ENALAPRIL BIOGARAN 20 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ENALAPRIL BIOGARAN 20 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Maléated’énala­pril.........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.20 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement de l'hypertension artérielle.

· Traitement de l'insuffisance cardiaque symptomatique.

· Prévention de l'insuffisance cardiaque symptomatique chez des patientsayant une dysfonction ventriculaire gauche asymptomatique (fraction d'éjection≤ 35 %) (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

L’absorption de ENALAPRIL BIOGARAN n’est pas affectée par lesaliments.

La dose sera adaptée en fonction du profil du patient (voir rubrique 4.4) etde la réponse tensionnelle.

Hypertension artérielle

La dose initiale est de 5 à 20 mg maximum, en fonction du degré del'hypertension et de l'état du patient (voir ci-dessous). ENALAPRIL BIOGARAN seprend en une fois par jour. Dans l'hypertension légère, la dose initialerecommandée est de 5 à 10 mg. Les patients ayant un système rénineangiotensine-aldostérone fortement stimulé (par exemple, hypertensionré­novasculaire, déplétion hydrique et/ou sodée, décompensation cardiaque,ou hypertension sévère) peuvent présenter une chute excessive de la pressionartérielle suite à la dose initiale. Une dose initiale de 5 mg ou moins estrecommandée chez de tels patients et l’initiation du traitement devra sefaire sous surveillance médicale.

Un traitement préalable avec des doses élevées de diurétiques peutentraîner une déplétion hydrique et un risque d’hypotension lors del’initiation d’un traitement par l’énalapril. Une dose initiale de 5 mgou plus faible est recommandée chez de tels patients. Si possible, letraitement par diurétique sera interrompu 2–3 jours avant le début dutraitement par ENALAPRIL BIOGARAN. La fonction rénale et le potassium sériqueseront contrôlés.

La dose habituelle d'entretien est de 20 mg par jour. La dose d’entretienmaximum est de 40 mg par jour.

Insuffisance cardiaque/dys­fonction ventriculaire gaucheasympto­matique

Dans la prise en charge de l’insuffisance cardiaque, ENALAPRIL BIOGARAN estutilisé en complément des diurétiques et, si nécessaire, des digitaliques oubêta-bloquants. La dose initiale de ENALAPRIL BIOGARAN chez les patients ayantune insuffisance cardiaque symptomatique ou une dysfonction ventriculaire gaucheasympto­matique est de 2,5 mg et doit être administrée sous surveillancemé­dicale étroite afin d'apprécier l'effet initial sur la pressionartérielle.

En l'absence d'hypotension symptomatique qui suit l'instauration dutraitement par ENALAPRIL BIOGARAN dans l'insuffisance cardiaque ou après priseen charge efficace de celle-ci, la dose doit être augmentée progressivemen­tjusqu'à la dose habituelle d'entretien de 20 mg, donnée en une prise uniqueou en deux prises, selon la tolérance du patient. Il est recommandé de fairecet ajustement de la dose sur une période de 2 à 4 semaines. La dose maximumest de 40 mg par jour administrée en deux doses fractionnées.

Tableau 1 : Schéma posologique indicatif de ENALAPRIL BIOGARAN chez lespatients ayant une Insuffisance cardiaque/Dys­fonction ventriculaire gaucheasympto­matique.

<em>Des précautions particulières doivent être prises chez lespatients ayant une fonction rénale altérée ou prenant des diurétiques (voirrubrique 4.4).</em>

La pression artérielle et la fonction rénale doivent être toutes les deuxsurveillées étroitement avant et après le début du traitement par ENALAPRILBIOGARAN (voir rubrique 4.4) car une hypotension et (plus rarement) uneinsuffisance rénale consécutive ont été rapportées. Chez les patientstraités par diurétiques, la dose doit être, si possible, diminuée avant dedémarrer le traitement par ENALAPRIL BIOGARAN. La survenue d'une hypotensionaprès la dose initiale de ENALAPRIL BIOGARAN n'implique pas qu'une hypotensionpuisse à nouveau survenir au cours du traitement d'entretien par ENALAPRILBIOGARAN et n'empêche pas la poursuite du traitement par le médicament. Lepotassium sérique et la fonction rénale seront également surveillés.

Posologie en cas d'insuffisance rénale

En général l'intervalle entre les prises d'énalapril doit être augmentéet/ou la posologie diminuée.

Tableau 2 : Posologie en cas d’insuffisance rénale

* Voir rubrique 4.4. L'énalaprilate est dialysable. Les jours où lespatients ne sont pas dialysés, la posologie doit être adaptée en fonction dela réponse tensionnelle.

Patient âgé

La dose doit tenir compte de la fonction rénale du patient âgé (voirrubrique 4.4).

Population pédiatrique

L’expérience clinique de l’utilisation d’énalapril chez les enfantshypertendus est limitée (voir rubriques 4.4, 5.1 et 5.2).

Pour les patients qui peuvent avaler les comprimés, la dose sera adaptée enfonction du profil du patient et de la réponse tensionnelle. La dose initialerecommandée est de 2,5 mg chez les patients de 20 à < 50 kg et de 5 mgchez les patients de ≥ 50 kg. ENALAPRIL BIOGARAN est administré une fois parjour. La posologie sera adaptée en fonction des besoins du patient jusqu’àun maximum de 20 mg par jour chez les patients de 20 à < 50 kg et 40 mgchez les patients de ≥ 50 kg (voir rubrique 4.4).

ENALAPRIL BIOGARAN n’est pas recommandé chez les nouveau-nés et lesenfants ayant un taux de filtration glomérulaire < 30 mL/min/1,73 m², caril n’y a aucune donnée disponible.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à l’énalapril, à tout autre IEC ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Antécédent d'angiœdème lié à un traitement antérieur parun IEC.

· Angiœdème héréditaire ou idiopathique.

· Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· L’association de ENALAPRIL BIOGARAN à des médicaments contenant del'aliskiren est contre‑indiquée chez les patients présentant un diabète ouune insuffisance rénale (DFG < 60 mL/min/1,73 m²) (voir rubriques4.5 et 5­.1).

· L’utilisation concomitante avec l’association sacubitril/val­sartan.ENALAP­RIL BIOGARAN ne doit pas être débuté moins de 36 heures après ladernière dose de l’association sacubitril/val­sartan (voir aussi rubriques4.4 et 4­.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une hypotension symptomatique est rarement observée chez les patientshypertendus non compliqués. Chez les patients hypertendus traités parENALAPRIL BIOGARAN, une hypotension symptomatique est plus susceptible desurvenir si le patient présente une déplétion hydrique préalable, parexemple en cas de traitement par diurétique, de régime hyposodé, de dialyse,de diarrhée ou de vomissements (voir rubriques 4.5 et 4.8). Chez les patientsayant une insuffisance cardiaque, associée ou non à une insuffisance rénale,une hypotension symptomatique a été observée. Elle est le plus susceptible desurvenir chez ceux présentant les stades d'insuffisance cardiaque les plussévères, comme le montrent l'utilisation de doses élevées de diurétiques del'anse, l’existence d’une hyponatrémie ou une altération de la fonctionrénale. Chez ces patients, le traitement doit être débuté sous surveillancemé­dicale et les patients doivent être suivis étroitement chaque fois que ladose de ENALAPRIL BIOGARAN et/ou de diurétique est ajustée. Des mesuressimilaires peuvent être prises chez des patients ayant une cardiopathieis­chémique ou ayant eu des accidents vasculaires cérébraux, patients chezlesquels une baisse excessive de la pression artérielle pourrait entraîner uninfarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Si une hypotension survient, le patient doit être mis en position couchéeet, si nécessaire, doit recevoir une perfusion intraveineuse de solution saléeisotonique. Une réponse hypotensive transitoire n'est pas une contre-indicationaux doses ultérieures, lesquelles peuvent être données habituellement sansdifficulté une fois la pression artérielle remontée après l'expansionvo­lémique.

Chez certains patients insuffisants cardiaques qui ont une pressionartérielle normale ou basse, une baisse supplémentaire de la pressionartérielle systémique peut survenir avec ENALAPRIL BIOGARAN. Cet effet estattendu et n'est habituellement pas une raison pour arrêter le traitement. Sil'hypotension devient symptomatique, une réduction de la dose et/ou l'arrêt dudiurétique et/ou de ENALAPRIL BIOGARAN peuvent être nécessaires.

Comme tous les vasodilatateurs, les IEC doivent être administrés avecprudence chez les patients ayant une obstruction valvulaire du ventricule gaucheet une obstruction à l'éjection et doivent être évités en cas de choccardiogénique et d’obstruction hémodynamique significative.

En cas d’altération rénale (clairance de la créatinine < 80 mL/min)la posologie initiale d’énalapril sera ajustée en fonction de la clairancede la créatinine du patient (voir rubrique 4.2) et ensuite en fonction de laréponse du patient au traitement. Le contrôle systématique du potassium et dela créatinine fait partie de la pratique médicale normale chez cespatients.

Une insuffisance rénale a été rapportée en association avecl’énalapril et surtout chez des patients ayant une insuffisance cardiaque ouune maladie rénale sous-jacente, y compris une sténose de l’artère rénale.Si elle est diagnostiquée rapidement et traitée de façon appropriée,l’in­suffisance rénale lorsqu’elle est associée à un traitement avecl’énalapril est habituellement réversible.

Certains patients hypertendus, sans altération rénale préexistanteap­parente, ont présenté des augmentations de l'urée sanguine et de lacréatinine sérique lorsque l’énalapril a été prescrit en même tempsqu'un diurétique. Une réduction de la dose et/ou l'arrêt du diurétiquepeuvent être nécessaires. Cette situation devra évoquer la possibilitéd’une sténose sous-jacente des artères rénales (voir rubrique 4.4 «Hypertension rénovasculaire »).

Il y a un risque accru d’hypotension et d’insuffisance rénale lorsquedes patients présentant une sténose bilatérale de l’artère rénale ou unesténose sur rein fonctionnellement unique sont traités avec des IEC. La pertede la fonction rénale peut survenir avec seulement des modifications mineuresde la créatinine sérique. Chez ces patients, le traitement sera initié soussurveillance médicale étroite avec de faibles doses, une augmentationpro­gressive de la posologie, et un contrôle de la fonction rénale.

Il n’y a aucune expérience concernant l’administration d’énalaprilchez des patients ayant une transplantation rénale récente. Par conséquent letraitement par ENALAPRIL BIOGARAN n’est pas recommandé.

Rarement, des IEC ont été associés à un syndrome débutant par un ictèrecholestatique ou une hépatite et qui peut évoluer jusqu’à une nécrosefulminante hépatique et (quelquefois) un décès. Le mécanisme de ce syndromen’est pas compris. Les patients recevant des IEC qui ont développé unictère ou des élévations importantes des enzymes hépatiques doiventinterrompre l’IEC et recevoir un suivi médical approprié.

Neutropénie/a­granulocytose, thrombocytopénie et anémie ont étérapportées chez des patients recevant des IEC. Chez des patients ayant unefonction rénale normale et sans autre facteur de complication, la neutropéniesurvient rarement. L’énalapril sera utilisé avec une extrême prudence chezles patients ayant une collagénose vasculaire, un traitement immunosuppres­seur,un traitement par allopurinol ou procaïnamide, ou une association de cesfacteurs de complication, particulièrement si la fonction rénale préexistanteest altérée. Certains de ces patients ont développé des infections gravesqui dans certains cas n’ont pas répondu à un traitement antibiotiquein­tensif. Si l’énalapril est utilisé chez de tels patients, un contrôlepériodique du nombre de leucocytes est conseillé et les patients doivent êtreavertis de signaler tout signe d’infection.

Un angiœdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de laglotte et/ou du larynx a été rarement rapporté chez des patients traités pardes inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l'angiotensine, incluantl’éna­lapril. Ceci peut survenir à n'importe quel moment du traitement. Dansde tels cas, ENALAPRIL BIOGARAN doit être arrêté immédiatement et unesurveillance appropriée doit être mise en place afin de s'assurer de ladisparition complète des symptômes avant de laisser partir le malade. Mêmedans les cas où on n'observe qu’un gonflement de la langue, sans détresserespi­ratoire, les patients peuvent nécessiter une mise en observationpro­longée car un traitement par antihistaminique et corticostéroïdes peuts’avérer insuffisant.

Des issues fatales ont été très rarement rapportées, à la suite d’unangiœdème associé à un œdème du larynx ou de la langue. Les patients dontla langue, la glotte ou le larynx sont atteints, sont susceptibles de présenterune obstruction des voies aériennes, particulièrement s’ils ont unantécédent de chirurgie des voies aériennes. Lorsqu’il y a une atteinte dela langue, de la glotte ou du larynx, susceptible d'entraîner une obstructiondes voies aériennes, un traitement approprié qui peut comporter une injectionsous-cutanée d'une solution d’adrénaline au 1/1000 (0,3 mL à 0,5 mL)et/ou toutes mesures visant à assurer la liberté des voies aériennes doiventêtre administrées rapidement.

On a rapporté une incidence plus forte d'angiœdème chez les patients noirstraités par IEC par rapport aux autres patients.

Les patients ayant un antécédent d'angiœdème non lié à la prise d’unIEC peuvent avoir un risque accru d'angiœdème sous traitement par IEC (voirrubrique 4.3).

L’utilisation concomitante des IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angiœdème. Le traitement par sacubritil/val­sartan ne doit pas êtredébuté moins de 36 heures après la dernière dose de ENALAPRIL BIOGARAN. Letraitement par ENALAPRIL BIOGARAN ne doit pas être débuté moins de 36 heuresaprès la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir aussi rubriques4.3 et 4­.5).

L’utilisation concomitante des IEC avec le racécadotril, un inhibiteurmTOR (tels que sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angiœdème (p. ex. gonflement des voiesaériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’untraitement par racécadotril, inhibiteur mTOR (tels que sirolimus, évérolimus,tem­sirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjà un IEC.

Rarement, des patients recevant des IEC lors de désensibilisation avec duvenin d’hyménoptère ont présenté des réactions anaphylactoïdes­potentiellement fatales. Ces réactions ont été évitées en arrêtanttempo­rairement le traitement par l'IEC avant chaque désensibilisation.

Rarement, des patients recevant des IEC lors d'aphérèses des lipoprotéinesde basse densité (LDL) avec du sulfate de dextran ont présenté des réactionsanap­hylactoïdes potentiellement fatales. Ces réactions ont été évitées enarrêtant temporairement le traitement par l'IEC avant chaque aphérèse.

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patientsdialysés avec des membranes de haute perméabilité (par exemple, AN 69) ettraités simultanément par un IEC. Chez ces patients, il faut envisagerd'utiliser un autre type de membrane de dialyse ou une autre classe demédicament antihypertenseur.

Les patients diabétiques traités par antidiabétiques oraux ou parinsuline, débutant un traitement par IEC, doivent être informés de veillerparticu­lièrement au risque d’hypoglycémie, spécialement au cours du premiermois de traitement par l’association de ces deux médicaments (voirrubrique 4.5).

Une toux a été rapportée avec l'utilisation des IEC. Elle a commecaractéris­tiques d'être improductive, persistante et de disparaître àl'arrêt du traitement. Une toux induite par un IEC doit être envisagée aucours du diagnostic différentiel d'une toux.

Chez les patients ayant une intervention chirurgicale majeure ou au coursd'une anesthésie pratiquée avec des agents hypotenseurs, l'énalapril bloquela formation d'angiotensine II secondaire à la sécrétion compensatrice derénine. Si une hypotension survient et est considérée comme due à cemécanisme, elle peut être corrigée par le remplissage vasculaire.

Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libérationde l’aldostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez lespatients dont la fonction rénale est normale. Cependant chez les patients ayantune fonction rénale altérée et/ou les patients prenant des supplémentspo­tassiques (y compris des substituts de sel), les diurétiques épargneurs depotassium, du triméthoprime ou du cotrimoxazole (associationtri­méthoprime/sul­faméthoxazole) en particulier des antagonistes del’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, unehyperkaliémie peut survenir. Les diurétiques épargneurs de potassium et lesantagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doivent être utilisés avecprécaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonctionrénale doivent être surveillées (voir rubrique 4.5).

L’association de lithium et d’énalapril n’est généralement pasrecommandée (voir rubrique 4.5).

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

L’expérience sur l’efficacité et la sécurité d’emploi est limitéechez les enfants hypertendus âgés > 6 ans, mais il n’y a aucuneexpérience dans les autres indications. Des données limitées depharmacocinétique sont disponibles chez des enfants de plus 2 mois (voirrubriques 4.2, 5.1 et 5.2). ENALAPRIL BIOGARAN n’est pas recommandé chez lesenfants dans d’autres indications que l’hypertension.

ENALAPRIL BIOGARAN n'est pas recommandé chez les nouveau-nés et les enfantsayant un taux de filtration glomérulaire < 30 mL/min/1,73 m2, car il n'y aaucune donnée disponible (voir rubrique 4.2).

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins quele traitement continu par IEC soit considéré comme essentiel, il estrecommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes quienvisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécuritéétabli pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitementpar IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitementalter­natif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Comme avec les autres inhibiteurs de l’enzyme de conversion, l’énalaprilsemble être moins efficace pour diminuer la pression artérielle chez lespatients noirs que chez les autres patients, probablement en raison d’uneprévalence plus élevée de faibles concentrations en rénine dans lapopulation noire hypertendue.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angiœdème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

L’utilisation concomitante des IEC avec le racécadotril, les inhibiteursmTOR (tels que sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angiœdème (voir rubrique 4.4).

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine‑angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteur de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’évènements indésirables, tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë), en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale,une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités par ENALAPRILBIOGARAN. Les diurétiques épargneurs de potassium (tels que spironolactone,tri­amtérène ou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts desel contenant du potassium peuvent entraîner des augmentations significativesde la kaliémie. Il convient également de faire preuve de prudence lors del’administration de ENALAPRIL BIOGARAN avec d’autres médicamentshy­perkaliémiants, tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole(tri­méthoprime/sul­faméthoxazole) car le triméthoprime agit comme undiurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride. Par conséquent,l’as­sociation de ENALAPRIL BIOGARAN avec les médicaments susmentionnésn’est pas recommandée.

Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se faire avecprécaution et être accompagnée d’une surveillance fréquente de lakaliémie.

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

Un traitement préalable avec des diurétiques à dose élevée peutprovoquer une hypovolémie et un risque d’hypotension lors de l’instaurationdu traitement par l’énalapril (voir rubrique 4.4). Les effets hypotenseurspeuvent être réduits par arrêt du diurétique, en augmentant la volémie oul’apport en sel ou en initiant le traitement avec une faible dosed’énalapril.

L’utilisation concomitante de ces médicaments peut augmenter les effetshypotenseurs de l’énalapril.

L’utilisation concomitante de nitroglycérine et d’autres nitrates, oud’autres vasodilatateurs, peut réduire davantage la pression artérielle.

Des augmentations des concentrations sériques de lithium et une toxicitéréversibles ont été observées lors de la co-administration de lithium etd’IEC. L’administration concomitante de diurétiques thiazidiques peutaugmenter davantage les taux de lithium et accroître le risque de toxicitéavec les IEC. L’utilisation d’énalapril et de lithium n’est pasrecommandée, mais si l’association est jugée nécessaire, un contrôleattentif des taux sériques de lithium sera effectué (voir rubrique 4.4).

L’utilisation concomitante de certains médicaments anesthésiques,an­tidépresseurs tricycliques et antipsychotiques et d’IEC peut entraîner uneréduction supplémentaire de la pression artérielle (voir rubrique 4.4).

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) incluant les inhibiteurssé­lectifs de la Cycloxygénase-2 (COX-2) peuvent réduire l'effet desdiurétiques et autres médicaments anti-hypertenseurs. Par conséquent, l'effetanti-hypertenseur des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou desIEC peuvent être atténués par les AINS incluant les inhibiteurs sélectifs dela Cycloxygénase-2 (COX-2).

La co-administration d'AINS (dont les inhibiteurs de la COX-2) etd'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou d'IEC exercent un effetadditif sur l’augmentation du potassium sérique, et peuvent entraîner unedétérioration de la fonction rénale. Ces effets sont habituellemen­tréversibles.

Rarement, une insuffisance rénale aiguë peut survenir, particulièremen­tchez des patients ayant une fonction rénale altérée tels que les patientsâgés ou présentant une déplétion volémique, y compris ceux suivant untraitement diurétique. Par conséquent, l'association doit être administréeavec prudence chez les patients ayant une altération de la fonction rénale.Les patients doivent être hydratés en conséquence et leur fonction rénalesurveillée, après initiation du traitement, et de façon régulièreensuite.

Chez des patients traités de façon concomitante par sels d’or injectables(au­rothiomalate de sodium) et IEC dont l’énalapril, des réactionsnitri­toïdes (symptômes incluant rougeur de la face, nausées, vomissements ethypotension) ont été rarement rapportées.

Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertense­ursdes IEC.

Des études épidémiologiques ont suggéré que l’administrati­onconcomitante d’IEC et d’antidiabétiques (insuline, hypoglycémiants oraux)peut provoquer une majoration de l’effet hypoglycémiant avec risqued’hypogly­cémie. Ce phénomène est survenu plus souvent dans les premièressemaines de la co-administration et chez des patients ayant une insuffisancerénale (voir rubriques 4.4 et 4.8).

L’alcool renforce l’effet hypotenseur des IEC.

L’énalapril peut être administré sans risque avec de l’acideacétyl­salicylique (à doses cardiologiques), des thrombolytiques, et desβ-bloquants.

Les études d'interactions médicamenteuses n'ont été réalisées que chezl'adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L'utilisation d'IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des IEC est contre-indiquée aux2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition au 1er trimestre de la grossesse ne permettentpas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque de malformationcon­génitale ne peut être exclue. A moins que le traitement IEC soitconsidéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitementanti­hypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour unmédicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En casde diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêtéimmédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition au traitement par IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres dela grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de lafonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) etune toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). Des cas d’oligohydramnios maternel,repré­sentant vraisemblablement la fonction rénale fœtale diminuée, peuventsurvenir et entraîner des contractures des membres, des déformationscranio-faciales et le développement d’une hypoplasie pulmonaire.

En cas d'exposition à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il estrecommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonctionrénale et les os de la voûte du crâne.

Les nouveau-nés de mères traitées par IEC doivent être étroitementsur­veillés sur le plan tensionnel (voir également rubriques 4.3 et 4.4).

Des données pharmacocinétiques limitées montrent de très faiblesconcen­trations dans le lait (voir rubrique 5.2). Bien que ces concentrations nesemblent pas avoir de réelles conséquences cliniques, l'administration deENALAPRIL BIOGARAN est déconseillée chez les enfants prématurés et au coursdes premières semaines qui suivent l'accouchement, en raison du risquehypothétique d'effets secondaires au niveau cardiovasculaire et rénal et del'expérience clinique insuffisante.

Dans le cas de l'allaitement d'un enfant plus âgé, l'administration deENALAPRIL BIOGARAN peut être envisagée chez la femme qui allaite, si cetraitement est nécessaire pour la mère, et que l'enfant est surveillé dans lebut de détecter d'éventuels effets secondaires.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

En cas de conduite de véhicule ou d'utilisation de machines, la survenueoccasi­onnelle d'étourdissements ou de lassitude doit être prise enconsidération.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec l'énalapril lorsdes études cliniques et après l'expérience post-commercialisation.

Tableau 3. Effets indésirables de ENALAPRIL BIOGARAN

Les incidences étaient comparables entre les groupes placebo et contrôleactif dans les essais cliniques.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les données disponibles sur le surdosage chez l'Homme sont limitées. Lescaractéristiques les plus importantes du surdosage rapportées à ce jour sontune hypotension marquée, débutant environ six heures après l'ingestion descomprimés, consécutive au blocage du système rénine-angiotensine, et unestupeur. Les symptômes associés au surdosage d’IEC peuvent inclure : choccirculatoire, troubles électrolytiques, insuffisance rénale, hyperventilati­on,tachycardi­e, palpitations, bradycardie, étourdissements, anxiété et toux. Destaux sériques d'énalaprilate 100 à 200 fois supérieurs à ceuxhabituellement observés lors de doses thérapeutiques ont été rapportésaprès l'ingestion respectivement de 300 mg et 440 mg d'énalapril.

Le traitement recommandé du surdosage est une perfusion intraveineuse desolution salée isotonique. Si une hypotension se produit, le patient doit êtreplacé en décubitus. Si disponible, un traitement par perfusion d'angiotensineII et/ou des catécholamines intraveineuses peut également être envisagé. Sil'ingestion est récente, prendre des mesures visant à éliminer le maléated’énalapril (par exemple utilisation d’émétiques, lavage gastrique,admi­nistration d’absorbants, et sulfate de sodium). L'énalaprilate peut êtreéliminé de la circulation sanguine par hémodialyse (voir rubrique 4.4). Unstimulateur cardiaque est indiqué en cas de bradycardie résistante autraitement. Les signes vitaux, les électrolytes sériques et les taux decréatinine doivent être continuellement contrôlés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteurs de l'enzyme de conversion del'angiotensine, code ATC : C09AA02.

ENALAPRIL BIOGARAN (maléate d'énalapril) est le sel de maléate del'énalapril, un dérivé de deux aminoacides, la L-alanine et la L-proline.L'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) est une dipeptidase peptidiquequi catalyse la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II, substancevaso­pressive. Après absorption, l'énalapril est hydrolysé en énalaprilatequi inhibe l'ECA. L'inhibition de l'ECA entraîne une diminution del'angiotensine II plasmatique, ce qui entraîne une augmentation de l'activitérénine plasmatique (par suppression du rétrocontrôle négatif de lasécrétion de rénine) et une diminution de la sécrétion d'aldostérone.

L'ECA est identique à la kininase II. Ainsi, ENALAPRIL BIOGARAN peut aussibloquer la dégradation de la bradykinine, un puissant peptide vasodépresseur­.Cependant, le rôle de cette action dans les effets thérapeutiques de ENALAPRILBIOGARAN reste à élucider.

Bien que le mécanisme par lequel ENALAPRIL BIOGARAN baisse la pressionartérielle soit considéré comme étant principalement l'inhibition dusystème rénine-angiotensine-aldostérone, ENALAPRIL BIOGARAN a une actionantihyper­tensive même chez les patients ayant une hypertension àrénine basse.

L'administration de ENALAPRIL BIOGARAN à des patients hypertendus entraîneune réduction de la pression artérielle à la fois en décubitus et enposition debout sans augmentation significative de la fréquence cardiaque.

Une hypotension orthostatique symptomatique est rare. Chez certains patients,l'ob­tention de la diminution maximale de la pression artérielle peut demanderplusieurs semaines de traitement. L'arrêt brutal de ENALAPRIL BIOGARAN n'a pasété associé à une augmentation rapide de la pression artérielle.

Une inhibition efficace de l'ECA apparaît habituellement 2 à 4 heuresaprès la prise orale d'une dose unique d'énalapril. Le début de l'activitéanti­hypertensive est survenu habituellement en une heure, et le pic deréduction de la pression artérielle a été atteint 4 à 6 heures après laprise. La durée de l'effet est dose-dépendante. Cependant, aux dosesrecommandées, il a été montré que les effets antihypertenseurs ethémodynamiques étaient maintenus au moins 24 heures.

Dans les études hémodynamiques menées chez des patients ayant unehypertension essentielle, la baisse de pression artérielle a été associée àune réduction des résistances artérielles périphériques avec augmentationdu débit cardiaque et peu ou pas de modification de la fréquence cardiaque.Une augmentation du débit sanguin rénal est survenue après la prised’énalapril ; le taux de filtration glomérulaire est resté inchangé. Iln'y a pas eu de signe de rétention sodée ou hydrique. Cependant, chez lespatients ayant des taux bas de filtration glomérulaire avant traitement, cestaux ont habituellement augmenté.

Dans des études cliniques de courte durée menées chez des patientsdiabétiques ou non diabétiques, ayant une maladie rénale, des diminutions del'albuminurie, de l'excrétion urinaire des IgG et de la protéinurie totale ontété observées après l'administration d'énalapril.

Lorsque ENALAPRIL BIOGARAN est co-administré avec des diurétiquesthi­azidiques, les effets sur la baisse tensionnelle sont au moins additifs.ENALAPRIL BIOGARAN peut réduire ou prévenir la survenue d'une hypokaliémieinduite par les thiazidiques.

Chez les patients ayant une insuffisance cardiaque traitée par digitaliqueset diurétiques, le traitement par énalapril, par voie orale ou en injection, aété associé à une diminution des résistances périphériques et de lapression artérielle. Le débit cardiaque a augmenté tandis que la fréquencecardiaque (habituellement élevée chez les patients ayant une insuffisancecar­diaque) a diminué. La pression capillaire pulmonaire bloquée a égalementété réduite. La tolérance à l'effort et la sévérité de l'insuffisance­cardiaque, mesurées selon les critères de la New York Heart Association, sesont améliorées. Ces effets se sont maintenus lors du traitementd'en­tretien.

Chez des patients ayant une insuffisance cardiaque légère à modérée,l'énalapril a retardé la progression de la dilatation/élar­gissement ducœur et de l'insuffisance cardiaque, ce dont témoignent la réduction desvolumes ventriculaires gauches télédiastoliques et télésystoliques etl'amélioration de la fraction d'éjection.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes)).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, versus placebo(Etude SOLVD prévention) a étudié une population ayant une dysfonctionven­triculaire gauche asymptomatique (FEVG < 35 %). 4228 patients ont étérandomisés pour recevoir soit le placebo (n = 2117) soit l’énalapril (n =2111). Dans le groupe placebo, 818 patients ont eu une insuffisance cardiaqueou sont décédés (38,6 %) comparés à 630 dans le groupe énalapril(29,8 %) (réduction du risque : 29 % ; IC 95 % ; 21 – 36 % ; p <0,001). 518 patients dans le groupe placebo (24,5 %) et 434 patients dans legroupe énalapril (20,6 %) sont décédés ou ont été hospitalisés pourinsuffisance cardiaque récente ou aggravée (réduction du risque : 20 % ; IC95 % ; 9 – 30 % ; p < 0,001).

Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, versus placebo(Etude SOLVD traitement) a étudié une population ayant une insuffisancecar­diaque congestive symptomatique due à une dysfonction systolique (fractiond’éjection < 35 %). 2569 patients recevant le traitement classique pourinsuffisance cardiaque ont été répartis au hasard pour recevoir soit leplacebo (n = 1284) soit l’énalapril (n = 1285). Il y a eu 510 décès dansle groupe placebo (39,7 %) comparé à 452 dans le groupe énalapril (35,2 %)(réduction du risque, 16 % ; IC 95 %, 5 – 26 % ; p = 0,0036). Il y a eu461 décès cardiovasculaires dans le groupe placebo comparé à 399 dans legroupe énalapril (réduction du risque : 18 % ; IC 95 % ; 6 – 28 % ; p< 0,002), en raison principalement d’une diminution des décès pourinsuffisance cardiaque évolutive (251 dans le groupe placebo vs 209 dans legroupe énalapril, réduction du risque 22 % ; IC 95 % ; 6 – 35 %).

Moins de patients sont décédés ou ont été hospitalisés pour aggravationde l’insuffisance cardiaque (736 dans le groupe placebo et 613 dans legroupe énalapril : réduction du risque : 26 % ; IC 95 % ; 18 –34 % ; p< 0,0001). Sur l’ensemble de l’étude SOLVD, chez les patients ayant unedysfonction ventriculaire gauche, l’énalapril a réduit le risqued’infarctus du myocarde de 23 % (IC 95 % ; 11 – 34 % ; p < 0,001) eta réduit le risque d’hospitalisation pour angor instable de 20 % (IC 95 % ;9 ‑ 29 % ; p < 0,001).

L’expérience est limitée concernant l’utilisation chez les enfantshypertendus > 6 ans. Dans une étude clinique incluant 110 enfantshy­pertendus âgés de 6 à 16 ans, ayant un poids corporel ≥ 20 kg et untaux de filtration glomérulaire > 30 mL/min/1,73 m2, les patients pesantmoins de 50 kg (< 50 kg) ont reçu soit 0,625, 2,5 ou 20 mg d'énalaprilpar jour et ceux pesant ≥ 50 kg ont reçu soit 1,25, 5 ou 40 mgd'énalapril par jour. L'administration d'énalapril une fois par jour adiminué la valeur de la pression artérielle de manière dose-dépendante.L'ef­ficacité antihypertensive dose-dépendante de l'énalapril a étécohérente parmi tous les sous-groupes (âge, stade de Tanner, sexe, race).Cependant, les doses étudiées les plus faibles, 0,625 mg et 1,25 mg,corres­pondant à une moyenne de 0,02 mg/kg une fois par jour, n'ont pas paruapporter une efficacité antihypertensive adéquate. La dose étudiée maximum aété de 0,58 mg/kg (jusqu'à 40 mg) une fois par jour. Le profil des effetsindésirables chez l’enfant n’est pas différent de celui observé chezl’adulte.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Par voie orale, l'énalapril est rapidement absorbé, avec des pics deconcentrations sériques survenant au cours de la première heure. En se basantsur l'élimination urinaire, la quantité d'énalapril absorbée après la priseorale d'un comprimé est d'environ 60 %. L’absorption de ENALAPRIL BIOGARANpar voie orale n’est pas influencée par la présence d’aliments dans letractus gastro-intestinal.

Après absorption, l'énalapril par voie orale est rapidement et largementhydrolysé en énalaprilate, un puissant inhibiteur de l'enzyme de conversion del'angiotensine. Des pics de concentrations sériques d'énalaprilate surviennentenviron 4 heures après une prise orale d'un comprimé d'énalapril. Lademi‑vie efficace d'accumulation de l'énalaprilate après des doses multiplesd'éna­lapril par voie orale est de 11 heures. Chez des patients ayant unefonction rénale normale, les concentrations sériques d’énalaprilate àl’état d’équilibre ont été atteintes après 4 jours de traitement.

Dans la fourchette de concentrations en rapport avec les dosesthérapeu­tiques, la liaison aux protéines plasmatiques de l’énalaprilate nedépasse pas 60 %.

A l'exception de la transformation en énalaprilate, il n'a pas été mis enévidence de métabolisme significatif de l'énalapril.

L'excrétion de l'énalaprilate est essentiellement rénale. Les principauxcomposés retrouvés dans les urines sont l'énalaprilate, représentant environ40 % de la dose, et l'énalapril sous forme intacte (environ 20 %).

Insuffisance rénale

L’exposition à l’énalapril et à l’énalaprilate est augmentée chezles patients ayant une insuffisance rénale. Chez les patients ayant uneinsuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine 40‑60mL/min) l’ASC de l’énalaprilate à l’état d’équilibre a été environdeux fois plus élevée que chez les patients ayant une fonction rénale normaleaprès administration de 5 mg une fois par jour. Dans l’insuffisance rénalesévère (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min), l’ASC a étéaugmentée d’environ 8 fois. La demi-vie effective de l’énalaprilate à lasuite de doses multiples de maléate d’énalapril est prolongée à ce degréd’insuffisance rénale et le temps à l’état d’équilibre est retardé(voir rubrique 4.2). L'énalaprilate peut être éliminé de la circulationgénérale par hémodialyse. La clairance de la dialyse est de 62 mL/min.

Enfants et adolescents

Une étude de pharmacocinétique à doses multiples a été réalisée chez40 enfants de sexe masculin et féminin âgés de 2 mois à ≤ 16 ans à lasuite de l’administration orale quotidienne de 0,07 à 0,14 mg/kg demaléate d’énalapril. Il n’y a pas eu de différence majeure dans lapharmacocinétique de l’énalaprilate chez l’enfant comparée aux valeurs «historiques » chez l’adulte. Les données indiquent une augmentation del’ASC (normalisée avec la dose/poids) avec l’augmentation de l’âge ;cependant, une augmentation de l’ASC n’a pas été observée lorsque lesdonnées sont normalisées par rapport à la surface corporelle. A l’étatd’équ­ilibre, la demi-vie effective moyenne d’accumulation del’énalaprilate a été de 14 heures.

Allaitement

Après administration d'une dose unique de 20 mg d'énalapril administrépar voie orale, chez cinq femmes allaitant, les concentrations maximalesmoyennes d'énalapril dans le lait étaient de 1,7 µg/L (écart de 0,54 µgà 5,9 µg/L), 4 à 6 heures après la prise. Les concentrations maximalesmoyennes d'énalaprilate dans le lait étaient de 1,7 µg/L (écart de 1,2 µgà 2,3 µg/L) et survenaient à des moments divers au cours de la période de24 heures. A partir de ces données observées dans le lait maternel, onestime qu'un enfant allaité exclusivement à partir du lait maternel seraitexposé à une dose maximale correspondant à 0,16 % de la dose quotidienne dela mère après ajustement au poids.

Une femme qui avait reçu par voie orale une dose orale journalière de10 mg par jour d'énalapril pendant 11 mois présentait des concentration­smaximales d'énalapril dans le lait de 2 µg/L 4 heures après la prise et desconcentrations maximales d'énalaprilate de 0,75 µg/L, 9 heures environaprès la prise. La concentration totale d'énalapril et d'énalaprilate­mesurées dans le lait au cours de la période de 24 heures étaient derespectivement 1,44 µg/L et 0,63 µg/L.

La concentration d'énalaprilate dans le lait n'était plus détectable (<0,2 µg/L) 4 heures après l'administration d'une dose unique de 5 mg chezune mère et de 10 mg chez 2 mères. Les concentrations d'énalapril n'ont pasété dosées.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques n'indiquent pas de risque chez l'homme d'aprèsles études conventionnelles de pharmacologie sur la sécurité d'emploi, detoxicité à doses répétées, de génotoxicité et de potentiel carcinogène.Les études de toxicité sur la reproduction suggèrent que l'énalapril n'a pasd'effet sur la fertilité et les performances reproductrices des rats, et n'estpas tératogène. Dans une étude dans laquelle des rats femelles ont ététraités avant l'accouplement et pendant toute la gestation, il y a eu uneincidence accrue de décès chez les ratons pendant la lactation. Il a étémontré que l'énalaprilate traverse le placenta et est excrété dans le laitmaternel. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, en tantque classe, se sont révélés fœtotoxiques (provoquant des lésions et/ou desdécès chez le fœtus) lorsqu'ils sont administrés pendant le deuxième ou letroisième trimestre de la grossesse.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs, crospovidone, amidon prégélatinisé,acide maléique, stéarate de magnésium, oxyde de fer jaune.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 50, 84 ou 90 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 354 996 2 2 : 28 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 379 176 9 8 : 30 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 354 997 9 0 : 50 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 378 417 2 6 : 84 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 34009 378 418 9 4 : 90 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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