DUROGESIC 50 microgrammes/heure, dispositif transdermique - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

DUROGESIC 50 microgrammes/he­ure, dispositif transdermique

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fentanyl.....­.............­.............­.............­.............­.............……………………………­…………8,40 mg

Pour un dispositif transdermique de 21 cm².

Un dispositif transdermique délivre 50 microgrammes de fentanyl parheure1.

1 La plus faible dose est indiquée comme étant 12 µg/heure (toutefois,la dose réelle est 12,5 µg/heure) afin de la distinguer de la dose de125 µg/heure qui peut être prescrite en utilisant plusieurs dispositifstran­sdermiques.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Dispositif transdermique.

DUROGESIC est un dispositif transdermique transparent rectangulaire avec desangles arrondis.

Chaque patch fait 21 cm2, et comporte une bordure et une inscription verte« DUROGESIC 50 µg fentanyl/h ».

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Chez l’adulte

DUROGESIC est indiqué dans le traitement des douleurs chroniques sévèresqui nécessitent une administration continue au long cours d’opioïdes.

Chez l’enfant

Traitement au long cours des douleurs chroniques sévères chez les enfantsà partir de 2 ans recevant un traitement par opioïdes.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose de DUROGESIC est à ajuster individuellement selon l’état dupatient et doit être évaluée à intervalles réguliers aprèsl’application. La dose efficace minimale doit être utilisée. Les patchs sontdestinés à délivrer approximativement 12, 25, 50, 75 ou 100 microgrammes defentanyl par heure dans la circulation systémique, ce qui représenteres­pectivement environ 0,3 ; 0,6 ; 1,2 ; 1,8 et 2,4 mg de fentanylpar jour.

Détermination de la posologie initiale

Le choix de la dose initiale optimale de DUROGESIC doit être basé sur letraitement opioïde actuel du patient. Il est recommandé que DUROGESIC soitutilisé chez les patients ayant démontré une tolérance aux opioïdes.D’autres facteurs sont à prendre en compte, tels que l’état généralactuel et l’état de santé du patient, incluant la corpulence, l’âge, ledegré de sévérité de la maladie ainsi que le degré de tolérance auxopioïdes.

Chez l’adulte

Patients tolérants aux opioïdes

Pour remplacer un traitement par opioïdes oraux ou parentéraux par untraitement par DUROGESIC chez les patients tolérants aux opioïdes, seréférer à la conversion des doses équi-analgésiques ci-dessous.

Si nécessaire, la posologie peut par la suite être augmentée ou diminuéepar paliers de 12 ou 25 microgrammes/he­ure afin d’atteindre la posologieminimale optimale de DUROGESIC en tenant compte de la réponse au traitement etdes besoins en analgésiques supplémentaires.

Patients naïfs d’opioïdes

En général, la voie transdermique n’est pas recommandée chez lespatients naïfs d’opioïdes. D’autres voies d’administration (orale,parentérale) doivent être envisagées. Afin d’éviter un surdosage, il estrecommandé que les patients naïfs d’opioïdes reçoivent de faibles dosesd’opioïdes à libération immédiate (tels que la morphine,l’hy­dromorphone, l’oxycodone, le tramadol et la codéine) à ajusterjusqu’à atteindre une dose analgésique équivalente à une dose de DUROGESICde 12 ou 25 microgrammes/he­ure. Après quoi les patients peuvent changer detraitement pour DUROGESIC.

Dans le cas où il n’est pas possible de débuter par des opioïdes parvoie orale et où DUROGESIC représente la seule option de traitementappro­priée chez les patients naïfs d’opioïdes, seule l’utilisation de ladose initiale la plus faible (12 microgram­mes/heure) est envisageable. Dansce cas, le patient doit être étroitement surveillé. Il existe un risqued’hypoven­tilation grave ou potentiellement fatal même si la plus faible dosede DUROGESIC est utilisée pour l’initiation du traitement chez les patientsnaïfs d’opioïdes (voir rubriques 4.4 et 4.9).

Conversion des doses équi-analgésiques

Chez les patients actuellement traités par des analgésiques opioïdes, ladose initiale de DUROGESIC doit être fonction de la dose journalière duprécédent opioïde. Pour calculer la dose initiale optimale de DUROGESIC, ilconvient de suivre les étapes ci-dessous.

1. Calculer la dose par 24 heures (mg/jour) de l’opioïde actuellementad­ministré.

2. Convertir la quantité ainsi obtenue en dose équi-analgésique demorphine orale par 24 heures à l’aide des facteurs de multiplication dutableau 1 pour la voie d’administration appropriée.

3. Afin d’obtenir le dosage de DUROGESIC correspondant à la doseéqui-analgésique calculée de morphine par 24 heures, utiliser les tableaux2 ou 3 de conversion des doses comme suit :

a. le tableau 2 est destiné aux patients adultes nécessitant une rotationdes opioïdes ou cliniquement moins stables (le rapport de conversion de lamorphine orale au fentanyl transdermique est d’environ 150:1)

b. le tableau 3 est destiné aux patients adultes dont le traitement paropioïde est stable et bien toléré (le rapport de conversion de la morphineorale au fentanyl transdermique est d’environ 100:1)

Tableau 1 : Tableau de conversion – Facteurs de multiplication pour laconversion de la dose journalière des opioïdes précédents en doseéqui-analgésique de morphine orale par 24 heures (mg/jour de l’opioïdeprécédent x Facteur = dose équi-analgésique de morphine orale par24 heures)

Référence : Adapté de 1) Foley KM. The treatment of cancer pain. NEJM1985; 313 (2): 84–95 et 2) McPherson ML. Introduction to opioid conversioncal­culations. Dans : Demystifying Opioid Conversion Calculations: A Guide forEffective Dosing. Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists;2010:1–15.

L’évaluation initiale de l’effet analgésique maximal de DUROGESIC nepeut être réalisée avant 24 heures de pose du patch. En effet, lesconcentrations sériques de fentanyl augmentent progressivement pendant les24 premières heures suivant la pose du premier patch.

Par conséquent, le traitement analgésique précédent doit êtreprogressivement arrêté après l’administration de la première dose,jusqu’à ce que l’efficacité analgésique de DUROGESIC soit atteinte.

Ajustement de la dose et traitement d’entretien

Le patch de DUROGESIC doit être remplacé toutes les 72 heures.

La dose doit être ajustée au cas par cas en fonction de l’utilisation­moyenne quotidienne d’analgésiques supplémentaires jusqu’à ce qu’unéquilibre entre efficacité analgésique et tolérance soit atteint.Norma­lement, les adaptations posologiques doivent être effectuées par paliersde 12 ou de 25 microgrammes/he­ure, bien qu’il faille tenir compte desbesoins en analgésiques supplémentaires (morphine orale 45 ou 90 mg/jouréqu­ivalent à DUROGESIC 12 ou 25 microgrammes/he­ure) et de l’intensitéde la douleur du patient. Après une augmentation de la dose, il peuts’écouler jusqu’à 6 jours pour que le patient atteigne l’équilibre àla nouvelle dose. Par conséquent, après une augmentation de la dose, lespatients doivent porter le patch à la dose augmentée pendant deux périodes de72 heures avant d’effectuer une autre augmentation de dose.

Il est possible d’utiliser plus d’un patch de DUROGESIC pour des dosessupérieures à 100 microgram­mes/heure. Les patients peuvent avoirpériodiquement besoin de doses supplémentaires d’un analgésique à courtedurée d’action, en cas de douleur paroxystique. Certains patients peuventavoir besoin de méthodes d’administration d’opioïdes supplémentaires oudifférentes quand la dose de DUROGESIC dépasse 300 microgram­mes/heure.

En l’absence d’un contrôle adéquat de la douleur, l’éventualitéd’une hyperalgésie, la tolérance et la progression des pathologiessous-jacentes doivent être prises en considération (voir rubrique 4.4).

Uniquement lors de la première application, si l’effet analgésique estinsuffisant, le patch de DUROGESIC peut être remplacé au bout de 48 heurespar un patch de la même dose, ou la dose peut être augmentée après72 heures.

Si le patch doit être remplacé (notamment si le patch se décolle) avantles 72 heures, un patch du même dosage doit être appliqué sur une zonedifférente de la peau. Une telle situation peut entraîner une augmentation desconcentrations sériques (voir rubrique 5.2) et le patient doit êtreétroitement surveillé.

Arrêt de DUROGESIC

S’il s’avère nécessaire d’arrêter le traitement par DUROGESIC, leremplacement par d’autres opioïdes doit être progressif, en commençant parune dose faible puis en augmentant progressivement les doses.

En effet, les concentrations de fentanyl diminuent progressivement après leretrait du patch de DUROGESIC. Il faut au moins 20 heures pour que lesconcentrations sériques de fentanyl diminuent de 50 %. En règle générale,il faut arrêter progressivement le traitement analgésique opioïde afind’éviter les symptômes de sevrage (voir rubriques 4.4 et 4.8). Il a étérapporté qu’un arrêt brutal des analgésiques opioïdes chez des patientsphysi­quement dépendants aux opioïdes a conduit à des symptômes de sevragesignifi­catifs et à une douleur non contrôlée. La diminution de la dose doitse baser sur la dose individuelle, sur la durée du traitement et sur laréponse du patient en matière de douleur et de symptômes de sevrage. Lespatients sous traitement à long terme auraient besoin d’une diminution plusprogressive. Pour les patients dont le traitement a été de courte durée, unediminution plus rapide peut être envisagée.

Les symptômes de sevrage des opioïdes sont possibles chez certains patientsaprès une conversion ou une adaptation de dose.

Les tableaux 1, 2 et 3 doivent seulement être utilisés pour le passaged’autres opioïdes à DUROGESIC et non pour le passage de DUROGESIC àd’autres traitements afin d’éviter de surestimer la nouvelle doseanalgésique et d’entraîner un risque de surdosage.

Populations particulières

Patients âgés

Les patients âgés doivent être étroitement surveillés et la dose doitêtre ajustée individuellement en fonction de l’état du patient (voirrubriques 4.4 et 5.2).

Chez les patients âgés naïfs d’opioïdes, le traitement doit seulementêtre envisagé lorsque les bénéfices sont supérieurs aux risques. Dans cescas, seul DUROGESIC 12 microgrammes/he­ure doit être utilisé pour initier letraitement.

Insuffisance rénale et hépatique

En cas d’insuffisance hépatique ou rénale, une surveillance étroite estnécessaire et la dose doit être ajustée individuellement en fonction del’état du patient (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Chez les patients naïfs d’opioïdes atteints d’une insuffisance rénaleou hépatique, le traitement doit seulement être envisagé lorsque lesbénéfices sont supérieurs aux risques. Dans ces cas, seul DUROGESIC12 microgrammes/heure doit être utilisé pour initier le traitement.

Population pédiatrique

Enfants âgés de 16 ans et plus

Se reporter à la posologie chez l’adulte.

Enfants âgés de 2 à 16 ans

DUROGESIC doit être administré uniquement aux enfants (âgés de 2 à16 ans) tolérants aux opioïdes recevant déjà une dose équivalente à aumoins 30 mg de morphine orale par jour. Pour calculer la dose de DUROGESIC àadministrer chez les enfants à partir d’opioïdes par voie orale ouparentérale, se référer à la conversion des doses équi-analgésiques(Ta­bleau 1) et à la dose de DUROGESIC recommandée en fonction de la dosejournalière de morphine orale (Tableau 4).

Dans deux études pédiatriques, la dose nécessaire de fentanyl par voietransdermique a été calculée de façon prudente : 30 mg à 44 mg demorphine orale par jour ou une dose équivalente d’opioïde ont étéremplacés par un dispositif transdermique DUROGESIC 12 microgrammes/he­ure.Cette table de conversion chez l’enfant ne s’applique qu’au passage de lamorphine orale (ou son équivalent) à DUROGESIC, dispositif transdermique. Latable de conversion ne doit pas être utilisée pour le passage d’untraitement par DUROGESIC à d’autres opioïdes en raison du risque desurdosage.

L’effet analgésique de la première dose de DUROGESIC ne sera pas optimalpendant les 24 premières heures. C’est pourquoi il est recommandé depoursuivre à doses régulières les analgésiques antérieurement utiliséspendant les 12 heures suivant le remplacement par DUROGESIC. Pendant les12 heures suivantes, ces analgésiques pourront être utilisés en fonction dubesoin clinique.

Une surveillance des effets indésirables du patient, pouvant inclure unehypoventilation, est recommandée pendant au moins 48 heures aprèsl’initiation du traitement par DUROGESIC ou après une augmentation de la dose(voir rubrique 4.4).

DUROGESIC ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de2 ans car la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies.

Ajustement de la dose et traitement d’entretien chez les enfants

Le patch de DUROGESIC doit être remplacé toutes les 72 heures. La dosedoit être ajustée au cas par cas jusqu’à ce qu’un équilibre entreefficacité analgésique et tolérance soit atteint. La posologie ne doit pasêtre augmentée par paliers de moins de 72 heures. En cas d’effetanalgésique insuffisant de DUROGESIC, il peut être nécessaire d’administrerdes doses supplémentaires de morphine ou d’un autre opioïde à courte duréed’action. En fonction des besoins analgésiques supplémentaires et del’état douloureux de l’enfant, il peut être nécessaire d’augmenter ladose. Les adaptations posologiques doivent être réalisées par paliers de12 microgrammes/heure.

DUROGESIC est à usage transdermique.

DUROGESIC doit être appliqué sur une peau non irritée et non irradiée,sur une partie plane du haut du corps ou sur la partie supérieure du bras.

Chez les jeunes enfants, la partie supérieure du dos est l’emplacementpri­vilégié afin d’éviter que l’enfant retire le patch.

Les poils sur le site d’application doivent être coupés (et non rasés)avant l’application (une région glabre de la peau est préférable). Si lesite d’application de DUROGESIC nécessite un nettoyage préalable àl’application du patch, il convient de le faire avec de l’eau propre. Lessavons, huiles, lotions ou tout autre agent susceptible d’irriter la peau oud’en altérer ses caractéristiques ne doivent pas être utilisés. La peaudoit être parfaitement sèche avant d’appliquer le patch. Les patchs doiventêtre examinés avec attention avant utilisation. Tout patch découpé ouendommagé de quelque façon que ce soit ne doit pas être utilisé.

DUROGESIC doit être appliqué immédiatement après avoir extrait le patchde l’emballage scellé. Pour enlever le patch de son sachet protecteur,repérer l’encoche pré-découpée (indiquée par une flèche surl’emballage du patch) située au bord du scellage. Plier le sachet au niveaude l’encoche puis déchirer soigneusement le sachet. Puis ouvrir le sachet surdeux côtés en le dépliant comme un livre. La pellicule protectrice du patchest découpée. Plier le patch au centre et retirer séparément chaque moitiéde la pellicule. Eviter de toucher le côté adhésif du patch. Appliquer lepatch sur la peau en appuyant légèrement avec la paume de la main pendantenviron 30 secondes. S’assurer que les bordures du patch adhèrentcorrec­tement. Se laver ensuite les mains à l’eau propre.

DUROGESIC peut être porté pendant 72 heures consécutives. Après leretrait du précédent patch transdermique le nouveau patch doit être appliquéà un endroit différent. Attendre plusieurs jours avant d’appliquer unnouveau patch sur la même zone de la peau.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Douleur aiguë ou post-opératoire puisqu’il n’y a aucune possibilitéde titration de la dose lors d’une utilisation de courte durée et qu’unehypoven­tilation grave ou potentiellement fatale pourrait en résulter.

· Dépression respiratoire sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les patients ayant présenté des évènements indésirables graves doiventêtre surveillés pendant au moins 24 heures après le retrait de DUROGESIC, ouplus, si les symptômes cliniques l’imposent du fait de la diminutionpro­gressive des concentrations sériques de fentanyl qui, 20 à 27 heures plustard, sont réduites d’environ 50%.

Les patients et leur personnel soignant doivent être informés que DUROGESICcontient une quantité de substance active pouvant être fatale, notamment chezl’enfant. En conséquence, ils doivent conserver tous les patchs hors de lavue et de la portée des enfants, avant et après utilisation.

En raison des risques, notamment mortels, associés à une ingestionacci­dentelle, un mésusage et à un usage abusif, les patients et leur personnelsoignant doivent être informés de conserver DUROGESIC dans un endroit sûr etsécurisé, inaccessible aux autres.

Patients naïfs d’opioïdes et intolérants aux opioïdes

L’utilisation de DUROGESIC en initiation d’un traitement opioïde chez lepatient naïf d’opioïdes a été associée à de très rares cas dedépression respiratoire importante et/ou fatale, particulièrement chez lespatients présentant une douleur d’origine non cancéreuse. Le risque d’unehypoventi­lation grave ou fatale existe même si la plus faible dose de DUROGESICest utilisée en initiation du traitement chez les patients naïfsd’opioïdes, particulièrement chez les personnes âgées et les patientsprésentant une insuffisance hépatique ou rénale. La tendance à développerune tolérance varie de façon importante selon les individus. Il estrecommandé d’utiliser DUROGESIC chez des patients ayant démontré unetolérance aux opioïdes (voir rubrique 4.2).

Dépression respiratoire

Certains patients peuvent présenter une dépression respiratoiresig­nificative avec DUROGESIC ; les patients doivent être surveillés à larecherche de cet effet. La dépression respiratoire peut persister après leretrait du patch de DUROGESIC. L’incidence de la dépression respiratoireau­gmente avec l’augmentation de la dose de DUROGESIC (voir rubrique 4.9).

Les opioïdes peuvent entraîner des troubles respiratoires du sommeil,notamment une apnée centrale du sommeil (ACS) et une hypoxie du sommeil.L'uti­lisation d’opioïdes augmente le risque d’ACS de manièredose-dépendante. Chez les patients présentant une ACS, une réduction de laposologie totale des opioïdes doit être envisagée.

Risque lié à l'utilisation concomitante de dépresseurs du système nerveuxcentral (SNC), incluant les médicaments sédatifs tels que les benzodiazépinesou des médicaments apparentés, l’alcool et les médicaments narcotiquesdé­presseurs du SNC

L’utilisation concomitante de DUROGESIC et de médicaments sédatifs telsque les benzodiazépines ou des médicaments apparentés, d’alcool ou demédicaments narcotiques dépresseurs du SNC, peut entraîner la sédation, ladépression respiratoire, le coma et la mort. En raison de ces risques, laprescription concomitante de médicaments sédatifs doit être réservée auxpatients pour lesquels il n'existe pas d'autres possibilités de traitement. Sila décision est prise de prescrire DUROGESIC en même temps que desmédicaments sédatifs, la dose efficace la plus faible doit être utilisée etla durée du traitement doit être aussi courte que possible.

Les patients doivent être suivis attentivement pour détecter les signes etsymptômes de dépression respiratoire et de sédation. À cet égard, il estfortement recommandé d'informer les patients et leurs soignants afin qu'ilssoient conscients de ces symptômes (voir rubrique 4.5).

Maladie pulmonaire chronique

DUROGESIC peut entraîner des effets indésirables plus sévères chez lespatients atteints d’une maladie pulmonaire chronique obstructive ou autre.Chez ces patients, les opioïdes peuvent diminuer l’activité respiratoire etaugmenter la résistance des voies aériennes.

Effets du traitement à long terme et tolérance

Chez tous les patients, une tolérance aux effets des analgésiques, unehyperalgésie ainsi qu’une dépendance physique et psychique peuventapparaître après l’administration répétée d’opioïdes, alors qu'unetolérance incomplète est développée pour certains effets indésirables commela constipation induite par les opioïde. Particulièrement chez les patientsprésentant une douleur chronique d’origine non cancéreuse, il a étérapporté qu’ils pouvaient ne pas ressentir une amélioration significative del’intensité de la douleur lors d’un traitement opioïde continu au longcours. Il est recommandé de réévaluer régulièrement l'opportunité decontinuer à utiliser DUROGESIC au moment du renouvellement de la prescriptionchez les patients.

Lorsqu'il est décidé qu'il n'y a pas d'avantage à poursuivre letraitement, il convient d'appliquer une réduction progressive pour remédieraux symptômes de sevrage.

Ne pas interrompre DUROGESIC de manière brutale chez un patient dépendantaux opioïdes. Un syndrome de sevrage pourrait survenir en cas d’arrêt brutaldu traitement ou de réduction de la dose.

Il a été rapporté qu’une diminution rapide de la dose de DUROGESIC chezun patient physiquement dépendant aux opioïdes pouvait conduire à dessymptômes de sevrage significatifs et à une douleur non contrôlée (voirrubrique 4.2 et rubrique 4.8). Quand un patient n’a plus besoin detraitement, il est recommandé de diminuer la dose progressivement, afin deminimiser les risques de symptômes de sevrage. Une diminution à partir d’unedose élevée peut prendre des semaines, voire des mois.

Le syndrome de sevrage des opioïdes est caractérisé par une partie oul’ensemble des symptômes suivants : impatiences, larmoiement, rhinorrhée,bâi­llements, transpiration, frissons, myalgie, mydriase et palpitations.D’au­tres symptômes pourraient également se développer, comme del’irritabilité, de l’agitation, de l’anxiété, de l’hyperkinésie, destremblements, une faiblesse, de l’insomnie, de l’anorexie, des crampesabdominales, des nausées, des vomissements, de la diarrhée ainsi qu’unetension artérielle, un rythme respiratoire ou un pouls élevé.

L'utilisation répétée de DUROGESIC peut conduire à un trouble lié àl'utilisation des opioïdes (TUO). Un abus ou un mésusage intentionnel deDUROGESIC peut entraîner un surdosage et/ou un décès. Le risque dedévelopper un TUO est accru chez les patients ayant des antécédentsper­sonnels ou familiaux (parents ou frères et sœurs) de troubles liés à laconsommation de substances (y compris la consommation d'alcool), chez lesconsommateurs actuels de tabac ou chez les patients ayant des antécédentsper­sonnels d'autres troubles de santé mentale (par exemple dépression majeure,anxiété et troubles de la personnalité). Les patients traités avec desmédicaments opioïdes doivent être surveillés pour détecter des signes deTUO, tels que les comportements de recherche de médicaments (par exemple,demandes de renouvellement trop précoces), en particulier chez les patients àrisque accru. Cela inclut l'examen des traitements concomitants par opioïdes etmédicaments psychoactifs (comme les benzodiazépines). Pour les patientsprésentant des signes et des symptômes de TUO, il convient d'envisager uneconsultation avec un spécialiste des dépendances. En cas d'arrêt dutraitement aux opioïdes, voir rubrique 4.4.

Troubles du système nerveux central incluant l’augmentation de la pressionintra­crânienne

DUROGESIC doit être utilisé avec prudence chez les patients qui peuventêtre particulièrement sensibles aux effets intracrâniens de la rétention deCO2, par exemple les patients présentant des signes d’augmentation de lapression intracrânienne, une altération de la conscience ou les patients dansle coma. DUROGESIC doit être utilisé avec prudence chez les patientsprésentant des tumeurs cérébrales.

Maladies cardiaques

Le fentanyl peut induire une bradycardie et doit donc être utilisé avecprudence chez les patients présentant des bradyarythmies.

Hypotension

Les opioïdes peuvent provoquer une hypotension, en particulier chez lespatients présentant une hypovolémie sévère. Une hypotension et/ou unehypovolémie symptomatique sous-jacente doivent être corrigées avantl’initiation d’un traitement par fentanyl sous forme de patchtransdermique.

Insuffisance hépatique

Le fentanyl est métabolisé en métabolites inactifs dans le foie,l’insuffisance hépatique peut retarder son élimination. Les patientsprésentant une insuffisance hépatique qui reçoivent DUROGESIC doivent êtresurveillés attentivement pour détecter des signes de toxicité du fentanyl etla dose de DUROGESIC doit être réduite si nécessaire (voirrubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Bien qu’il ne soit pas attendu que l’insuffisance rénale modifiel’élimi­nation du fentanyl de façon cliniquement significative, la prudenceest recommandée car la pharmacocinétique du fentanyl n’a pas été évaluéechez cette population de patients (voir rubrique 5.2). Le traitement ne doitêtre envisagé que si les avantages l'emportent sur les risques. Les patientsprésentant une insuffisance rénale qui reçoivent DUROGESIC doivent êtresurveillés attentivement pour détecter des signes de toxicité du fentanyl etla dose de DUROGESIC doit être réduite si nécessaire. Des restrictionssup­plémentaires s’appliquent aux patients naïfs d’opioïdes présentantune insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

Fièvre/Exposition à la chaleur extérieure

Les concentrations du fentanyl peuvent augmenter si la température cutanéeaugmente (voir rubrique 5.2). En conséquence, les patients fébriles doiventêtre surveillés à la recherche d’effets indésirables des opioïdes et ladose de DUROGESIC doit être adaptée si nécessaire. Il est possible que lalibération du fentanyl à partir du dispositif soit augmentée par latempérature pouvant possiblement entraîner un surdosage et un décès.

Tous les patients doivent être informés d’éviter d’exposer le sited’application de DUROGESIC à des sources de chaleur extérieures telles queles coussins chauffants, couvertures chauffantes, matelas d’eau chauffée,lampes solaires ou lampes bronzantes, bains de soleil, bouillotes, bains chaudsprolongés, saunas et bains chauds à remous.

Syndrome sérotoninergique

La prudence est conseillée lorsque DUROGESIC est co-administré avec desmédicaments affectant les systèmes de neurotransmission sérotoninergique.

Le développement d’un syndrome sérotoninergique pouvant mettre en jeu lepronostic vital peut survenir lors de l’utilisation concomitante de substancesactives sérotoninergiques telles que les Inhibiteurs Sélectifs de la Recapturede la Sérotonine (ISRS), les Inhibiteurs de la Recapture de la Sérotonine etde la Noradrénaline (IRSN), et avec les substances actives altérant lemétabolisme de la sérotonine (incluant les Inhibiteurs de la Monoamine Oxydase[IMAO]). Cela peut se produire à la posologie recommandée (voirrubrique 4.5).

Le syndrome sérotoninergique peut inclure des modifications de l’étatmental (par exemple : agitation, hallucinations, coma), une instabilité dusystème nerveux autonome (par exemple : tachycardie, pression artérielleinstable, hyperthermie), des anomalies neuromusculaires (par exemple :hyperréflexie, incoordination, rigidité) et/ou des symptômesgastro-intestinaux (par exemple : nausées, vomissement, diarrhée).

Si un syndrome sérotoninergique est suspecté, le traitement par DUROGESICdoit être arrêté.

Interactions avec d’autres médicaments

Inhibiteurs du CYP3A4

L’utilisation concomitante de DUROGESIC avec des inhibiteurs du cytochromeP450 3A4 (CYP3A4) peut entraîner une augmentation des concentration­splasmatiques du fentanyl, ce qui peut augmenter ou prolonger à la fois leseffets thérapeutiques et les effets indésirables, et provoquer une dépressionres­piratoire grave. Par conséquent, l’utilisation concomitante de DUROGESICavec des inhibiteurs du CYP3A4 n’est pas recommandée à moins que lesbénéfices soient supérieurs au risque accru d’effets indésirables. Engénéral, un patient doit attendre 2 jours après l’arrêt d’un traitementpar un inhibiteur du CYP3A4 avant d’appliquer le premier patch de DUROGESIC.Cepen­dant, la durée de l’inhibition varie et pour certains inhibiteurs duCYP3A4 avec une longue demi-vie d’élimination, tels que l’amiodarone, oupour les inhibiteurs temps-dépendants tels que l’érythromyci­ne,l’idélalisib, la nicardipine et le ritonavir, il peut être nécessaired’at­tendre plus longtemps. Par conséquent, il est nécessaire de consulterl’in­formation produit de l’inhibiteur du CYP3A4 concernant la demi-vie de lasubstance active et la durée de l’effet inhibiteur avant d’appliquer lepremier patch de DUROGESIC. Un patient traité par DUROGESIC doit attendre aumoins 1 semaine après le retrait du dernier patch avant d’initier untraitement par un inhibiteur du CYP3A4.

Si l’utilisation concomitante de DUROGESIC avec un inhibiteur du CYP3A4 nepeut être évitée, il est conseillé de surveiller attentivementl’ap­parition des signes ou symptômes d’une augmentation ou d’uneprolongation des effets thérapeutiques et des effets indésirables du fentanyl(notamment une dépression respiratoire), et si nécessaire la dose de DUROGESICdoit être réduite ou le traitement interrompu (voir rubrique 4.5).

Exposition accidentelle par transfert du patch

Un transfert accidentel du patch de fentanyl sur la peau d’une tiercepersonne non traitée (plus particulièrement un enfant) au cours du sommeil, oulors de contacts physiques rapprochés avec une personne traitée peutentraîner un surdosage en opioïde chez cette personne non traitée. Lespatients doivent être informés qu’en cas d’exposition accidentelle, il estnécessaire de retirer immédiatement le patch transféré de la peau de lapersonne non traitée (voir rubrique 4.9).

Utilisation chez les personnes âgées

Les résultats des études menées après l’administration intraveineuse dufentanyl suggèrent que la clairance du produit peut être réduite et sademi-vie prolongée chez les personnes âgées.

En outre, les patients âgés risquent d’être plus sensibles à lasubstance active que les patients plus jeunes. Les patients âgés quireçoivent DUROGESIC doivent être surveillés attentivement pour détecter dessignes de toxicité du fentanyl et la dose de DUROGESIC doit être réduite, sinécessaire (voir rubrique 5.2).

Tractus gastro-intestinal

Les opioïdes augmentent le tonus et diminuent les contractions propulsivesdu muscle lisse du tractus gastro-intestinal. L’augmentation du temps dutransit gastro-intestinal qui en résulte peut être responsable de l’effet deconstipation du fentanyl. Les patients doivent être informés des mesurespermettant de prévenir la constipation et un traitement laxatif prophylactiquedoit être envisagé. La plus grande prudence s’impose chez les patientssouffrant de constipation chronique. Si un iléus paralytique est présent oususpecté, le traitement par DUROGESIC doit être arrêté.

Patients présentant une myasthénie grave

Des réactions (myo)cloniques non épileptiques peuvent survenir. La prudences’impose lors du traitement des patients présentant unemyasthénie gra­ve.

Utilisation concomitante d’un mélange d’agonistes/an­tagonistes desopioïdes

L’utilisation concomitante de buprénorphine, nalbuphine ou pentazocinen’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

DUROGESIC ne doit pas être administré chez des enfants naïfs de traitementopioïde (voir rubrique 4.2). Il existe un risque d’hypoventilation grave oupotentiellement fatale quelle que soit la dose de DUROGESIC dispositiftran­sdermique administrée.

DUROGESIC n’a pas été étudié chez l’enfant de moins de 2 ans.DUROGESIC doit être administré uniquement aux enfants de 2 ans ou plustolérants aux opioïdes (voir rubrique 4.2).

Afin de prévenir une ingestion accidentelle par l’enfant, choisir avecprudence le site d’application de DUROGESIC (voir rubriques 4.2 et 6.6) etvérifier attentivement la bonne adhésion du patch.

Hyperalgésie induite par les opioïdes

L’hyperalgésie induite par les opioïdes (HIO) est une réponse paradoxaleà un opioïde, dans laquelle la perception de la douleur est accrue, malgréune exposition stable ou croissante à l’opioïde. Elle se distingue de latolérance, pour laquelle des doses plus importantes d’opioïdes sontnécessaires pour atteindre un effet analgésique identique ou pour traiter unedouleur récurrente. L’HIO peut se manifester sous la forme d’uneaugmentation de la douleur, d’une douleur plus généralisée (c.-à-d. moinstopique) ou d’une douleur provoquée par des stimuli ordinaires (c.-à-d. nondouloureux ; allodynie) sans signe d’une progression de la maladie. En cas desuspicion d’HIO, la dose d’opioïde devra être réduite ou progressivemen­tdiminuée, si possible.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Interactions liées à la pharmacodynamique

Médicaments à action centrale/dépres­seurs du système nerveux central(SNC), incluant l’alcool et les médicaments narcotiques dépresseursdu SNC

L’utilisation concomitante de DUROGESIC avec d’autres dépresseurs dusystème nerveux central (incluant benzodiazépines et autressédatif­s/hypnotiques, opioïdes, anesthésiques généraux, phénothiazines,tran­quillisants, antihistaminiques sédatifs, alcool et médicaments narcotiquesdé­presseurs du SNC) et des relaxants musculo-squelettiques peut entraîner unedépression respiratoire, une hypotension, une sédation profonde, un coma ou undécès. La prescription concomitante de dépresseurs du SNC et de DUROGESICdoit être réservée aux patients pour lesquels d'autres options de traitementne sont pas possibles. L’utilisation concomitante d’un de ces médicamentsavec DUROGESIC nécessite une surveillance et une observation étroite dupatient. La dose et la durée de l'utilisation concomitante doivent êtrelimitées (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs de la Monoamine Oxydase (IMAO)

L’utilisation de DUROGESIC n’est pas recommandée chez les patientsnécessitant une administration concomitante d’un IMAO. Des interactionssévères et imprévisibles avec les IMAO, comportant une potentialisation deseffets opiacés ou des effets sérotoninergiques, ont été rapportées.DU­ROGESIC ne doit pas être utilisé dans les 14 jours suivant l’arrêtd’un traitement par IMAO.

Médicaments sérotoninergiques

La co-administration de fentanyl avec un médicament sérotoninergique, telqu’un Inhibiteur Sélectif de la Recapture de la Sérotonine (ISRS), unInhibiteur de la Recapture de la Sérotonine et de la Noradrénaline (IRSN) ouun Inhibiteur de la Monoamine Oxydase (IMAO) peut augmenter le risque desyndrome sérotoninergique, pouvant mettre en jeu le pronostic vital.A utiliser avec prudence de manière concomitante. Observer attentivement lepatient, en particulier lors de l'instauration du traitement et de l'ajustementde la dose (voir rubrique 4.4).

Utilisation concomitante d’un mélange d’agonistes/an­tagonistesopi­oïdes

L’utilisation concomitante de buprénorphine, nalbuphine ou pentazocinen’est pas recommandée. Ces derniers présentent une forte affinité pour lesrécepteurs aux opioïdes avec une activité intrinsèque relativement faible.Par conséquent, ils antagonisent partiellement l’effet analgésique dufentanyl et peuvent induire des symptômes de sevrage chez les patientsdépendants des opioïdes (voir rubrique 4.4).

Interactions liées à la pharmacocinétique

Inhibiteurs du Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4)

Le fentanyl, substance active ayant une clairance élevée, est rapidement etlargement métabolisé, essentiellement par le cytochrome CYP3A4.

L’utilisation concomitante de DUROGESIC avec des inhibiteurs du cytochromeP450 3A4 (CYP3A4) peut entraîner une augmentation des concentration­splasmatiques du fentanyl, ce qui peut augmenter ou prolonger à la fois seseffets thérapeutiques et ses effets indésirables et provoquer une dépressionres­piratoire grave. Il est attendu que l’interaction avec les inhibiteurspu­issants du CYP3A4 soit supérieure à l’interaction avec les inhibiteursfaibles ou modérés du CYP3A4. Des cas de dépression respiratoire grave aprèsco-administration d’inhibiteurs du CYP3A4 avec du fentanyl transdermique ontété rapportés, incluant un cas mortel après une co-administration avec uninhibiteur modéré du CYP3A4. L’utilisation concomitante de DUROGESIC avecdes inhibiteurs du CYP3A4 n’est pas recommandée à moins que le patient soitétroitement surveillé (voir rubrique 4.4). Des exemples de substances activespouvant augmenter les concentrations de fentanyl incluent : amiodarone,ci­métidine, clarithromycine, diltiazem, érythromycine, fluconazole,i­traconazole, kétoconazole, néfazodone, ritonavir, vérapamil et voriconazole(cette liste n’est pas exhaustive). Après la co-administration­d’inhibiteurs faibles, modérés ou sévères du CYP3A4 avec du fentanyl parvoie intraveineuse administré sur une courte durée, les diminutions de laclairance du fentanyl étaient généralement ≤ 25 %. Cependant, avec leritonavir (inhibiteur puissant du CYP3A4), la clairance du fentanyl a diminuéen moyenne de 67 %. L’importance des interactions des inhibiteurs du CYP3A4en cas d’administration à long terme du fentanyl transdermique est inconnue,mais elle peut être supérieure à celle d’une administration intraveineusede courte durée.

Inducteurs du Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4)

L’utilisation concomitante du fentanyl transdermique avec des inducteurs duCYP3A4 peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques dufentanyl et une diminution de l’effet thérapeutique. La prudence estconseillée lors d’une utilisation concomitante d’inducteurs du CYP3A4 et deDUROGESIC. Il peut être nécessaire d’augmenter la dose de DUROGESIC ou dechanger pour une autre substance active analgésique. Une diminution de la dosede fentanyl et une surveillance particulière sont nécessaires en prévision del’arrêt du traitement concomitant par un inducteur du CYP3A4. Les effets del’inducteur diminuent progressivement et peuvent entraîner une augmentationdes concentrations plasmatiques du fentanyl, ce qui peut augmenter ou prolongerà la fois ses effets thérapeutiques et ses effets indésirables, et provoquerune dépression respiratoire grave. Une surveillance étroite doit êtremaintenue jusqu’à ce que les effets du médicament soient stabilisés. Desexemples de substances actives pouvant diminuer les concentrations plasmatiquesdu fentanyl incluent : carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne etrifampicine (cette liste n’est pas exhaustive).

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’utilisation de DUROGESICchez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis enévidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Le risque potentiel chez l’homme n’est pas connu, bien qu’il ait étéconstaté que le fentanyl utilisé en tant qu’anesthésique par voieintraveineuse franchit la barrière placentaire chez les femmes enceintes. Unsyndrome de sevrage néonatal a été rapporté chez des nouveau-nés dont lesmères avaient reçu un traitement prolongé par DUROGESIC durant la grossesse.DUROGESIC ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas denécessité absolue.

L’utilisation du DUROGESIC pendant l’accouchement n’est pasrecommandée car il ne doit pas être utilisé dans le traitement de la douleuraiguë ou postopératoire (voir rubrique 4.3). De plus, comme le fentanylfranchit la barrière placentaire, l’utilisation de DUROGESIC pendantl’accou­chement pourrait provoquer une dépression respiratoire chez lenouveau-né.

Le fentanyl est excrété dans le lait maternel et peut provoquer unesédation/dé­pression respiratoire chez le nourrisson allaité. L’allaitementdoit donc être interrompu au cours du traitement par DUROGESIC et pendant aumoins 72 heures après le retrait du patch.

Il n’existe pas de données cliniques concernant les effets du fentanyl surla fertilité. Des études chez le rat ont révélé une diminution de lafertilité et une augmentation de la mortalité embryonnaire à des dosestoxiques pour la mère (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

DUROGESIC peut altérer les capacités mentales et/ou physiques nécessairesà l’exécution de tâches potentiellement dangereuses telles que la conduiteet l’utilisation des machines.

4.8. Effets indésirables

La sécurité d’emploi de DUROGESIC a été évaluée chez 1 565 sujetsadultes et 289 enfants ayant participé à 11 études cliniques (1 endouble-aveugle, contrôlée versus placebo ; 7 en ouvert, contrôlées par unmédicament actif ; 3 en ouvert, non contrôlées) relatives au traitement dela douleur chronique d’origine cancéreuse ou non-cancéreuse. Ces sujets ontreçu au moins une dose de DUROGESIC et ont permis de fournir des données desécurité. Sur la base des données de sécurité combinées à partir de cesétudes cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés(fréquence ≥10 %) étaient : nausées (35,7 %), vomissements (23,2 %),consti­pation (23,1 %), somnolence (15,0 %), sensations vertigineuses (13,1 %)et céphalées (11,8 %).

Les effets indésirables rapportés lors de l’utilisation par DUROGESIC àpartir de ces études cliniques, incluant les effets indésirables mentionnéesci-dessus et ceux signalés après la commercialisation sont présentés dans letableau 5.

Les catégories de fréquence sont définies de la manière suivante : trèsfréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des données cliniquesdispo­nibles). Les effets indésirables sont listés par classe de systèmeorgane suivant un ordre décroissant de gravité dans chaque catégorie defréquence.

La sécurité d’emploi de DUROGESIC a été évaluée chez 289 enfants(< 18 ans) ayant participé à 3 études cliniques relatives au traitementde la douleur chronique ou continue d’origine cancéreuse ou non-cancéreuse.Ces sujets ont reçu au moins une dose de DUROGESIC et ont permis de fournir desdonnées de sécurité (voir rubrique 5.1).

Le profil de sécurité d’emploi chez les enfants et les adolescentstraités par DUROGESIC était similaire à celui observé chez les adultes. Chezl’enfant, il n’a pas été identifié de risque supérieur à celui attendulors de l’utilisation des opioïdes dans le traitement des douleurs associéesà une maladie grave et il ne semble pas qu’il y ait de risque pédiatriquespé­cifique associé à l’utilisation de DUROGESIC chez l’enfant à partirde l’âge de 2 ans dès lors qu’il est utilisé selon les recommandation­sdéfinies.

Sur la base des données de sécurité combinées à partir de ces 3 essaiscliniques chez les enfants, les effets indésirables les plus fréquemmentrap­portés (fréquence ≥10 %) étaient : vomissements (33,9 %), nausées(23,5 %), céphalées (16,3 %), constipation (13,5 %), diarrhées (12,8 %),et prurit (12,8 %).

L’usage répété de DUROGESIC peut conduire à l’apparition d’unetolérance et d’une dépendance physique et psychique (voirrubrique 4.4).

Après le relais d’autres analgésiques opioïdes par DUROGESIC ou aprèsl’arrêt brutal du traitement, certains patients peuvent présenter dessymptômes de sevrage aux opioïdes (tels que nausées, vomissements, diarrhée,anxiété et frissons) (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Il y a eu de très rares cas de syndrome de sevrage néonatal chez desnouveau-nés dont les mères avaient reçu un traitement prolongé par DUROGESICdurant la grossesse (voir rubrique 4.6).

Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés avec le fentanyladministré de façon concomitante avec des médicaments sérotoninergi­quespuissants (voir rubriques 4.4 et 4.5).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Signes et symptômes

Les manifestations d’un surdosage en fentanyl consistent en uneaccentuation de ses effets pharmacologiques, l’effet le plus grave étant ladépression respiratoire.

Traitement

Pour la prise en charge de la dépression respiratoire, les mesuresimmédiates à prendre comprennent le retrait du patch de DUROGESIC et lastimulation physique ou verbale du patient. Ces mesures peuvent être suiviespar l’administration d’un antagoniste spécifique des opioïdes tel que lanaloxone. La dépression respiratoire consécutive à un surdosage peutpersister plus longtemps que l’effet de l’antagoniste des opioïdes.L’in­tervalle entre les doses d’antagoniste par voie IV doit êtresoigneusement choisi en raison de la possibilité de re-narcotisation après leretrait du patch ; une administration répétée ou une perfusion continue denaloxone peuvent être nécessaires.

La neutralisation de l’effet narcotique peut provoquer l’apparitiond’une douleur aiguë et une libération de catécholamines.

Si la situation clinique le justifie, la perméabilité des voiesrespiratoires doit être assurée et maintenue, éventuellement à l’aided’une canule oropharyngée ou d’une sonde endotrachéale, de l’oxygènedoit être administré et si besoin, la ventilation doit être assistée oucontrôlée. Une température corporelle adéquate et un apport hydrique doiventêtre maintenus.

En cas de survenue d’une hypotension sévère ou persistante, unehypovolémie doit être envisagée et l’état doit être géré parl’administration appropriée de liquides par voie parentérale.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Analgésiques, Opioïdes ; dérivés de laphénylpipéridine, code ATC : N02AB03

Le fentanyl est un analgésique opioïde qui interagit principalement sur lesrécepteurs aux opioïdes m. Ses principaux effets thérapeutiques sont uneanalgésie et une sédation.

La sécurité d’emploi de DUROGESIC a été évaluée au cours de3 études en ouvert chez 289 enfants âgés de 2 ans à 17 ans inclus,présentant des douleurs chroniques, parmi lesquels 80 enfants étaient âgésde 2 à 6 ans inclus. Sur les 289 patients inclus dans ces 3 études,110 ont débuté un traitement par DUROGESIC à la dose de12 microgrammes/heure. Sur ces 110 patients, 23 (20,9 %) avaientprécédemment reçu une dose équivalente à < 30 mg de morphine orale parjour, 66 (60,0 %) avaient reçu une dose équivalente à 30 à 44 mg demorphine orale par jour et 12 (10,9 %) avaient reçu une dose équivalente àau moins 45 mg de morphine orale par jour (données non disponibles pour 9[8,2 %] sujets). Des doses d’initiation de 25 microgrammes/he­ure et plusont été utilisées chez les 179 sujets restants dont 174 (97,2 %) qui ontreçu des doses d’opioïdes équivalentes à au moins 45 mg de morphine oralepar jour. Parmi les 5 patients restants ayant reçu une dose d’initiationd’au moins 25 microgrammes/he­ure avec des doses d’opioïdes précédenteséqu­ivalentes à < 45 mg de morphine orale par jour, 1 (0,6 %) avaitprécédemment reçu une dose équivalente à < 30 mg de morphine orale parjour et 4 (2,2 %) avaient reçu une dose équivalente à 30 à 44 mg demorphine orale par jour (voir rubrique 4.8).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

DUROGESIC permet une libération systémique continue de fentanyl pendantl’appli­cation de 72 heures. Après l’application de DUROGESIC, le fentanylest absorbé par la peau située sous le dispositif et un dépôt de fentanyl seconcentre dans les couches supérieures de la peau. Le fentanyl devient ensuiteaccessible à la circulation systémique. Grâce à la matrice de polymère età la diffusion du fentanyl au travers des couches cutanées, la vitesse delibération reste relativement constante. Le gradient de concentration quiexiste entre le dispositif et la concentration la plus basse dans la peauentraîne la libération du médicament. La biodisponibilité moyenne dufentanyl après l’application du patch transdermique est de 92 %.

Après la première application de DUROGESIC, les concentrations sériques defentanyl augmentent progressivement et atteignent généralement un plateau aubout de 12 à 24 heures, après quoi elles restent relativement stablespendant le reste des 72 heures d’application. La concentration sériqued’équilibre est atteinte avant la fin de la deuxième application de72 heures et se maintient pendant les applications ultérieures d’un patch demême taille. Du fait de l’accumulation, les valeurs de l’ASC et de la Cmaxentre deux doses sont, à l’équilibre, environ 40 % plus élevéesqu’après une application unique. Les patients atteignent et maintiennent uneconcentration sérique d’équilibre qui est déterminée par les variationsindi­viduelles de la perméabilité de la peau et la clairance corporelle dufentanyl. Une importante variabilité inter-individuelle dans les concentration­splasmatiques a été observée.

Un modèle pharmacocinétique a indiqué que les concentrations sériques defentanyl pouvaient augmenter de 14 % (intervalle de 0 à 26 %) si un nouveaupatch était appliqué après un délai de 24 heures plutôt qu’après ledélai d’application recommandé de 72 heures.

Une augmentation de la température cutanée peut accroître l’absorptiondu fentanyl appliqué par voie transdermique (voir rubrique 4.4).L’élévation de la température cutanée par l’application d’un coussinchauffant réglé à basse température sur le patch de DUROGESIC pendant les10 premières heures lors d’une application unique a multiplié la valeurmoyenne de l’ASC du fentanyl par 2,2 et a augmenté de 61 % la concentration­moyenne à la fin de l’exposition à la chaleur.

Le fentanyl est rapidement distribué dans divers tissus et organes commel’indique l’important volume de distribution (3 à 10 L/kg aprèsadministration intraveineuse chez des patients). Le fentanyl s’accumule dansle muscle squelettique et les graisses et est lentement libéré dansle sang.

Dans une étude chez des patients atteints d’un cancer et traités par dufentanyl transdermique, le taux moyen de liaison aux protéines plasmatiquesétait de 95 % (intervalle de 77 à 100 %). Le fentanyl traverse facilementla barrière hémato-encéphalique. Le fentanyl traverse également le placentaet est excrété dans le lait maternel.

Le fentanyl est une substance active avec une clairance élevée et estrapidement et largement métabolisé, principalement par le CYP3A4, dans lefoie. Le métabolite principal, le norfentanyl, et les autres métabolites sontinactifs. Le fentanyl délivré par voie transdermique ne semble pas êtremétabolisé au niveau de la peau. Cette observation a été établie par untest sur des kératinocytes humains et par des études cliniques dans lesquelles92 % de la dose libérée par le dispositif l’était sous forme de fentanylinchangé, retrouvé dans la circulation systémique.

Après une application du patch pendant 72 heures, la demi-vie moyenne dufentanyl varie de 20 à 27 heures. En raison de l’absorption continue dufentanyl à partir du dépôt cutané après le retrait du patch, la demi-vie dufentanyl après administration transdermique est d’environ 2 à 3 fois pluslongue qu’après administration intraveineuse.

Après administration intraveineuse, la clairance totale moyenne du fentanyldans les études varie généralement entre 34 et 66 L/h.

Dans les 72 heures suivant une administration intraveineuse de fentanyl,environ 75 % de la dose est excrété dans les urines et environ 9 % de ladose est retrouvé dans les selles. L’excrétion a principalement lieu sous laforme de métabolites, avec moins de 10 % de la dose excrété sous la formeactive inchangée.

Les concentrations sériques de fentanyl atteintes sont proportionnelles àla taille du patch de DUROGESIC. La pharmacocinétique du fentanyl transdermiquen’est pas modifiée par des applications répétées.

Il existe une importante variabilité inter-individuelle dans lapharmacocinétique du fentanyl, dans les relations entre les concentrations defentanyl, les effets thérapeutiques et les effets indésirables, et dans latolérance aux opioïdes. La concentration minimale efficace du fentanyl dépendde l’intensité de la douleur et de l’utilisation antérieure de traitementopioïde. La concentration minimale efficace et la concentration toxiqueaugmentent avec la tolérance. Il n’est donc pas possible d’établir unintervalle de concentration thérapeutique optimale en fentanyl. L’adaptationde la dose individuelle en fentanyl doit se baser sur la réponse du patient etle niveau de tolérance. Après l’application du premier patch et après uneaugmentation de la dose, un délai de 12 à 24 heures doit être pris encompte.

Populations particulières

Personnes âgées

Les données des études avec le fentanyl administré par voie intraveineuse­suggèrent que la clairance peut être réduite et la demi-vie prolongée chezles personnes âgées. En outre, les patients âgés risquent d’être plussensibles au médicament que les patients plus jeunes. Dans une étude conduiteavec DUROGESIC chez des sujets âgés sains la pharmacocinétique du fentanyl nedifférait pas de façon significative de celle observée chez les sujets jeunessains bien que le pic des concentrations sériques tendait à être inférieuret que les valeurs moyennes de demi-vie étaient augmentées jusqu’à environ34 heures. Les patients âgés doivent être étroitement surveillés à larecherche de signes de toxicité du fentanyl et la dose de DUROGESIC doit êtreréduite si nécessaire (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

L’effet d’une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du fentanyldevrait être limité car l’excrétion urinaire du fentanyl sous formeinchangée est inférieure à 10 % et il n’existe pas de métabolites actifsconnus éliminés par le rein. Cependant, comme l’effet de l’insuffisance­rénale sur la pharmacocinétique du fentanyl n’a pas été évalué, laprudence est de rigueur (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique doivent êtreétroitement surveillés à la recherche de signes de toxicité du fentanyl etla dose de DUROGESIC doit être réduite si nécessaire (voir rubrique 4.4). Desdonnées chez des patients cirrhotiques et des données de simulation chez despatients présentant différents grades d’insuffisance hépatique traités pardu fentanyl transdermique indiquent que les concentrations de fentanyl peuventêtre augmentées et que la clairance du fentanyl peut être diminuée encomparaison avec les sujets présentant une fonction hépatique normale. Lessimulations indiquent que l’ASC à l’équilibre des patients atteintsd’une insuffisance hépatique de grade B selon le score de Child-Pugh (scorede Child-Pugh = 8) serait 1,36 fois plus importante que chez des patientsprésentant une fonction hépatique normale (grade A ; score de Child-Pugh =5,5). Pour les patients présentant une insuffisance hépatique de grade C(score de Child-Pugh = 12,5), les résultats indiquent que la concentration dufentanyl s’accumule à chaque administration, conduisant chez ces patients àune ASC à l’équilibre 3,72 fois plus grande.

Population pédiatrique

Les concentrations de fentanyl ont été mesurées chez plus de 250 enfantsâgés de 2 à 17 ans ayant reçu du fentanyl par voie transdermique à unedose allant de 12,5 à 300 microgram­mes/heure. La clairance ajustée aupoids corporel (L/h/kg) s’avère être plus élevée d’environ 80 % chezles enfants âgés de 2 à 5 ans, et d’environ 25 % chez les enfants de6 à 10 ans, comparativement à celle observée chez les enfants de 11 à16 ans dont la clairance devrait être similaire à celle des adultes. Cesrésultats ont été pris en compte pour déterminer les recommandation­sposologiques chez les enfants (voir rubriques 4.2 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologieen administration répétée n’ont pas révélé de risque particulier pourl’homme.

Des études de toxicité standards sur la reproduction et le développementont été conduites avec le fentanyl administré par voie parentérale. Dans uneétude chez le rat, le fentanyl n’a pas eu d’effet sur la fertilité chez lemâle. Des études chez les rats femelles ont montré une réduction de lafertilité et une augmentation de la mortalité embryonnaire.

Les effets sur l’embryon étaient dus à la toxicité maternelle et non auxeffets directs de la substance sur le développement embryonnaire. Il n’a pasété noté d’effet tératogène dans les études effectuées chez deuxespèces (rat et lapin). Dans une étude sur le développement pré- etpost-natal, le taux de survie de la progéniture a été significative­mentréduit aux doses qui entraînaient une légère diminution du poids des mères.Cet effet pourrait être dû soit à une modification des soins maternels, soità un effet direct du fentanyl sur les petits. Il n’a pas été observéd’effets sur le développement somatique et sur le comportement de laprogéniture.

Les tests de mutagénicité sur bactéries et chez les rongeurs ont donnédes résultats négatifs. In vitro, le fentanyl a induit des effets mutagènesdans des cellules de mammifères comparables à ceux des autres analgésiqueso­pioïdes. Un risque mutagène en cas d’utilisation à des dosesthérapeutiques semble peu probable puisque ces effets ne sont apparus qu’àdes concentrations élevées.

Une étude de cancérogenèse (injections sous-cutanées quotidiennes dechlorhydrate de fentanyl pendant deux ans chez des rats Sprague Dawley) n’adonné aucun résultat indiquant un potentiel oncogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Couche de support : film de polyester/copo­lymère d’éthylène-acétatede vinyle.

Couche protectrice : film de polyester siliconé.

Couche de médicament : adhésif polyacrylate.

Encre (au dos) : encre d’impression verte.

6.2. Incompati­bilités

Afin d’éviter toute interférence avec les propriétés adhésives deDUROGESIC, il convient de ne pas appliquer de crème, d’huile, de lotion ou depoudre sur la surface de la peau où le dispositif transdermique DUROGESIC estappliqué.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservationcon­cernant la température.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Chaque patch est conditionné dans un sachet thermoscellé. Le sachet estcomposé d’une stratification de polyéthylène téréphtalate (PET), depolyéthylène à basse densité (PEBD), de feuilles d’aluminium, d’adhésifet de film d’acrylonitrile ou papier, PET, adhésif, feuille d'aluminium etcopolymère d'oléfine cyclique.

DUROGESIC est fourni en boîtes de 3, 4, 5, 8, 10, 16, 20 ou 30 patchscondi­tionnés individuellement.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Instructions pour l’élimination :

Les patchs usagés doivent être pliés de telle façon que la face adhésivedu patch soit repliée sur elle-même et ils doivent ensuite être éliminés entoute sécurité.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

JANSSEN-CILAG

1, RUE CAMILLE DESMOULINS

TSA 91003

92787 ISSY-LES-MOULINEAUX CEDEX 9

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 342 384 7 5 : DUROGESIC 50 µg/h dispositif transdermique ensachet (PET/PE/Aluminium) ; boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Stupéfiant

Prescription sur ordonnances sécurisées.

Prescription limitée à 28 jours.

Délivrance fractionnée par périodes de 14 jours.

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