DULOXETINE HCS 60 mg, gélule gastro-résistante - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DULOXETINE HCS 60 mg, gélule gastro-résistante

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Duloxétine...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....60 mg

Sous forme de chlorhydrate de duloxétine.

Pour une gélule gastro-résistante.

Excipient à effet notoire : saccharose. Chaque gélule contient jusqu’à87 mg de saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule gastro-résistante.

Granulés blancs à presque blancs dans une gélule de taille 1 engélatine. Le corps de la gélule est vert jaunâtre et la coiffe bleu foncé.Sur le corps de la gélule est imprimé « 60 » en noir.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement du trouble dépressif majeur.

· Traitement de la douleur neuropathique diabétique périphérique.

· Traitement du trouble anxiété généralisée.

DULOXETINE HCS est indiqué chez l’adulte.

Pour plus d’informations, voir rubrique 5.1.

4.2. Posologie et mode d'administration

Trouble dépressif majeur

La posologie initiale et recommandée pour le maintien de la réponse est de60 mg une fois par jour, à prendre au cours ou en dehors des repas. Desposologies supérieures à 60 mg par jour en une prise, jusqu’à une dosemaximale de 120 mg par jour, ont été évaluées, en terme de sécuritéd’emploi, lors des études cliniques. Toutefois, l’intérêt d’uneaugmentation posologique chez les patients ne répondant pas à la dose initialerecommandée n’est pas établi.

La réponse thérapeutique apparaît généralement après 2–4 semaines detraitement.

Après obtention de l’effet thérapeutique attendu, il est recommandé depoursuivre le traitement plusieurs mois afin de prévenir les rechutes. Chez lespatients répondant à la duloxétine, et présentant des antécédentsd’é­pisodes dépressifs majeurs répétés, la poursuite à long terme dutraitement peut être envisagée, à une posologie de 60 à 120 mg/jour.

Trouble anxiété généralisée

La posologie initiale recommandée chez les patients présentant un troubleanxiété généralisée est de 30 mg une fois par jour, à prendre au cours ouen dehors des repas. Chez les patients ayant une réponse insuffisante, la dosedevra être augmentée à 60 mg, qui est la dose d’entretien habituelle chezla plupart des patients.

Chez les patients présentant un trouble dépressif majeur associé, laposologie initiale comme d’entretien est de 60 mg une fois par jour (veuillezégalement lire les recommandations de posologie ci-dessus).

Des doses allant jusqu’à 120 mg par jour se sont montrées efficaces etleur sécurité d’emploi a été évaluée dans des essais cliniques. Chez lespatients présentant une réponse insuffisante à la dose de 60 mg, uneaugmentation de doses jusqu’à 90 mg ou 120 mg peut donc être envisagée.L’au­gmentation des doses doit être basée sur la réponse clinique et latolérance.

Après consolidation de la réponse, il est recommandé de continuer letraitement pendant plusieurs mois afin d’éviter une rechute.

Douleur neuropathique diabétique périphérique

La posologie initiale et d’entretien recommandée est de 60 mg une foispar jour, à prendre au cours ou en dehors des repas. La sécuritéd’uti­lisation de posologies supérieures à 60 mg une fois par jour,jusqu’à une dose maximale de 120 mg par jour, administrées en plusieursprises équivalentes, a été évaluée au cours des essais cliniques. Lesconcentrations plasmatiques de duloxétine ont montré une grande variabilitéinter-individuelle (voir rubrique 5.2). De ce fait, chez certains patients, encas de réponse insuffisante à la dose de 60 mg, la posologie pourra êtreaugmentée.

La réponse au traitement devra être évaluée après 2 mois. Chez lespatients ayant une réponse initiale insuffisante, une réponse au traitementau-delà de cette période est peu probable.

Le bénéfice thérapeutique devra être réévalué régulièrement (aumoins tous les 3 mois) (voir rubrique 5.1).

Sujets âgés

Aucune adaptation posologique sur la seule base de l’âge n’estnécessaire chez le sujet âgé. Cependant, comme pour tout médicament, laprudence s’impose chez le sujet âgé, principalement avec DULOXETINE HCS àla posologie de 120 mg par jour pour le trouble dépressif majeur ou le troubleanxiété généralisée, du fait de données limitées (voir rubriques4.4 et 5­.2).

Insuffisance hépatique

DULOXETINE HCS ne doit pas être utilisé chez les patients présentant unepathologie hépatique entraînant une insuffisance hépatique (voir rubriques4.3 et 5­.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance­rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et80 ml/min). DULOXETINE HCS ne doit pas être utilisé chez les patientsprésentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min ; voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique

La duloxétine ne doit pas être utilisée chez les enfants et lesadolescents âgés de moins de 18 ans dans le traitement du trouble dépressifmajeur en raison de problèmes de sécurité et d’efficacité (voir rubriques4.4, 4.8 et 5.1).

La sécurité et l’efficacité de la duloxétine dans le traitement dutrouble anxiété généralisée chez les patients pédiatriques âgés de 7 à17 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sontdécrites dans les rubriques 4.8, 5.1 et 5.2.

La sécurité et l'efficacité de la duloxétine dans le traitement de ladouleur neuropathique diabétique périphérique n'ont pas fait l'objetd'étude. Aucune donnée n'est disponible.

Arrêt du traitement

L’arrêt brutal du traitement doit être évité. Lors de l’arrêt dutraitement par DULOXETINE HCS, la dose doit être progressivement diminuée surune durée d’au moins une à deux semaines, afin de limiter le risque deréactions de sevrage (voir rubriques 4.4 et 4.8). Si des symptômes nontolérables apparaissent lors de la diminution de la dose ou à l’arrêt dutraitement, le retour à la dose précédemment prescrite peut être envisagé.Le médecin pourra ensuite reprendre la diminution de la dose, mais à un rythmeplus progressif.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Association aux inhibiteurs de la mono-amine oxydase (IMAO) nonsélectifs, irréversibles (voir rubrique 4.5).

· Maladie hépatique entraînant une insuffisance hépatique (voirrubrique 5.2).

· Association à la fluvoxamine, à la ciprofloxacine ou à l’énoxacine(in­hibiteurs puissants du CYP1A2), associations entraînant une augmentation desconcentrations plasmatiques de duloxétine (voir rubrique 4.5).

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) (voir rubrique 4.4).

· L’instauration du traitement par DULOXETINE HCS est contre-indiquéechez les patients présentant une hypertension artérielle non équilibrée quipourrait les exposer à un risque potentiel de crise hypertensive (voirrubriques 4.4 et 4.8).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

DULOXETINE HCS doit être utilisé avec prudence chez les patientsprésentant un antécédent d’épisode maniaque ou un diagnostic de troublebipolaire et/ou des convulsions.

Des cas de mydriase ayant été rapportés avec la duloxétine, DULOXETINEHCS doit être prescrit avec prudence chez les patients présentant une pressionintra-oculaire élevée ou un risque de glaucome aigu à angle fermé.

La duloxétine a été associée à une augmentation de la pressionartérielle et à une hypertension artérielle cliniquement significative chezcertains patients. Ceci peut être dû à l’effet noradrénergique de laduloxétine. Des cas de crise hypertensive ont été rapportés avec laduloxétine, en particulier chez des patients présentant une hypertensionpré­existante. Par conséquent, chez les patients présentant une hypertensionar­térielle et/ou une cardiopathie, une surveillance de la pression artérielleest recommandée, particulièrement pendant le premier mois de traitement. Laduloxétine doit être utilisée avec prudence chez les patients dont l’étatpeut être aggravé par une augmentation de la fréquence cardiaque ou par uneaugmentation de la pression artérielle. La prudence est également de miselorsque la duloxétine est associée à des médicaments pouvant perturber sonmétabolisme (voir rubrique 4.5). Chez les patients présentant une augmentationper­sistante de la pression artérielle au cours de leur traitement par laduloxétine, une diminution de la posologie ou un sevrage progressif devra êtreenvisagé (voir rubrique 4.8). Chez les patients présentant une hypertensionnon équilibrée, la duloxétine ne devra pas être prescrite (voirrubrique 4.3).

Les concentrations plasmatiques de duloxétine augmentent chez les patientsdialysés pour insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min). Pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère,voir la rubrique 4.3. Pour les patients présentant une insuffisance rénalelégère ou modérée, voir la rubrique 4.2.

Comme avec d’autres agents sérotoninergiques, un syndromeséroto­ninergique pouvant mettre en jeu le pronostic vital, peut se produireavec la duloxétine, en particulier lorsqu’elle est associée à d’autresagents sérotoninergiques (dont les inhibiteurs sélectifs de la recapture de lasérotonine, les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de lanoradrénaline, les antidépresseurs tricycliques ou les triptans), ainsiqu’avec des agents qui altèrent le métabolisme de la sérotonine comme lesIMAOs, les antipsychotiques ou d'autres antagonistes dopaminergiques qui peuventaffecter les systèmes de neurotransmission sérotoninergique (voir rubriques4.3 et 4­.5).

Les symptômes d’un syndrome sérotoninergique peuvent inclure unchangement de l’état mental (par exemple agitation, hallucinations, coma),des troubles du système nerveux autonome (par exemple tachycardie, pressionartérielle labile, hyperthermie), des aberrations neuromusculaires (par exemplehyperré­flexie, incoordination) et/ou des symptômes gastro intestinaux (parexemple nausées, vomissements, diarrhées).

Si un traitement associant la duloxétine à d’autres agentssérotoni­nergiques pouvant affecter les systèmes de neurotransmis­sionsérotoniner­gique et/ou dopaminergique, est cliniquement justifié, unesurveillance attentive du patient est conseillée, particulièrement lors del'initiation du traitement et lors de l’augmentation des doses.

Lors de la prise concomitante de DULOXETINE HCS avec des préparations àbase de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum), les effetsindésirables peuvent être plus fréquents.

Trouble dépressif majeur et trouble anxiété généralisée

La dépression est associée à un risque accru d’idées suicidaires,d’auto agression et de suicide (évènements de type suicidaire). Ce risquepersiste jusqu’à obtention d’une rémission significative­.L’améliorati­on clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines detraitement, les patients devront être surveillés étroitement jusqu’àobtention de cette amélioration. L’expérience clinique montre que le risquesuicidaire peut augmenter en tout début de rétablissement.

Les autres troubles psychiatriques dans lesquels DULOXETINE HCS est prescritpeuvent également être associés à un risque accru d’évènements de typesuicidaire. De plus, ces troubles peuvent être associés à un troubledépressif majeur. Les mêmes précautions d’emploi que celles mentionnéespour les patients souffrant de trouble dépressif majeur devront êtreappliquées aux patients présentant d’autres troubles psychiatriques.

Les patients ayant des antécédents d’évènements de type suicidaire ouceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter letraitement présentent un risque plus élevé d’idées suicidaires ou decomportements suicidaires, et doivent faire l’objet d’un suivi étroitpendant le traitement. Une méta-analyse d’essais cliniques contrôlés versusplacebo sur l’utilisation des antidépresseurs dans des troublespsychi­atriques a montré une augmentation du risque de comportement de typesuicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurpar rapport à ceux recevant un placebo.

Des cas d’idées et de comportements suicidaires ont été rapportésdurant le traitement par duloxétine ou peu après son arrêt (voirrubrique 4.8).

Une surveillance étroite des patients et en particulier ceux à haut risquedevra accompagner le traitement médicamenteux spécialement au début dutraitement et lors de changements de dose. Les patients (et leur entourage)devront être avertis de la nécessité de surveiller une quelconque aggravationcli­nique, l’apparition d’idées/compor­tements suicidaires et toutchangement anormal du comportement et prendre immédiatement un avis médical sices symptômes surviennent.

Douleur neuropathique diabétique périphérique

Comme pour les traitements d’action pharmacologique similaire(anti­dépresseurs), des cas isolés d’idées et de comportements suicidairesont été rapportés durant le traitement par duloxétine ou peu après sonarrêt. Concernant les facteurs de risque suicidaires dans la dépression, voirci-dessus. Les médecins devront inciter les patients à signaler, à toutmoment, toute pensée ou sentiment de détresse.

L’utilisation de DULOXETINE HCS est déconseillée chez les enfants etadolescents de moins de 18 ans. Des comportements de type suicidaire(ten­tatives de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalemen­tagressivité, comportement d’opposition et colère) ont été plusfréquemment observés au cours des études cliniques chez les enfants etadolescents traités par antidépresseurs par rapport à ceux traités parplacebo. Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter estnéanmoins prise, le patient devra faire l’objet d’une surveillanceat­tentive pour détecter l’apparition de symptômes suicidaires (voirrubrique 5.1).

De plus, on ne dispose d’aucune donnée de tolérance à long terme chezl’enfant et l’adolescent concernant la croissance, la maturation et ledéveloppement cognitif et comportemental (voir rubrique 4.8).

Des cas de saignements anormaux, tels qu’ecchymoses, purpura ethémorragies gastro-intestinales ont été rapportés avec les InhibiteursSé­lectifs de la Recapture de la Sérotonine (ISRS) et avec les Inhibiteurs dela Recapture de la Sérotonine et de la Noradrénaline (IRSNA), dont laduloxétine. La prudence est de mise chez les patients prenant desanticoagulants et/ou des médicaments connus pour modifier la fonctionplaqu­ettaire (exemple les AINS ou l’acide acétylsalicylique), ainsi que chezles patients prédisposés aux saignements.

Des cas d’hyponatrémie ont été rapportés lors de l’administration deduloxétine, dont des cas avec une natrémie inférieure à 110 mmol/l.L’hy­ponatrémie peut être due à un syndrome de sécrétion inappropriée del’hormone anti-diurétique (SIADH). La majorité des cas d’hyponatrémi­econcernait des patients âgés, notamment lorsqu’elle était associée à desantécédents récents, ou à un état prédisposant à un trouble del’équilibre hydro-électrolytique. La prudence est de mise chez les patientsayant un risque augmenté d’hyponatrémie, comme les patients âgés,cirrhotiques, déshydratés ou traités par diurétiques.

Les symptômes de sevrage à l’arrêt du traitement sont fréquentsparti­culièrement lorsque l’arrêt est brutal (voir rubrique 4.8). Dans lesessais cliniques, les effets indésirables observés à l’arrêt brutal dutraitement sont survenus chez environ 45 % des patients traités parduloxétine et 23 % des patients traités par placebo. Le risque de symptômesde sevrage observés sous ISRS et IRSNA peut dépendre de plusieurs facteurs,dont la durée du traitement, la posologie, ainsi que le rythme de diminution dela posologie. Les réactions les plus fréquemment rapportées sont listées enrubrique 4.8. Ces symptômes sont généralement d’intensité légère àmodérée, mais peuvent être d’intensité sévère chez certains patients.Ils apparaissent habituellement dans les tous premiers jours suivant l’arrêtdu traitement, mais il y a eu de très rares cas d’apparition de cessymptômes chez les patients ayant oublié une prise par inadvertance. Cessymptômes sont généralement spontanément résolutifs et disparaissentha­bituellement en 2 semaines, même si chez certains patients, ils peuvent seprolonger (2–3 mois ou plus). Il est donc conseillé de diminuer la posologiede la duloxétine progressivement sur une durée d’au moins deux semaines,selon les besoins du patient (voir rubrique 4.2).

Les données sur l’utilisation de duloxétine à la posologie de 120 mgpar jour chez les patients âgés présentant un trouble dépressif majeur et untrouble anxiété généralisée sont limitées. Par conséquent, la prudenceest recommandée chez le sujet âgé traité à la posologie maximale (voirrubriques 4.2 et 5.2).

L’utilisation de la duloxétine peut entraîner l’apparition d’uneakathisie, caractérisée par une agitation perçue comme déplaisante oupénible et par le besoin d’être toujours en mouvement, auquel s’associesouvent une incapacité à rester assis ou debout immobile. Ces symptômessurvi­ennent plutôt au cours des premières semaines de traitement.L’au­gmentation des doses peut être préjudiciable pour les patients quidéveloppent ces symptômes.

La duloxétine est disponible sous des noms de marque différents dansplusieurs indications (traitement de la douleur neuropathique diabétique,trouble dépressif majeur, trouble anxiété généralisée et incontinenceu­rinaire d’effort). L’association de ces médicaments chez un même patientdoit être évitée.

Des cas d’atteinte hépatique, incluant des augmentations sévères desenzymes hépatiques (> 10 fois la limite supérieure de la normale), deshépatites et des ictères, ont été rapportés avec la duloxétine (voirrubrique 4.8). La plupart d’entre eux sont survenus au cours des premiers moisde traitement. L’atteinte hépatique était principalement de typecytolytique. La duloxétine doit être utilisée avec prudence chez les patientstraités par d’autres médicaments associés à des atteintes hépatiques.

Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseilléechez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose ou un déficit ensucrase/iso­maltase.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)

En raison du risque de syndrome sérotoninergique, la duloxétine ne doit pasêtre associée avec des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) nonsélectifs irréversibles, ni prescrite dans les 14 jours suivant l'arrêtd’un traitement par IMAO. Compte tenu de la demi-vie de la duloxétine, undélai d'au moins 5 jours doit être respecté après l'arrêt du traitementpar DULOXETINE HCS avant d’initier un traitement par IMAO (voirrubrique 4.3).

L’association de DULOXETINE HCS avec les IMAO sélectifs réversibles,comme le moclobémide n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).L'antibi­otique linézolide est un IMAO réversible non sélectif et ne doit pasêtre administré aux patients traités par DULOXETINE HCS (voirrubrique 4.4).

Inhibiteurs du CYP1A2

Le CYP1A2 étant impliqué dans le métabolisme de la duloxétine,l'u­tilisation concomitante de duloxétine avec des inhibiteurs puissants duCYP1A2 peut entraîner une augmentation des concentrations de la duloxétine. Lafluvoxamine (100 mg une fois par jour), puissant inhibiteur du CYP1A2, adiminué d'environ 77 % la clairance plasmatique apparente de la duloxétine eta multiplié par 6 l’Aire Sous la Courbe (ASC0-t). En conséquence,DU­LOXETINE HCS ne doit pas être administré en association avec des inhibiteurspu­issants du CYP1A2 comme la fluvoxamine (voir rubrique 4.3).

Médicaments du SNC

Le risque lié à l’association de la duloxétine avec d’autresmédicaments agissant sur le SNC n’a pas été systématiquement évalué, endehors des cas décrits dans cette rubrique. En conséquence, la prudences'impose en cas d’association de DULOXETINE HCS avec d'autres médicaments ousubstances agissant sur le SNC, dont l'alcool et les sédatifs (par exemplebenzodi­azépines, morphino-mimétiques, antipsychotiques, phénobarbital,an­tihistaminiqu­es sédatifs).

Agents sérotoninergiques

De rares cas de syndrome sérotoninergique ont été décrits chez despatients traités par des ISRS/IRSNA, en association avec des agentssérotoni­nergiques. La prudence s'impose si DULOXETINE HCS est administré enmême temps que des agents sérotoninergiques comme les ISRS, les IRSNA, lesantidépresseurs tricycliques tels que la clomipramine ou l'amitriptyline, lesIMAOs tels que le moclobémide ou le linézolide, le millepertuis (Hypericumper­foratum) ou les triptans, le tramadol, la péthidine et le tryptophane (voirrubrique 4.4).

Médicaments métabolisés par le CYP1A2

La pharmacocinétique de la théophylline, un substrat du CYP1A2, n'a pasété significativement modifiée lors de la co-administration de duloxétine(60 mg deux fois par jour).

Médicaments métabolisés par le CYP2D6

La duloxétine est un inhibiteur modéré du CYP2D6. Lors de laco-administration de la duloxétine, à la dose de 60 mg deux fois par jouravec une dose unique de désipramine, un substrat du CYP2D6, l’aire sous lacourbe (ASC) de la désipramine a été multipliée par 3. La co-administrationde duloxétine (40 mg deux fois par jour) et de toltérodine augmente de 71 %l’Aire Sous la Courbe (ASC), à l'équilibre, de la toltérodine (2 mg deuxfois par jour) mais ne modifie pas la pharmacocinétique de son métaboliteactif 5-hydroxy. Une adaptation de la posologie n’est donc pas justifiée. Laprudence s'impose si DULOXETINE HCS est co-administré avec des médicamentsprin­cipalement métabolisés par le CYP2D6 (rispéridone, antidépresseur­stricycliques tels que la nortriptyline, l’amitryptyline et l’imipramine), enparticulier, s’ils présentent un index thérapeutique étroit (comme laflécaïne, la propafénone et le métoprolol).

Contraceptifs oraux et autres agents stéroïdiens

Les résultats des études in vitro montrent que la duloxétine n’est pasun inducteur du CYP3A. Aucune étude spécifique d’interaction­smédicamenteu­ses n'a été conduite in vivo.

Anticoagulants et antiagrégants plaquettaires

La prudence est de mise lors de l’association de la duloxétine avec desanticoagulants oraux ou des antiagrégants plaquettaires en raison del’augmentation potentielle du risque hémorragique liée à une interactionphar­macodynamique.

De plus, des augmentations de l’INR ont été rapportées chez des patientstraités par warfarine lors de la co-administration de duloxétine. Cependant,dans une étude de pharmacologie clinique chez des volontaires sains,l’adminis­tration concomitante de duloxétine et de warfarine n’a pasentraîné, à l’état d’équilibre, de modification cliniquementsig­nificative de l’INR par rapport aux valeurs initiales, ni des paramètresphar­macocinétiques de la warfarine-R ou -S.

Anti-acides et anti-H2

La co-administration de la duloxétine avec des anti-acides à base de selsd'aluminium et de magnésium, ou avec la famotidine, n'a pas eu d'effetsignificatif sur le taux ou le délai d'absorption de la duloxétine aprèsadministration orale d'une dose de 40 mg.

Inducteurs du CYP1A2

Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que lesconcentrations plasmatiques de la duloxétine étaient réduites environ demoitié chez les fumeurs comparativement à celles des non-fumeurs.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de la duloxétinechez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité surla reproduction pour des taux d’exposition systémiques (Aires Sous la Courbe)de duloxétine inférieurs à l’exposition maximale en clinique (voirrubrique 5.3).

Le risque potentiel chez l'Homme n’est pas connu.

Des données épidémiologiques ont suggéré que l’utilisation des ISRS aucours de la grossesse, en particulier en fin de grossesse, pouvait augmenter lerisque d’hypertension pulmonaire persistante chez le nouveau-né (HPPN). Bienqu’aucune étude n’ait exploré l’association entre HPPN et un traitementpar IRSNA, ce risque potentiel ne peut être exclu avec la duloxétine, étantdonné le mécanisme d’action associé (inhibition de la recapture de lasérotonine).

Comme pour d’autres médicaments sérotoninergiques, des symptômes desevrage peuvent survenir chez le nouveau-né dont la mère a été traitée parla duloxétine en fin de grossesse. Les symptômes de sevrage observés avec laduloxétine peuvent inclure hypotonie, tremblements, nervosité, difficulté às’alimenter, détresse respiratoire et convulsions. La majorité des cas sontsurvenus soit à la naissance soit dans les jours suivant la naissance.

DULOXETINE HCS ne doit être administré pendant la grossesse que si lesbénéfices potentiels justifient les risques fœtaux potentiels. Les patientesdoivent être averties de la nécessité d’informer leur médecin en cas degrossesse ou de désir de grossesse au cours du traitement.

Une étude menée chez 6 patientes en période de lactation (et quin’allaitaient pas leurs enfants), a montré que la duloxétine était trèsfaiblement excrétée dans le lait humain. La dose quotidienne estimée pour unnouveau-né exprimée en mg/kg est approximativement égale à 0,14 % de ladose maternelle (voir rubrique 5.2). Comme la tolérance de la duloxétinen’est pas connue chez le nouveau-né, l’administration de DULOXETINE HCS estdéconseillée pendant l’allaitement.

Dans les études effectuées chez l’animal, la duloxétine n'a pasd’effet sur la fertilité masculine et ses effets chez la femme sont apparusuniquement à des doses ayant entraîné une toxicité maternelle.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n’a évalué les effets sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Un effet sédatif ainsi que dessensations vertigineuses peuvent néanmoins être associés à l’utilisationde DULOXETINE HCS. Les patients doivent être informés de la nécessitéd’éviter les activités dangereuses comme la conduite de véhicules oul’utilisation de machines en cas de sédation ou de sensationsver­tigineuses.

4.8. Effets indésirables

a. Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patientstraités par duloxétine ont été : nausées, céphalées, sècheresse de labouche, somnolence et sensations vertigineuses. Toutefois, la majorité deseffets indésirables fréquents étaient d’intensité légère à modérée,débutant généralement en début de traitement et tendant à s’estompermalgré la poursuite du traitement.

b. Tableau récapitulatif des effets indésirables

Le tableau 1 présente les effets indésirables observés à partir de lanotification spontanée et lors des études cliniques contrôlées versusplacebo.

Tableau 1 : Effets indésirables

Estimation de fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100,< 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100), rare (≥ 1/10 000, <1/1 000), très rare (< 1/10 000).

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sontprésentés par ordre de gravité décroissante.

1 Des cas de convulsions et d’acouphènes ont également été rapportésaprès arrêt du traitement.

2 Des cas d’hypotension orthostatique et de syncope ont été rapportésparti­culièrement en début de traitement.

3 Voir rubrique 4.4.

4 Des cas d’agressivité et de colère ont été rapportés en particulieren début de traitement ou après son arrêt.

5 Des cas d’idées suicidaires et de comportements suicidaires ont étérapportés durant le traitement par la duloxétine ou juste après son arrêt(voir rubrique 4.4).

6 Fréquence estimée sur la base des effets indésirables rapportés lorsde la surveillance après commercialisation ; non observés dans les essaiscliniques contrôlés versus placebo.

7 Pas de différence statistiquement significative par rapport auplacebo.

8 Les chutes étaient plus fréquentes chez les sujets âgés (≥65 ans).

9 Fréquence estimée sur la base des données de tous les essaiscliniques.

10Fréquence estimée d'après les essais cliniques contrôlés contreplacebo.

11Fréquence estimée durant la surveillance post-commercialisation deseffets indésirables rapportés ; effet non observé dans les essais cliniquescontrôlés contre placebo.

c. Description d’effets indésirables spécifiques

L’arrêt du traitement par duloxétine (particulièrement s’il estbrutal) induit fréquemment des symptômes de sevrage. Les réactions de sevrageles plus fréquemment rapportées sont les suivantes : sensations vertigineuses,trou­bles sensoriels (incluant paresthésie ou sensations de déchargeélectrique, en particulier dans la tête), troubles du sommeil (incluantinsomnies et rêves agités), fatigue, somnolence, agitation ou anxiété,nausées et/ou vomissements, tremblements, céphalées, myalgies, irritabilité,di­arrhée, hyperhidrose et vertiges.

Généralement, pour les ISRS et les IRSNA, ces symptômes sontd’intensité légère à modérée et spontanément résolutifs, bien qu’ilspuissent être d’intensité sévère et/ou se prolonger chez certainspatients. Il est donc conseillé de diminuer progressivement les doses lorsquele traitement par duloxétine n’est plus nécessaire (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Lors de la phase aiguë de 12 semaines de trois essais cliniques étudiantla duloxétine chez les patients souffrant de douleur neuropathique diabétique,des augmentations faibles, mais statistiquement significatives de la glycémieà jeun ont été observées chez les patients sous duloxétine. La valeur del’HbA1c est restée stable chez les patients traités par placebo et chez lespatients traités par duloxétine.

Dans la phase d’extension de ces essais, qui s’est prolongée jusqu’à52 semaines, la valeur de l’HbA1c a augmenté dans les groupes duloxétine ettraitement usuel, mais l’augmentation moyenne était de 0,3 % plus importantedans le groupe duloxétine. Il y a eu également une faible augmentation de laglycémie à jeun et du cholestérol total dans le groupe duloxétine alors queles tests en laboratoire montrent une légère diminution de ces paramètresdans le groupe traitement usuel.

L'intervalle QT – corrigé en fonction de la fréquence cardiaque –chez les patients sous duloxétine n'était pas différent de celui observéchez les patients sous placebo. La mesure des intervalles QT, PR, QRS ou QTcBn’a montré aucune différence cliniquement significative entre les groupesduloxétine et placebo.

d. Population pédiatrique

Au total, 509 patients pédiatriques âgés de 7 à 17 ans présentant untrouble dépressif majeur et 241 patients pédiatriques âgés de 7 à 17 ansprésentant un trouble anxiété généralisée ont été traités parduloxétine dans des études cliniques. De façon générale, le profil deseffets indésirables de la duloxétine chez les enfants et les adolescentsétait similaire à celui observé chez l'adulte.

Dans des études cliniques, un total de 467 patients pédiatriquesran­domisés recevant de la duloxétine ont présenté une diminution moyenne dupoids de 0,1 kg à 10 semaines comparativement à une augmentation moyenne de0,9 kg chez les 353 patients traités avec le placebo. Par la suite, sur unepériode d'extension de quatre à six mois, ces patients ont eu, en moyenne,tendance à retrouver leur percentile de poids initial attendu, sur la base desdonnées de populations du même âge et de même sexe.

Dans des études allant jusqu’à 9 mois, une diminution moyenne de 1 % deleur percentile de taille (diminution de 2 % chez les enfants (7–11 ans) etune augmentation de 0,3 % chez les adolescents (12–17 ans) ont étéobservées chez les patients pédiatriques traités avec la duloxétine (voirrubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas de surdosage de duloxétine, seule ou en association avec d’autresmédica­ments, à la dose de 5 400 mg ont été rapportés. Des cas de décèssont survenus, principalement lors de surdosages poly-médicamenteux, maiségalement avec la duloxétine seule à une dose d’environ 1 000 mg. Lessignes et symptômes d’un surdosage (duloxétine seule ou en association avecd’autres médicaments) incluaient somnolence, coma, syndromeséroto­ninergique, convulsions, vomissements et tachycardie.

On ne connaît pas d'antidote spécifique à la duloxétine, mais en casd’apparition d’un syndrome sérotoninergique, un traitement spécifique peutêtre envisagé (comme la cyproheptadine et/ou le contrôle de la température).La liberté des voies aériennes supérieures devra être assurée. Unesurveillance cardiovasculaire et des constantes vitales est recommandée encomplément d’un traitement symptomatique approprié. Un lavage gastrique peutêtre indiqué s'il est effectué peu de temps après l'ingestion, ou chez lespatients symptomatiques. Le charbon activé peut être utile pour limiterl'absor­ption. La duloxétine ayant un grand volume de distribution, il est peuprobable que la diurèse forcée, l'hémodialyse et l’exsanguino-transfusionpuissent être bénéfiques.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : autres antidépresseurs, code ATC :N06AX21.

La duloxétine est un inhibiteur à la fois de la recapture de la sérotonine(5-HT) et de la noradrénaline (NA). Elle inhibe faiblement la recapture de ladopamine et n’a pas d’affinité significative pour les récepteurshis­taminiques, dopaminergiques, cholinergiques et adrénergiques. La duloxétineaugmente de façon dose-dépendante les taux extra-cellulaires de sérotonine etde noradrénaline dans différentes zones du cerveau chez l’animal.

La duloxétine a normalisé les seuils de douleur dans plusieurs modèlesprécliniques de douleur neuropathique et inflammatoire et a atténué lecomportement algique dans un modèle de douleur persistante. L'actioninhibitrice de la duloxétine sur la douleur résulterait de la potentialisationdes voies descendantes inhibitrices de la douleur au niveau du système nerveuxcentral.

Trouble dépressif majeur : la duloxétine a fait l’objet d’un programmeclinique incluant 3 158 patients (soit une exposition de1 285 patients-années) présentant un trouble dépressif majeur (critèresDSM-IV). L’efficacité de la duloxétine à la posologie recommandée de60 mg, une fois par jour, a été démontrée dans les trois études à courtterme, randomisées, contrôlées en double insu versus placebo, utilisant desdoses fixes de duloxétine chez des patients adultes non hospitaliséspré­sentant un trouble dépressif majeur. D’une façon générale,l’ef­ficacité de la duloxétine a été démontrée à des doses journalièrescom­prises entre 60 et 120 mg dans cinq des sept études cliniques à dosefixe, randomisées, en double insu, contrôlées versus placebo, conduites chezdes patients adultes non hospitalisés présentant un trouble dépressifmajeur.

La duloxétine a démontré une supériorité statistique versus placebomesurée par l’amélioration du score total sur l’échelle de dépression deHamilton (HAMD-17), qui prend en compte à la fois les symptômes émotionnelset somatiques de la dépression. Les taux de réponse et de rémission étaientstatis­tiquement significativement plus élevés avec la duloxétine que sousplacebo. Seul un petit nombre des patients inclus dans les études cliniquespivots présentait une dépression sévère (HAM-D > 25 àl’inclusion).

Dans une étude de prévention des rechutes, les patients ayant répondu àun traitement initial en ouvert de 12 semaines par duloxétine 60 mg, une foispar jour, ont été randomisés, pour une durée supplémentaire de 6 mois,soit dans le groupe duloxétine 60 mg une fois par jour, soit dans le groupeplacebo. La duloxétine, à la dose de 60 mg une fois par jour, a démontréune supériorité statistiquement significative versus placebo sur le critèreprimaire d’évaluation qui était la prévention des rechutes, mesurée par ledélai de rechute (p=0,004). L’incidence des rechutes pendant la période desuivi en double insu de 6 mois a été de 17 % sous duloxétine et de 29 %sous placebo.

Au cours d’un traitement de 52 semaines contrôlé en double insu versusplacebo, les patients présentant un trouble dépressif majeur récidivant ettraités par duloxétine avaient une période asymptomatique significative­mentplus longue (p < 0,001) comparé aux patients recevant un placebo. Tous lespatients avaient précédemment répondu à la duloxétine au cours d’untraitement en ouvert avec la duloxétine (28 à 34 semaines) à une dose de60 à 120 mg/jour. Durant la phase de traitement de 52 semaines contrôléeen double insu versus placebo, 14,4 % des patients traités par duloxétine et33,1 % des patients recevant un placebo ont présenté une réapparition deleurs symptômes dépressifs (p < 0,001).

L’effet de la duloxétine à la posologie de 60 mg une fois par jour chezles patients âgés déprimés (≥ 65 ans) a été spécifiquement examinédans une étude qui a montré une différence statistiquement significative dansla réduction du score sur l’échelle HAMD-17 chez les patients traités parla duloxétine comparés à ceux sous placebo. La tolérance à la duloxétineà la posologie de 60 mg une fois par jour chez les patients âgés a étécomparable à celle observée chez les adultes plus jeunes. Toutefois, lesdonnées sur les personnes âgées exposées à la posologie maximale (120 mgpar jour) sont limitées et par conséquent, la prudence s’impose dans cettepopulation.

Trouble anxiété généralisée : la duloxétine a démontré unesupériorité statistiquement significative versus placebo dans les cinq étudesmenées, dont quatre études à court-terme randomisées, contrôlées en doubleinsu versus placebo et une étude de prévention des rechutes chez des patientsadultes présentant un trouble anxiété généralisée. La duloxétine adémontré une supériorité statistiquement significative versus placebomesurée par l’amélioration du score total sur l’échelle d’anxiété deHamilton (HAM-A) et par le score de handicap fonctionnel global sur l’échellede handicap de Sheehan (Sheehan Disability Scale, SDS). Les taux de réponse etde rémission étaient également plus élevés avec la duloxétine par rapportau placebo. La duloxétine a montré des résultats d’efficacité similairesà ceux de la venlafaxine en termes d’amélioration du score total surla HAM-A.

Dans une étude de prévention des rechutes, les patients ayant répondu àun traitement initial en ouvert de 6 mois par duloxétine, ont étérandomisés, pour une durée supplémentaire de 6 mois, soit dans un groupeduloxétine, soit dans un groupe placebo. La duloxétine 60 mg à 120 mg, unefois par jour, a démontré une supériorité au placebo statistiquemen­tsignificative (p<0,001) pour la prévention des rechutes, mesurée par ledélai de rechute. L’incidence des rechutes pendant la période de suivi endouble insu de 6 mois a été de 14 % sous duloxétine et de 42 % sousplacebo.

L’efficacité de la duloxétine à la posologie de 30 à 120 mg(posologie flexible) une fois par jour chez les patients âgés (> 65 ans)présentant un trouble anxiété généralisée a été évaluée dans uneétude qui a démontré une amélioration statistiquement significative du scoretotal sur la HAM-A chez les patients traités par la duloxétinecom­parativement aux patients sous placebo. L’efficacité et la sécuritéd’emploi de la duloxétine à la posologie de 30 à 120 mg une fois par jourchez les patients âgés présentant un trouble anxiété généraliséeétaient similaires à celles observées dans les études chez des patientsadultes plus jeunes. Toutefois, les données sur les personnes âgées exposéesà la posologie maximale (120 mg par jour) sont limitées et par conséquent,la prudence s’impose lors de l’utilisation de cette dose chez lapopulation âgée.

Douleur neuropathique diabétique périphérique : l'efficacité de laduloxétine comme traitement de la douleur neuropathique diabétique a étédémontrée par deux essais randomisés de 12 semaines, en double aveugleversus placebo, à dose fixe, chez des adultes (âgés de 22 à 88 ans)souffrant de douleur neuropathique diabétique depuis au moins 6 mois. Lespatients répondant aux critères de diagnostic de trouble dépressif majeur ontété exclus de ces essais. Le critère d'évaluation principal était lamoyenne hebdomadaire des scores moyens de douleur sur 24 heures. La douleurétait recueillie quotidiennement par les patients dans des carnets sur uneéchelle de Likert à 11 points.

Dans les deux études, la duloxétine à 60 mg une fois par jour et 60 mgdeux fois par jour a significativement réduit la douleur par rapport auplacebo. L’effet était perceptible chez certains patients dès la premièresemaine de traitement. Il n’y a pas eu de différence significatived’a­mélioration moyenne entre les deux bras de traitement actif. Uneréduction de la douleur d’au moins 30 % a été notée chez environ 65 %des patients traités par la duloxétine contre 40 % des patients sous placebo.Une diminution de la douleur d’au moins 50 % a été retrouvée chez 50 %des patients traités par la duloxétine et 26 % des patients sous placebo. Lestaux de réponse clinique (50 % ou plus d’amélioration de la douleur) ontété analysés en fonction de l’apparition ou non d’un état de somnolencependant le traitement. Chez les patients non somnolents, la réponse clinique aété observée chez 47 % des patients recevant de la duloxétine et chez 27 %des patients sous placebo. Les taux de réponse clinique chez les patientsprésentant un état de somnolence ont été de 60 % dans le bras duloxétineet 30 % dans le bras placebo. Les patients chez lesquels la douleur n’a pasdiminué de 30 % au cours des 60 premiers jours de traitement ont étéconsidérés comme ne pouvant pas atteindre ce niveau d’amélioration enpoursuivant le traitement.

Dans une étude en ouvert à long terme non contrôlée, chez les patientsrépondeurs à un traitement de 8 semaines avec la duloxétine 60 mg une foispar jour, la réduction de la douleur mesurée par la variation de l’itemdouleur moyenne sur 24 heures du Brief Pain Inventory (BPI) était maintenuependant une période supplémentaire de 6 mois.

La duloxétine n'a pas fait l'objet d'étude chez les patients âgés demoins de 7 ans. Deux études cliniques randomisées, en double aveugle, engroupes parallèles ont été réalisées chez 800 patients pédiatriquesâgés de 7 à 17 ans présentant un trouble dépressif majeur (voir rubrique4.2). Ces deux études comprenaient une phase aiguë contrôlée où le placeboet la substance active (fluoxétine) ont été administrés pendant 10 semainessuivie d'une période d'extension contrôlée de six mois avec un traitementactif. Ni le bras duloxétine (30 à 120 mg) ni le bras comparateur actif(fluoxétine 20 à 40 mg) ne se sont différenciés statistiquement du brasplacebo en ce qui concerne le score total de l'échelle d'évaluation de ladépression révisée CDRS-R (Children´s De­pression Rating Scale-Revised),entre le début et la fin de l’étude. Les arrêts de traitement dus à unévènement indésirable ont été plus importants chez les patients traitéspar duloxétine par rapport aux patients traités par fluoxétine,prin­cipalement en raison de nausées. Pendant la période aiguë de 10 semainesde traitement, des comportements suicidaires ont étés rapportés (duloxétine0/333 [0 %], fluoxétine 2/225 [0,9 %], placebo 1/220 [0,5 %]). Durant lapériode totale de 36 semaines de l'étude, 6 patients parmi les 333 patientsi­nitialement randomisés recevant la duloxétine et 3 patients parmi les225 patients initialement randomisés recevant de la fluoxétine ont présentéun comportement suicidaire (incidence ajustée sur l'exposition :0,039 évènement par patient-année pour la duloxétine et 0,026 pour lafluoxétine). De plus, un patient dont le traitement est passé du placebo à laduloxétine a présenté un comportement suicidaire alors qu'il était traitépar duloxétine.

Une étude randomisée, en double aveugle contrôlée versus placebo a étéréalisée chez 272 patients âgés de 7 à 17 ans et présentant un troubleanxiété généralisée. L’étude comprenait une période de traitement enaigu contrôlée contre placebo d’une durée de 10 semaines, suivie d’unepériode d’extension de 18 semaines de traitement. L’étude a utilisé unschéma à doses flexibles, permettant une augmentation progressive des doses,de 30 mg une fois par jour jusqu’à un maximum de 120 mg par jour. Letraitement par la duloxétine a montré une amélioration statistiquemen­tsignificative des symptômes du trouble anxiété généralisée, d’après lesrésultats du score de l’échelle PARS mesurant la sévérité du troubleanxiété généralisée (différence moyenne entre la duloxétine et le placebode 2,7 points [IC 95 % 1,3 à 4,0]), après 10 semaines de traitement. Lemaintien de l’effet n’a pas été évalué. Aucune différencesta­tistiquement significative n’a été observée entre les groupes traitéspar la duloxétine et le placebo concernant les arrêts de traitement poureffets indésirables durant les 10 semaines de traitement en période aigüe.Deux patients traités par le placebo lors de la période aigüe ont présentédes comportements suicidaires après le passage à la duloxétine pendant lapériode d’extension. Aucune conclusion sur le rapport bénéfice/risqu­egénéral dans ce groupe d’âge n’a été établie (voir égalementrubriques 4.2 et 4.8).

L’Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec lemédicament de référence contenant de la duloxétine dans tous lessous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du troubledépressif majeur, la douleur neuropathique diabétique périphérique et letrouble anxiété généralisée. Voir rubrique 4.2 pour les informationscon­cernant l’utilisation pédiatrique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La duloxétine est administrée sous forme d'un seul énantiomère. Laduloxétine est principalement métabolisée par oxydation (CYP1A2 et enzymepolymorphe CYP2D6), puis par conjugaison. Les données de pharmacocinéti­quemettent en évidence une importante variabilité inter-individuelle (del’ordre de 50 % à 60 %), en partie liée au sexe, à l'âge, à laconsommation tabagique et au statut de métaboliseur du CYP2D6.

La duloxétine est bien absorbée après administration orale, avec une Cmaxatteinte 6 heures après l’administration. La biodisponibilité absolue parvoie orale de la duloxétine varie de 32 % à 80 % (moyenne à 50 %). Laprise d’aliments retarde l’apparition du pic de concentration de 6 à10 heures et réduit de façon marginale le taux d'absorption (environ 11 %).Ces modifications n’ont aucune signification clinique.

La duloxétine est liée à 96 % environ aux protéines plasmatiqueshu­maines. La duloxétine se lie à la fois à l'albumine et àl’α-1 glycoprotéine acide. La liaison aux protéines plasmatiques n'est pasmodifiée en cas d’insuffisance hépatique ou rénale.

La duloxétine est fortement métabolisée et ses métabolites sontéliminés principalement dans les urines. Les deux cytochromes P450–2D6 et1A2, sont responsables de la formation des deux principaux métabolites, leglucuroconjugué 4-hydroxyduloxétine et le sulfoconjugué 5-hydroxy6-méthoxyduloxétine. D'après les études in vitro, les métabolitescir­culants de la duloxétine sont considérés comme pharmacologiqu­ementinactifs. La pharmacocinétique de la duloxétine chez les patients «métaboliseurs lents » vis-à-vis du CYP2D6 n'a pas fait l'objet d'étudesspéci­fiques. Des données limitées laissent supposer que les taux plasmatiquesde duloxétine sont plus élevés chez ces patients.

La demi-vie d'élimination de la duloxétine varie de 8 à 17 heures (enmoyenne : 12 heures). Après administration intraveineuse, la clairanceplas­matique de la duloxétine varie de 22 l/h à 46 l/h (en moyenne :36 l/h). Après administration orale, la clairance plasmatique apparente de laduloxétine s’étend de 33 à 261 l/h (en moyenne : 101 l/h).

Sexe

Des différences pharmacocinétiques ont été observées entre les hommes etles femmes (la clairance plasmatique apparente est approximativement 50 % plusfaible chez les femmes). Néanmoins, ces différences pharmacocinétiques nejustifient pas de recommander une posologie plus faible chez la femme.

Âge

Des différences pharmacocinétiques ont été observées entre les femmesjeunes et âgées (≥ 65 ans) (chez les sujets âgés, l'aire sous la courbeaugmente d’environ 25 % et la demi-vie est allongée d'environ 25 %), sansque ces différences ne soient suffisantes pour nécessiter des adaptations dela posologie. Cependant, la prudence s’impose en cas de traitement chez lesujet âgé (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance rénale

Les patients en insuffisance rénale terminale (IRT) dialysés présentaientdes valeurs de Cmax et d'Aire Sous la Courbe (ASC), pour la duloxétine, deuxfois plus élevées que les sujets sains. Les données pharmacocinétiques avecla duloxétine sont limitées chez les patients atteints d'insuffisance rénalelégère ou modérée.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de la duloxétine est modifiée en cas d’atteintehépatique modérée (Classe B de Child Pugh). Par rapport aux sujets sains, laclairance plasmatique apparente de la duloxétine était inférieure de 79 %,la demi-vie terminale apparente était 2,3 fois plus longue et l'aire sous lacourbe était 3,7 fois plus importante chez les patients atteintsd'insuf­fisance hépatique modérée. La pharmacocinétique de la duloxétine etde ses métabolites n'a pas été étudiée chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique légère ou sévère.

Femmes allaitantes

La distribution de la duloxétine a été étudiée chez 6 femmes enpériode d’allaitement et qui avaient accouché depuis au moins 12 semaines.La duloxétine est retrouvée dans le lait maternel, et les concentrations àl’équilibre dans le lait maternel sont équivalentes à environ un quart desconcentrations plasmatiques. La quantité de duloxétine passant dans le laitmaternel est approximativement de 7 µg/jour pour une posologie de 40 mg deuxfois par jour. L’allaitement n’a pas influencé la pharmacocinétique de laduloxétine.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de la duloxétine chez les patients pédiatriquesâgés de 7 à 17 ans présentant un trouble dépressif majeur, après uneadministration orale quotidienne de 20 à 120 mg, a été caractérisée surla base d'analyses de modélisation de population à partir de données issuesde 3 études. D’après la modélisation, les concentrations plasmatiques àl'état d'équilibre de la duloxétine chez les patients pédiatriques sesituaient le plus souvent dans l'intervalle de concentration observé chez lespatients adultes.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucun effet génotoxique, ni carcinogène n’a été observé lors des testsstandards réalisés avec la duloxétine chez le rat.

Lors de l’étude de carcinogénicité chez le rat, il a été observé descellules polynuclées au niveau du foie, en l’absence de toute autre anomaliehisto­pathologique. Le mécanisme sous-jacent et la pertinence clinique sontinconnus. Des souris femelles recevant de la duloxétine pendant 2 ans ontmontré, à forte dose uniquement (144 mg/kg/jour), une augmentation del'incidence des adénomes et des carcinomes hépatocytaires ; mais cet effet aété considéré comme secondaire à l'induction des enzymes microsomaleshé­patiques. On ignore si ces données chez la souris sont extrapolables àl'Homme. Chez des rates recevant la duloxétine (45 mg/kg/jour), avant etpendant l’accouplement et en début de gestation, une diminution de laconsommation de nourriture et du poids corporel, une perturbation du cycleœstral, une baisse du taux de naissances vivantes et de survie de laprogéniture, et un retard de croissance chez les jeunes rats à des tauxd’exposition systémique (Aire Sous la Courbe – ASC) estimés correspondre,au plus, à l'exposition maximale en clinique ont été rapportés. Dans uneétude d’embryotoxicité chez le lapin, une incidence plus élevée demalformations cardiaques et du squelette a été observée à des tauxd’exposition systémique (ASC) inférieurs à l'exposition maximale enclinique. Dans une autre étude testant une forte dose d’un sel différent deduloxétine, aucune malformation n’a été observée. Dans les études detoxicité prénatale/post-natale chez le rat, la duloxétine a induit des effetsindésirables comportementaux chez les jeunes rats à des taux d’expositionsys­témique inférieurs (ASC) à l'exposition maximale en clinique.

Des études effectuées sur de jeunes rats ont mis en évidence des effetstransitoires sur le comportement neurologique ainsi qu'une diminutionsig­nificative du poids corporel et de la consommation d'aliments ; l'inductiond’en­zymes hépatiques et la vacuolisation hépatocellulaire à 45 mg/kg/jour.Le profil général de toxicité de la duloxétine chez les jeunes rats étaitsimilaire à celui observé chez les rats d’âge adulte. La concentration sanseffet nocif observée a été déterminée comme étant de 20 mg/kg/jour.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule

Sphères de sucre (saccharose, amidon de maïs), hypromellose 6 cP,saccharose, phtalate d’hypromellose, talc (E553b), triéthyl citrate(E1505).

Enveloppe de la gélule

Gélatine (E441), dioxyde de titane (E171), indigotine (E132), oxyde de ferjaune (E172), encre pour impression (gomme laque (E904), oxyde de fer noir(E172)).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

24 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes (OPA/Alu/[HDPE/PE + CaO/HDPE] – Alu/PE) : boîte de 7 et28 gélules gastro-résistantes.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

HCS BVBA

H. KENNISSTRAAT 53

B 2650 EDEGEM

BELGIQUE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 207 5 3 : 7 gélules sous plaquettes (OPA/Alu/[HDPE/PE +CaO/HDPE] – Alu/PE)

· 34009 300 207 6 0 : 28 gélules sous plaquettes (OPA/Alu/[HDPE/PE +CaO/HDPE] – Alu/PE)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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