EGATEN 250 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

EGATEN 250 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Triclabendazo­le...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........250,00 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 340,50 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

Comprimé rouge pâle, moucheté, de forme oblongue, biconvexe. Une face estgravée « EG EG », l'autre face sans gravure possède une barrette derupture.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de la fasciolose (distomatose) à Fasciola hepatica ou Fasciolagigantica.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose d’EGATEN doit être ajustée en fonction du poids du patient. Lescomprimés sont sécables afin de permettre un ajustement plus précis de laposologie.

Adulte et enfant âgé de 6 ans et plus :

La dose recommandée d’EGATEN est une dose de 10 mg/kg de poids corporelen prise unique.

Dans les formes réfractaires à un premier traitement avec une dose uniquede 10 mg/kg, deux doses supplémentaires de 10 mg/kg chacune peuvent êtreadministrées dans un intervalle de 12 à 24 heures chez l'adulte etl'adolescent de plus de 15 ans.

S’il n’est pas possible d’avoir la dose exacte, il est recommandéd’a­rrondir au dosage supérieur par tranche de 125 mg ou selonl’appréciation du médecin. (Par exemple, un patient de 40 kg doit prendre2 comprimés entiers, soit 500 mg = 12,5 mg/kg au lieu de 10 mg/kg).

Insuffisance rénale

En l'absence d'étude réalisée chez les patients présentant une fonctionrénale altérée, la posologie optimale n'a pas été établie dans cettepopulation.

Insuffisance hépatique

Aucune étude n’a été réalisée chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique. En l’absence de donnée, aucune recommandation­d’ajustement posologique ne peut être formulée pour cette population.A noter que la fasciolose elle-même peut entrainer des anomalies de lafonction hépatique.

Population pédiatrique

Enfants de moins de 6 ans

La sécurité et l’efficacité d’EGATEN chez les enfants âgés de moinsde 6 ans n'ont pas été établies.

Enfants de 6 ans et plus

Aucune étude pédiatrique n’a été réalisée avec le triclabendazo­le.Certaines des études conduites avec le triclabendazole ont inclus des enfantsd’âge compris entre 5 et 18 ans traités aux mêmes doses rapportées aupoids que l’adulte (sur la totalité des études 305 patients de moins de18 ans sur 818 patients exposés). Une différence d’efficacité et detolérance du triclabendazole entre l’adulte et l’enfant n’a pas étémise en évidence. Cependant aucun résultat d’efficacité par tranched’âge n’est disponible. Par défaut, la dose et le schéma thérapeutique­utilisés chez l’enfant de plus de 6 ans sont les mêmes que ceuxrecommandés chez l’adulte.

En raison d’un écart important entre la taille du parasite et celle desvoies biliaires chez l’enfant, un traitement antispasmodique concomitant doitêtre envisagé.

EGATEN doit être administré par voie orale, de préférence après le repas(voir rubrique 5.2). Les comprimés étant sécables, ils peuvent être divisésen doses égales. Ils peuvent être avalés entiers ou divisés en deux avec del’eau ou écrasés et mélangés à de la nourriture semi-solide (ex. compotede pomme).

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas de :

· Hypersensibilité à la substance active et/ou aux autres dérivés dubenzimidazole, ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Traitement concomitant avec pimozide, quinidine, ergotamine oudihydroergotamine (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'administration d'un traitement antispasmodique pendant les 5 à 7 jourssuivants le traitement peut réduire la douleur et l'ictère provoqués parl'élimination massive par les voies biliaires des parasites morts (voirrubrique 4.8.).

Des augmentations légères à modérées des concentrations sériques desenzymes hépatiques (ASAT, ALAT, phophatase alcaline) et de la bilirubine totaleont été observées de manière transitoire chez certains patients traités partriclabendazole et chez l’animal (voir rubrique 5.3). Le médicament doit doncêtre utilisé avec prudence chez les patients souffrant d’une insuffisancehé­patique ou biliaire préexistante.

La prudence est requise chez les patients présentant un allongement del'intervalle QTc ou des antécédents de symptômes évocateurs de QT long ainsiqu'en cas d'association à des médicaments pouvant agir sur l’intervalle QT.En effet, au cours d’études réalisées chez le Chien, il a été mis enévidence un allongement de l’intervalle QTc sur les enregistremen­tsélectrocardi­ographiques chez quelques chiens (voir rubrique 5.3). Cet effetest probablement lié au métabolite sulfone du triclabendazole. Il n'a pasété signalé d’évanouissement, de syncope, ou de problèmes cardiaquesaigus au cours des essais cliniques menés chez des patients traités par letriclabendazole, ainsi que dans les notifications post-commercialisa­tion.Néanmoin­s, il convient de rester vigilant notamment en cas d'administrati­onchez des sujets à risques (y compris les sujets âgés, sujets insuffisantsrénaux ou hépatiques).

Le triclabendazole sera utilisé avec prudence chez les sujets présentant undéficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase en raison du risque potentield'hé­molyse.

Ce médicament contient 340,50 mg de lactose monohydraté dans un comprimé.Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant uneintolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome demalabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune étude clinique d’interaction n’a été réalisée avec letriclabendazole.

+ Dihydroergotamine

Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition dumétabolisme hépatique de l'alcaloïde de l'ergot de seigle).

Respecter un délai de 24 heures entre l'arrêt du triclabendazole et laprise du médicament dérivé de l'ergot, et inversement.

+ Ergotamine

Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition dumétabolisme hépatique de l'alcaloïde de l'ergot de seigle).

Respecter un délai de 24 heures entre l'arrêt du triclabendazole etl’ergotamine, et inversement.

+ Pimozide, Quinidine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes (inhibition du métabolisme hépatique du médicament torsadogène).

Respecter un délai de 24 heures entre l'arrêt du triclabendazole et laprise du médicament torsadogène, et inversement.

Une étude in vitro a montré l’effet inhibiteur du triclabendazole sur leCYP2C9,2C19, 3A4 et 1A2. La pertinence clinique de ces effets n’est pasétablie.

Une étude in vitro a montré l’implication du CYP1A2 dans le métabolismedu triclabendazole. La pertinence clinique de cet effet n’est pasétablie.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas d’informations justifiant des recommandation­sparticulières chez la femme en âge de procréer.

Il n’existe pas de données sur l’utilisation du triclabendazole chez lafemme enceinte. Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pourpermettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).Par mesure de précaution, EGATEN ne doit pas être utilisé sauf en casd’absolue nécessité, et de préférence après le premier trimestre

On ne sait pas si le triclabendazole et ses métabolites sont excrétés dansle lait maternel. Les données chez l’animal ont mis en évidencel’excrétion de triclabendazole dans le lait (voir rubrique 5.3). Un risquepour le nouveau-né ne peut être exclu.

L’allaitement doit être interrompu au moment de la prise de EGATEN etpendant les 72 heures qui suivent l’arrêt du traitement.

L’effet du traitement par le triclabendazole sur la fertilité masculine etféminine n’est pas connu. Dans une étude de toxicologie de la reproductionet du développement chez le Rat portant sur deux générations,l’ad­ministration orale de triclabendazole n’a eu aucun effet sur lafertilité mâle ou femelle quelque soit la dose testée (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

EGATEN a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules età utiliser des machines.

Il conviendra d'informer les sujets traités du risque de vertige au cours dutraitement pouvant altérer la capacité à conduire des véhicules, ou àutiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Certains effets indésirables associés au traitement par le triclabendazo­lepeuvent être liés à l'infection parasitaire en cours de traitement, à desparasites en cours de lyse et/ou à l’élimination des parasites morts par lesystème hépatobiliaire, plutôt qu'à la toxicité intrinsèque dumédicament. Ainsi, les manifestations cutanées urticariennes et les atteintesde l'état général sont plus fréquentes lors de la lyse du parasite à saphase d'invasion. Dans les jours qui suivent le traitement, les douleursabdominales et/ou de l'hypochondre droit ainsi que les perturbations du bilanhépatique à type de cholestase et/ou de cytolyse hépatique peuvent êtremajorées du fait de l’élimination massive des douves mortes par les voiesbiliaires. Ces effets peuvent être plus fréquents et/ou majorés lorsque lacharge parasitaire est élevée.

Les effets indésirables ci-dessous (Tableau 1), sont listés par classe desystème d’organe MedDRA en débutant par les plus fréquents. Au sein dechaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivantun ordre décroissant de gravité. De plus, chaque évènement indésirable estclassé par fréquence selon la convention suivante (CIOMS III) : Trèsfréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥1/1,000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10,000, < 1/1,000) ; très rare (<1/10,000).

Tableau 1 : Résumé tabulé des effets indésirables

Affections du système nerveux

· Fréquent : sensations vertigineuses, céphalée.

· Peu fréquent : somnolence.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

· Fréquent : vertiges

Affections cardiaques

· Fréquent : douleur thoracique.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

· Fréquent : dyspnée, toux.

Affections gastro-intestinales

· Très fréquent : douleur abdominale et/ou de l’hypochondre droit et/ouépigastrique.

· Fréquent : perte de l'appétit, diarrhée, nausées, vomissement.

Affections hépatobiliaires

· Fréquent : colique hépato-biliaire, ictère.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

· Très fréquent : hyperhidrose

· Fréquent : urticaire.

· Peu fréquent : prurit.

Affections musculo-squelettique et systémiques

· Peu fréquent : douleur dorsale.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

· Fréquent : asthénie, malaise, fièvre.

L’effet indésirable suivant est issu de notifications spontanées et decas rapportés dans la littérature, après commercialisation dutriclabendazole. Cet effet ayant été signalé spontanément par des individusd‘une population de taille inconnue, il n’est pas possible d’en estimercorrectement la fréquence. Cet effet indésirable est donc classé dans lacatégorie «fréquence indéterminée ». Cet effet indésirable est présentéselon les classes de systèmes d’organes MedDRA.

Tableau 2 : Effets indésirables issus de rapports spontanés et de lalittérature (fréquence indéterminée).

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Résistance au médicament.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

La quantité maximale de triclabendazole rapportée dans un cas de surdosageayant entrainé des nausées transitoires était de 2500 mg.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autres antitrématodes, code ATC: P02BX.

Les mécanismes d'action exacts du triclabendazole et de son principalmétabolite actif sulfoxyde vis-à-vis des trématodes ne sont pas totalementélucidés.

Le triclabendazole est un dérivé benzimidazolé. Il se distingue des autresdérivés de cette classe par ses caractéristiques structurales : présenced'atomes de chlore et d'un groupe thiométhyl, absence d'hémicarbamate.

L’absence d’activité nématocide du triclabendazole suggère égalementqu’il agit par des mécanismes différents de ceux des autres benzimidazole­santihelminthi­ques qui inhibent l’absorption du glucose par les douves, etinduisent lentement leur mort par déplétion de leurs réserves énergétiques(gly­cogène, adénosine triphosphate). Par ailleurs, aucune activité dedécouplage caractéristique des antihelminthiques fasciolicides de la familledes salicylanides n’a été mise en évidence. Il est seulement connu à cejour que le triclabendazole et son métabolite actif sulfoxyde sont facilementabsorbés par le tégument des parasites dans lesquels ils s'accumulent,in­hibant rapidement leur motilité, et interférant avec la fonction et lastructure des microtubules.

Il a été montré que le métabolite sulfoxyde exerçait un effet différémais plus efficace sur la motilité parasitaire que le triclabendazolelui-même. Ainsi, il est probable que le médicament agisse principalement parson métabolite sulfoxyde, qui est largement prédominant dans le plasma humain.Etant donné que le triclabendazole inhibe la liaison de la colchicine à latubuline purifiée à partir de douves du foie, modifie le potentiel de membranedu tégument au repos, et inhibe la production d'enzymes protéolytiques chezles formes adultes et immatures, par action sur la fonction microtubulaire. Ilbloque ainsi le transport des corps sécrétoires des cellules tégumentairesvers la surface du tégument.

Une baisse de la motilité des formes immatures et adultes du parasite estobservée après un contact in vitro de 24 heures avec du triclabendazole.

Le triclabendazole favorise la formation d'acétate et de propionate dérivédu glucose.

L'effet du triclabendazole ou de ces métabolites sur les canaux potassiquescodés par HERG n'a pas été étudié.

Spectre d’activité

Le spectre d’action du triclabendazole est caractérisé par son activitéantipa­rasitaire spécifique vis-à-vis des formes immatures précoces, desformes immatures et adultes des douves Fasciola hepatica et Fasciola gigantica,chez l’animal domestique et chez l’Homme. Le triclabendazole est efficacecontre les douves dans les 24 heures, que ce soit au stade pré-pathogène(1 à 4 semaines après l’infestation), aigu, subaigu, ou chronique del’infection.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Chez l’Homme, les études pharmacocinétiques visent principalement àdéterminer les concentrations plasmatiques du métabolite sulfoxyde, puisque labiotransformation du triclabendazole en ce métabolite dans la circulationsys­témique est rapide et presque complète. Seule une quantité infime detriclabendazole sous forme inchangée peut être détectée. La détermination­simultanée des concentrations plasmatiques du triclabendazole et de sesmétabolites sulfoxyde et sulfone a été réalisée par HPLC.

Après administration orale de 10 mg/kg de triclabendazole à des patientsà jeun, l'absorption est rapide. Le Tmax médian observé pour letriclabendazole et le métabolite sulfoxyde est de 2 heures. La concentration­plasmatique moyenne observée pour le triclabendazole et le métabolitesulfoxyde est respectivement de 0,34 et 15,8 µmol/L, correspondant à desaires sous la courbe (ASC) respectives de 1,55 et 177 µmol.h/L.

Le volume apparent de distribution du métabolite sulfoxyde chez les patientsaprès prise alimentaire est d'environ 1 L/kg ce qui suppose une totaleabsorption et transformation du triclabendazole en sulfoxyde.

Chez l’Homme, les taux de liaison aux protéines plasmatiques dutriclabendazole, du métabolite sulfoxyde et du métabolite sulfone étaient de96,7%, 99,7% et 99,5%, respectivement.

La fixation myocardique du triclabendazole ou de ses métabolites n'a pasété étudiée.

In vivo, après administration par voie orale, le triclabendazole estrapidement oxydé en sulfoxyde, lui même oxydé par la suite en dérivésulfone (4-hydroxy-triclabendazole). La forme sulfoxyde reste prédominante dansle plasma, les aires sous courbes des concentrations plasmatiques de lamolécule mère et du métabolite sulfone étant, respectivement, environ 1 %et 10 % celle du sulfoxyde.

Des études in vitro ont montré que le triclabendazole subit un métabolismeoxydatif par de multiples enzymes (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, etFMO), CYP1A2 étant la principale enzyme (~ 64%) responsable de labiotransformation du triclabendazole en son métabolite actif, sulfoxyde.

Sur la base d’études in vitro, le métabolite sulfoxyde subit à son tourun métabolisme oxydatif par de multiples enzymes CYP (CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1,CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CY3A4), CY2C9 étant la principale enzyme (~ 84%)responsable de la biotransformation du sulfoxyde.

In vitro, le triclabendazole et son principal métabolite actif, lesulfoxyde, sont des inhibiteurs des isoenzymes 1A2, 2C9 et/ou 3A4 du cytochromeP450. Aucune étude spécifique d'interaction n'a été menée in vivo, et leréel effet inhibiteur du triclabendazole ou de ses métabolites sur cescytochromes lors d'une administration à l'Homme n'est pas établi.

Chez l'animal, le médicament est en grande partie excrété via le tractusbiliaire dans les fèces (90 %) avec le sulfoxyde et par la suite avec lemétabolite sulfone. Moins de 10 % de la dose orale administrée est excrétéedans les urines.

La demi-vie plasmatique d'élimination du métabolite sulfoxyde est d'environ11 heures. Les phases terminales de décroissance log-linéaire desconcentrations observées pour les trois composés dans des conditions à jeunou non étaient similaires.

L’influence de la nourriture sur les paramètres pharmacocinétiques dutriclabendazole a été étudiée chez des patients après administration oralede 10 mg/kg.

Une augmentation de la disponibilité systémique, probablement due à unemeilleure absorption au niveau du tractus gastro-intestinal, a été observéeaprès administration du triclabendazole après un repas. Le tmax, Cmax, etl'ASC retrouvés étaient au moins doublés pour le sulfoxyde. Des élévationsimpor­tantes de ces paramètres (augmentation d’environ un facteur 3 de laCmax et de l’ASC) étaient également observées pour le triclabendazole. Lapharmacocinétique du métabolite mineur sulfone était influencée de la mêmefaçon par la prise d'aliments.

Aucune étude n’a été réalisée dans des populations particulières depatients. Cependant, dans l’étude de pharmacocinétique menée chez20 patients, 7 d'entre eux étaient des enfants âgés de 9 à 15 ans. Lesvaleurs de l'ASC étaient un peu plus faibles chez ces patients que chez les13 autres, mais la différence n'était pas statistiquement significative, ettous les enfants étaient guéris par le traitement.

Aucune donnée de cinétique n'est disponible chez des patients âgés ouprésentant une insuffisance hépatique ou rénale sévère.

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez des chiens Beagle, l’administration orale de 39 mg/kg detriclabendazole pendant 13 semaines a été associée à une perte de poids, etpour certains d’entre eux à un allongement transitoire de l’intervalle QTmoyen et du QTc. A la semaine 13, aucune différence statistiquemen­tsignificative n’a été observée entre le groupe de chiens recevant letriclabendazole et le groupe contrôle.

Une étude complémentaire réalisée chez des chiens Beagle recevant desdoses uniques de 40 ou 100 mg/kg a mis en évidence un allongement del'intervalle QT et/ou QTc chez 3 des 10 animaux à la dose de 40 mg/kg,4 des 10 animaux à la dose de 100 mg/kg sur les enregistremen­tsélectrocardi­ographiques de 24 heures et en partie dans ceux de48 heures.

Dans cette étude, les périodes pendant lesquelles un allongement desintervalles QT/QTc était observé correspondaient aux pics de concentration­splasmatiques en sulfone, ce qui suggère la responsabilité de ce métabolitedans l'apparition de ces événements.

Une anémie accompagnée d'une élévation des taux de réticulocytes et decellules nucléées de la lignée rouge a été observée à des doses de 78 et39 mg/kg, respectivement, chez le Rat et le Chien Beagle. Cet événement estdû à l'effet méthémoglobinisant du métabolite sulfone dutriclabendazole.

Aucune étude de pharmacologie de sécurité n'a été réalisée chez lesmammifères. Aucun effet sur le muscle lisse ou sur le systèmecardio­vasculaire, respiratoire ou nerveux n'a été retrouvé dans lesdifférentes études de toxicité. Il n'a pas été observé d'effet sur ladurée du potentiel d'action dans le modèle de fibre de Purkinje du Lapin àdes concentrations cliniquement significatives.

Aucun effet lié à la prise du triclabendazole sur la performance de lareproduction, les ratios d'accouplement ou les indices de fertilité n'a étérapporté.

Des études de toxicité sur le développement embryo-fœtal n’ont pasrévélé d’effet tératogène chez le rat et le lapin à des doses allantjusqu’à respectivement 200 mg/kg/jour et 20 mg/kg/jour (correspondan­trespectivement à 1,6 fois et 0,3 fois la dose maximale recommandée chezl’Homme exprimée en mg/m2). Une réduction du poids des fœtus (rat) et unretard d’ossification (lapin) étaient rapportés à dosesmaternoto­xiques.

Il a été montré que d’autres dérivés du benzimidazole tels que lemebendazole, l’oxfendazole, le flubendazole, et l’albendazole, étaientembryo­toxiques et tératogènes chez certaines espèces animales.

Les modes d’action divergents du triclabendazole et des autresantihel­minthiques benzimidazoles pourraient expliquer cette différence dansleur potentiel embryotoxique et tératogène (voir rubrique 5.1).

Le passage de composé(s) radioactif(s) dans le compartimentfœtal/em­bryonnaire a été étudié chez le Rat après administration oraled’une dose unique de 10 mg/kg de triclabendazole marqué au C14.

L'excrétion dans le lait n'a pas été étudiée. Cependant, en raison dupassage de la radioactivité dans les glandes mammaires chez la rate gravide, letriclabendazole pourrait bien être excrété dans le lait des femellesallai­tantes. Le triclabendazole semble néanmoins s'accumuler dans les glandesmammaires chez les rates gravides. Des données publiées montrent que chez lachèvre, environ 1% de la dose orale est excrétée dans le lait.

Une série de tests conduits in vitro et in vivo n’ont révélé aucunpotentiel mutagène ni génotoxique du triclabendazole.

Un doublement du nombre de tumeurs bénignes du foie (hépatomes) a étéobservé chez des souris femelles après 2 ans de traitement par des dosesélevées de triclabendazole. Chez tous les animaux, au cours de la 2nde annéede traitement, ces changements étaient associés à l’augmentation du poidsdu foie et à un taux sérique plus élevé des enzymes hépatiques comme laphosphatase alcaline et les transaminases. De tels changements n’ont pas étérapportés chez le Rat au cours d’une étude sur une durée de 2 ansréalisée avec des doses similaires de triclabendazole.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs, silice colloïdale anhydre,méthyl­hydroxyethylce­llulose, stéarate de magnésium, oxyde de fer rouge(E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette (PVC/PE/PVDC) constituée de :

· une feuille couvrante (feuille d'aluminium thermolaquée pour une face etune couche laquée protectrice pour l'autre face),

· une feuille inférieure (film plastique laminé fait de chlorure depolyvinyle, de polyéthylène et de chlorure de polyvinylidène).

Boites de 4 ou 100 comprimés sécables.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

novartis pharma s.a.s.

8–10 RUE HENRI SAINTE-CLAIRE DEVILLE

92500 RUEIL-MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· CIP 34009 358 577 4 3 : 4 comprimés sécables sous plaquette(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

· CIP 34009 564 263 1 7 : 100 comprimés sécables sous plaquette(PVC/PE/PV­DC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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