ECAZIDE, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ECAZIDE, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Captopril....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......50 mg

Hydrochlorothi­azide........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............25 mg

Pour un comprimé

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 70,35 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

Comprimé blanc à blanc cassé, ovale, biconvexe, avec barre de sécabilitésur une face et « CH » gravé sur l’autre face.

Le comprimé peut être divisé en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.

Cette association à dose fixe est indiquée chez les patients dont lapression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par le captopril seul oul'hydrochlo­rothiazide se­ul.

4.2. Posologie et mode d'administration

Ecazide peut être administré en une ou deux prises par jour avec ou sansnourriture chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisammentcon­trôlée par le captopril seul ou l'hydrochlorot­hiazide seul.

La posologie maximum quotidienne de 50 mg de captopril/25 mgd'hydrochlo­rothiazide ne doit pas être dépassée.

Si une baisse satisfaisante de la pression artérielle n'a pas été obtenue,un autre traitement antihypertenseur peut être associé (voir rubriques 4.3,4.4, 4.5 and 5.1).

Adulte :

L'administration d'une association fixe de captopril etd'hydrochlo­rothiazide est habituellement recommandée après titration descomposants pris individuellement. La dose d'entretien habituelle est de50 mg/25 mg une fois par jour, le matin. Lorsque cela est cliniquementjus­tifié, un passage direct de la monothérapie à l'association fixe peutêtre envisagé.

Insuffisance rénale :

Clairance de la créatinine entre 30 et 80 ml/min : la posologie initialeest habituellement de 25 mg/12,5 mg en une prise par jour, le matin.

L'association captopril/hydrochlo­rothiazide est contre-indiquée chez lespatients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine < 30 ml/min).

Populations particulières :

Chez les patients présentant une déplétion hydrosodée, les patientsâgés et les patients diabétiques, la posologie initiale habituelle est de25 mg/12,5 mg en une prise par jour.

Population pédiatrique :

Il n'y a aucune indication appropriée à l'utilisation d'Ecazide chezl'enfant.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients (mentionnésen rubrique 6.1) ou à tout autre inhibiteur de l'enzyme de conversion del'angiotensine ou à tout autre sulfamide.

Antécédent d'angio-œdème lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme deconversion de l'angiotensine.

Angio-œdème héréditaire/i­diopathique.

Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).

Insuffisance hépatique sévère.

Second et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

L’association de ECAZIDE à des médicaments contenant de l’aliskiren estcontre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisancerénale (DFG < 60 ml/min/1,73m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

L’utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/val­sartanest contre-indiquée. Le traitement par Ecazide ne doit pas être débuté moinsde 36 heures après la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voirégalement rubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypotension :

De rares cas d'hypotension ont été observés chez des patients présentantune hypertension non compliquée. Une hypotension symptomatique peut survenirplus particulièrement chez des patients hypertendus en état de déplétionhydrosodée suite à un traitement diurétique important, un régime hyposodé,une diarrhée, des vomissements ou une hémodialyse. La déplétion hydrosodéedoit être corrigée avant d'administrer un inhibiteur de l'enzyme de conversionet une dose initiale plus faible doit être envisagée.

Comme avec tout antihypertenseur, une baisse excessive de la pressionartérielle peut augmenter le risque d'infarctus du myocarde ou d'accidentvas­culaire cérébral chez les patients présentant une cardiopathie ischémiqueou une pathologie vasculaire cérébrale.

Si une hypotension se développe, le patient doit être placé en positionallongée. Un remplissage volémique par une solution saline administrée parvoie intraveineuse peut être nécessaire.

Hypertension rénovasculaire :

Le risque d'hypotension et d'insuffisance rénale augmente chez les patientsavec sténose bilatérale des artères rénales ou sténose artérielle rénalesur rein fonctionnellement unique traités par un inhibiteur de l'enzyme deconversion. La perte de la fonction rénale peut survenir même en cas demodification légère de la créatinine sérique. Chez ces patients, letraitement doit être initié sous surveillance médicale étroite avec desposologies faibles, une titration prudente et un suivi de la fonctionrénale.

Hypersensibilité / Angio-œdème :

Un œdème angioneurotique de la face, des extrémités, des lèvres, de lalangue, de la glotte et ou du larynx, a été rapporté chez les patientstraités par inhibiteur de l'enzyme de conversion, y compris par le captopril.Cet effet peut apparaître à n'importe quel moment au cours du traitement. Dansce cas, le traitement par captopril doit être interrompu immédiatement et unesurveillance appropriée doit être mise en place pour s'assurer de la complèterésolution des symptômes avant la sortie du patient de l'hôpital. En cas degonflement limité à la face et aux lèvres, ces effets disparaissentgé­néralement sans traitement, toutefois les antihistaminiques ont été utilesà la résolution des symptômes.

Un œdème angioneurotique associé à un œdème du larynx peut être fatal.En cas d'atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, susceptibled'ob­struer les voies aériennes, un traitement approprié, pouvant inclurel'admi­nistration sous-cutanée d'une solution d'épinéphrine au 1/1000 (0,3 mlà 0,5 ml) et/ou des mesures de maintien de la liberté des voies aériennes,doit être mis en place rapidement.

L'incidence de l'angio-œdème est plus élevée chez les patients de couleurnoire traités par inhibiteur de l'enzyme de conversion par rapport aux autrespatients.

Les patients ayant un antécédent d'angio-œdème non lié à la prise d'IECpeuvent présenter un risque accru d'angio-œdème sous IEC (voirrubrique 4.3).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde la protéine mTOR (exemple : sirolimus, everolimus, temsirolimus) et lavildagliptine peut entrainer un risque accru d’angio-œdème (exemple :gonflement des voies aériennes ou de la langue, avec ou sans atteinterespi­ratoire) (voir rubrique 4.5). Il convient de faire preuve de prudence lorsde la mise en route d’un traitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (p.ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patientprenant déjà un IEC.

De rares cas d'angio-œdème intestinal ont été rapportés chez lespatients traités par inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Ces patientsprésen­taient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ;dans certains cas il n'y avait pas d'angio-œdème facial au préalable et letaux de C1-estérase était normal. L'angio-œdème a été diagnostiqué lorsd'examens tels que scanner abdominal, échographie ou au cours d'une chirurgieet les symptômes ont disparu à l'arrêt de l'IEC. L'angio-œdème intestinaldoit être un diagnostic différentiel chez les patients traités par IEC seprésentant pour douleur abdominale (voir rubrique 4.8).

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-oedème. Le traitement par sacubitril/val­sartan ne doit pas êtredébuté moins de 36 heures après la dernière dose d’Ecazide. Le traitementpar Ecazide ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernièredose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Toux :

Une toux a été rapportée suite à l'utilisation d'inhibiteurs de l'enzymede conversion. Elle est non productive et caractérisée par sa persistanceainsi que par sa disparition à l'arrêt du traitement.

Insuffisance hépatique :

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion ont été rarement associés à unsyndrome débutant par un ictère cholestatique et progressant vers une nécrosehépatique fulminante et parfois une issue fatale. On ignore le mécanisme de cesyndrome. Les patients sous traitement par un inhibiteur de l'enzyme deconversion présentant un ictère ou une augmentation marquée des enzymeshépatiques doivent arrêter le traitement par un inhibiteur de l'enzyme deconversion et recevoir une surveillance médicale appropriée.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) :

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Hyperkaliémie :

Une hyperkaliémie peut survenir durant le traitement avec un inhibiteur del'enzyme de conversion. Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ilsinhibent la libération d’aldostérone. Cet effet n’est généralement passignificatif chez les patients dont la fonction rénale est normale. Lespatients à risque de développer une hyperkaliémie comprennent les patientsayant une fonction rénale altérée, les patients diabétiques, les patientsatteints d’hypoaldosté­ronisme et/ou ceux recevant un traitement associé àdes diurétiques épargneurs potassiques, une supplémentation en potassium oudes substituts de sels contenant du potassium ou les patients prenant d'autressubstances actives pouvant entrainer une augmentation de la kaliémie (parexemple l'héparine, cotrimoxazole « association detriméthopri­me/sulfamétho­xazole ») et en particulier des antagonistes del’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II. Sil'administration concomitante des produits susmentionnés est considérée commenécessaire, il est recommandé de surveiller la kaliémie et la fonctionrénale régulièrement (voir rubrique 4.5).

Rétrécissement aortique et mitral / myocardiopathie obstructive / choccardiogénique :

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion doivent être utilisés avecprécaution chez les patients présentant un rétrécissement valvulaire ou unobstacle à l'éjection ventriculaire gauche et évités en cas de choccardiogénique et d'obstruction hémodynamique significative.

Neutropénie / agranulocytose :

Une neutropénie / agranulocytose, une thrombopénie et une anémie ont étérapportées chez les patients recevant des inhibiteurs de l'enzyme deconversion, dont le captopril. La neutropénie survient rarement chez lespatients à fonction rénale normale et ne présentant pas d'autres facteurs derisque.

Le captopril doit être utilisé avec une prudence extrême chez les patientsayant une collagénose, chez ceux recevant un traitement immunosuppresseur, encas de traitement par allopurinol ou procaïnamide ou en cas d'association deces facteurs de risque, particulièrement en présence d'une insuffisancerénale préexistante. Certains de ces patients ont présenté des infectionsgraves qui, dans un petit nombre de cas, n'ont pas répondu à uneantibiothérapie intensive.

Si le captopril est administré à ces patients, il est conseilléd'ef­fectuer une numération des globules blancs et de la formule leucocytaireavant le début du traitement, puis toutes les deux semaines pendant les troispremiers mois du traitement par captopril et périodiquement par la suite.Pendant le traitement, chaque patient doit recevoir comme consigne de signalertout signe d'infection (par exemple, maux de gorge, fièvre) et une numérationde la formule leucocytaire doit être effectuée. Le captopril et tout autretraitement concomitant en cause (voir rubrique 4.5) seront interrompus si uneneutropénie (granulocytes neutrophiles < 1000/mm3) est détectée oususpectée. Chez la plupart des patients, la numération des neutrophilesrevient rapidement à la normale après arrêt du captopril.

Protéinurie :

Une protéinurie peut survenir, notamment chez les patients présentant uneinsuffisance rénale préexistante ou recevant des doses relativement élevéesd'inhibiteur de l'enzyme de conversion. Une protéinurie totale excédant 1 gpar jour a été observée chez environ 0,7 % des patients traités parcaptopril.

La majorité des patients avait une pathologie rénale préexistante ou avaitreçu des doses relativement élevées de captopril (plus de 150 mg/jour) oules deux. Un cinquième des patients protéinuriques ont présenté un syndromenéphro­tique. Dans la plupart des cas, la protéinurie a diminué ou totalementrégressé en six mois, que le traitement par captopril ait été poursuivi ounon. Les patients atteints de protéinurie ont rarement présenté desaltérations des paramètres de la fonction rénale, tels que l'urée ou lacréatinine.

Une estimation de la protéinurie (« test-bandelette » sur les premièresurines du matin) doit être effectuée, avant le début du traitement etpériodiquement par la suite, chez les patients avec antécédents de pathologierénale.

Réactions anaphylactoïdes lors d'une désensibilisation :

Des réactions anaphylactoïdes prolongées, menaçant le pronostic vital,ont rarement été rapportées chez des patients suivant un traitement dedésensibilisation au venin d'hyménoptères alors qu'ils recevaient un autretraitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion. Chez les mêmespatients, l'arrêt temporaire de l'inhibiteur de l'enzyme de conversion a permisd'éviter ces réactions mais celles-ci sont réapparues suite à une repriseinvolon­taire. Par conséquent, une surveillance particulière doit êtreexercée chez les patients traités par inhibiteur de l'enzyme de conversion quisuivent ce type de désensibilisation.

Réactions anaphylactoïdes lors d'une dialyse à haut débit / aphérèsedes lipoprotéines (LDL) :

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patientshémodi­alysés avec des membranes de dialyse à haut débit ou soumis à uneaphérèse des lipoprotéines de faible densité par absorption sur dextranesulfate. Chez ces patients, un changement de type de membrane de dialyse ou declasse de médicament doit être envisagé.

Intervention chirurgicale / anesthésie :

Une hypotension peut survenir chez des patients subissant une interventionchi­rurgicale majeure ou traités par un agent anesthésique. En casd'hypotension, celle-ci pourra être corrigée par un remplissagevo­lémique.

Patient diabétique :

La glycémie fera l'objet d'une surveillance particulière chez les patientsdiabétiques préalablement traités par antidiabétiques oraux ou par insuline,notamment pendant le premier mois de traitement par un inhibiteur de l'enzyme deconversion.

Comme observé avec d'autres inhibiteurs de l'enzyme de conversion del'angiotensine, Ecazide est apparemment moins actif sur la pression artériellechez les personnes de couleur noire que chez les autres personnes, probablementen raison d'une plus forte prévalence d'un taux de rénine bas dans lapopulation noire hypertendue.

Insuffisance rénale :

Chez les patients atteints d'une maladie rénale, les thiazidiques peuventprovoquer une augmentation de l'urémie Des effets liés à l'accumulation duproduit peuvent survenir chez les insuffisants rénaux. En cas de survenue d'uneinsuffisance rénale évolutive, révélée par une augmentation de l'urémie,le traitement sera soigneusement réévalué et l'arrêt du traitementdiu­rétique sera discuté (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique :

Les thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique ou une hépatopathie évolutive, desaltérations même discrètes de l'équilibre hydro électrolytique pouvantdéclencher la survenue d'un coma hépatique (voir rubrique 4.3).

Effets métaboliques et endocriniens :

Les thiazidiques sont susceptibles d'entraîner une intolérance au glucose.Chez les patients diabétiques, une adaptation de la posologie de l'insuline oudes hypoglycémiants oraux peut s'avérer nécessaire. Un diabète sucré latentpeut se révéler pendant un traitement par thiazidiques.

Des augmentations des taux de cholestérol et de triglycérides ont étéassociées au traitement par diurétiques thiazidiques. Chez certains patients,un traitement thiazidique peut précipiter la survenue d'une hyperuricémie oud'une goutte.

Déséquilibre électrolytique :

Comme pour tout patient suivant un traitement diurétique, un dosage desélectrolytes sériques doit être effectué à intervalles appropriés.

Les thiazidiques, dont l'hydrochlorot­hiazide, peuvent provoquer undéséquilibre hydroélectrolytique (hypokaliémie, hyponatrémie et alcalosehypochlo­rémique). Les signes d'alerte d'un déséquilibre hydroélectroly­tiquesont les suivants : sécheresse de la bouche, soif, faiblesse, léthargie,som­nolence, agitation, douleurs musculaires ou crampes, fatigue musculaire,hy­potension, oligurie, tachycardie et troubles gastriques tels que nausées ouvomissements. Alors que l'utilisation des diurétiques thiazidiques peutentraîner une hypokaliémie, le traitement concomitant par captopril peutréduire l'hypokaliémie provoquée par les diurétiques. Le risqued'hypoka­liémie est plus important chez les patients atteints d'une cirrhosehépatique, chez les patients présentant une diurèse importante, chez lespatients dont l'apport oral électrolytique est inadéquat et chez les patientstraités simultanément par des corticostéroïdes ou par l'ACTH (voirrubrique 4.5).

Par temps chaud une hyponatrémie de dilution peut survenir chez les patientsprésentant des œdèmes. En règle générale, le déficit en chlore estmodéré et ne nécessite habituellement pas de traitement.

Les thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire de calcium etprovoquer une élévation légère et transitoire de la calcémie en l'absencede désordre connu du métabolisme calcique. Une hypercalcémie importante peutrévéler une hyperparathyroïdie masquée. Le traitement par thiazidiques doitêtre interrompu avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.

Une augmentation de l'élimination urinaire du magnésium a été montréeavec les thiazidiques et peut entraîner une hypomagnésémie.

Contrôle antidopage :

L'hydrochlorot­hiazide contenu dans ce médicament peut induire uneréaction positive lors d'un contrôle antidopage.

Autres :

Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir chez des patients avec ousans antécédents d'allergie ou d'asthme bronchique. La possibilitéd'e­xacerbation ou d'activation de lupus érythémateux disséminé a étérapportée.

Myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à angle fermé :

Les sulfonamides ou leurs dérivés peuvent causer une réactionidiosyn­cratique aboutissant à une myopie transitoire et un glaucome aigu àangle fermé. L’hydrochlorot­hiazide étant un sulfonamide, seuls quelquescas isolés de glaucome aigu à angle fermé ont été rapportés à ce joursans lien de causalité définitive avec la prise del’hydrochlo­rothiazide.

Les symptômes qui incluent une apparition soudaine de la diminution del’acuité visuelle ou les douleurs oculaires surviennent en général quelquesheures ou quelques semaines qui suivent l’initiation du traitement. Unglaucome aigu à angle fermé non traité peut conduire à la perte définitivede la vision. Le premier traitement consiste à arrêter aussi rapidement quepossible l’hydrochlorot­hiazide. Des mesures médicales ou chirurgicales­doivent être envisagées si la pression intraoculaire demeure non contrôlée.Les facteurs de risque de développer un glaucome aigu à angle fermépourraient inclure des antécédents d’allergie à la pénicilline ou auxsulfonamides.

Cancer de la peau non mélanome :

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d'exposition à l'hydrochlorot­hiazide (HCTZ) a été observédans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Lesactions photosensibili­santes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanismepossible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM etêtre invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toutenouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Desmesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil etaux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient êtreconseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Leslésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compriséventu­ellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZpeut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjàprésenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

Grossesse :

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion ne doivent pas être débutés aucours de la grossesse. A moins que le traitement par inhibiteur de l'enzyme deconversion ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientesqui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pourun médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse.En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par inhibiteur de l'enzyme deconversion doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitementalter­natif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Risque d'hypokaliémie :

L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un diurétiquethi­azidique n'exclut pas la survenue d'une hypokaliémie. Une surveillanceré­gulière de la kaliémie doit être effectuée.

Association avec le lithium :

Ecazide est déconseillé en association avec le lithium en raison d'unepotentia­lisation de la toxicité du lithium (voir rubrique 4.5).

Lactose :

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Médicaments augmentant le risque d’angio-oedème

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-oedème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angio-oedème (voir rubrique 4.4).

+ Diurétiques épargneurs de potassium,sup­pléments potassiques ousubstituts de sel contenant du potassium ou d’autres médicamentshy­perkaliémiants,

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion atténuent la perte potassiqueinduite par les diurétiques. Les diurétiques épargneurs de potassium (exemple: spironolactone, triamtérène ou amiloride), les suppléments en potassium, oules sels de régime contenant du potassium peuvent entraîner des augmentationssig­nificatives de la kaliémie. Si l'utilisation concomitante est indiquée enraison d'une hypokaliémie démontrée, ils doivent être utilisés avecprécaution et avec un contrôle fréquent de la kaliémie. Il convientégalement de faire preuve de prudence lors de l’administration d’Ecazideavec d’autres médicaments hyperkaliémiants, tels que le triméthoprime et lecotrimoxazole (triméthoprime/sul­faméthoxazole) car le triméthoprime agitcomme un diurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride. Parconséquent, l’association de l’Ecazide avec les médicaments susmentionnésn’est pas recommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elledoit se faire avec précaution et être accompagnée d’une surveillancefré­quente de la kaliémie. (voir rubrique 4.4).

+ Diurétiques (thiazidiques ou diurétiques de l'anse)

Un traitement préalable avec des diurétiques à dose élevée peutprovoquer une hypovolémie et un risque d'hypotension lors de l'instauration dutraitement par le captopril (voir rubrique 4.4). Les effets hypotenseurs peuventêtre réduits par arrêt du diurétique, par augmentation de la prise sodée ouhydrique et l'initiation d'un traitement par une faible dose de captopril.Cepen­dant, les études spécifiques avec l'hydrochlorot­hiazide ou lefurosémide n'ont pas mis en évidence d'interactions médicamenteuses­cliniquement significatives.

+ Autres agents antihypertenseurs

Le captopril a été administré sans problème avec d'autresantihy­pertenseurs communément utilisés (bêtabloquants, inhibiteurs calciquesà longue durée d'action). L'administration concomitante de ces agents peutpotentialiser les effets hypotenseurs du captopril.

Un traitement concomitant par nitroglycérine et autres dérivés nitrés oupar vasodilatateurs devra être administré avec prudence.

+ Alpha-bloquants

L'administration concomitante d'alpha-bloquants peut potentialiser les effetsantihyper­tenseurs du captopril et augmenter le risque d'hypotensionor­thostatique.

+ Traitement de l'infarctus aigu du myocarde

Le captopril peut être administré en association avec l'acideacétyl­salicylique (à doses cardiologiques), les thrombolytiques, lesbêtabloquants et/ou les dérivés nitrés chez des patients ayant subi uninfarctus du myocarde.

+ Antidépresseurs tricycliques / antipsychotiques

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent augmenter les effetshypotenseurs de certains antidépresseurs tricycliques et des antipsychotiqu­es(voir rubrique 4.4). Il existe un risque d'hypotension orthostatique.

+ Allopurinol, procaïnamide, cytostatiques ou immunosuppresseurs

L'administration concomitante d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion peutaugmenter le risque de leucopénie, et particulièrement lorsque ce dernier estutilisé à des doses supérieures à celles actuellement recommandées.

+ Sympathomimétiques

Ils peuvent réduire les effets antihypertenseurs des inhibiteurs de l'enzymede conversion ; les patients doivent être surveillés étroitement.

+ Antidiabétiques

Des études pharmacologiques ont montré que les inhibiteurs de l'enzyme deconversion, dont le captopril, peuvent majorer les effets hypoglycémiants del'insuline et des antidiabétiques oraux comme les sulfonylurées chez lesdiabétiques. Lorsque cette interaction, très rare, survient, il peut s'avérernécessaire de réduire la posologie de l'antidiabétique pendantl'admi­nistration simultanée de l'inhibiteur de l'enzyme de conversion.

+ Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou aliskiren

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tel que l’hypotension,l’hy­perkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluantl’in­suffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seulmédicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

+ Ciclosporine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Héparine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Amphotéricine B (voie parentérale), carbénoxolone, corticostéroïdes,cor­ticotrophine (ACTH) ou laxatifs stimulants

L'hydrochlorot­hiazide peut majorer le déséquilibre électrolytiqu­e,particulière­ment l'hypokaliémie.

+ Sels de calcium

Une association avec les diurétiques thiazidiques peut entraîner uneélévation de la calcémie suite à une réduction de l'élimination.

+ Digitaliques

L'hypokaliémie induite par les thiazidiques peut augmenter le risque detoxicité digitalique.

+ Cholestyramine et colestipol

Ils peuvent retarder ou diminuer l'absorption de l'hydrochlorot­hiazide.L'admi­nistration des diurétiques sulfamides doit avoir lieu au moins une heureavant, ou entre quatre et six heures après celle de ces médicaments.

+ Myorelaxants non dépolarisants (par exemple, chlorure de tubocurarine)

Les effets de ces produits peuvent être potentialisés parl'hydrochlo­rothiazide.

+ Médicaments induisant des torsades de pointe

En raison du risque d'hypokaliémie, l'hydrochlorot­hiazide doit êtreadministré avec prudence en association avec les médicaments induisant destorsades de pointe, par exemple certains antiarythmiques, certainsantip­sychotiques et d'autres produits connus pour induire des torsades depointe.

+ Carbamazépine

L'administration concomitante de carbamazépine et d'hydrochlorot­hiazide aété associée à un risque d'hyponatrémie symptomatique. Les tauxd'électrolytes doivent être surveillés pendant l'administration concomitante.Si possible, une autre classe de diurétiques doit être utilisée.

+ Lithium

Une augmentation réversible de la lithiémie et de la toxicité du lithium aété rapportée lors de l'administration concomitante de lithium et d'uninhibiteur de l'enzyme de conversion. L'administration concomitante dediurétiques thiazidiques peut augmenter le risque de toxicité du lithium etamplifier le risque déjà accru avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversionde toxicité du lithium. L'association du captopril et del'hydrochlo­rothiazide avec le lithium est donc déconseillée, mais sil'association est jugée nécessaire, une surveillance étroite de la lithiémiedoit être effectuée.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Il a été décrit un effet additif des anti-inflammatoires non stéroïdiens(AINS) et des inhibiteurs de l'enzyme de conversion sur l'augmentation de lakaliémie, tandis que la fonction rénale peut décroître. En principe, ceseffets sont réversibles. De rares cas d'insuffisance rénale aiguë peuventsurvenir, particulièrement chez les patients à fonction rénale altéréecomme les personnes âgées ou les personnes déshydratées. Une administration­chronique d'anti-inflammatoires non stéroïdiens peut réduire l'effetantihy­pertenseur de l'inhibiteur de l'enzyme de conversion. L'administrati­ond'AINS peut réduire l'effet diurétique, natriurétique et antihypertenseur desdiurétiques thiazidiques.

+ Biochimie

Le captopril peut conduire à un faux positif lors de la recherche urinaired'acétone.

L'hydrochlorot­hiazide peut provoquer des interférences lors de larecherche de bentiromide.

Les thiazidiques peuvent diminuer les taux sanguins d'iode lié auxprotéines, sans apparition de signes thyroïdiens.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Compte tenu des effets des composants de l'association sur la grossesse,l'u­tilisation d'Ecazide n'est pas recommandée pendant le premier trimestre dela grossesse (voir rubrique 4.4).

L'utilisation d'Ecazide est contre-indiquée pendant le deuxième et letroisième trimestre de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au cours du 1er trimestre de la grossessene permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement parIEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes quienvisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours des 2e et 3e trimestres de la grossesse estconnue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale,oligohy­dramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chezle nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voirrubrique 5.3). En cas d'exposition à un IEC à partir du 2e trimestre de lagrossesse, il est recommandé d'effectuer une échographie fœtale afin devérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nésde mère traitée par IEC doivent être étroitement surveillés sur le plantensionnel (hypotension) (voir rubriques 4.3 et 4.4).

L'expérience de l'hydrochlorot­hiazide durant la grossesse est limitée,parti­culièrement pendant le premier trimestre. Les études chez l'animal sontinsuffisantes.

L'hydrochlorot­hiazide traverse la barrière placentaire. Compte tenu dumécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorot­hiazide, son utilisationpendant le second et le troisième trimestre de la grossesse peut altérer lacirculation fœtoplacentaire et peut induire des effets fœtaux et néonatalscomme un ictère, des altérations de l'équilibre électrolytique et unethrombocyto­pénie.

L'hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiter un œdèmegestationnel, une hypertension gestationnelle ou une prééclampsie, à cause durisque de diminution du volume plasmatique et de l'hypoperfusion placentairesauf si un effet bénéfique est attendu sur l'évolution de la maladie.

L'hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour l'hypertensio­nessentielle chez la femme enceinte excepté dans de rares cas où aucun autretraitement ne peut être utilisé.

Des données limitées de pharmacocinétique ont mis en évidence de faiblesconcen­trations dans le lait maternel (voir rubrique 5.2).

Bien que ces concentrations ne semblent pas être significatives sur le planclinique, l'utilisation d'Ecazide n'est pas recommandée en cas d'allaitementd'en­fants prématurés et pendant les premières semaines après l'accouchement,du fait du risque hypothétique d'effets cardiovasculaire et rénal en l'absenced'une expérience clinique insuffisante.

En cas d'allaitement d'un enfant plus âgé, l'utilisation d'Ecazide chez lamère peut être envisagée si celui-ci lui est nécessaire et si l'enfant estsurveillé pour les effets indésirables.

L’hydrochlotot­hiazide est excrétée dans le lait maternel en faiblesquantités. Les thiazidiques à haute dose, provoquant une diurèse importante,peuvent inhiber la production de lait. L’utilisation d’ECAZIDE durantl’allaitement n’est pas recommandée. Si ECAZIDE est utilisé en cours del’allaitement, les doses utilisées doivent être les plus faiblespossibles.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Comme avec les autres antihypertenseurs, l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines peut être réduite, au début dutraitement, à la modification de la posologie et lors de la prise concomitanted'al­cool. Cependant, ceci est fonction de la sensibilité individuelle dupatient.

4.8. Effets indésirables

La fréquence est définie en utilisant la convention suivante : trèsfréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥1/1000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1000) et très rare (<1/10 000) et inconnu (la fréquence ne peut être évaluée à partir desdonnées disponibles).

Les effets indésirables rapportés lors du traitement par le captopril et/oules inhibiteurs de l'enzyme de conversion incluent les effets suivants :

Affections hématologiques et du système lymphatique :

· Très rare : neutropénie/a­granulocytose (voir rubrique 4.4),pancytopénie particulièrement chez les patients avec une fonction rénalealtérée (voir rubrique 4.4), anémie (y compris aplasique et hémolytique),throm­bopénie, lymphadénopathie, éosinophilie, maladies auto-immune et/ouanticorps antinucléaires positifs.

Affections du métabolisme et de la nutrition :

· Peu fréquent : anorexie.

· Très rare : hyperkaliémie, hypoglycémie (voir rubrique 4.4).

Affections psychiatriques :

· Fréquent : troubles du sommeil.

· Très rare : confusion, dépression.

Affections du système nerveux :

· Fréquent : altération du goût, sensations vertigineuses.

· Peu fréquent : céphalées, paresthésie

· Rare : somnolence.

· Très rare : incidents cérébrovasculaires, y compris accident vasculairecérébral, insuffisance vasculaire cérébrale et syncope.

Affections oculaires :

· Très rare : vision trouble.

Affections cardiaques :

· Peu fréquent : tachycardie ou tachyarythmie, angor, palpitations.

· Très rare : arrêt cardiaque, choc cardiogénique.

Affections vasculaires :

· Peu fréquent : hypotension (voir rubrique 4.4), syndrome de Raynaud,flush, pâleur.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

· Fréquent : toux sèche et irritative, non productive (voir rubrique 4.4)et dyspnée.

· Très rare : bronchospasme, rhinite, alvéolite allergique/pne­umopathieà éosinophiles.

Affections gastro-intestinales :

· Fréquent : nausées, vomissements, irritations gastriques, douleursabdomi­nales, diarrhée, constipation, sécheresse buccale, ulcèregastro-intestinal.

· Rare : stomatite/ulcé­ration aphteuses, angio-œdème intestinal (voirrubrique 4.4).

· Très rare : glossite, pancréatite.

Affections hépatobiliaires :

· Très rare : troubles de la fonction hépatique cholestase (incluantl'ictère), hépatite incluant la nécrose, élévations des enzymes hépatiqueset de la bilirubine.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

· Fréquent : prurit, rash et alopécie.

· Peu fréquent : angio-œdème (voir rubrique 4.4).

· Très rare : urticaire, syndrome de Stevens-Johnson, érythèmepolymorphe, photosensibilité, réactions pemphigoïdes, érythrodermie etdermatite exfoliatrice.

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

· Très rare : myalgie, arthralgie.

Affections du rein et des voies urinaires :

· Rare : troubles de la fonction rénale dont insuffisance rénale,polyurie, oligurie, augmentation de la fréquence des mictions.

· Très rare : syndrome néphrotique.

Affections des organes de reproduction et du sein :

· Très rare : impuissance, gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

· Peu fréquent : douleur thoracique, fatigue, malaise.

· Très rare : fièvre.

Investigations :

· Très rare : protéinurie, éosinophilie, hyperkaliémie, hyponatrémie,au­gmentation de l'urémie, de la créatinine et de la bilirubine sériques,baisse de l'hémoglobine, de l'hématocrite, des leucocytes, des plaquettes,an­ticorps antinucléaires positifs, augmentation de la vitesse desédimentation.

Infections et infestations :

· Sialadénite.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes etpolypes) :

· Cancer de la peau non mélanome (carcinome basocellulaire et carcinomeépider­moïde) (fréquence «indéterminée»). D'après les donnéesdisponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulativedose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussirubriques 4.4 et 5.1).

Affections hématologiques et du système lymphatique :

· Leucopénie, neutropénie/a­granulocytose, thrombopénie, anémieaplasique, anémie hémolytique, aplasie médullaire.

Affections du métabolisme et de la nutrition :

· Anorexie, hyperglycémie, glycosurie, hyperuricémie, déséquilibreé­lectrolytique (notamment hyponatrémie et hypokaliémie), augmentation ducholestérol et des triglycérides.

Affections psychiatriques :

· Agitation, dépression, troubles du sommeil.

Affections du système nerveux :

· Perte d'appétit, paresthésie, sensation de tête vide.

Affections oculaires :

· Xanthopsie, vision trouble transitoire, myopie aigüe et glaucome aigusecondaire à angle fermé.

Affections de l'oreille et du labyrinthe :

· Vertiges.

Affections cardiaques :

· Hypotension orthostatique, arythmie cardiaque.

Affections vasculaires :

· Angéite nécrosante (vascularite, vascularite cutanée).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

· Détresse respiratoire (notamment pneumopathie inflammatoire et œdèmepulmonaire).

Affections gastro-intestinales :

· Irritation gastrique, diarrhée, constipation, pancréatite.

Affections hépatobiliaires :

· Ictère (ictère par cholestase intrahépatique).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

· Réaction de photosensibili­sation, rash, réaction de type lupusérythémateux disséminé, réactivation d'un lupus érythémateux disséminé,urti­caire, réaction anaphylactique, nécrolyse épidermique toxique.

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

· Spasme musculaire.

Affections du rein et des voies urinaires :

· Altération de la fonction rénale, néphrite interstitielle.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

· Fièvre, faiblesse.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes de surdosage sont une augmentation de la diurèse, undésordre électrolytique, une hypotension sévère, une altération de laconscience (incluant le coma), des convulsions, une parésie, des arythmiescardi­aques, une bradycardie et une insuffisance rénale.

En cas d'ingestion récente, des mesures doivent être prises pour empêcherl'absor­ption et accélérer l'élimination, par exemple le lavage gastrique,l'ad­ministration d'agents adsorbants et de sulfate de sodium dans les30 minutes suivant l'ingestion.

En cas d'hypotension, mettre le patient en position adaptée au choc etadministrer rapidement un supplément de chlorure de sodium et soluté deremplissage. Un traitement par angiotensine II peut être envisagé.

La bradycardie ou une réaction vagale étendue doivent être traitées parl'administration d'atropine. La pose d'un pacemaker peut être envisagée. Unesurveillance constante de l'hydratation, de l'équilibre électrolytique etacido-basique, du glucose sanguin est essentielle. En cas d'hypokaliémie, unesubstitution potassique est nécessaire.

Le captopril est hémodialysable. Le degré d'élimination del'hydrochlo­rothiazide par hémodialyse n'a pas été établi.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : captopril et diurétiques, code ATC :C09BA01.

Ecazide est l'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion, lecaptopril, et d'un diurétique antihypertenseur, l'hydrochlorot­hiazide.L'asso­ciation de ces composants a un effet antihypertenseur additif, quientraîne une baisse de la pression artérielle plus importante que chacun descomposants utilisés seuls.

Le captopril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC), c'est-à-direqu'il inhibe l'enzyme de conversion de l'angiotensine, enzyme impliquée dans laconversion de l'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictri­cestimulant la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien.

Il résulte de cette inhibition :

· une diminution de la sécrétion d'aldostérone,

· une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostéronen'e­xerçant plus de rétrocontrôle négatif,

· une baisse des résistances périphériques totales (avec une actionpréféren­tielle sur les territoires musculaires et rénaux), sans que cettebaisse s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe lorsd'un traitement au long cours. L'action antihypertensive du captopril semanifeste aussi chez les sujets ayant des concentrations en rénine basses ounormales.

Le captopril est efficace à tous les stades de l'hypertension artérielle :légère, modérée ou sévère.

On observe une réduction des pressions artérielles systolique etdiastolique, en décubitus et en orthostatisme.

L'activité antihypertensive après une prise unique se manifeste dès la 15eminute, et atteint un maximum entre 1 heure à 1 heure 30 aprèsl'admi­nistration du produit. La durée d'action est dose dépendante et varie de6 à 12 heures.

La normalisation tensionnelle (PAD assis < 90 mmHg) chez les patientsintervient au bout de deux semaines à un mois de traitement, et l'efficacitédu produit se maintient dans le temps. Les patients sont également considérésrépon­deurs lorsque la PAD assis a diminué de 10 % ou plus par rapport à lapression artérielle initiale.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond tensionnel.

Le traitement de l'hypertension artérielle par le captopril entraîne uneaugmentation de la compliance artérielle, un accroissement du débit sanguinrénal sans baisse significative du débit de filtration glomérulaire, ainsiqu'une réduction de l'hypertrophie ventriculaire gauche.

L'hydrochlorot­hiazide est un diurétique thiazidique qui agit parinhibition de la réabsorption du sodium dans le segment cortical de dilutiondes tubules rénaux. Il augmente l'élimination urinaire du sodium et du chlore,et à un degré moindre, l'élimination du potassium et du magnésium,augmen­tant ainsi la diurèse et exerçant un effet antihypertenseur.

Le délai d'apparition de l'activité diurétique est d'environ 2 heures.Cette activité est maximale au bout de 4 heures et se maintient pendant 6 à12 heures. L'effet thérapeutique des diurétiques thiazidiques atteint unplateau au-delà d'une certaine dose, tandis que les effets indésirablescon­tinuent d'augmenter. En cas d'inefficacité du traitement, l'augmentation desdoses au-delà des posologies recommandées n'est pas utile et favorisel'appa­rition d'effets indésirables.

L'administration concomitante de captopril et d'hydrochlorot­hiazide aentraîné, au cours d'études cliniques, une réduction plus importante de lapression artérielle qu'avec chacun des produits administrés seuls.

L'administration de captopril inhibe le systèmerénine-angiotensine-aldostérone et tend à réduire la perte potassiqueinduite par l'hydrochlorot­hiazide.

L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un diurétiquethi­azidique entraîne un effet synergique et diminue en outre le risqued'hypoka­liémie induite par le diurétique seul.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

Cancer de la peau non mélanome: D'après les données disponibles provenantd'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entrel’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une populationcomposée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Uneutilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative ≥50 000 mg) a été associéeà un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 %:1,23–1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 %:3,68–4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponsecumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré uneassociation possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition àl’HCTZ: 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégied'échan­tillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulativea été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 %:1,7–2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0–4,9) pour une utilisationélevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7–10,5) pour la dose cumulative laplus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le captopril est rapidement absorbé après administration orale et atteintsa concentration sérique maximale environ une heure après son administration­.L'absorption minimale moyenne est d'environ 75 %. Les pics plasmatiques sontatteints dans les 60 à 90 minutes. La présence d'aliments dans le tubedigestif réduit l'absorption d'environ 30 à 40 %. Environ 25 à 30 % de lasubstance circulante sont liés aux protéines plasmatiques. La demi-vied'élimination apparente du captopril inchangé dans le sang est d'environ2 heures. Plus de 95 % de la dose absorbée sont éliminés dans les urines en24 heures ; 40 à 50 % sont retrouvés sous forme inchangée et le reste estformé de métabolites disulphides inactifs (captopril disulphide et captoprilcystéine disulphide). L'insuffisance rénale peut induire une accumulation.

Les études animales démontrent que le captopril ne traverse pas labarrière hématoencéphalique de façon significative.

L'absorption orale de l'hydrochlorot­hiazide est relativement rapide. Lademi-vie plasmatique moyenne à jeun varie de 5 à 15 heures.L'hy­drochlorothia­zide est éliminé rapidement par le rein et est excrétéinchangé (> 95 %) dans les urines.

Chez 12 femmes ayant reçu un traitement oral par captopril à la posologiede 100 mg 3 fois par jour, les concentrations maximales de captopril dans lelait étaient de 4,7 μg/l, 3,8 heures après la prise. On estime à partir deces données qu'un enfant allaité recevrait une dose quotidienne maximaleinférieure à 0,002 % de la dose quotidienne de la mère.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études réalisées chez l'animal pendant l'organogenèse avec lecaptopril et/ou l'hydrochlorot­hiazide n'ont montré aucun effet tératogènemais le captopril a entraîné une toxicité fœtale dans plusieurs espèces,incluant une mortalité fœtale en fin de grossesse, un retard de croissance etune mortalité post-natale chez le rat.

Les données précliniques basées sur les études conventionnelles desécurité pharmacologique, de toxicologie à dose répétée, de génotoxicitéet du pouvoir carcinogène, n'ont pas révélé d'autres risques spécifiquespour l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, amidon de maïsprégélatinisé, stéarate de magnésium, acide stéarique.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium) contenant 10, 12, 20, 28, 30, 42, 60, 84,90, 98 ou 100 comprimés sécables.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BRISTOL-MYERS SQUIBB

3, RUE JOSEPH-MONIER

BP 325

92506 RUEIL-MALMAISON CEDEX

[Tel, fax, e-Mail : à compléter ultérieurement par le titulaire]

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 329 128 0 3 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 397 489 5 5 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 372 007 7 6 : 84 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 360 381 6 5 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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