Résumé des caractéristiques - DYSPORT 500 UNITES SPEYWOOD, poudre pour solution injectable
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
DYSPORT 500 UNITES SPEYWOOD, poudre pour solution injectable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Toxine botulinique de type A (complexe toxine-hémagglutinineBoTX-A).................. 500 U Speywood
Pour un flacon
Les unités Speywood de DYSPORT sont spécifiques à la préparation et nesont pas interchangeables avec d’autres préparations de toxinebotulinique.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution injectable.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Adultes
· Blépharospasme,
· Spasme hémifacial,
· Torticolis spasmodique,
· Traitement symptomatique local de la spasticité (hyperactivitémusculaire) des membres supérieurs et/ou inférieurs.
Enfants à partir de 2 ans
· Traitement symptomatique local de la spasticité des membres supérieurset/ou inférieurs.
Ce traitement médicamenteux doit être inclus dans une prise en chargeglobale multidisciplinaire (associant neurologue, pédiatre, médecin demédecine physique et de réadaptation, chirurgien orthopédiste…).
NB : DYSPORT 500 UNITES SPEYWOOD DOIT ETRE ADMINISTRE PAR DES MEDECINS AYANTDEJA UNE BONNE EXPERIENCE DE L’UTILISATION DE LA TOXINE DANS CESINDICATIONS.
4.2. Posologie et mode d'administration
Recommandations générales
Les doses recommandées de DYSPORT 500 UNITES SPEYWOOD sont spécifiques dela préparation et ne sont pas interchangeables avec les autres préparations detoxines botuliniques A. Elles sont exprimées en unités SPEYWOOD (voirrubrique 4.4).
Un intervalle minimum de 12 semaines entre deux séances d’injection doitêtre respecté.
DYSPORT doit être uniquement administré par des médecins ayant étéformés de façon appropriée.
Une aiguille stérile de 23 ou 25 gauge doit être utilisée pour réaliserl’injection.
En cas d’antécédents d’atteinte neurogène de la face, il estrecommandé de réduire la posologie (voir rubrique 4.4).
Les instructions pour la reconstitution sont spécifiques à chaque dosage deDYSPORT (DYSPORT 300 Unités Speywood et DYSPORT 500 Unités Speywood). Lesvolumes de dilution correspondent à des concentrations qui sont spécifiques àchaque indication.
| Concentration en unités Speywood par ml | Volume de solution injectable NaCl 0,9%* à ajouter par flacon de DYSPORT500 Unités |
| 500 Unités/ml | 1 ml |
| 200 Unités/ml | 2,5 ml |
| 100 Unités/ml | 5 ml |
*stérile, sans conservateur
Pour la spasticité des membres inférieurs chez l’enfant, la dose étantdéterminée en fonction du poids corporel, une dilution supplémentaire peutêtre nécessaire afin d’atteindre le volume final pour l’injection.
BLEPHAROSPASME ET SPASME HEMIFACIAL
PosologieDans le traitement du blépharospasme, la toxine botulinique esthabituellement injectée dans les muscles suivants : orbicularis oculi,corrugator et procerus. Le traitement standard implique 4 sites d’injectionautour de chacun des yeux dont deux injections au niveau des paupièressupérieures, l’une médiane et l’autre latérale à proximité ducanthus.
Dans le traitement du spasme hémifacial, les muscles injectés par la toxinebotulinique sont très similaires à ceux injectés pour traiter unblépharospasme et incluent le plus souvent l’orbicularis oculi et lecorrugator (parmi d’autres muscles de la face).
Habituellement, lors de la première séance d’injection pour le traitementd’un spasme hémifacial, seules les régions peri-oculaires sontinjectées.
Même si le spasme hémifacial affecte la région inférieure de la face,seuls les muscles de la région supérieure de la face sont injectés lors de lapremière séance car il est admis que cela peut être suffisant pour contrôlerles spasmes affectant la région inférieure de la face.
Une étude clinique de recherche de doses pour le traitement dublépharospasme essentiel et bénin a montré que l’injection d’une dose de40 unités de DYSPORT par œil est significativement efficace. L’injectiond’une dose de 80 unités par œil engendre un effet de plus longue durée.Cependant, l’incidence des évènements indésirables et plusparticulièrement du ptosis est dose-dépendant. Lors du traitement d’unblépharospasme ou d’un spasme hémifacial, la dose maximale injectée ne doitpas excéder une dose totale de 120 unités par œil.
Une injection de 10 unités (0,05 ml) dans la partie interne (médiane) etde 10 unités (0,05 ml) dans la partie externe (latérale) de la jonctionentre les zones préseptales et orbitales de chacun des deux musclesorbiculaires, supérieur (3 et 4) et inférieur (5 et 6), de chaque œil doitêtre réalisée. Afin de réduire le risque de ptosis, les injections àproximité du muscle élévateur de la paupière supérieure doivent êtreévitées.
Lors de l’injection dans la paupière supérieure, l’aiguille doit êtreorientée de telle sorte que l’on évite le centre de la paupière, partie oùs’insère le muscle releveur de la paupière. Le diagramme ci-dessus aide àrepérer les points d’injection.
Les injections doivent être renouvelées approximativement toutes les12 semaines ou dès que nécessaire pour éviter la réapparition dessymptômes, mais elles ne doivent pas être répétées plus fréquemment quetoutes les 12 semaines.
Pour les injections ultérieures, si la réponse observée à la doseinitiale est insuffisante, la dose injectée par œil peut être augmentéecomme suit : 60 unités (10 unités (0,05 ml) dans la partie interne et20 unités (0,1 ml) dans la partie externe) ; 80 unités (20 unités(0,1 ml) dans la partie interne et 20 unités (0,1 ml) dans la partie externeou jusqu’à 120 unités (20 unités (0,1 ml) dans la partie interne et40 unités (0,2 ml) dans la partie externe) au-dessus et en-dessous de chaqueœil selon la manière décrite précédemment. D’autres sites, localisésdans le muscle frontalis, au-dessus du sourcil (1 et 2) peuvent égalementêtre injectés si les spasmes gênent la vision.
Dans le cas de blépharospasme unilatéral, les injections devront êtrelimitées à l’œil atteint. Les patients atteints de spasme hémifacialdoivent être traités de la même façon que lors de la prise en charge d’unblépharospasme unilatéral. Les doses recommandées sont applicables àl’adulte quel que soit son âge y compris le sujet âgé.
Population pédiatrique
Chez l’enfant, la tolérance et l’efficacité de DYSPORT dans letraitement du blépharospasme et du spasme hémifacial chez l’enfant n’ontpas été démontrées.
Mode d’administrationA l'aide d'une aiguille stérile, introduire dans le flacon 2,5 ml d’unesolution injectable de chlorure de sodium à 0,9 pour cent (voir rubrique 6.6).On obtient ainsi une solution limpide contenant 200 UNITES SPEYWOOD/ml desubstance active.
DYSPORT est administré par injection par voie sous-cutanée dans les partiesinterne (médiane) et externe (latérale) de la jonction entre les zonespréseptales et orbitales de chacun des deux muscles orbiculaires (supérieur etinférieur) des yeux.
TORTICOLIS SPASMODIQUE
PosologieLes doses recommandées pour le traitement du torticolis sont applicables àl’adulte, quel que soit son âge, à condition qu’il présente un poidsnormal et qu’il ne présente pas de signe de réduction de la masse musculairedu cou. L’injection d’une dose plus faible est recommandée chez le patientprésentant un poids sensiblement insuffisant ou chez le sujet âgé, chezlequel peut exister une réduction de la masse musculaire.
La dose initiale recommandée est de 500 unités par patient (soit 1 ml,pour la dilution de 1 flacon de 500 unités dans 1 ml).
Cette dose ne doit jamais excéder 1000 unités par patient et par séanced’injection.
La dose totale doit être répartie entre les 2 ou 3 muscles cervicaux lesplus actifs (le plus souvent : sterno-cléido-mastoïdien, splenius, trapèze ouangulaire).
Afin de minimiser le risque de dysphagie, le musclesterno-cléido-mastoïdien ne doit pas être injecté de façon bilatérale etla dose initiale pour ce muscle ne doit pas dépasser 150 unités (soit0,3 ml).
Le clinicien est libre de déterminer avec ou sans guidageélectromyographique (E.M.G), les muscles les plus actifs, et le nombre de sitesà injecter par muscle.
Pour chaque muscle, la dose sera répartie en 2 ou 3 sites.
Lors des injections ultérieures, la dose doit être adaptée en fonction dela réponse clinique et des effets indésirables observés. L’injection dedoses comprises entre 250 et 1000 unités est recommandée bien quel’injection des doses les plus fortes puisse être associée à uneaugmentation de la survenue d’effets indésirables, en particulier ladysphagie.
Les séances d’injection doivent être répétées environ toutes les16 semaines ou dès que nécessaire pour maintenir l’effet recherché, maispas plus fréquemment que toutes les 12 semaines.
En cas de forme rotationnelle de torticolis : répartir la dose de500 unités en injectant 350 unités dans le muscle splénius de la tête, defaçon ipsilatérale à la rotation, dans la direction de l’axe menton/tête,et 150 unités dans le muscle sternomastoïdien, de façon controlatérale àl’axe de rotation.
En cas de laterocolis, répartir la dose de 500 unités en injectant350 unités dans le splénius ipsilatéral de la tête et 150 unités dans lesternomastoïdien ipsilatéral. Si une élévation de l’épaule est associée,une injection dans le trapèze ipsilatéral ou dans le muscle angulaire del’omoplate pourrait être requise dans les cas d’hypertrophie visible dumuscle ou des résultats de l’électromyogramme.
Quand l’injection de 3 muscles est nécessaire, répartir la dose de500 unités comme suit : 300 unités dans le muscle splénius de la tête,100 unités dans le sternomastoïdien et 100 unités dans le troisièmemuscle.
En cas de retrocolis, répartir la dose de 500 unités en injectant250 unités dans chacun des splénius de la tête. Les injections bilatéralesdans le muscle splénius de la tête peuvent augmenter le risque de faiblessemusculaire au niveau du cou.
Dans les autres formes de torticolis, l’identification des muscles les plusactifs est très dépendante de l’expertise du spécialiste et de l’EMG.L’EMG devrait être utilisé dans le diagnostic de toutes les formes complexesde torticolis, lors d’une réévaluation après échec des injections dans lesformes non complexes de torticolis et pour guider les injections dans lesmuscles profonds ou chez les patients en surpoids chez lesquels les muscles ducou sont peu palpables.
Population pédiatrique
Chez l’enfant, la tolérance et l’efficacité de DYSPORT dans letraitement du torticolis chez l’enfant n’ont pas été démontrées.
Mode d’administrationA l’aide d’une aiguille stérile, introduire dans le flacon 1 mld’une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 pour cent (voirrubrique 6.6). On obtient ainsi une solution limpide contenant 500 UNITESSPEYWOOD/ml de substance active.
DYSPORT est injecté par voie intramusculaire.
TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE LOCAL DE LA SPASTICITE DES MEMBRES SUPERIEURS ET/OUINFERIEURS CHEZ L’ADULTE
PosologieSpasticité du membre inférieur chez l’adulte
Des doses allant jusqu’à 1500 unités peuvent être administrées aucours d’une seule séance de traitement. La dose à l’initiation ou lorsd’une nouvelle séance d’injection doit être adaptée à chaque patient enfonction de la taille, du nombre de muscles concernés, de la sévérité de laspasticité, de l’existence d’une faiblesse musculaire localisée et de laréponse du patient au traitement précédent. Cependant, la dose totale ne doitpas excéder 1500 unités.
Le volume administré à chaque site d’injection ne devrait généralementpas excéder 1ml.
| Muscle | Dose1 de DYSPORT recommandée (Unité Speywood) | Nombre de sites2 d’injection recommandé |
| Distal | ||
| Soleus (soléaire) | 300–550 | 2 – 4 |
| Gastrocnemius (gastrocnémien) | ||
| Chef médial | 100–450 | 1 – 3 |
| Chef latéral | 100–450 | 1 – 3 |
| Tibialis posterior (tibial postérieur) | 100–250 | 1 – 3 |
| Flexor digitorum longus (fléchisseur commun des orteils) | 50–200 | 1 – 2 |
| Flexor digitorum brevis (court fléchisseur des orteils) | 50–200 | 1 – 2 |
| Flexor hallucis longus (long fléchisseur de l’hallux) | 50–200 | 1 – 2 |
| Flexor hallucis brevis (court fléchisseur de l’hallux) | 50–100 | 1 – 2 |
| Proximal | ||
| Rectus femoris (muscle droit fémoral) | 100–400 | 1 – 3 |
| Muscle ischio-jambier | 100–400 | 1 – 3 |
| Adductor magnus (grand adducteur) | 100–300 | 1 – 3 |
| Adductor Longus (long adducteur) | 50–150 | 1 – 2 |
| Adductor Brevis (court adducteur) | 50–150 | 1 – 2 |
| Gracilis | 100–200 | 1 – 3 |
| Gluteus maximus (grand fessier) | 100–400 | 1 – 2 |
| 1 Il conviendra d’utiliser une dose initiale moindre pour éviterl’apparition d’une faiblesse musculaire excessive des muscles concernés,par exemple chez les patients dont les muscles à traiter sont peu développésou encore chez les patients qui nécessitent une injection concomitante dans unautre groupe musculaire. 2 le nombre de sites dépend du volume du muscle injecté | ||
Le renouvellement de l’injection doit être réalisé lorsque l’effetclinique lié à la précédente injection diminue, généralement entre 12 et16 semaines ou plus, mais en respectant un intervalle minimum de 12 semainesaprès la précédente injection.
Spasticité du membre supérieur chez l’adulte
La dose maximale recommandée ne doit pas dépasser 1000 unités (ou1500 unités en cas d’injection dans les muscles de l’épaule).
La dose à l’initiation ou lors d’une nouvelle séance d’injection doitêtre adaptée à chaque patient en fonction de la taille, du nombre et de lalocalisation des muscles concernés, de la sévérité de la spasticité, del’existence d’une faiblesse musculaire localisée, de la réponse du patientau traitement précédent et/ou d’antécédents d’évènementsindésirables. Dans les essais cliniques, lors d’une séance d’injection,les doses de 500, 1000 et 1500 Unités Speywood ont été réparties entre lesdifférents muscles sélectionnés (cf. tableau ci-après). A partir dudeuxième cycle de traitement, des doses supérieures à 1000 Unités etjusqu’à 1500 Unités peuvent être administrées en cas d’injection dansles muscles de l’épaule. Dans le cas de l’administration d’une dose de1500 U dans le membre supérieur, 500 U seront injectées dans les musclesde l’épaule.
Le volume administré à chaque site d’injection ne devrait généralementpas excéder 1ml. Des doses supérieures à 1500 Unités de DYSPORT n’ont pasété évaluées pour le traitement de la spasticité des membres supérieurschez l’adulte.
| Muscle | Dose1 de DYSPORT recommandée (Unité Speywood) | Nombre de sites2 d’injection recommandé |
| Flexor carpi radialis (fléchisseur radial du carpe) | 25–200 U | 1 – 2 |
| Flexor carpi ulnaris (fléchisseur ulnaire du carpe) | 25–200 U | 1 – 2 |
| Flexor digitorum profundus (fléchisseur profond des doigts) | 100–200 U | 1 – 2 |
| Flexor digitorum superficialis (fléchisseur superficiel des doigts) | 100–200 U | 1 – 2 |
| Flexor Pollicis Longus (long fléchisseur du pouce) | 20–200 U | 1 |
| Adductor Pollicis (adducteur du pouce) | 25–50 U | 1 |
| Brachialis (brachial) | 50–400 U | 1 – 2 |
| Brachioradialis (brachio-radial) | 50–200 U | 1 – 2 |
| Biceps brachii (biceps brachial) | 50–400 U | 1 – 2 |
| Pronator Teres (rond pronateur) | 45–200 U | 1 |
| Triceps brachii, caput longum (Triceps brachial, chef long) | 150–300 U | 2 |
| Pectoralis Major (Grand pectoral) | 100–300 U | 2 |
| Subscapularis (Sous-scapulaire) | 75–300 U | 1 – 2 |
| Latissimus Dorsi (Grand dorsal) | 150–300 U | 1 – 2 |
| 1 Il conviendra d’utiliser une dose initiale moindre pour éviterl’apparition d’une faiblesse musculaire excessive des muscles concernés,par exemple chez les patients dont les muscles à traiter sont peu développésou encore chez les patients qui nécessitent une injection concomitante dans unautre groupe musculaire. 2 le nombre de sites dépend du volume du muscle injecté | ||
Le renouvellement de l’injection doit être réalisé lorsque l’effetclinique lié à la précédente injection diminue mais en respectant unintervalle minimum de 12 semaines après la précédente injection.
Dans les études cliniques, la majorité des patients ont été réinjectésentre 12 et 16 semaines après la précédente injection. Cependant, chezcertains patients l’effet clinique recherché a duré plus longtempsc’est-à-dire jusqu’à 20 semaines.
Au moment du renouvellement de l’injection, l’évaluation du degré et dutype de spasticité peut conduire à une modification de la dose et du choix desmuscles injectés.
L’amélioration clinique devrait être observée 1 semaine aprèsl’injection.
Spasticité affectant à la fois les membres supérieurs et inférieurs
En cas de traitement de la spasticité affectant à la fois les membressupérieurs et les membres inférieurs au cours de la même séanced’injection, la dose de DYSPORT à injecter dans chaque membre doit êtreadaptée à chaque patient, sans dépasser la dose maximale totale de1500 unités.
Chez le sujet âgé (≥ 65 ans)
Les personnes âgées doivent faire l’objet d’une surveillance pourévaluer leur tolérance au traitement compte tenu de la plus grande fréquencede maladie concomitante et de traitement associé chez ces patients.
Les données cliniques n’ont pas mis en évidence de différences deréponse entre les personnes âgées et les patients adultes plus jeunes.
Mode d’administrationA l’aide d’une aiguille stérile, introduire dans le flacon 1 ml,2,5 ml ou 5 ml (fonction du volume du muscle cible) d’une solutioninjectable de chlorure de sodium à 0,9 pour cent (voir rubrique 6.6). Onobtient ainsi une solution limpide contenant 500, 200 ou 100 UNITESSPEYWOOD/ml de substance active.
Utiliser une seringue de 1 ml ou de 5 ml en fonction du volume total àinjecter.
Le produit doit être injecté par voie intra musculaire.
Bien que la localisation des sites d’injection puisse être déterminéepar la palpation manuelle, il est recommandé de recourir à des techniques deguidage électromyographique ou de stimulation nerveuse ou d’échographie pourlocaliser les muscles concernés.
Toutefois en raison de la difficulté technique de ces méthodes de guidage,l’injection du jambier postérieur nécessite une formation et une compétenceparticulière du médecin injecteur.
L’amélioration clinique survient généralement au cours des deux semainesqui suivent la séance d’injection.
Les séances d’injections pourront être répétées si besoin pourmaintenir l’effet clinique recherché, mais seront toujours espacées d’aumoins 12 semaines.
TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE LOCAL DE LA SPASTICITÉ DES MEMBRES SUPERIEURS ET/OUINFÉRIEURS CHEZ L’ENFANT A PARTIR DE 2 ANS
Posologie
La dose à l’initiation ou lors d’une nouvelle séance d’injection doitêtre adaptée à chaque patient en fonction de la taille, du nombre et de lalocalisation des muscles concernés, de la sévérité de la spasticité, del’existence d’une faiblesse musculaire localisée, de la réponse du patientau traitement précédent et/ou d’antécédents d’évènements indésirablesavec la toxine botulinique.
Spasticité du membre inférieur chez l’enfant à partir de 2 ans
La dose totale maximale de DYSPORT administrée par séance d’injection nedoit pas dépasser 15 unités/kg en cas d’injections unilatérales ou30 unités/kg en cas d’injections bilatérales. De plus, la dose totale deDYSPORT par séance d’injection ne doit pas dépasser la dose la plus faibleentre les deux doses suivantes : 1 000 unités ou 30 unités/kg. La dosetotale doit être répartie entre les différents muscles spastiques des membresinférieurs. Dans la mesure du possible, la dose doit être répartie sur plusd’un site d’injection par muscle. Le volume injecté ne doit pas dépasser0,5 ml par site d’injection. Voir le tableau ci-dessous pour les dosesrecommandées par muscle.
| Muscle | Dose par muscle et par jambe (Unités Speywood par kg de poids corporel) | Nombre de site d’injection par muscle |
| Distal | ||
| Gastrocnemius (gastrocnémien) | 5 à 15 U/kg | Jusqu’à 4 |
| Soleus (soléaire) | 4 à 6 U/kg | Jusqu’à 2 |
| Tibialis posterior (tibial postérieur) | 3 à 5 U/kg | Jusqu’à 2 |
| Proximal | ||
| Biceps femoris, semitendinosus, semimembranosus (ischio jambiers) | 5 à 6 U/kg | Jusqu’à 2 |
| Sartorius (sartorius) | 3 à 15 U/kg | Jusqu’à 2 |
| Adductor magnus/longus/brevis (adducteurs) | 3 à 10 U/kg | Jusqu’à 2 |
| Rectus femoris, vastus medialis, vastus intermedius, vastus lateris (quadriceps) | 3 à 15 U/kg | Jusqu’à 2 |
| Dose totale | Jusqu’à 15 U/kg/jambe si l’injection concerne uniquement les musclesdistaux, uniquement les muscles proximaux ou multiniveaux (muscles proximaux etdistaux). Ne doit pas dépasser la dose la plus faible entre les deux doses suivantespar séance d’injection : 1 000 unités ou 30 unités/kg. | |
Le renouvellement de l’injection doit être réalisé lorsque l’effetclinique lié à la précédente injection diminue mais en respectant unintervalle minimum de 12 semaines après la précédente injection.
Dans les études cliniques, la majorité des patients ont été réinjectésentre 16 et 22 semaines après la précédente injection. Cependant, chezcertains patients l’effet clinique recherché a duré plus longtemps parexemple jusqu’à 28 semaines.
Au moment du renouvellement de l’injection, l’évaluation du degré et dutype de spasticité peut conduire à une modification de la dose et du choix desmuscles injectés.
La posologie devra être réduite chez les enfants :
· présentant des comorbidités associées notamment troubles pré-existantsde la déglutition ou respiratoires,
· dont les muscles à traiter sont peu développés,
· qui nécessitent une injection multisite,
· qui bénéficient d’injections sous anesthésie générale.
Dans tous les cas, lors du choix de la dose, une évaluation individuelle durapport bénéfice/risque devra être envisagée, afin de réduire le risqued’effets indésirables notamment le risque de diffusion de la toxine àdistance du site d’administration (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Spasticité du membre supérieur chez l’enfant à partir de 2 ans
En cas d’injection unilatérale, la dose maximale de DYSPORT administréepar séance ne doit pas dépasser la plus faible des doses suivantes : 16 U/kgou 640 U.
En cas d’injection bilatérale, la dose maximale de DYSPORT par séance nedoit pas dépasser la plus faible des doses suivantes : 21 U/kg ou 840 U.
La dose totale doit être répartie entre les différents muscles spastiquesdu ou des membres supérieurs.
Le volume injecté ne doit pas dépasser 0,5 ml par site d’injection.
Voir le tableau ci-dessous pour les doses recommandées par muscle.
Dose de DYSPORT par muscle dans le traitement de la spasticité des membressupérieurs chez l’enfant
| Muscle | Dose recommandée par muscle du membre supérieur (en U/kg de poidscorporel) | Nombre de site d’injection par muscle |
| Brachialis (brachial) | 3 à 6 U/kg | Jusqu’à 2 |
| Brachioradialis (brachio-radial) | 1,5 à 3 U/kg | 1 |
| Biceps brachii (biceps brachial) | 3 à 6 U/kg | Jusqu’à 2 |
| Pronator Teres (rond pronateur) | 1 à 2 U/kg | 1 |
| Pronator quadratus (muscle carré pronateur) | 0,5 à 1 U/kg | 1 |
| Flexor carpi radialis (fléchisseur radial du carpe) | 2 à 4 U/kg | Jusqu’à 2 |
| Flexor carpi ulnaris (fléchisseur ulnaire du carpe) | 1,5 à 3 U/kg | 1 |
| Flexor digitorum profundus (fléchisseur profond des doigts) | 1 à 2 U/kg | 1 |
| Flexor digitorum superficialis (fléchisseur superficiel des doigts) | 1,5 à 3 U/kg | Jusqu’à 4 |
| Flexor pollicis brevis/opponens pollicis (court fléchisseur du pouce/muscleopposant du pouce) | 0,5 à 1 U/kg | 1 |
| Adductor Pollicis (adducteur du pouce) | 0,5 à 1 U/kg | 1 |
| Dose totale | Jusqu’à 16 U/kg pour chaque membre supérieur (sans dépasser 640 U parmembre) Jusqu’à 21 U/kg en cas d’injection dans les deux membres supérieurs(sans dépasser 840 U) | |
Le traitement par DYSPORT doit être renouvelé lorsque l’effet de laprécédente injection a diminué, mais en respectant un intervalle minimum de16 semaines après la précédente injection. Dans l’étude clinique, lamajorité des patients ont été réinjectés entre 16 et 28 semaines aprèsla précédente injection. Cependant, certains patients ont eu une réponse pluslongue, à savoir 34 semaines ou plus. Au moment du renouvellement del’injection, l’évaluation du degré et du type de spasticité peut conduireà une modification de la dose et du choix des muscles injectés.
Spasticité des membres supérieurs et inférieurs chez l’enfant à partirde 2 ans
En cas de traitement de la spasticité affectant à la fois les membressupérieurs et les membres inférieurs au cours de la même séanced’injection, la dose de DYSPORT à injecter dans chaque membre doit êtreadaptée à chaque patient et définie conformément à la rubrique posologiedes membres correspondants (membres supérieurs et membres inférieurs), sansdépasser la dose maximale totale la plus faible entre les deux doses suivantesde 30 U/kg ou 1000 U par séance d’injection.
Le traitement ne doit pas être renouvelé avant 12 à 16 semaines aprèsla précédente séance d’injection. Le délai avant le renouvellement dutraitement sera défini pour chaque patient en fonction de son évolution et dela réponse au traitement.
Mode d’administrationDYSPORT est reconstitué avec une solution injectable de chlorure de sodium(0,9%) et injecté par voie intramusculaire comme indiqué ci-dessus.
Bien que la localisation des sites d’injection puisse être déterminéepar la palpation manuelle, il est recommandé de recourir à des techniques deguidage électromyographique ou de stimulation nerveuse ou d’échographie pourlocaliser les muscles concernés.
4.3. Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmentionnés à la rubrique 6.1.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
La concentration de la solution reconstituée de DYSPORT est exprimée enUnités Speywood.
Étant donné l’absence d’harmonisation des systèmes d’unités pourles différentes toxines botuliniques commercialisées, il est nécessaire defaire preuve d’une extrême prudence au cas où le passage d’une toxinebotulinique d’un laboratoire pharmaceutique à la toxine botulinique d’unautre laboratoire pharmaceutique s’avèrerait nécessaire.
Des effets indésirables, liés à la diffusion de la toxine à distance dusite d’administration, ont été rapportés (cf. 4.8 Effets indésirables).Les patients traités à dose thérapeutique peuvent présenter une faiblessemusculaire excessive. Le risque de survenue de tels effets indésirables peutêtre réduit en ayant recours à la plus faible dose efficace et en nedépassant pas la dose maximale recommandée.
De très rares cas de décès faisant parfois suite à une dysphagie, unepneumopathie (incluant de façon non limitative : dyspnée, insuffisancerespiratoire, arrêt respiratoire) et/ou chez des patients ayant une asthéniesignificative ont été rapportés après traitement par la toxine botuliniquede type A ou B.
DYSPORT doit être administré avec précaution chez les patients présentantdes antécédents de troubles de la déglutition ou de troubles respiratoirescar la diffusion de la toxine dans les muscles impliqués peut aggraver cestroubles. Une pneumopathie d’inhalation a été observée dans de rares cas etreprésente un risque chez les patients présentant des troubles respiratoireschroniques.
DYSPORT doit être utilisé uniquement avec prudence et sous étroitesurveillance médicale chez les patients présentant un déficit marqué de latransmission neuromusculaire (exemple : myasthénie grave) clinique ouinfraclinique. Ces patients peuvent présenter une sensibilité accrue auxproduits tels que DYSPORT pouvant conduire à une faiblesse excessive desmuscles.
Les patients et leur entourage doivent être avertis de la nécessitéd’une prise en charge médicale immédiate en cas de troubles de ladéglutition, de troubles du langage ou de troubles respiratoires.
La posologie et la fréquence d’administration recommandées ne doivent pasêtre dépassées.
DYSPORT ne doit pas être administré pour traiter la spasticité d’unpatient présentant une contracture fixe.
La prudence est de rigueur lors du traitement de patients adultes, enparticulier les sujets âgés, présentant une spasticité des membresinférieurs, car ils peuvent présenter un risque plus élevé de chute. Aucours des études cliniques contrôlées par placebo dans le traitement de laspasticité des membres inférieurs, des cas de chute ont été rapportés chez6,3% et 3,7% des patients dans les groupes DYSPORT et placeborespectivement.
Comme pour toute injection intramusculaire, DYSPORT ne doit être injectéque si strictement nécessaire, chez les patients présentant des temps desaignement allongés ou une infection/inflammation au niveau du sited’injection.
DYSPORT ne doit être utilisé que pour le traitement d’un seul patient, aucours d’une même séance d’injection.
Toute fraction de solution restante doit être éliminée conformément auxinstructions pour l’élimination et la manipulation (cf. section 6.6).
Des précautions particulières doivent être prises pour la préparation etl’administration du produit, ainsi que pour l’inactivation etl’élimination de la solution reconstituée non utilisée (voirerubrique 6.6).
Ce produit contient une faible quantité d’albumine humaine. Le risque detransmission d’une infection virale ne peut être totalement exclu aprèsutilisation de sang humain ou de dérivés sanguins.
La formation d’anticorps dirigés contre la toxine botulinique n’a étéque rarement observée chez les patients traités par DYSPORT. Au plan clinique,la présence d’anticorps neutralisants est suspectée en cas de diminution dela réponse au traitement et/ou de la nécessité d’augmenter constammentles doses.
L’existence d’antécédents d’atteinte neurogène de la face (paralysiefaciale, polyradiculonévrite) nécessite, lors de la première injection,d’utiliser des doses égales au quart de la dose recommandée (cf.4.2 Posologie et mode d’administration).
Les patients souffrant de blépharospasme peuvent avoir été sédentairespendant un très long moment. En conséquence, lors d’un traitement par latoxine botulinique, il est nécessaire de leur conseiller une reprised’activité progressive.
La diminution du clignement due à l’injection de la toxine botuliniquedans le muscle orbiculaire peut conduire à une exposition prolongée de lacornée, à une lésion épithéliale persistante et à une ulcération de lacornée en particulier chez les patients ayant présenté une paralysie faciale.Dans ce cas, des mesures préventives et curatives doivent être prises.
Population pédiatriqueDans la déformation dynamique du pied en équin chez les enfants présentantune paralysie cérébrale, une évaluation fonctionnelle initiale précise doitêtre effectuée en milieu spécialisé. Elle permet :
· d’évaluer la pertinence de l’indication :
o spasticité prédominante,
o absence de faiblesse musculaire parfois masquée par l’hypertonie. Cettefaiblesse pourrait être aggravée par une injection de toxine botulinique,
o absence de rétraction fixée importante ou de cicatrice post chirurgicalerendant inutile une injection de toxine botulinique.
· de déterminer les différentes composantes du traitement(kinésithérapie, port d’attelles…),
· d’adapter le traitement en fonction de l’évolution clinique.
Pour le traitement de la spasticité associée à une paralysie cérébralechez les enfants, DYSPORT ne doit être utilisé que chez les enfants de 2 ansou plus. Après la commercialisation, des signalements concernant uneéventuelle diffusion de la toxine à distance du site d’injection ont ététrès rarement rapportés chez les patients pédiatriques présentant descomorbidités, principalement en cas de paralysie cérébrale. En général, ladose utilisée dans ces cas était supérieure à celle recommandée (voirrubrique 4.8).
De rare signalements spontanés de décès, parfois associés à unepneumonie d’inhalation, ont été rapportés chez des enfants atteints deparalysie cérébrale grave après un traitement par la toxine botulinique, ycompris après une utilisation non conforme à l’autorisation de mise sur lemarché (par exemple au niveau du cou). Le traitement des patients pédiatriquesprésentant des troubles neurologiques graves, une dysphagie ou ayant desantécédents de pneumonie d’inhalation ou de maladie des poumons nécessiteune extrême prudence. Chez les patients présentant un mauvais état général,le traitement doit être administré uniquement si le bénéfice potentiel pourle patient est supérieur aux risques.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions
Associations déconseilléesL’effet de la toxine botulinique peut être potentialisé par d’autresmédicaments (aminoglycosides, curares, anticholinestérasiques, etc.)interférant directement ou indirectement sur la transmission neuromusculaire,l’utilisation de tels médicaments doit se faire avec prudence chez lespatients traités par toxine botulinique.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
GrossesseLes études réalisées chez l’animal n’ont pas mis en évidenced’effet délétère direct ou indirect sur la grossesse, le développementfœtal/embryonnaire, la parturition ou le développement post natal, excepté àdes doses très élevées, toxiques pour la mère (cf. section 5.3). Lesdonnées relatives à l’utilisation du complexe toxine botulinique de typeA-hémaglutinine chez la femme enceinte sont limitées.
DYSPORT ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte sauf si lebénéfice attendu justifie le risque encouru par le fœtus.
AllaitementLe passage dans le lait maternel du complexe toxine botulinique de typeA – hémaglutinine n’est pas connu. L’utilisation du complexe toxinebotulinique de type A – hémaglutinine n’est pas recommandée pendantl’allaitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines
Les risques de faiblesse musculaire et de trouble de la vision peuvent,s’ils se manifestent, altérer temporairement l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.
4.8. Effets indésirables
La fréquence des effets indésirables est classée comme suit :
Très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), peu fréquent(≥1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare(< 1/10 000).
Général
| Classes de systèmes d’organes | Fréquent | Peu fréquent | Rare |
| Affections du système nerveux | amyotrophie névralgique | ||
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | prurit | rash | |
| Troubles généraux et anomalies au site d'administration | asthénie | ||
| fatigue | |||
| syndrome pseudo-grippal | |||
| douleur/hématome au point d’injection |
Blépharospasme et spasme hémifacial
Les effets indésirables suivants ont été observés chez les patientstraités avec DYSPORT pour un blépharospasme ou un spasme hémifacial.
| Classes de systèmes d’organes | Très fréquent | Fréquent | Peu fréquent | Rare |
| Affections du système nerveux | parésie faciale | paralysie du nerf facial (septième nerf crânien) | ||
| Affections oculaires | ptosis | diplopie | ophtalmoplégie | |
| sécheresse oculaire | ||||
| augmentation de la sécrétion lacrymale | ||||
| Affections de la peau et du tissu sous cutané | œdème palpébral | entropion |
Les effets indésirables peuvent survenir suite à une injection profonde oumal localisée de DYSPORT entraînant une paralysie temporaire des musclesproches du site d’injection.
Torticolis spasmodique
Les effets indésirables suivants ont été observés chez des patientstraités par DYSPORT pour un torticolis spasmodique.
| Classes de systèmes d’organes | Très fréquent | Fréquent | Peu fréquent | Rare |
| Affections du système nerveux | céphalées | |||
| sensations vertigineuses | ||||
| parésie faciale | ||||
| Affections oculaires | vision trouble | diplopie | ||
| baisse de l’acuité visuelle | ptosis | |||
| Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | dysphonie | aspirations du contenu gastro-intestinal dans les voies respiratoires(fausse route) | ||
| dyspnée | ||||
| Affections gastro-intestinales | dysphagie | |||
| sécheresse de la bouche | nausées | |||
| Affections musculo-squelettiques et systémiques | faiblesse musculaire | douleur cervicale | atrophie musculaire | |
| douleur musculo-squelettique | atteinte de la mâchoire | |||
| myalgie | ||||
| douleurs distales | ||||
| raideur musculo-squelettique |
Les dysphagies sont a priori dose dépendantes et surviennent le plus souventaprès une injection dans le muscle sterno-cléido-mastoïdien. Un régimealimentaire léger doit être mis en place an attendant la résolution dessymptômes.
Traitement symptomatique local de la spasticité affectant les membressupérieurs et/ou inférieurs chez l’adulte
Spasticité des membres inférieurs chez l’adulte
Les effets indésirables suivants ont été observés chez des patientsadultes traités par DYSPORT pour une spasticité affectant les membresinférieurs.
| Classes de systèmes d’organes | Fréquent |
| Affections gastro-intestinales | dysphagie |
| Affections musculo-squelettiques et systémiques | faiblesse musculaire, myalgie |
| Troubles généraux et anomalies au site d'administration | asthénie |
| fatigue | |
| syndrome pseudo-grippal | |
| réaction au site d’injection (douleur, hématomes, rash, prurit) | |
| Lésions, intoxications et complications liées aux procédures | chute |
Spasticité des membres supérieurs chez l’adulte
Les effets indésirables suivants ont été observés chez des patientsadultes traités par DYSPORT pour une spasticité affectant les membressupérieurs.
| Classes de systèmes d’organes | Fréquent | Peu fréquent |
| Affections gastro-intestinales | dysphagie* | |
| Affections musculo-squelettiques et systémiques | faiblesse musculaire du membre supérieur | |
| douleur musculo-squelettique du membre supérieur | ||
| douleur aux extrémités | ||
| Troubles généraux et anomalies au site d'administration | réactions au point d’injection (telles que douleur, érythème,gonflement…) | |
| asthénie | ||
| fatigue | ||
| syndrome pseudo-grippal |
* La fréquence relative aux dysphagies est issue de l’analyse combinéedes essais cliniques réalisés en ouvert. Aucun cas de dysphagie n’a étérapporté dans les études cliniques conduites en double aveugle.
Spasticité des membres supérieurs et inférieurs chez l’adulte
Les effets indésirables suivants ont été observés chez des patientsadultes traités par DYSPORT pour une spasticité affectant à la fois lesmembres inférieurs et les membres supérieurs.
| Classes de systèmes d’organes | Fréquent | Peu fréquent |
| Affections gastro-intestinales | dysphagie | |
| Affections musculo-squelettiques et systémiques | faiblesse musculaire du membre inférieur | |
| faiblesse musculaire du membre supérieur | ||
| Affections du rein et des voies urinaires | incontinence urinaire | |
| Troubles généraux et anomalies au site d'administration | troubles de la démarche | |
| Lésions, intoxications et complications liées aux procédures | blessure accidentelle | |
| chute |
Traitement symptomatique local de la spasticité des membres supérieurset/ou inférieurs chez l’enfant à partir de 2 ans
Spasticité des membres inférieurs chez l’enfant
Les effets indésirables suivants ont été observés chez les enfantstraités par DYSPORT pour une spasticité affectant les muscles des membresinférieurs.
| Classes de systèmes d’organes | Fréquent | Peu fréquent |
| Affections musculo-squelettiques et systémiques | Myalgie | |
| Faiblesse musculaire | ||
| Affections du rein et des voies urinaires | Incontinence urinaire | |
| Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Syndrome grippal | Asthénie |
| Réaction au site d’injection (tels que douleur, érythème, bleus…) | ||
| Troubles de la démarche | ||
| Fatigue | ||
| Lésions, intoxications et complications liées aux procédures | Chute |
Spasticité des membres supérieurs chez l’enfant
Les effets indésirables suivants ont été observés chez les enfantstraités par DYSPORT pour une spasticité affectant les muscles des membressupérieurs.
| Classes de systèmes d’organes | Fréquent | Peu fréquent |
| Affections musculo-squelettiques et systémiques | Faiblesse musculaire | Myalgie |
| Extrémités douloureuses | ||
| Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Syndrome grippal | |
| Asthénie | ||
| Fatigue | ||
| Réactions au site d’injection (telles que douleur, rash, contusion,gonflement, eczéma…) | ||
| Lésions, intoxications et complications liées aux procédures | Rash |
Spasticité des membres supérieurs et inférieurs chez l’enfant
Lors du traitement concomitant des membres supérieurs et inférieurs avecDYSPORT à une dose totale ne dépassant la plus faible des doses suivantes,30 U/kg ou 1 000 U, il n'y a pas de nouvelles données de sécurité parrapport à celles attendues pour le traitement séparé des muscles des membressupérieurs ou des muscles des membres inférieurs.
Les chutes et les troubles de la démarche peuvent être dus à une faiblesseexcessive du muscle traité et/ou à une diffusion locale de DYSPORT au niveaudes autres muscles impliqués dans la marche et l’équilibre.
Expérience post commercialisation
Le profil d’effets indésirables rapportés au laboratoire aprèscommercialisation est cohérent avec la pharmacologie du produit et reflète leprofil observé pendant les études cliniques.
| Classes de systèmes d’organes | Fréquence indéterminée |
| Affections du système immunitaire | Hypersensibilité |
| Affections du système nerveux | Hypoesthésie |
Les effets indésirables résultant de la diffusion de la toxine à distancedu site d’injection ont été très rarement observés (faiblesse musculaireexcessive, dysphagie, pneumopathie d’inhalation qui peuvent être fatales)(voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectésLa déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://www.signalement-sante.gouv.fr“>www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9. Surdosage
Des doses excessives peuvent provoquer à distance de profondes paralysiesneuromusculaires.
Un surdosage peut augmenter le risque que la neurotoxine pénètre dans lacirculation sanguine et peut conduire à des complications associées ausyndrome botulinique (ex dysphagie et dysphonie). Une réanimation respiratoirepeut être nécessaire si des doses excessives provoquent une paralysie desmuscles respiratoires. Des soins médicaux généraux doivent êtreconseillés.
Dans le cas d’un surdosage, le patient doit être placé sous surveillancemédicale pour rechercher d’éventuels signes et /ou symptômes de faiblessemusculaire excessive ou de paralysie musculaire.
Un traitement symptomatique doit être mis en place si nécessaire.
Les symptômes de surdosage ne se manifestent pas obligatoirement justeaprès l’injection. En cas d’injection ou d’ingestion orale accidentelle,le patient doit être placé sous surveillance médicale pendant plusieurssemaines afin de rechercher d’éventuels signes et/ou symptômes de faiblessemusculaire excessive ou de paralysie musculaire.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres myorelaxants à actionpériphérique, code ATC : M03AX01.
La toxine botulinique A est produite par Clostridium botulinum.
Elle bloque la libération d’acétylcholine dans la jonctionneuro-musculaire, entraînant une dégénérescence des terminaisons nerveuseset donc une paralysie.
Ce blocage est définitif, mais l’existence de phénomènes de repousseaxonale explique le caractère réversible des paralysies induites par lesinjections de toxine.
Efficacité et sécurité cliniqueTraitement symptomatique de la spasticité des membres supérieurs chezl’adulte
L’efficacité et la sécurité de DYSPORT dans le traitement de laspasticité des membres supérieurs chez l’adulte ont été évaluées dans lecadre d’une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle,comparativement à un placebo, incluant 238 patients (159 traités par DYSPORTet 79 traités par placebo) souffrant de spasticité des membres supérieurs,soit après un accident vasculaire cérébral (90%) ou un traumatisme cérébral(10%) survenus au moins six mois auparavant.
Le Principal Groupe Musculaire Cible (PGMC) était les muscles fléchisseursdes doigts (56%) suivis des fléchisseurs du coude (28%) et des fléchisseurs dupoignet (16%).
Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était le tonusmusculaire du PGMC à la semaine 4, mesuré au moyen de l’Echelle d’AshworthModifiée (MAS). Les principaux résultats obtenus aux semaines 4 et 12 sontprésentés ci-dessous :
| Semaine 4 | Semaine 12 | |||||
| Placebo | DYSPORT 500 U | DYSPORT 1 000 U | Placebo | DYSPORT 500 U | DYSPORT 1 000 U | |
| n=79 | n=80 | n=79 | n=79 | n=80 | n=79 | |
| Tonus musculaire sur la MAS : variation moyenne (MC) depuis l’inclusion surle PGMC | –0,3 | –1,2 | –1,4 | –0,1 | –0,7 | –0,8 |
| n=75 | n=76 | n=76 | ||||
| Tonus musculaire sur la MAS : variation moyenne (MC) depuis l’inclusion surles fléchisseurs du poignet | –0,3 | –1,4 | –1,6 | –0,3 | –0,7 | –0,9 |
| n=54 | n=57 | n=58 | n=52 | n=54 | n=56 | |
| Tonus musculaire sur la MAS : variation moyenne (MC) depuis l’inclusion surles fléchisseurs des doigts | –0,3 | –0,9 | –1,2 | –0,1 | –0,4 | –0,6* |
| n=70 | n=66 | n=73 | n=67 | n=62 | n=70 | |
| Tonus musculaire sur la MAS : variation moyenne (MC) depuis l’inclusion surles fléchisseurs du coude | –0,3 | –1,0 | –1,2 | –0,3 | –0,7 | –0,8* |
| n=56 | n=61 | n=48 | n=53 | n=58 | n=46 | |
| Tonus musculaire sur la MAS : variation moyenne (MC) depuis l’inclusion surles extenseurs de l’épaule (1) | –0,4 | –0,6 | –0,7 | 0,0 | –0,9 | 0,0 |
| n=12 | n=7 | n=6 | n=12 | n=7 | n=6 | |
| <em>p<0,05</em> p<0,0001 MC = moindres carrés (1) Aucun test statistique n’a été effectué en raison de la fréquenceréduite par groupe de traitement et groupe placebo | ||||||
Dans une étude de suivi, ouverte, d’une durée de 15 mois, lerenouvellement de l’injection a été décidé en fonction des besoinscliniques après un minimum de 12 semaines. L’objectif principal de cetteétude de suivi était d’évaluer la sécurité à long terme de DYSPORT. Leseffets indésirables sous traitement observés étaient généralementd’intensité légère à modérée. Par ailleurs, l’évaluation de critèressecondaires (exploratoires) semble suggérer que l'efficacité de DYSPORT estmaintenue jusqu'à 1 an d’après l’échelle MAS (Modified Ashworth Scale)et l’échelle de Tardieu.
Traitement symptomatique de la spasticité des membres inférieurs chezl’adulte
L'efficacité et la sécurité de DYSPORT dans le traitement de laspasticité des membres inférieurs ont été évalués dans le cadre d’uneétude pivot multicentrique randomisée, en double-aveugle, contrôlée parplacebo, qui a inclus 385 patients (255 traités par DYSPORT et 130 traitéspar placebo) souffrant de spasticité des membres inférieurs après un accidentvasculaire cérébral ou un traumatisme cérébral. Le critère principal étaitle score de l’Echelle d’Ashworth Modifiée (MAS) évalué au niveau del'articulation de la cheville.
Un volume total de 7,5 ml de DYSPORT 1000 unités (N = 125), de DYSPORT1500 unités (N = 128) ou de placebo (N = 128) a été réparti entre lesmuscles gastrocnémiens et soléaires et au moins un autre muscle du membreinférieur en fonction du tableau clinique.
Une amélioration statistiquement significative du score de MAS a étérapportée à la dose de 1500 unités lors de l’évaluation à la chevilleavec le genou en extension (impliquant tous les fléchisseurs plantaires). Uneamélioration statistiquement significative du score de MAS a été rapportéeaux doses de 1000 et 1500 unités lors de l'évaluation à la cheville avec legenou fléchi (impliquant tous les fléchisseurs plantaires à l'exception dugastrocnémien).
Une amélioration de la spasticité évaluée au niveau de l'articulation dela cheville au moyen de l'Echelle de Tardieu (TS) a également été rapportée,avec des améliorations statistiquement significatives du grade de sévéritéde la spasticité aux doses de 1000 et 1500 unités. Le traitement par DYSPORTa également été associé à une amélioration clinique, telle que mesuréepar l’échelle d’évaluation globale par le médecin (Physician GlobalAssessment, PGA), statistiquement significative aux deux doses.
À l'issue de cette étude, 345 patients ont été inclus dans une étuded'extension en ouvert au cours de laquelle un renouvellement du traitement parDYSPORT aux doses de 1000 ou 1500 unités était envisagé selon les besoins.Les patients présentant également une spasticité des membres supérieurs ontpu recevoir des injections de DYSPORT à la dose de 500 unités dans le membresupérieur atteint, en plus des 1000 unités dans le membre inférieur, sansdépasser une dose totale maximale de 1500 unités. L’amélioration desparamètres d'efficacité (MAS, PGA et TS) observée après 4 semaines detraitement par DYSPORT en double aveugle dans le membre inférieur s’estmaintenue après des traitements répétés. Au cours de l'étude en doubleaveugle, aucune amélioration de la vitesse de la marche n'a été observéeaprès un traitement unique, mais une amélioration a été observée après untraitement répété.
Une autre étude contrôlée en double aveugle a été menée dans letraitement de la spasticité des adducteurs de la hanche chez 74 sujetsatteints de sclérose en plaques, recevant soit un placebo, soit DYSPORT 500,1000 ou 1500 unités. Le médicament actif ou le placebo ont été répartisentre le grand adducteur, le petit adducteur et l’adducteur moyen des deuxjambes. Une amélioration statistiquement significative de la distance entre lesgenoux a été rapportée dans le groupe DYSPORT 1500 unités par rapport auplacebo.
Traitement symptomatique de la spasticité des membres inférieurs chezl’enfant à partir de 2 ans
Une étude multicentrique, en double aveugle, comparative versus placebo(étude Y-55–52120–141) a été réalisée chez des enfants atteints deparalysie cérébrale souffrant d’une déformation dynamique du pied en équindue à une spasticité. Au total, 235 patients (naïfs ou non d’un traitementpar toxine botulinique) avec un tonus musculaire de grade 2 ou plus surl’échelle modifiée d’Ashworth (Modified Ashworth Scale, MAS) ont étérandomisés pour être traités soit par DYSPORT 10 U/kg/jambe soit par DYSPORT15 U/kg/jambe soit par un placebo. Quarante et un pour cent (41%) des patientsont reçu des injections bilatérales correspondant à une dose totale de20 U/kg ou 30 U/kg. Le critère d’évaluation principal était la variationmoyenne sur l’échelle modifiée d’Ashworth (Modified Ashworth Scale, MAS)entre l’inclusion et la semaine 4, au niveau des fléchisseurs plantaires dela cheville.
Variation de la MAS entre le début de l’étude et la semaine 4 (populationen ITT) :
| Critère | Placebo (n=77) | DYSPORT | |
| 10 U/kg/jambe (n=79) | 15 U/kg/jambe (n=79) | ||
| Variation moyenne de la MAS des fléchisseurs plantaires de la cheville entrele début de l’étude et la Semaine 4 | –0,5 | –0,9 | –1,0<em></em> |
| <em>estimée par la méthode des moindres carrés</em> p≤0,003 par rapport au placebo p≤0,0006 par rapport au placebo | |||
Une amélioration de la spasticité des fléchisseurs plantaires de lacheville a été observée sur l’échelle de Tardieu. DYSPORT a amélioré, demanière statistiquement significative, le grade de spasticité (Y) mesuré surl’échelle de Tardieu, aux deux doses de 10 U/kg/jambe et 15 U/kg/jambe, parrapport au placebo, à la semaine 4. L’angle de ressaut (Xv3) étaitamélioré de manière statistiquement significative par rapport au placebo dansle groupe DYSPORT 15 U/kg/jambe à la semaine 4.
Les deux doses de DYSPORT (10 U/kg/jambe et 15 U/kg/jambe) ont démontréune amélioration significative du score moyen sur l’échelle de réalisationdes objectifs (Goal Attainment Scale, GAS) à la semaine 4, Le score GASmesurait la progression de la réalisation des objectifs de traitementsélectionnés au début de l'étude. Les 5 objectifs les plus souvent retenusétaient : une amélioration de la marche (70,2% des patients), uneamélioration de l'équilibre (32,3%), une réduction de la fréquence deschutes (31,1%), une réduction des trébuchements (19,6%) et une améliorationde l'endurance (17,0%).
A l’issue de cette étude, 216 patients ont été inclus dansl’extension de l’étude, en phase ouverte (Y-55–55120–147), au cours delaquelle ils pouvaient recevoir une nouvelle injection de DYSPORT selon lebesoin clinique. Dans cette étude, dont l’objectif principal étaitd’évaluer la sécurité à long terme de DYSPORT, les injections pouvaientêtre réalisées au niveau distal (gastrocnémien, soléaire et tibialpostérieur) et proximal (ischio-jambiers et adducteurs de la hanche), etégalement aux deux niveaux.
Traitement symptomatique de la spasticité des membres supérieurs chezl’enfant à partir de 2 ans
L’efficacité et la sécurité de DYSPORT dans le traitement de laspasticité des membres supérieurs chez l’enfant à partir de 2 ans ontété évaluées dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle,dans laquelle des doses de 8 U/kg et 16 U/kg ont été comparées à une dosefaible de 2 U/kg administrée aux patients du groupe témoin (étudeY-52–52120–153). Un total de 210 patients naïfs ou non naïfs de toxinebotulinique avec une spasticité des membres supérieurs due à une paralysiecérébrale a été randomisé et traité dans le cadre de l'étude.
Après le traitement initial, jusqu'à 3 autres séances d’injection deDYSPORT pouvaient être effectuées aux doses prévues de 8 U/kg ou de16 U/kg, l'investigateur pouvant choisir d'augmenter ou de diminuer la dose(sans toutefois dépasser 16 U/kg).
La dose totale de DYSPORT a été injectée par voie intramusculaire dans lesmuscles des membres supérieurs concernés, ce qui comprenait le PGMC (principalgroupe musculaire cible) parmi les fléchisseurs du coude ou des fléchisseursdu poignet ainsi que d'autres muscles du membre supérieur, selon laconfiguration de la spasticité.
Le volume maximal injecté par site d'injection était de 0,5 ml. Cependant,plusieurs sites d'injection par muscle étaient autorisés. Un repérage desmuscles par stimulation électrique et/ou par échographie ont été utiliséespour faciliter la localisation musculaire pour l'injection.
Le critère principal d’efficacité était le changement moyen du score MAS(Modified Ashworth Scale) dans le PGMC entre sa valeur à l’inclusion et à lasemaine 6. Les critères d'efficacité secondaires étaient le score moyen surl’échelle d’évaluation globale par le médecin (Physician GlobalAssessment, PGA) et le score moyen sur l’échelle de réalisation desobjectifs (Goal Attainment Scale, GAS) à la semaine 6.
Variation de la MAS et de la PGA entre le début de l’étude et lessemaines 6 et 16 – 1er cycle de traitement (population ITT modifiée)
| DYSPORT 2 U/kg (n=69) | DYSPORT 8 U/kg (n=69) | DYSPORT 16 U/kg (n=70) | |
| Changement moyen[a] du score MAS du PGMC entre le début del’étude et Semaine 6 Semaine 16 | –1,6 –0,9 | –2,0 –1,2* | –2,3*** –1,5 |
| Changement moyen[a] du score PGA entre le début de l’étude et Semaine 6 Semaine 16 | 1,8 1,8 | 2,0 1,7 | 2,0 1,9 |
| [a] calculé par la méthode des moindres carrés PGMC : muscles fléchisseurs du poignet ou muscles fléchisseursdu coude Pour les scores MAS et PGA, la moyenne calculée par la méthode des moindrescarrés est basée sur la valeur rétrotransformée et la valeur p est baséeune analyse ANCOVA / ANOVA de rang. * p≤ 0.05; **p≤ 0.001; *** p≤ 0.0001; comparativement au groupe2 U/kg | |||
Une amélioration de la spasticité du PGMC évaluée par l'échelle deTardieu a été observée. Pour les fléchisseurs du coude du PGMC, l’angle deressaut (Xv3) a été amélioré de façon statistiquement significative, à lasemaine 6 pour les groupes DYSPORT traités par 8 et 16 U/kg comparativementau groupe contrôle traité par 2 U/kg, et, également à la semaine 16, pourle groupe traité par 16 U/kg. En outre, une diminution statistiquementsignificative du grade de spasticité (Y) aux semaines 6 et 16 par rapport auxvaleurs initiales a été observée pour le groupe DYSPORT 16 U/kg par rapportau groupe contrôle traité par 2 U/kg. Dans les muscles fléchisseurs depoignet du PGMC, des améliorations statistiquement significatives de Xv3 et Ypar rapport aux valeurs de base ont été observées à la semaine 6 uniquementdans le groupe DYSPORT 16 U/kg par rapport au groupe DYSPORT 2 U/kg.
Le renouvellement de l’injection a été effectué à la semaine 28 pourla majorité des sujets traités avec DYSPORT (62,3% dans le groupe DYSPORT8 U/kg et 61,4% dans le groupe DYSPORT 16 U/kg), et seulement à la semaine34 pour plus de 24% des patients de ces deux groupes de traitement.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
L’effet clinique apparaît 48 heures après l’injection. Il est maximum8 à 15 jours plus tard. La durée d’action varie entre 2 et 6 mois.
5.3. Données de sécurité préclinique
Dans une étude de toxicité chronique réalisée chez des rats (jusqu'à12 U/animal), aucune toxicité systémique n’a été observée. Les étudesde toxicité sur la fonction de reproduction effectuées chez des rats et deslapins en gestation, ayant respectivement reçu par injection intramusculairequotidienne, le complexe hémagglutinine-toxine A de Clostridium botulinum àdes doses de 79 U/kg et de 42 U/kg, n'ont pas entraîné de toxicitéembryo-fœtale. Une toxicité maternelle sévère associée à des pertesimplantatoires a été observée à des doses les plus élevées chez les deuxespèces. Le complexe hémagglutinine-toxine A de Clostridium botulinum n’adémontré aucune activité tératogène chez les rats ou les lapins et aucuneffet n'a été observé dans l'étude pré- et postnatale sur la générationF1 chez les rats. Chez le rat, la diminution de la fertilité observée chez lemâle et la femelle était due à la diminution du nombre d’accouplements dueà la paralysie musculaire secondaire à l'administration de fortes doses.
Dans une étude de toxicité juvénile, les rats traités chaque semaine, àpartir du sevrage au 21ème jour après la naissance et jusqu'à la 13èmesemaine, utilisés comme modèle animal de l’enfant, âgé de 2 ansjusqu’au jeune adulte (11 administrations sur plus de 10 semaines, jusqu'àune dose totale d'environ 33 U/kg) ne présentent pas d'effets secondaires surla croissance postnatale (y compris squelettique) et le développement desfonctions de reproduction, neurologique et neurocomportementale.
Les effets observés lors des études précliniques réalisées sur lafonction de reproduction et sur la toxicité juvénile et chronique étaientlimitées à des changements locaux sur les muscles injectés liés aumécanisme d'action du complexe hémagglutinine-toxine A de Clostridiumbotulinum.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Solution d’albumine humaine à 20%, lactose monohydraté.
6.2. Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.
6.3. Durée de conservation
2 ans.
La stabilité physique et chimique en cours d’utilisation a étédémontrée pendant 24 heures entre 2°C et 8°C. Du point de vuemicrobiologique, à moins que la méthode de reconstitution exclue le risque decontamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. En casd’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservationrelèvent de la responsabilité de l’utilisateur.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre + 2°C et + 8°C).
Ne pas congeler.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Poudre pour solution injectable en flacon (verre type I), muni d’un bouchon(halobutyl) ; boîte de 1 flacon.
6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation
Préparation du produit
· Il est impératif que DYSPORT ne soit utilisé que pour le traitementd’un seul patient, au cours d’une seule séance.
· La préparation du produit doit être réalisée dans un local appropriéet par du personnel expérimenté afin de minimiser le risque d’incident lorsde la manipulation.
· Pour reconstituer DYSPORT 500 UNITES SPEYWOOD, utiliser une solutioninjectable de chlorure de sodium à 0,9 pour cent.
· Aspirer une quantité de solvant adaptée à la dilution souhaitée dansune seringue de taille adéquate.
· Après avoir nettoyé à l’alcool la partie centrale du bouchon encaoutchouc, introduire lentement ce solvant dans le flacon à températureambiante et mélanger doucement pour en dissoudre le contenu, en évitant laformation de bulles susceptibles de dénaturer le produit.
· On obtient ainsi une solution reconstituée limpide à la concentrationsouhaitée : EXPRIMEE EN UNITES SPEYWOOD.
· Les unités Speywood sont spécifiques de DYSPORT et ne sont pasinterchangeables avec d’autres médicaments contenant de la toxinebotulinique.
· Les instructions pour la reconstitution sont spécifiques à chaque dosagede DYSPORT. Les volumes de dilution correspondent à des concentrations qui sontspécifiques à chaque indication.
| Concentration en unités Speywood par ml (après reconstitution) | Volume de solution injectable NaCl 0,9%* à ajouter par flacon de DYSPORT500 Unités |
| 500 Unités/ml | 1 ml |
| 200 Unités/ml | 2,5 ml |
| 100 Unités/ml | 5 ml |
*stérile, sans conservateur
· Toute fraction de solution restante doit être éliminée de manièreappropriée.
Recommandations en cas d’incident lors de la manipulation de la toxinebotulinique
· La toxine est fournie et doit être utilisée à des dosesthérapeutiques. Chaque ampoule correspond à une dose inférieure au 1/200e dela dose létale par voie parentérale chez l’homme. En cas d’incident lorsd’une manipulation du produit qu’il soit à l’état lyophilisé oureconstitué, les mesures appropriées décrites ci-dessous doivent être misesen route immédiatement.
· La toxine botulinique est très sensible à la chaleur et à certainsagents chimiques.
· Toute projection doit être essuyée :
o soit avec un matériel absorbant imbibé d’une solution d’hypochloritede sodium (eau de Javel) en cas de produit lyophilisé.
o soit avec un matériel absorbant sec en cas de produit reconstitué.
· Les surfaces contaminées seront nettoyées avec un matériel absorbantimbibé d’une solution d’hypochlorite de sodium (eau de Javel) puisséchées.
· En cas de bris de flacon, procéder comme indiqué ci-dessus et ramassersoigneusement les particules de verre et essuyer le produit, en évitant lescoupures cutanées.
· En cas de projection cutanée, laver avec une solution d’hypochlorite desodium (eau de Javel) puis rincer abondamment à l’eau.
· En cas de projection oculaire, rincer abondamment avec de l’eau ou avecune solution ophtalmique de rinçage oculaire.
· En cas de blessure du manipulateur (coupure, autopiqûre), procéder commeci-dessus et prendre les mesures médicales appropriées en fonction de la doseinjectée.
Recommandation pour l’élimination du matériel contaminé
· Les aiguilles, les seringues et les flacons qui ne doivent pas êtrevidés, seront placés après usage, dans des containers adaptés qui devrontêtre incinérés.
· Le matériel contaminé (tissu absorbant, gants, débris d’ampoule) doitêtre placé dans un sac intraversable et éliminé par incinération.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
IPSEN PHARMA
65 QUAI GEORGES GORSE
92100 BOULOGNE-BILLANCOURT
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 558 105 9 9 : Poudre pour solution injectable en flacon (verretype I), muni d’un bouchon (halobutyl) ; boîte de 1.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
11. DOSIMETRIE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
Médicament réservé à l’usage hospitalier.
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