ELVORINE 50 mg/5 ml, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ELVORINE 50 mg/5 ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lévofolinate de calcium

Quantité correspondant à acide L-folinique……………………………­………………………..……50,00 mg

Pour un flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Le lévofolinate de calcium est indiqué :

· en association avec le 5-fluorouracile en thérapie cytotoxique.

· pour diminuer la toxicité et contrecarrer l’action des antagonistes del’acide folique tels que le méthotréxate dans le cas d’une utilisation enthérapie cytotoxique et en cas de surdosage chez l’adulte et l’enfant. Enthérapie cytotoxique cette thérapie est appelée « sauvetagefoli­nique ».

4.2. Posologie et mode d'administration

Pour administration intraveineuse et intramusculaire uniquement.

En cas d'administration intraveineuse, pas plus de 80 mg de lévofolinate decalcium par minute ne doivent être injectés, en raison de la quantité decalcium contenue dans la solution.

Pour les perfusions intraveineuses le lévofolinate de calcium peut êtredilué avant utilisation dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % oudans une solution de glucose à 5 %. Voir aussi rubriques 6.3 et 6.6.

En association avec le 5-fluorouracile en thérapie cytotoxique :

L'administration de lévofolinate de calcium doit être faite avant celle du5-fluorouracile et par voie veineuse exclusivement.

Différents schémas et posologies sont utilisés, sans qu'aucune posologien'ait été démontrée comme étant optimale.

Les schémas thérapeutiques suivants ont été utilisés chez les adultes etles personnes âgées dans le traitement du cancer colorectal avancé oumétastasé et sont donnés comme exemples. Il n'existe pas de données surl'utilisation de ces associations chez l'enfant.

Schéma bimensuel : lévofolinate de calcium à 100 mg/m2 en perfusionintra­veineuse de 2 heures, suivi d'une injection en bolus de 5-fluorouracile à400 mg/m2 et d'une perfusion de 5-fluorouracile (600 mg/m2) de 22 heures, sur2 jours consécutifs, toutes les 2 semaines aux jours 1 et 2.

Schéma hebdomadaire : lévofolinate de calcium à 10 mg/m2 par injectionintra­veineuse en bolus ou 100 à 250 mg/m2 en perfusion intraveineuse sur unepériode de 2 heures plus 500 mg/m2 de 5-fluorouracile par injectionintra­veineuse en bolus, au milieu ou à la fin de la perfusion de lévofolinatede calcium.

Schéma mensuel : lévofolinate de calcium à 10 mg/m2 par injectionintra­veineuse en bolus ou 100 à 250 mg/m2 en perfusion intraveineuse sur unepériode de 2 heures suivi immédiatement par une injection intraveineuse enbolus de 425 ou 370 mg/m2 de 5-fluorouracile pendant 5 joursconsécutifs.

Pour le traitement associé avec le 5-fluorouracile, des modifications de laposologie du 5-fluorouracile et des intervalles sans traitement peuvents'avérer nécessaires en fonction de la condition du patient, de la réponseclinique et de la dose limite de toxicité comme mentionné dans l'information­produit du 5-fluorouracile. Une réduction de la posologie du lévofolinate decalcium n'est pas requise.

Le nombre de cycles répétés à administrer sera déterminé par leclinicien.

Prévention de la toxicité du méthotrexate (sauvetage folinique) :

Puisque le schéma posologique du sauvetage folinique dépend fortement de laposologie et de la méthode d'administration du méthotrexate en doseintermédiaire ou forte, le protocole du méthotrexate guidera le schémaposologique du sauvetage folinique. Par conséquent, pour la posologie et laméthode d'administration du lévofolinate de calcium, il est préférable de sereporter au protocole appliqué lors de l'administration du méthotrexate endose intermédiaire ou forte.

Les lignes directrices suivantes peuvent servir d'exemple de schémasutilisés chez les adultes, les personnes âgées et les enfants :

Le sauvetage folinique doit être réalisé par voie parentérale chez lespatients ayant des syndromes de malabsorption ou d'autres désordresgastro-intestinaux quand l'absorption entérale n'est pas assurée. Des dosessupérieures à 12,5–25 mg doivent être administrées par voie parentéralecar l'absorption entérale en lévofolinate de calcium est saturable.

Le sauvetage folinique est nécessaire quand le méthotrexate est administréà des doses excédant 500mg/m2 de surface corporelle et doit être envisagéavec des doses de 100 mg à 500 mg/m2 de surface corporelle.

La dose et la durée du traitement du sauvetage folinique dépendentprin­cipalement du type et du dosage de la thérapie au méthotrexate, de lasurvenue de symptômes de toxicité, et de la capacité individuelled'ex­crétion du méthotrexate. En règle générale, la première dose delévofolinate de calcium est de 7,5 mg (3–6 mg/m2) à donner entre 12–24heures (24 heures au plus tard) après le début de la perfusion deméthotrexate. La même dose est donnée toutes les 6 heures pendant unepériode de 72 heures. Après l'administration de plusieurs doses par voieparentérale, le traitement peut être réorienté vers l'utilisation de laforme orale.

En plus de l'administration de lévofolinate de calcium, des mesures visantà assurer l'excrétion rapide en méthotrexate (maintien d'un débit urinaireélevé et alcalinisation des urines) font partie intégrante du traitement dusauvetage folinique. La fonction rénale doit être évaluée quotidiennementpar des mesures du taux de créatinine sérique.

Le taux résiduel de méthotrexate doit être mesuré quarante-huit heuresaprès le début de la perfusion de méthotrexate. Si le taux résiduel deméthotrexate est > 0,5 μmol/l, les doses en lévofolinate de calciumdoivent être adaptées selon le tableau suivant :

Antidote des antagonistes de l'acide folique, trimétrexate, triméthoprimeet pyriméthamine :

· Toxicité du triméthoprime :

o après arrêt du triméthoprime, administration de 1,5 à 5 mg par jourde lévofolinate de calcium jusqu'au retour à la normale de la numérationsanguine.

· Toxicité de la pyriméthamine :

o dans le cas de fortes doses de pyriméthamine ou d'un traitement prolongéà faibles doses, 2,5 à 25 mg/j de lévofolinate de calcium doivent êtreadministrés simultanément, selon les résultats des numérations sanguinespérip­hériques.

· Toxicité du trimétrexate :

o Prévention : le lévofolinate de calcium doit être administréquo­tidiennement lors du traitement par le trimétrexate et pendant 72 heuresaprès la dernière dose de trimétrexate.

o Le lévofolinate de calcium peut être administré soit par voieintraveineuse à la dose de 10 mg/m2 pendant 5 à 10 minutes toutes les6 heures pour une dose totale journalière de 40 mg/m2. Les dosesjournalières de lévofolinate de calcium doivent être ajustées selon latoxicité hématologique du trimétrexate.

o Surdosage (survenue possible lors de l'administration de doses detrimétrexate supérieures à 90 mg/m2 sans administration concomitante delévofolinate de calcium) : après arrêt du trimétrexate, administration de20 mg/m2 de lévofolinate de calcium par injection intraveineuse toutes les6 heures pendant 3 jours.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Anémie pernicieuse ou autres anémies dues à un déficit envitamine B12.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En association avec le 5-fluorouracile en thérapie cytotoxique, lelévofolinate de calcium doit être administré avant le 5-fluorouracile, et parvoie intraveineuse exclusivement.

Dans les autres utilisations, le lévofolinate de calcium doit êtreadministré uniquement par voie intramusculaire ou intraveineuse et ne doit pasêtre administré par voie intrathécale. Des cas de décès ont étérapportés après administration par voie intrathécale d'acide folinique à lasuite d'un surdosage intrathécal de méthotrexate.

Général

L'utilisation de lévofolinate de calcium avec le méthotrexate ou le5-fluorouracile doit être réalisée uniquement sous la surveillance directed'un clinicien expérimenté dans l'utilisation des agents de chimiothérapieanti-cancéreuse.

Le traitement par le lévofolinate de calcium peut masquer une anémiepernicieuse et d'autres anémies résultant d'une carence en vitamine B12.

Beaucoup de médicaments cytotoxiques-inhibiteurs directs ou indirects de lasynthèse d'ADN-conduisent à des macrocytoses (hydroxycarbamide, cytarabine,mer­captopurine, thioguanine). De telles macrocytoses ne doivent pas êtretraitées par l'acide folinique.

Chez les patients épileptiques traités par phénobarbital, la primidone, laphénytoïne, la fosphénytoïne, et des succinimides, il existe un risqued'augmen­tation de la fréquence des convulsions en raison de la diminution desconcentrations plasmatiques de l'anti-épileptique.

Un suivi clinique, avec si possible un suivi des concentrations plasmatiqueset si nécessaire une adaptation de la dose de l'anti-épileptique, estrecommandé pendant l'administration de lévofolinate de calcium et aprèsl'arrêt du traitement (voir aussi rubrique 4.5).

Lévofolinate de calcium/5-fluorouracile

Le lévofolinate de calcium peut potentialiser les risques toxiques du5-fluorouracile, en particulier chez les personnes âgées et les patientsaffaiblis. Les manifestations les plus fréquentes sont des leucopénies, desmucites, des stomatites et/ou des diarrhées, qui peuvent êtredose-limitantes.

Quand le lévofolinate de calcium et le 5-fluorouracile sont utilisés enassociation, la dose de 5-fluorouracile doit être réduite d'avantage en cas detoxicité, que lorsque le 5-fluorouracile est utilisé seul.

Un traitement associant 5-fluorouracile/lé­vofolinate de calcium ne doitêtre ni initié ni maintenu chez des patients présentant des symptômes detoxicité gastro-intestinale, quelque soit la sévérité, et ce jusqu'àdisparition complète de tous ces symptômes.

La diarrhée pouvant être un signe de toxicité gastro-intestinale, lespatients qui présentent une diarrhée doivent faire l'objet d'une surveillanceat­tentive jusqu'à disparition complète des symptômes, car une détérioration­clinique rapide conduisant à une issue fatale peut se produire. Si desdiarrhées et/ou des stomatites surviennent, il est conseillé de réduire lesdoses de 5-FU jusqu'à disparition complète de ces symptômes. Sontspécialement prédisposées à ces toxicités, les personnes âgées et lespatients avec une capacité physique réduite par leur maladie. Par conséquent,des précautions particulières devront être prises lorsque ces patients seronttraités.

Chez les patients âgés et les patients qui ont reçu une radiothérapie­préliminaire, il est recommandé de commencer le traitement avec des dosesréduites de 5-fluorouracile.

Le lévofolinate de calcium ne doit pas être mélangé avec du5-fluorouracile dans la même injection ou perfusion IV.

Les taux de calcium doivent être suivis chez les patients recevant untraitement associant 5-fluorouracile/lé­vofolinate de calcium et un apportcomplémen­taire en calcium doit être fourni si ces taux sont bas.

Lévofolinate de calcium/métho­trexate

Ce médicament étant un antagoniste du méthotrexate, il ne doit pas êtreadministré en même temps, sauf dans le cas de protocoles particuliers.

Pour les détails spécifiques de réduction de la toxicité duméthotrexate, se référer au RCP du méthotrexate.

Le lévofolinate de calcium n'a pas d'effet sur les toxicités nonhématologiques du méthotrexate telles que la néphrotoxicité résultant de laprécipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites au niveau des reins.Les patients qui présentent un ralentissement de l'élimination précoce duméthotrexate sont susceptibles de développer une insuffisance rénaleréversible et toutes les toxicités associées au méthotrexate (se reporter auRCP du méthotrexate). La présence d'une insuffisance rénale préexistante ouinduite par le méthotrexate est potentiellement associée à un retardd'excrétion du méthotrexate et peut augmenter le besoin de plus fortes dosesou d'une utilisation prolongée de lévofolinate de calcium.

Des doses excessives de lévofolinate de calcium doivent être évitéespuisque cela peut atténuer l'activité anti-tumorale du méthotrexate,spé­cialement dans le cas de tumeurs du SNC où le lévofolinate de calciums'accumule après des administrations répétées.

La résistance au méthotrexate due à une diminution du transportmembra­naire implique aussi une résistance au sauvetage folinique puisque cesdeux médicaments partagent le même système de transport.

Un surdosage accidentel avec un antagoniste des folates, tel que leméthotrexate, doit être traité comme une urgence médicale. Plus l'intervallede temps séparant l'administration du méthotrexate de celle du lévofolinatede calcium augmente, plus l'efficacité du lévofolinate de calcium àcontrecarrer la toxicité diminue.

La possibilité que le patient prenne un autre traitement pouvant interagiravec le méthotrexate (par exemple, tout médicament pouvant interférer avecl'élimination du méthotrexate ou pouvant se lier à l'albumine sérique) doittoujours être prise en compte lorsque des anomalies des tests de laboratoire oudes toxicités cliniques sont observées.

Excipient

Ce médicament contient 15,15 mg de sodium par flacon. Ce médicamentcontient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c’est-à-dire qu’ilest essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Quand le lévofolinate de calcium est donné en association avec unantagoniste de l'acide folique (par exemple le cotrimoxazole, la pyriméthamine)l'ef­ficacité de l'antagoniste de l'acide folique peut être réduite oucomplètement neutralisée.

+ Phénobarbital (et, par extrapolation, primidone)

Diminution des concentrations plasmatiques du phénobarbital, paraugmentation de son métabolisme dont les folates représentent un descofacteurs. Surveillance clinique, contrôle des concentrations plasmatiques, etadaptation, s’il y a lieu, de la posologie du phénobarbital pendant lasupplémentation folique et après son arrêt.

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Diminution des concentrations plasmatiques de phénytoïne, par augmentationde son métabolisme dont les folates représentent un des cofacteurs.Sur­veillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques dephénytoïne. Adaptation éventuelle de la posologie de la phénytoïne pendantla supplémentation folique et après son arrêt.

Le lévofolinate de calcium peut diminuer l'effet des substancesanti-épileptiques : phénobarbital, primidone, phénytoïne (et, parextrapolation, fosphénytoïne) et succinimides, et peut augmenter la fréquencedes convulsions (une diminution des taux plasmatiques des médicamentsan­ticonvulsivan­ts inducteurs enzymatiques peut être observée du fait del'augmentation du métabolisme hépatique dont les folates sont un descofacteurs) (voir aussi rubriques 4.4 et 4.8).

+ Fluorouracile (et, par extrapolation, tegafur et capécitabine)

Potentialisation des effets, à la fois cytostatiques et indésirables, dufluorouracile (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

En clinique, les données, provenant d'études bien conduites, menées chezla femme enceinte ou allaitante sont insuffisantes. Chez l'animal, avec lelévofolinate de calcium, les études de toxicité sur la reproduction n'ont pasété menées. Rien n'indique que l'acide folique induit des effets nocifslorsqu'il est administré pendant la grossesse.

Pendant la grossesse, le méthotrexate ne doit être administré qu'en casd'indications strictes, pour lesquelles les bénéfices du médicament pour lamère doivent être évalués vis-à-vis du danger potentiel pour le fœtus. Siun traitement par le méthotrexate ou un autre antagoniste des folates estinitié malgré la grossesse ou l'allaitement, il n'existe pas de limitation àl'utilisation du lévofolinate de calcium pour diminuer leur toxicité oucontrecarrer leurs effets.

L'utilisation du 5-fluorouracile est généralement contre-indiquée pendantla grossesse et est contre-indiqué pendant l'allaitement ; ceci s'appliqueaussi à l'utilisation combinée du lévofolinate de calcium et du5-fluorouracile.

Veuillez aussi vous référer aux Résumés des Caractéristiques du Produitpour les médicaments contenant du méthotrexate, d'autres antagonistes desfolates et du 5-fluorouracile.

Le passage du lévofolinate de calcium dans le lait maternel n'a pas étéévalué. Le lévofolinate de calcium peut être utilisé pendant l'allaitementsi nécessaire en fonction des indications thérapeutiques.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Il n'a pas été mis en évidence que le lévofolinate de calcium ait uneffet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Affections du système immunitaire

Très rare (<0,01 %) : réactions allergiques incluantréacti­onsanaphylactoïdes/a­naphylactiques et urticaire.

Affections psychiatriques

Rare (0,01–0,1 %) : insomnies, agitation et dépression après defortes doses.

Affections gastro-intestinales

Rare (0,01–0,1 %) : troubles gastro-intestinaux après defortes doses.

Troubles neurologiques

Rare (0,01–0,1 %) : augmentation de la fréquence des crises chez lesépileptiques (voir aussi rubrique 4.5).

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Peu fréquent (0,1–1 %) : de la fièvre a été observée aprèsl'adminis­tration d'une solution injectable de folinate de calcium.

Thérapie combinée avec le 5-fluorouracile :

Généralement, le profil de sécurité dépend du schéma d'administrationde 5-fluorouracile utilisé en raison de l'augmentation des toxicités induitespar le 5-fluorouracile :

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquence indéterminée : hyperammoniémie.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent (>10 %) : insuffisance médullaire incluant des casfatals.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent (>10 %) : inflammation des muqueuses incluant stomatiteset chéilites. Des décès se sont produits à la suite d’inflammation desmuqueuses.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent (1–10 %) : érythrodysesthésie palmo-plantaire.

Schéma mensuel :

Affections gastro-intestinales

Très fréquent (>10 %) : vomissements et nausées.

Pas d'augmentation des autres toxicités induites par le 5-fluorouracile(e­xemple neurotoxicité).

Schéma hebdomadaire :

Affections gastro-intestinales

Très fréquent (>10 %) : diarrhées avec un haut grade de toxicité, etdéshydratations, pouvant conduire à une hospitalisation, voire mêmeau décès.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'a pas été rapporté de séquelle chez les patients ayant reçu unedose de lévofolinate de calcium significativement plus élevée que la doserecommandée. Cependant, des quantités excessives de lévofolinate de calciumpeuvent annuler l'effet chimiothérapeutique des antagonistes de l'acidefolique.

Lorsqu'un surdosage de l'association 5-fluorouracile/lé­vofolinate decalcium se produit, les instructions en cas de surdosage en 5-fluorouracile­doivent être suivies.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicaments détoxifiants dans untraitement cytostatique, code ATC : V03AF04.

L'acide folinique, dérivé de l'acide L-glutamique, est un mélangeracémique de dérivés dextrogyre et lévogyre.

ELVORINE contient du lévofolinate de calcium qui est la forme lévogyre (L),forme active du racéminque DL-acide folinique. Une dose d'isomère L correspondà la moitié de la dose du composé racémique DL.

L'efficacité et les effets indésirables de l'isomère L sont identiques àceux du composé racémique.

Le lévofolinate de calcium est fréquemment utilisé pour diminuer latoxicité et contrecarrer l'action des antagonistes des folates, tels que leméthotrexate. Le lévofolinate de calcium et les antagonistes des folatespartagent le même vecteur de transport membranaire et entrent en compétitionpour le transport à l'intérieur des cellules, en stimulant l'efflux desantagonistes des folates.

Il protège aussi les cellules des effets des antagonistes des folates parrestauration du pool réduit en folates. Le lévofolinate de calcium sert desource pré-réduite de H4-folate ; il peut par conséquent éviter le blocagedes antagonistes des folates et être une source pour les diverses formes decoenzymes de l'acide folique.

Le lévofolinate de calcium est aussi fréquemment utilisé dans lamodulation biochimique de la fluoropyridine (5-FU) pour augmenter son activitécytoto­xique. Le 5-FU inhibe la thymidylate synthase (TS), une enzyme clefimpliquée dans la biosynthèse de la pyrimidine, et le lévofolinate de calciumfavorise l'inhibition de la TS en augmentant le pool de folate intracellulai­re,stabilisant ainsi le complexe 5-FU-TS et augmentant l'activité.

Enfin, le lévofolinate de calcium en intraveineux peut être administrépour la prévention et le traitement d'un déficit en folates quand celui-ci nepeut être évité ou corrigé par l'administration d'acide folique par voieorale. Cela peut être le cas lors d'une nutrition parentérale totale et dansle cas de troubles sévères de malabsorption. Il est aussi indiqué pour letraitement des anémies mégaloblastiques dues à une déficience en acidefolique, lorsque l'administration par voie orale est impossible.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration intraveineuse, 65 à 75 % de la dose administréed'acide folinique est transformée en son métabolite actif, le5-méthyl-tétrahydrofolate. Le temps de demi-vie terminal de l'acide foliniquesous forme lévogyre varie de 30 à 60 minutes. Le temps de demi-vie terminaldu 5-méthyl-tétrahydrofolate est d'environ 3 h. L'excrétion de l'acidefolinique est majoritairement rénale sous forme de 5– et10-formyl-tétrahydrofolates inactifs.

5.3. Données de sécurité préclinique

Il n'y a pas de données pré-cliniques considérées pertinentes pour lasécurité clinique hormis les données comprises dans les autres partiesdu RCP.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, acide chlorhydrique, hydroxyde de sodium, eau pourpréparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Agents oxydants.

6.3. Durée de conservation

· Avant dilution : 2 ans, à conserver entre + 2°C et + 8°C (auréfrigérateur). Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri dela lumière. Toutefois, la solution est stable pendant 1 mois si elle se trouveà une température ne dépassant pas 25°C.

· Après dilution : la stabilité physicochimique de la solution diluée aété démontrée pendant 36 heures à une température ne dépassant pas 25°Cet à l'abri de la lumière. Toutefois, d'un point de vue microbiologique leproduit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate,les durées et conditions de conservation avant utilisation sont de laresponsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser24 heures à une température comprise entre + 2°C et + 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pour les conditions de conservation du médicament, voir larubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5 ml en flacon (verre brun de type I).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La compatibilité physico-chimique entre le lévofolinate de calcium etl'irinotécan ayant été démontrée pendant 2 heures à température ambianteaprès dilution dans une solution de glucose à 5 % ou de chlorure de sodium à0,9 %, le mélange ELVORINE/IRINOTECAN dans une même poche de perfusion estainsi possible, aux doses du schéma thérapeutique validé par l'AMM,l'adminis­tration devant être effectuée le plus tôt possible après mélange,et toujours préalablement au 5-FU.

Dans le cas d'une utilisation au moyen d'une tubulure de perfusion en Yplacée juste avant le lieu d'injection, une seule voie peut alors êtreutilisée pour le passage du mélange lévofolinate de calcium/irino­técan,l'autre voie étant réservée au 5-FU ; dans tous les cas, le mélangelévofo­linate/irinoté­can doit toujours être administré avant le 5-FU.

La solution de lévofolinate de calcium pour injection ou perfusion estdestinée à un usage unique.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PFIZER HOLDING FRANCE

23–25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 348 989 8 3 : 5 ml en flacon (verre brun).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation : 9 juillet 1997.

Date de dernier renouvellement : 17 septembre 2015 (illimité).

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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