités par placebo et chez lespatients traités par duloxétine.

Dans la phase d’extension de ces essais, qui s’est prolongée jusqu’à52 semaines, la valeur de l’HbA1c a augmenté dans les groupes duloxétine ettraitement usuel, mais l’augmentation moyenne était de 0,3 % plus importantedans le groupe duloxétine. Il y a eu également une faible augmentation de laglycémie à jeun et du cholestérol total dans le groupe duloxétine alors queles tests en laboratoire montrent une légère diminution de ces paramètresdans le groupe traitement usuel.

L'intervalle QT – corrigé en fonction de la fréquence cardiaque –chez les patients sous duloxétine n'était pas différent de celui observéchez les patients sous placebo. La mesure des intervalles QT, PR, QRS ou QTcBn’a montré aucune différence cliniquement significative entre les groupesduloxétine et placebo.

Au total, 509 patients pédiatriques âgés de 7 à 17 ans présentant untrouble dépressif majeur et 241 patients pédiatriques âgés de 7 à 17 ansprésentant un trouble anxiété généralisée ont été traités parduloxétine dans des études cliniques. De façon générale, le profil deseffets indésirables de la duloxétine chez les enfants et les adolescentsétait similaire à celui observé chez l'adulte.

Dans des études cliniques, un total de 467 patients pédiatriquesran­domisés recevant de la duloxétine ont présenté une diminution moyenne dupoids de 0,1 kg à 10 semaines comparativement à une augmentation moyenne de0,9 kg chez les 353 patients traités avec le placebo. Par la suite, sur unepériode d'extension de quatre à six mois, ces patients ont eu, en moyenne,tendance à retrouver leur percentile de poids initial attendu, sur la base desdonnées de populations du même âge et de même sexe.

Dans des études allant jusqu'à 9 mois, une diminution moyenne de 1 % deleur percentile de taille (diminution de 2 % chez les enfants (7–11 ans) etune augmentation de 0,3 % chez les adolescents (12–17 ans) ont étéobservées chez les patients pédiatriques traités avec la duloxétine (voirrubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas de surdosage de duloxétine, seule ou en association avec d’autresmédica­ments, à la dose de 5 400 mg ont été rapportés. Des cas de décèssont survenus, principalement lors de surdosages poly médicamenteux, maiségalement avec la duloxétine seule à une dose d’environ 1 000 mg. Lessignes et symptômes d’un surdosage (duloxétine seule ou en association avecd’autres médicaments) incluaient somnolence, coma, syndromeséroto­ninergique, convulsions, vomissements et tachycardie.

On ne connaît pas d'antidote spécifique à la duloxétine, mais en casd’apparition d’un syndrome sérotoninergique, un traitement spécifique peutêtre envisagé (comme la cyproheptadine et/ou le contrôle de la température).La libération des voies aériennes supérieures devra être assurée. Unesurveillance cardiovasculaire et des constantes vitales est recommandée encomplément d’un traitement symptomatique approprié. Un lavage gastrique peutêtre indiqué s'il est effectué peu de temps après l'ingestion, ou chez lespatients symptomatiques. Le charbon activé peut être utile pour limiterl'absor­ption. La duloxétine ayant un grand volume de distribution, il est peuprobable que la diurèse forcée, l'hémodialyse et l’exsanguino-transfusionpuissent être bénéfiques.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autres antidépresseurs, code ATC :N06AX21.

La duloxétine est un inhibiteur à la fois de la recapture de la sérotonine(5-HT) et de la noradrénaline (NA). Elle inhibe faiblement la recapture de ladopamine et n’a pas d’affinité significative pour les récepteurshis­taminiques, dopaminergiques, cholinergiques et adrénergiques. La duloxétineaugmente de façon dose-dépendante les taux extra-cellulaires de sérotonine etde noradrénaline dans différentes zones du cerveau chez l’animal.

La duloxétine a normalisé les seuils de douleur dans plusieurs modèlesprécliniques de douleur neuropathique et inflammatoire et a atténué lecomportement algique dans un modèle de douleur persistante. L'actioninhibitrice de la duloxétine sur la douleur résulterait de la potentialisationdes voies descendantes inhibitrices de la douleur au niveau du système nerveuxcentral.

Trouble dépressif majeur :

La duloxétine a fait l'objet d'un programme clinique incluant3 158 pa­tients (soit une exposition de 1 285 patients-années) présentantun trouble dépressif majeur (critères DSM-IV). L'efficacité de la duloxétineà la posologie recommandée de 60 mg, une fois par jour, a été démontréedans les trois études à court terme, randomisées, contrôlées en double insuversus placebo, utilisant des doses fixes de duloxétine chez des patientsadultes non hospitalisés présentant un trouble dépressif majeur. D'une façongénérale, l'efficacité de duloxétine a été démontrée à des dosesjournalières comprises entre 60 et 120 mg dans cinq des sept étudescliniques à dose fixe, randomisées, en double insu, contrôlées versusplacebo, conduites chez des patients adultes non hospitalisés présentant untrouble dépressif majeur.

La duloxétine a démontré une supériorité statistique versus placebomesurée par l'amélioration du score total sur l'échelle de dépression deHamilton (HAMD-17), qui prend en compte à la fois les symptômes émotionnelset somatiques de la dépression. Les taux de réponse et de rémission étaientstatis­tiquement significativement plus élevés avec duloxétine que sousplacebo. Seul un petit nombre des patients inclus dans les études cliniquespivots présentait une dépression sévère (HAM-D > 25 à l'inclusion).

Dans une étude de prévention des rechutes, les patients ayant répondu àun traitement initial en ouvert de 12 semaines par duloxétine 60 mg, une foispar jour, ont été randomisés, pour une durée supplémentaire de 6 mois,soit dans le groupe duloxétine 60 mg une fois par jour, soit dans le groupeplacebo. La duloxétine, à la dose de 60 mg une fois par jour, a démontréune supériorité statistiquement significative versus placebo sur le critèreprimaire d'évaluation qui était la prévention des rechutes, mesurée par ledélai de rechute (p=0,004). L'incidence des rechutes pendant la période desuivi en double insu de 6 mois a été de 17 % sous duloxétine et de 29 %sous placebo.

Au cours d'un traitement de 52 semaines contrôlé en double insu versusplacebo, les patients présentant un trouble dépressif majeur récidivant ettraités par duloxétine avaient une période asymptomatique significative­mentplus longue (p < 0,001) comparé aux patients recevant un placebo.

Tous les patients avaient précédemment répondu à la duloxétine au coursd'un traitement en ouvert avec la duloxétine (28 à 34 semaines) à une dosede 60 à 120 mg/jour. Durant la phase de traitement de 52 semainescon­trôlée en double insu versus placebo, 14,4 % des patients traités parduloxétine et 33, 1 % des patients recevant un placebo ont présenté uneréapparition de leurs symptômes dépressifs (p < 0,001).

L'effet de duloxétine à la posologie de 60 mg une fois par jour chez lespatients âgés déprimés (> 65 ans) a été spécifiquement examiné dansune étude qui a montré une différence statistiquement significative dans laréduction du score sur l'échelle HAMD-17 chez les patients traités par laduloxétine comparés à ceux sous placebo. La tolérance à la duloxétine àla posologie de 60 mg une fois par jour chez les patients âgés a étécomparable à celle observée chez les adultes plus jeunes. Toutefois, lesdonnées sur les personnes âgées exposées à la posologie maximale (120 mgpar jour) sont limitées et par conséquent, la prudence s'impose dans cettepopulation.

Trouble anxiété généralisée :

La duloxétine a démontré une supériorité statistiquement significativeversus placebo dans les cinq études menées, dont quatre études à court-termerandomisées, contrôlées en double insu versus placebo et une étude deprévention des rechutes chez des patients adultes présentant un troubleanxiété généralisée.

La duloxétine a démontré une supériorité statistiquement significativeversus placebo mesurée par l'amélioration du score total sur l'échelled'anxiété de Hamilton (HAM-A) et par le score de handicap fonctionnel globalsur l'échelle de handicap de Sheehan (Sheehan Disability Scale, SDS). Les tauxde réponse et de rémission étaient également plus élevés avec laduloxétine par rapport au placebo. La duloxétine a montré des résultatsd'ef­ficacité similaires à ceux de la venlafaxine en terme d'amélioration duscore total sur la HAM-A.

Dans une étude de prévention des rechutes, les patients ayant répondu àun traitement initial en ouvert de 6 mois par duloxétine, ont étérandomisés, pour une durée supplémentaire de 6 mois, soit dans un groupeduloxétine, soit dans un groupe placebo. La duloxétine 60 mg à 120 mg, unefois par jour, a démontré une supériorité au placebo statistiquemen­tsignificative (p < 0,001) pour la prévention des rechutes, mesurée par ledélai de rechute. L'incidence des rechutes pendant la période de suivi endouble insu de 6 mois a été de 14 % sous duloxétine et de 42 % sousplacebo.

L'efficacité de duloxétine à la posologie de 30 à 120 mg (posologieflexible) une fois par jour chez les patients âgés (> 65 ans) présentantun trouble anxiété généralisée a été évaluée dans une étude qui adémontré une amélioration statistiquement significative du score total sur laHAM-A chez les patients traités par la duloxétine comparativement auxpatients sous placebo. L'efficacité et la sécurité d'emploi de duloxétine àla posologie de 30 à 120 mg une fois par jour chez les patients âgésprésentant un trouble anxiété généralisée étaient similaires à cellesobservées dans les études chez des patients adultes plus jeunes. Toutefois,les données sur les personnes âgées exposées à la posologie maximale(120 mg par jour) sont limitées et par conséquent, la prudence s'impose lorsde l'utilisation de cette dose chez la population âgée.

Douleur neuropathique diabétique périphérique :

L'efficacité de duloxétine comme traitement de la douleur neuropathique­diabétique a été démontrée par deux essais randomisés de 12 semaines, endouble aveugle versus placebo, à dose fixe, chez des adultes (âgés de 22 à88 ans) souffrant de douleur neuropathique diabétique depuis au moins6 mois.

Les patients répondant aux critères de diagnostic de trouble dépressifmajeur ont été exclus de ces essais. Le critère d'évaluation principalétait la moyenne hebdomadaire des scores moyens de douleur sur 24 heures. Ladouleur était recueillie quotidiennement par les patients dans des carnets surune échelle de Likert à 11 points.

Dans les deux études, duloxétine à 60 mg une fois par jour et 60 mg deuxfois par jour a significativement réduit la douleur par rapport au placebo.L’effet était perceptible chez certains patients dès la 1ère semaine detraitement. Il n’y a pas eu de différence significative d’amélioration­moyenne entre les deux bras de traitement actif. Une réduction de la douleurd’au moins 30 % a été notée chez environ 65 % des patients traités parla duloxétine contre 40 % des patients sous placebo.

Une diminution de la douleur d’au moins 50 % a été retrouvée chez 50 %des patients traités par la duloxétine et 26 % des patients sous placebo. Lestaux de réponse clinique (50 % ou plus d’amélioration de la douleur) ontété analysés en fonction de l’apparition ou non d’un état de somnolencependant le traitement. Chez les patients non somnolents, la réponse clinique aété observée chez 47 % des patients recevant de la duloxétine et chez 27 %des patients sous placebo. Les taux de réponse clinique chez les patientsprésentant un état de somnolence ont été de 60 % dans le bras duloxétineet 30 % dans le bras placebo. Les patients chez lesquels la douleur n’a pasdiminué de 30 % au cours des 60 premiers jours de traitement ont étéconsidérés comme ne pouvant pas atteindre ce niveau d’amélioration enpoursuivant le traitement.

Dans une étude en ouvert à long terme non contrôlée, chez les patientsrépondeurs à un traitement de 8 semaines avec duloxétine 60 mg une fois parjour, la réduction de la douleur mesurée par la variation de l’item douleurmoyenne sur 24 heures du Brief Pain Inventory (BPI) était maintenue pendantune période supplémentaire de 6 mois.

La duloxétine n'a pas fait l'objet d'étude chez les patients âgés demoins de 7 ans.

Deux études cliniques randomisées, en double aveugle, en groupesparallèles ont été réalisées chez 800 patients pédiatriques âgés de7 à 17 ans présentant un trouble dépressif majeur (voir rubrique 4.2).

Ces deux études comprenaient une phase aiguë contrôlée où le placebo etla substance active (fluoxétine) ont été administrés pendant 10 semainessuivie d'une période d'extension contrôlée de six mois avec un traitementactif. Ni le bras duloxétine (30 à 120 mg) ni le bras comparateur actif(fluoxétine 20 à 40 mg) ne se sont différenciés statistiquement du brasplacebo en ce qui concerne le score total de l'échelle d'évaluation de ladépression révisée CDRS-R (Children´s De­pression Rating Scale-Revised),entre le début et la fin de l’étude. Les arrêts de traitement dus à unévènement indésirable ont été plus importants chez les patients traitéspar duloxétine par rapport aux patients traités par fluoxétine,prin­cipalement en raison de nausées. Pendant la période aiguë de 10 semainesde traitement, des comportements suicidaires ont été rapportés (duloxétine0/333 [0 %], fluoxétine 2/225 [0,9 %], placebo 1/220 [0,5 %]).

Durant la période totale de 36 semaines de l'étude, 6 patients parmi les333 patients initialement randomisés recevant la duloxétine et 3 patientsparmi les 225 patients initialement randomisés recevant de la fluoxétine ontprésenté un comportement suicidaire (incidence ajustée sur l'exposition :0,039 évènement par patient-année pour la duloxétine et 0,026 pour lafluoxétine). De plus, un patient dont le traitement est passé du placebo à laduloxétine a présenté un comportement suicidaire alors qu'il était traitépar duloxétine.

Une étude randomisée, en double aveugle contrôlée versus placebo a étéréalisée chez 272 patients âgés de 7 à 17 ans et présentant un troubleanxiété généralisée. L'étude comprenait une période de traitement en aigucontrôlée contre placebo d'une durée de 10 semaines, suivie d'une périoded'extension de 18 semaines de traitement. L'étude a utilisé un schéma àdoses flexibles, permettant une augmentation progressive des doses, de 30 mgune fois par jour jusqu'à un maximum de 120 mg par jour. Le traitement par laduloxétine a montré une amélioration statistiquement significative dessymptômes du trouble anxiété généralisée, d'après les résultats du scorede l'échelle PARS mesurant la sévérité du trouble anxiété généralisée(dif­férence moyenne entre la duloxétine et le placebo de 2,7 points [IC 95 %1,3 à 4,0]), après 10 semaines de traitement. Le maintien de l'effet n'a pasété évalué.

Aucune différence statistiquement significative n'a été observée entreles groupes traités par la duloxétine et le placebo concernant les arrêts detraitement pour effets indésirables durant les 10 semaines de traitement enpériode aigüe. Deux patients traités par le placebo lors de la périodeaigüe ont présenté des comportements suicidaires après le passage à laduloxétine pendant la période d'extension. Aucune conclusion sur le rapportbénéfi­ce/risque général dans ce groupe d'âge n'a été établie (voirégalement rubriques 4.2 et 4.8).

Une étude a été réalisée dans une population pédiatrique ayant unsyndrome de fibromyalgie primaire juvénile (SFPJ) dans laquelle il n’y a paseu de différence sur le critère principal d’efficacité entre le groupe depatients traités par duloxétine et le groupe de patients traités par leplacebo. Il n’y a donc pas de preuve d’efficacité dans cette population depatients pédiatriques. L’étude sur la duloxétine, randomisée, endouble-aveugle, contrôlée versus placebo, menée en parallèle, a étéréalisée chez 184 adolescents âgés de 13 à 18 ans (avec une moyenned’âge de 15,53 ans) ayant une SFPJ. L’étude comprenait une période endouble-aveugle de 13 semaines pendant lesquelles les patients ont étérandomisés dans les groupes recevant quotidiennement soit la duloxétine 30 mgou 60 mg soit le placebo. La duloxétine n’a pas montré d’efficacité dansla réduction de la douleur mesurée par le score moyen du Questionnaire concisd’évaluation de la douleur (Brief Pain Inventory, BPI) en critère principal.Une variation de la moyenne des moindres carrés du score moyen de la douleurselon le BPI à 13 semaines par rapport à l’inclusion étaitde –0,97 dans le groupe placebo, comparé à –1,62 dans le groupeduloxétine 30 mg ou 60 mg (p = 0,052). Les résultats de tolérance del’étude étaient comparables au profil de sécurité connu de laduloxétine.

L’Agence Européenne des Médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec lemédicament de référence contenant duloxétine dans tous les sous-groupes dela population pédiatrique dans le traitement du trouble dépressif majeur, ladouleur neuropathique diabétique périphérique et le trouble anxiétégénéralisée. Voir rubrique 4.2 pour les informations concernantl’u­tilisation pédiatrique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La duloxétine est administrée sous forme d'un seul énantiomère. Laduloxétine est principalement métabolisée par oxydation (CYP1A2 et enzymepolymorphe CYP2D6), puis par conjugaison. Les données de pharmacocinéti­quemettent en évidence une importante variabilité inter-individuelle (del’ordre de 50 % à 60 %), en partie liée au sexe, à l'âge, à laconsommation tabagique et au statut de métaboliseur du CYP2D6.

La duloxétine est bien absorbée après administration orale, avec une Cmaxatteinte 6 heures après l’administration. La biodisponibilité absolue parvoie orale de la duloxétine varie de 32 % à 80 % (moyenne à 50 %). Laprise d’aliments retarde l’apparition du pic de concentration de 6 à10 heures et réduit de façon marginale le taux d'absorption (environ 11 %).Ces modifications n’ont aucune signification clinique.

La duloxétine est liée à 96 % environ aux protéines plasmatiqueshu­maines. La duloxétine se lie à la fois à l'albumine et àl’α-1 glycoprotéine acide. La liaison aux protéines plasmatiques n'est pasmodifiée en cas d’insuffisance hépatique ou rénale.

La duloxétine est fortement métabolisée et ses métabolites sontéliminés principalement dans les urines. Les deux cytochromes P450–2D6 et1A2, sont responsables de la formation des deux principaux métabolites, leglucuroconjugué 4-hydroxyduloxétine et le sulfoconjugué 5-hydroxy 6–méthoxyduloxétine. D'après les études in vitro, les métabolites circulantsde la duloxétine sont considérés comme pharmacologiquement inactifs. Lapharmacocinétique de la duloxétine chez les patients „métaboliseur­slents“ vis-à-vis du CYP2D6 n'a pas fait l'objet d'études spécifiques. Desdonnées limitées laissent supposer que les taux plasmatiques de duloxétinesont plus élevés chez ces patients.

La demi-vie d'élimination de la duloxétine varie de 8 à 17 heures (enmoyenne : 12 heures). Après administration intraveineuse, la clairanceplas­matique de la duloxétine varie de 22 l/h à 46 l/h (en moyenne :36 l/h). Après administration orale, la clairance plasmatique apparente de laduloxétine s’étend de 33 à 261 l/h (en moyenne : 101 l/h).

Sexe :

Des différences pharmacocinétiques ont été observées entre les hommes etles femmes (la clairance plasmatique apparente est approximativement 50 % plusfaible chez les femmes).

Néanmoins, ces différences pharmacocinétiques ne justifient pas derecommander une posologie plus faible chez la femme.

Age :

Des différences pharmacocinétiques ont été observées entre les femmesjeunes et âgées (> 65 ans) (chez les sujets âgés, l'aire sous la courbeaugmente d’environ 25 % et la demi-vie est allongée d'environ 25 %), sansque ces différences ne soient suffisantes pour nécessiter des adaptations dela posologie. Cependant, la prudence s’impose en cas de traitement chez lesujet âgé (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance rénale :

Les patients en insuffisance rénale terminale (IRT) dialysés présentaientdes valeurs de Cmax et d'Aire Sous la Courbe (ASC), pour la duloxétine, deuxfois plus élevées que les sujets sains. Les données pharmacocinétiques avecla duloxétine sont limitées chez les patients atteints d'insuffisance rénalelégère ou modérée.

Insuffisance hépatique :

La pharmacocinétique de la duloxétine est modifiée en cas d’atteintehépatique modérée (Classe B de Child Pugh). Par rapport aux sujets sains, laclairance plasmatique apparente de la duloxétine était inférieure de 79 %,la demi-vie terminale apparente était 2,3 fois plus longue et l'aire sous lacourbe était 3,7 fois plus importante chez les patients atteintsd'insuf­fisance hépatique modérée. La pharmacocinétique de la duloxétine etde ses métabolites n'a pas été étudiée chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique légère ou sévère.

Femmes allaitantes :

La distribution de la duloxétine a été étudiée chez 6 femmes enpériode d’allaitement et qui avaient accouché depuis au moins 12 semaines.La duloxétine est retrouvée dans le lait maternel, et les concentrations àl’équilibre dans le lait maternel sont équivalentes à environ un quart desconcentrations plasmatiques. La quantité de duloxétine passant dans le laitmaternel est approximativement de 7 μg/jour pour une posologie de 40 mg deuxfois par jour. L’allaitement n’a pas influencé la pharmacocinétique de laduloxétine.

Population pédiatrique :

La pharmacocinétique de la duloxétine chez les patients pédiatriquesâgés de 7 à 17 ans présentant un trouble dépressif majeur, après uneadministration orale quotidienne de 20 à 120 mg, a été caractérisée surla base d'analyses de modélisation de population à partir de données issuesde 3 études. D'après la modélisation, les concentrations plasmatiques àl'état d'équilibre de la duloxétine chez les patients pédiatriques sesituaient le plus souvent dans l'intervalle de concentration observé chez lespatients adultes.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucun effet génotoxique, ni carcinogène n’a été observé lors des testsstandards réalisés avec la duloxétine chez le rat.

Lors de l’étude de carcinogénicité chez le rat, il a été observé descellules polynuclées au niveau du foie, en l’absence de toute autre anomaliehisto­pathologique. Le mécanisme sous-jacent et la pertinence clinique sontinconnus. Des souris femelles recevant de la duloxétine pendant 2 ans ontmontré, à forte dose uniquement (144 mg/kg/jour), une augmentation del'incidence des adénomes et des carcinomes hépatocytaires ; mais cet effet aété considéré comme secondaire à l'induction des enzymes microsomaleshé­patiques. On ignore si ces données chez la souris sont extrapolables àl'Homme. Chez des rates recevant la duloxétine (45 mg/kg/jour), avant etpendant l’accouplement et en début de gestation, une diminution de laconsommation de nourriture et du poids corporel, une perturbation du cycleœstral, une baisse du taux de naissances vivantes et de survie de laprogéniture, et un retard de croissance chez les jeunes rats à des tauxd’exposition systémique (Aire Sous la Courbe – ASC) estimés correspondre,au plus, à l'exposition maximale en clinique ont été rapportés. Dans uneétude d’embryotoxicité chez le lapin, une incidence plus élevée demalformations cardiaques et du squelette a été observée à des tauxd’exposition systémique (ASC) inférieurs à l'exposition maximale enclinique. Dans une autre étude testant une forte dose d’un sel différent deduloxétine, aucune malformation n’a été observée. Dans les études detoxicité prénatale/post-natale chez le rat, la duloxétine a induit des effetsindésirables comportementaux chez les jeunes rats à des taux d’expositionsys­témique inférieurs (ASC) à l'exposition maximale en clinique.

Des études effectuées sur de jeunes rats ont mis en évidence des effetstransitoires sur le comportement neurologique ainsi qu'une diminutionsig­nificative du poids corporel et de la consommation d'aliments ; l'inductiond’en­zymes hépatiques et la vacuolisation hépatocellulaire à 45 mg/kg/jour.Le profil général de toxicité de la duloxétine chez les jeunes rats étaitsimilaire à celui observé chez les rats d’âge adulte. La concentration sanseffet nocif observée a été déterminée comme étant de 20 mg/kg/jour.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule :

Hypromellose, talc, dioxyde de titane (E171), dispersion de copolymèred'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle (1 :1) à 30 pour cent(laurilsulfate de sodium et polysorbate 80), citrate de triéthyle, sphères desucre (amidon de maïs, saccharose), saccharose.

Constituants de la gélule

Gélatine, dioxyde de titane (E171), indigotine (E132), oxyde de fer jaune(E172), encre noire.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

6.4. Précautions particulières de conservation

Plaquette (Alu/Alu) :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

Plaquette (PVC/PVDC/Alu) :

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Flacon (PEHD) :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 56, 84, 98, 100 gélules sous plaquettes (Aluminium/Alu­minium).

28, 56, 84, 98, 100 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

500 gélules en flacon opaque blanc en polyéthylène (PEHD) contenant dessachets de dessicant, avec bouchon à vis en polypropylène (PP).

28 gélules en flacon opaque blanc en polyéthylène haute densité (PEHD)avec bouchon à vis en polypropylène (PP) contenant un dessicant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 076 4 7 : 500 gélules gastro-résistantes en flacon (PEHD)avec bouchon (PP) contenant un dessicant.

· 34009 300 729 0 5 : 28 gélules gastro-résistantes en flacon (PEHD)avec bouchon (PP) contenant un dessicant.

· 34009 300 206 4 7 : 28 gélules gastro-résistantes sous plaquettes(PVDC/PVC­/Aluminium).

· 34009 300 206 5 4 : 56 gélules gastro-résistantes sous plaquettes(PVDC/PVC­/Aluminium).

· 34009 550 076 8 5 : 84 gélules gastro-résistantes sous plaquettes(PVDC/PVC­/Aluminium).

· 34009 550 076 9 2 : 98 gélules gastro-résistantes sous plaquettes(PVDC/PVC­/Aluminium).

· 34009 300 206 1 6 : 28 gélules gastro-résistantes sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 300 206 2 3 : 56 gélules gastro-résistantes sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 550 076 5 4 : 84 gélules gastro-résistantes sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 550 076 6 1 : 98 gélules gastro-résistantes sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 550 077 0 8 : 100 gélules gastro-résistantes sous plaquettes(PVDC/PVC­/Aluminium).

· 34009 550 076 7 8 : 100 gélules gastro-résistantes sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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