ENALAPRIL/LERCANIDIPINE BOUCHARA-RECORDATI 20 mg/20 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ENALAPRIL / LERCANIDIPINE BOUCHARA-RECORDATI 20 mg/20 mg, comprimépelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 20 mg de maléate d’énalapril (équivalent à15,29 mg d'énalapril) et 20 mg de chlorhydrate de lercanidipine (équivalentà 18,88 mg de lercanidipine).

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 204 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé de 12 mm, orange, rond et biconvexe.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension artérielle essentielle en substitution chezles patients dont la pression artérielle est correctement contrôlée parl’administration séparée d’énalapril 20 mg et de lercanidipine 20 mgpris simultanément.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie usuelle recommandée est d’un comprimé par jour à prendre aumoins 15 minutes avant le repas.

Sujets âgés :

La posologie doit être adaptée à la fonction rénale du patient (voir «Utilisation en cas d’insuffisance rénale »).

Utilisation en cas d’insuffisance rénale :

ENALAPRIL / LERCANIDIPINE BOUCHARA-RECORDATI est contre-indiqué chez lespatients atteints d’une insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine < 30 ml/min) ou chez les patients sous hémodialyse (voirrubriques 4.3 et 4.4). Le traitement doit être initié avec une prudenceparti­culière chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère àmodérée.

Utilisation en cas d’insuffisance hépatique :

ENALAPRIL / LERCANIDIPINE BOUCHARA-RECORDATI est contre-indiqué en casd’insuffisance hépatique sévère. Le traitement doit être initié avecprudence chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère àmodérée.

Population pédiatrique :

Dans cette indication, l’utilisation de ENALAPRIL / LERCANIDIPINE­BOUCHARA-RECORDATI dans la population pédiatrique n’est pas recommandée.

Précautions à prendre avant l’administration de ce médicament :

· Le traitement doit être administré de préférence le matin au moins15 min avant le petit déjeuner.

· Ce médicament ne doit pas être administré avec du jus de pamplemousse(voir rubriques 4.3 et 4.5).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ou auxinhibiteurs calciques de type dihydropyridines ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Antécédents d’angiœdème lié à un traitement antérieur parun IEC.

· Angiœdème héréditaire ou idiopathique.

· Au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· Obstacle à l’éjection du ventricule gauche.

· Insuffisance cardiaque congestive non traitée.

· Angor instable ou infarctus du myocarde datant de moins d’un mois.

· Insuffisance hépatique sévère.

· Insuffisance rénale sévère (DFG < 30 ml/min), incluant les patientsdialysés.

· Association avec :

o les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

o la ciclosporine (voir rubrique 4.5).

o le pamplemousse ou le jus de pamplemousse (voir rubrique 4.5).

· Association avec sacubitril/val­sartan. Il doit y avoir un intervalleminimum de 36 heures entre la dernière prise de sacubitril/val­sartan et lapremière prise d’énalapril (voir rubriques 4.4 et 4.5).

L’association de ENALAPRIL / LERCANIDIPINE BOUCHARA-RECORDATI avec desmédicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patientsdiabétiques ou insuffisants rénaux (DFG < 60 ml/min/1,73 m²) (voirrubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Une hypotension symptomatique est rarement observée en cas d’hypertensionnon compliquée. Une hypotension symptomatique est plus susceptible de survenirchez les patients hypertendus traités par énalapril en cas de déplétionhydrique préalable (traitement par diurétique, régime hyposodé, dialyse,diarrhées ou vomissements) (voir rubrique 4.5). Chez les patients présentantune insuffisance cardiaque, avec ou sans insuffisance rénale associée, des casd’hypotension symptomatique ont été observés. Le risque est plus importantchez les patients présentant des degrés plus sévères d’insuffisance­cardiaque, se caractérisant par l’utilisation de doses élevées dediurétique de l’anse, une hyponatrémie ou une insuffisance rénalefonction­nelle.

Chez ces patients, le traitement doit être commencé sous contrôle médicalet les patients doivent être suivis étroitement à chaque fois que laposologie d’énalapril et/ou du diurétique est ajustée. Des précautionssi­milaires doivent s’appliquer aux patients présentant une cardiopathieis­chémique ou une maladie vasculaire cérébrale, chez lesquels une diminutionexcessive de la pression artérielle pourrait entraîner un infarctus dumyocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Si une hypotension survient, le patient doit être allongé et, sinécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse de solution saline isotonique.Une réaction hypotensive transitoire ne constitue pas une contre-indication àla poursuite du traitement, qui peut être continué sans difficulté, dèsl’augmentation de la pression artérielle, après remplissage vasculaire.

Chez certains patients atteints d’insuffisance cardiaque mais présentantune pression artérielle normale ou faible, une diminution supplémentaire de lapression artérielle peut survenir avec l’énalapril. Cet effet estprévisible et ne constitue généralement pas une raison pour interrompre letraitement. Si l’hypotension devient symptomatique, une réduction de laposologie et/ou l’interruption du diurétique et/ou de l’énalapril peuventêtre nécessaires.

La lercanidipine doit être administrée avec prudence chez les patientsprésentant une dysfonction du nœud sinusal (lorsqu’un stimulateur cardiaquen’a pas été installé).

Même si des études hémodynamiques contrôlées n’ont révélé aucunealtération de la fonction ventriculaire, des précautions doivent être priseschez des patients ayant une dysfonction ventriculaire gauche.

Les données suggèrent que les patients atteints de cardiopathie ischémiquepré­sentent un risque cardiovasculaire élevé sous traitement par certainesdihy­dropyridines à courte durée d’action. Bien que la lercanidipine possèdeune longue durée d’action, la prudence est recommandée chez ces patients.Dans de rares cas, certaines dihydropyridines peuvent entraîner des douleursprécor­diales ou un angor. Dans de très rares cas, des patients ayant un angorpréexistant peuvent présenter une augmentation de la fréquence, de la duréeou de la gravité des crises angineuses. Des cas isolés d’infarctus dumyocarde peuvent être observés (voir rubrique 4.8).

Le traitement avec l’énalapril doit être initié avec prudenceparti­culière chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère àmodérée. Le contrôle systématique de la kaliémie et de la créatinémie aucours d’un traitement par énalapril, fait partie de la surveillance normalechez ces patients.

Des cas d’insuffisance rénale ont été rapportés avec l’énalapril,surtout chez des patients ayant une insuffisance cardiaque sévère ou unemaladie rénale sous-jacente, y compris une sténose de l’artère rénale. Sielle est diagnostiquée rapidement et traitée de façon appropriée,l’in­suffisance rénale, sous énalapril, est habituellement réversible.

Certains patients hypertendus, sans altération rénale préexistante, ontprésenté des augmentations de l’urémie et de la créatininémie au coursd’utilisation concomitante d’énalapril et d’un diurétique. Unediminution de la dose d’énalapril et/ou l’arrêt du diurétique peuventêtre nécessaires. Cette situation devrait évoquer la possibilité d’unesténose sous-jacente des artères rénales (voir rubrique 4.4 Hypertensi­onréno-vasculaire).

Il existe un risque accru d’hypotension et d’insuffisance rénale, si lespatients, présentant une sténose bilatérale de l’artère rénale ou unesténose de l'artère de leur seul rein fonctionnel sont traités avec des IEC.La perte de la fonction rénale peut survenir avec des modifications mêmemineures de la créatinémie.

Chez ces patients, le traitement doit être initié sous surveillancemé­dicale étroite, avec de faibles doses puis une adaptation prudente de laposologie et un suivi de la fonction rénale.

Il n’y a aucune expérience concernant l’utilisation de lercanidipine oud’énalapril chez les patients ayant récemment subi une transplantati­onrénale. Par conséquent, le traitement de ces patients par ENALAPRIL /LERCANIDIPINE BOUCHARA-RECORDATI est déconseillé.

L’effet antihypertenseur de la lercanidipine peut être potentialisé chezles patients ayant une dysfonction hépatique.

Rarement, un syndrome débutant par un ictère choléstatique ou unehépatite et évoluant vers une nécrose hépatique fulminante (parfois fatale)a été observé avec un traitement par les IEC. Le mécanisme de ce syndromen’a pas été clairement élucidé. Les patients qui développent un ictèreou une augmentation marquée des enzymes hépatiques avec les IEC, doiventarrêter la prise de l’IEC et recevoir un suivi médical approprié.

Chez les patients sous dialyse péritonéale, la lercanidipine a étéassociée à des liquides de dialyse troubles. La turbidité est due à uneaugmentation de la concentration des triglycérides dans le liquide de dialyse.Bien que le mécanisme ne soit pas expliqué, la turbidité s’améliore aprèsl’arrêt de la lercanidipine. Il s’agit d’un effet important àreconnaître car un liquide de dialyse trouble peut être confondu avec unepéritonite infectieuse et causer inutilement une hospitalisation et uneadministration d’antibiotiques.

Des cas de neutropénie, d’agranulocytose, de thrombocytopénie oud’anémie ont été rapportés chez des patients recevant des IEC. Laneutropénie survient rarement chez les patients ayant une fonction rénalenormale et ne présentant aucun facteur de risque particulier. L’énalaprildoit être administré avec une extrême prudence chez les patients ayant unecollagénose vasculaire, recevant un traitement immunosuppresseur, del’allopurinol, de la procaïnamide, une association ou présentant de cesfacteurs aggravants particulièrement en cas d’altération préexistante de lafonction rénale. Certains de ces patients ont développé des infections gravesqui, dans quelques cas, n’ont pas répondu à un traitement antibiotiquein­tensif. Si l’énalapril est utilisé chez ces patients, un contrôlerégulier de la numération leucocytaire est recommandé et les patients doiventsignaler tout signe d’infection à leur médecin.

Un œdème angioneurotique avec atteinte du visage, des extrémités, deslèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rapporté chez despatients traités par IEC, dont l’énalapril. Ceci peut survenir àn’importe quel moment au cours du traitement. Dans de tels cas, l’énalaprildoit être arrêté immédiatement et une surveillance appropriée doit êtremise en place afin de s’assurer de la disparition complète des symptômesavant de le laisser partir le patient.

Même dans les cas où seul un gonflement de la langue, sans détresserespi­ratoire, est observé, une observation prolongée peut être nécessairepour ces patients car un traitement, par antihistaminiques oucorticostéroïdes, peut ne pas être suffisant.

Dans de très rares cas, des décès ont été rapportés à la suited'angiœdème avec atteinte laryngée ou linguale. Les patients présentant unœdème de la langue, de la glotte ou du larynx sont susceptibles de présenterune obstruction des voies respiratoires, en particulier ceux ayant desantécédents de chirurgie des voies respiratoires.

En cas d’atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, susceptibled’en­traîner une obstruction des voies aériennes, un traitement appropriéqui peut comporter une injection sous-cutanée d’adrénaline à 1:1000(0,3 ml à 0,5 ml) et/ou des mesures visant à assurer la liberté des voiesaériennes doivent être entrepris rapidement.

Une incidence plus élevée d’angiœdème sous traitement par IEC a étérapportée chez les populations noires.

Les patients ayant un antécédent d’angiœdème non lié à la prised’IEC, peuvent avoir un risque accru d’angiœdème s’ils reçoivent un IEC(voir rubrique 4.3).

L’association des inhibiteurs de l’enzyme de conversion avec lesacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison d’un risque accrud’angiœdème. Un traitement par sacubitril/val­sartan ne doit être initiéque 36 heures après la prise de la dernière dose d’énalapril. Untraitement par énalapril ne doit être instauré que 36 heures après ladernière dose de sacubitril/val­sartan.

L’association des inhibiteurs de l’enzyme de conversion avec leracécadotril, les inhibiteurs mTor (ex sirolimus, évérolimus, temsirolimus)et la vildagliptine peuvent provoquer une augmentation du risque d’angiœdème(gon­flement des voies respiratoires ou de la langue avec ou sans difficultéres­piratoire) (voir rubrique 4.5). Des précautions doivent être prises lorsqueces médicaments doivent être initiés chez un patient qui prend un inhibiteurde l’enzyme de conversion.

Dans de rares cas, des réactions anaphylactoïdes avec menace du pronosticvital se sont produites au cours d’un traitement de désensibilisation auxvenins d’hyménoptères chez des patients prenant concomitamment un IEC. Cesréactions peuvent être évitées en arrêtant temporairement le traitement parl’IEC avant chaque désensibilisation.

Dans de rares cas, des réactions anaphylactoïdes avec menace du pronosticvital se sont produites lors d’aphérèses des lipoprotéines de bassedensité (LDL) avec du sulfate de dextran chez des patients prenantconcomi­tamment un IEC. Ces réactions peuvent être évitées en arrêtanttempo­rairement le traitement par l’IEC avant chaque aphérèse.

Les patients diabétiques traités par antidiabétiques oraux ou parinsuline, débutant un traitement par IEC, doivent être informés de veillerparticu­lièrement au risque d’hypoglycémie, spécialement au cours du premiermois de traitement par l’association de ces deux médicaments (voirrubrique 4.5).

Une toux a été rapportée avec l’utilisation d’IEC. Typiquement, cettetoux est non productive, persistante et disparaît à l’arrêt du traitement.Une toux induite par un IEC doit être également envisagée lors du diagnosticdif­férentiel d’une toux.

Chez les patients ayant une intervention chirurgicale majeure ou au coursd'une anesthésie pratiquée avec des agents hypotenseurs, l'énalapril bloquela formation d'angiotensine II secondaire à la sécrétion compensatrice derénine. Si une hypotension survient et est considérée comme due à cemécanisme, elle peut être corrigée par le remplissage vasculaire.

Les IEC peuvent provoquer une augmentation de la kaliémie car ils inhibentla libération d’aldostérone. L’effet n’est en général pas significatifchez les patients avec une fonction rénale normale. Cependant, chez lespatients ayant une insuffisance rénale et/ou qui prennent des supplémentspo­tassiques (incluant des substituts de sel contenant du potassium), desdiurétiques épargneurs de potassium, du triméthoprime ou du cotrimoxazole(tri­méthoprime/sul­fméthoxazole) ou plus particulièrement des antagonistesde l’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine, deshyperkaliémies peuvent arriver.

Les diurétiques épargneurs de potassium et les antagonistes des récepteursde l’angiotensine doivent être utilisés avec précaution chez les patientsqui ont un traitement par IEC ; la kaliémie et la fonction rénale doiventêtre contrôlées chez ces patients (voir rubrique 4.5).

L’association du lithium et de l’énalapril n’est généralement pasrecommandée (voir rubrique 4.3).

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

L’association d’un IEC avec un ARA II est contre-indiquée chez lespatients avec une néphropathie diabétique.

Les inducteurs du cytochrome CYP3A4 tels que les anticonvulsivants (parexemple, la phénytoïne, la carbamazépine) et la rifampicine peuvent réduireles concentrations plasmatiques de lercanidipine. Par conséquent, l'efficacitéde la lercanidipine peut être inférieure à celle attendue (voirrubrique 4.5).

Comme avec les autres IEC, l’énalapril semble être moins efficace pourdiminuer la pression artérielle chez les patients noirs que chez les autrespatients. Ceci peut être éventuellement expliqué par des concentration­splasmatiques de rénine souvent plus faibles dans la population noirehypertendue.

ENALAPRIL / LERCANIDIPINE BOUCHARA-RECORDATI est contre-indiqué pendant lagrossesse.

Les IEC, tels que l’énalapril ne doivent pas être débutés au cours dela grossesse. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré commeessentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse demodifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil desécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse,le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire, untraitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Le traitement par lercanidipine est aussi déconseillé pendant la grossesseet chez les femmes en âge de procréer (voir rubrique 4.6).

ENALAPRIL / LERCANIDIPINE BOUCHARA-RECORDATI est déconseillé pendantl’alla­itement (voir rubrique 4.6).

En l’absence de données cliniques, l’efficacité et la sécuritéd’emploi n’ont pas été démontrées chez les enfants.

L’alcool doit être évité car il peut potentialiser l’effet desantihyperten­seurs vasodilatateurs (voir rubrique 4.5).

En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué encas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et dugalactose ou de déficit en lactase.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’effet antihypertenseur de ENALAPRIL / LERCANIDIPINE BOUCHARA-RECORDATIpourrait être potentialisé par d’autres anti-hypertenseurs tels que lesdiurétiques, les bêta-bloquants, les alpha-bloquants et autres substances.

De plus, les interactions suivantes ont été observées avec l’un oul’autre des constituants de cette association fixe.

L’association des IEC avec le sacubitril/val­sartan est contre-indiquéeen raison d’un risque plus élevé d’angiœdème (voir rubriques4.3 et 4­.4).

L’association des IEC avec le racécadotril, les inhibiteurs mTOR (exsirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peuvent provoquer uneaugmentation du risque d’angiœdème (voir rubrique 4.4).

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine‑angioten­sine‑aldostéro­ne (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteur de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’évènements indésirables, tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Bien que la kaliémie reste habituellement dans les limites normales, unehyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités par énalapril. Lesdiurétiques épargneurs potassiques (ex. spironolactone, triamtérène ouamiloride), les suppléments de potassium ou les sels de remplacement contenantdu potassium peuvent entraîner des augmentations significatives de lakaliémie.

Il convient également de faire preuve de prudence lors de l’administrati­ond’énalapril avec d’autres médicaments hyperkaliémiants, tels que letriméthoprime et le cotrimoxazole (triméthoprime/sul­faméthoxazole) car letriméthoprime agit comme un diurétique épargneur de potassium tel quel’amiloride. Par conséquent, l’association de l’énalapril avec lesmédicaments susmentionnés n’est pas recommandée. Si une utilisationcon­comitante est indiquée, elle doit se faire avec précaution et êtreaccompagnée d’une surveillance fréquente de la kaliémie.

L’association des IEC avec la ciclosporine peut provoquer unehyperkaliémie.

La surveillance de la kaliémie est recommandée.

L’association des IEC avec l’héparine peut provoquer unehyperkaliémie.

La surveillance de la kaliémie est recommandée.

Un traitement préalable avec des doses élevées de diurétiques peutprovoquer une hypovolémie et un risque d’hypotension lors de l’instaurationd’un traitement par énalapril (voir rubrique 4.4). Les effets hypotenseurspeuvent être diminués par un arrêt du diurétique, en augmentant la volémie,par l’apport en sel ou en instaurant le traitement avec une dose faibled’énalapril.

L’administration concomitante d’énalapril et d’autresantihy­pertenseurs peut augmenter les effets hypotenseurs de l’énalapril.L’ad­ministration concomitante de trinitrine et d’autres nitrates oud’autres vasodilatateurs peut réduire davantage la pression artérielle.

Les effets réversibles suivants ont été rapportés lors del’administration simultanée de lithium et d’IEC : augmentation desconcentrations sériques de lithium et effets toxiques. L’administrati­onconcomitante de diurétiques thiazidiques peut augmenter davantage le taux delithium et accroître le risque de toxicité avec les IEC. L’administrati­ond’énalapril et de lithium est déconseillée. Cependant, si cette associationest jugée nécessaire, une surveillance étroite des concentrations sériquesde lithium doit être mise en place (voir rubrique 4.4).

L’administration concomitante de certains médicaments anesthésiques,d’an­tidépresseurs tricycliques, de neuroleptiques et d’IEC peut entraînerune réduction supplémentaire de la pression artérielle (voirrubrique 4.4).

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) incluant les inhibiteurssé­lectifs de la cyclooxygénase-2 (inhibiteurs de la COX-2) peuvent réduirel’effet des diurétiques et autres médicaments antihypertenseurs. Parconséquent, les effets antihypertenseurs des ARA II ou des IEC peuvent êtrediminués par les AINS notamment les inhibiteurs sélectifs de la COX-2.

La co-administration d’AINS (incluant les inhibiteurs de la COX-2) etd’ARA II ou d’IEC exerce un effet additif sur l’augmentation de lakaliémie, ce qui peut entraîner une détérioration de la fonction rénale.Cet effet est généralement réversible. Rarement, une insuffisance rénaleaiguë peut survenir, particulièrement chez les patients ayant une fonctionrénale altérée tels que les patients âgés ou présentant une hypoglycémie(y compris ceux sous traitement diurétique). Par conséquent, l’associationdoit être administrée avec prudence chez les patients ayant une fonctionrénale altérée. Les patients doivent être hydratés en conséquence et leurfonction rénale surveillée, après l’initiation d’un traitementcon­comitant, et de façon régulière ensuite.

Des réactions nitritoïdes (symptômes incluant bouffées vasomotrices duvisage, nausées, vomissements et hypotension) ont été notifiées dans derares cas chez des patients recevant un traitement par des sels d’orinjectables (aurothiomalate sodique) et un traitement concomitant par un IEC,dont l’énalapril.

Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertense­ursdes IEC.

Des études épidémiologiques ont suggéré que l’administrati­onconcomitante d’IEC et d’antidiabétiques (insuline, antidiabétiques oraux)peut entraîner un effet hypoglycémiant plus important, avec un risqued’hypogly­cémie. Ces cas sont plus susceptibles de survenir dans lespremières semaines de la co-administration, ainsi que chez des patients ayantune insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 4.8).

L’alcool renforce l’effet hypotenseur des IEC.

L’énalapril peut être administré sans risque avec de l’acideacétyl­salicylique (à doses cardiologiques), des thrombolytiques, et desβ-bloquants.

La lercanidipine est métabolisée par l’enzyme CYP3A4 et, par conséquent,les inhibiteurs du cytochrome CYP3A4 administrés simultanément peuventinteragir avec le métabolisme et l’élimination de la lercanidipine. Uneétude d'interaction avec le kétoconazole, un puissant inhibiteur du cytochromeCYP3A4, a montré une augmentation considérable des concentrations plasmatiquesde lercanidipine (multiplication par 15 de l'ASC et par 8 de la Cmax pourl'énantiomère S-lercanidipine).

L’administration de lercanidipine avec des inhibiteurs du CYP3A4 (parexemple kétoconazole, itraconazole, ritonavir, érythromycine,tro­léandomycine, clarithromycine) doit être évitée (voir rubrique 4.3).

Une élévation des concentrations plasmatiques de lercanidipine et deciclosporine a été observée après administration concomitante des2 principes actifs. Une étude chez de jeunes volontaires sains a montré que,lorsque la ciclosporine était administrée 3 heures après la prise delercanidipine, les concentrations plasmatiques de lercanidipine n’avaient paschangé, tandis que l’ASC de la ciclosporine augmentait de 27%. Cependant,l'ad­ministration concomitante de lercanidipine et de ciclosporine a provoquéune augmentation de 3 fois les concentrations plasmatiques de lercanidipine etune augmentation de 21% de l'ASC de la ciclosporine.

La ciclosporine et la lercanidipine ne doivent pas être administréesen­semble (voir rubrique 4.3).

Comme pour les autres dihydropyridines, le métabolisme de la lercanidipineest sensible à l’inhibition du métabolisme causé par le pamplemousse ou dujus de pamplemousse, ce qui entraîne une augmentation de la biodisponibili­tésystémique et de l’effet hypotenseur de la lercanidipine.

La lercanidipine ne doit pas être prise avec du pamplemousse ou du jus depamplemousse (voir rubrique 4.3).

En cas d’administration concomitante de lercanidipine et d’inducteurs duCYP3A4, comme les anticonvulsivants (ex : phénytoïne, phénobarbital,car­bamazépine) et la rifampicine, une attention particulière est requise carl’effet anti-hypertenseur de la lercanidipine peut être diminué. La pressionartérielle doit donc être contrôlée plus fréquemment que d’habitude (voirrubrique 4.4).

L’alcool doit être évité car qu’il peut potentialiser l’effet desantihyperten­seurs vasodilatateurs (voir rubrique 4.4).

Une prudence est nécessaire en cas d’association de lercanidipine avec dessubstrats du CYP3A4 comme la terfénadine, l’astémizole, les antiarythmiquesde classe III (ex : amiodarone, quinidine, sotalol).

Lorsque la lercanidipine, à la dose de 20 mg, a été administrée en mêmetemps que du midazolam par voie orale, chez des volontaires âgés, l'absorptionde la lercanidipine a été augmentée (d'environ 40%) et le taux d'absorption aété diminué (le Tmax a été retardé de 1,75 à 3 heures). Lesconcentrations de midazolam n'ont pas été modifiées.

Lors de l’administration simultanée de lercanidipine et de métoprolol, unb-bloquant éliminé principalement par voie hépatique, la biodisponibilité dumétoprolol est restée inchangée, alors que celle de la lercanidipine a étéréduite de 50%. Cet effet peut être causé par la diminution du débit sanguinhépatique par les ß-bloquants et pourrait donc également se produire avecd’autres médicaments de cette classe thérapeutique. Par conséquent,l’ad­ministration concomitante de lercanidipine et des β-bloquants estpossible mais une adaptation posologique peut être nécessaire.

L’administration simultanée de 20 mg de lercanidipine chez des patientssous traitement chronique par la ß-méthyldigoxine n’a mis en évidence aucunsigne d’interaction pharmacocinétique. Cependant, une augmentation moyenne de33% de la Cmax de la digoxine a été observée, alors que ni l’ASC ni laclairance rénale n’ont été significativement modifiées. Les signescliniques d’une intoxication à la digoxine doivent être étroitementsur­veillés chez les patients sous traitement concomitant par digoxine.

Une étude d’interaction avec la fluoxétine (un inhibiteur du CYP2D6 et duCYP3A4), réalisée chez des volontaires sains âgés de 65 ± 7 ans (moyenne,écart-type), n’a pas montré de modification clinique significative de lapharmacocinétique de la lercanidipine.

L’administration concomitante d’une dose quotidienne de 800 mg decimétidine n’entraîne pas de modification significative des concentration­splasmatiques de lercanidipine. Cependant, à doses plus élevées, une prudenceest requise car la biodisponibilité de la lercanidipine, et par conséquent soneffet hypotenseur, peuvent être augmentés.

L’administration répétée d’une dose de 20 mg de lercanidipine­simultanément à 40 mg de simvastatine, n’a pas entraîné de modificationsig­nificative de l’ASC de la lercanidipine mais a entraîné une augmentationde 56% de l’ASC de la simvastatine et une augmentation de 28% de l’ASC deson métabolite actif, le ß-hydroxyacide. Il est peu probable que de tellesmodifications soient pertinentes sur le plan clinique. Aucune interactionn’est attendue si la lercanidipine est administrée le matin et lasimvastatine le soir, tel qu’il est indiqué pour ce dernier.

L’administration simultanée de 20 mg de lercanidipine à des volontairessains à jeun n’a pas modifié la pharmacocinétique de la warfarine.

La lercanidipine a été administrée en toute sécurité avec desdiurétiques et des inhibiteurs de l’enzyme de conversion.

Comme avec tous les médicaments antihypertenseurs, une augmentation deseffets hypotenseurs peut être observés quand la lercanidipine est administréeavec d’autres médicaments agissant sur la pression artérielle tels que lesalpha-bloquants utilisés dans le traitement des symptômes urinaires, lesantidépresseurs tricycliques et les neuroleptiques.

Au contraire, une baisse de la pression artérielle peut être observée avecdes corticostéroïdes.

Les études d’interaction ont été réalisées uniquement chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Pour l’énalapril

L’utilisation des IEC (énalapril) est déconseillée pendant le 1ertrimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des IEC(énalapril) est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse(voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement parIEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes quienvisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être immédiatementarrêté et si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). Un oligohydramnios, signe probable d’unefonction rénale foetale diminuée, a été signalé et peut entraîner descontractures des membres, des déformations crânio-faciales et une hypoplasiepul­monaire. En cas d’exposition à un IEC à partir du 2ème trimestre de lagrossesse, il est recommandé d’effectuer une échographie fœtale afin devérifier la fonction rénale et les os du crâne. Les nouveau-nés de mèrestraitées par IEC doivent être surveillés pour déceler une éventuellehypo­tension (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Pour la lercanidipine

Il n’y a pas de donnée sur l'utilisation de la lercanidipine pendant lagrossesse. Les études réalisées chez l’animal n’ont pas mis en évidenced’effets tératogènes, mais ceux-ci ont été observés avec d’autresdihydro­pyridines.

L’utilisation de la lercanidipine n’est pas recommandée au cours de lagrossesse ou chez les femmes en âge de procréer, en l'absence de contraceptionef­ficace (voir rubrique 4.4).

Pour l’association de l’énalapril et de la lercanidipine

Il n’y a pas ou peu de données sur l’utilisation du maléated’énalapril/ chlorhydrate de lercanidipine chez la femme enceinte. Lesétudes de toxicité effectuées chez l’animal sur la reproduction sontinsuffisantes (voir rubrique 5.3.).

Par conséquent, l’utilisation de ENALAPRIL / LERCANIDIPINE­BOUCHARA-RECORDATI est contre-indiquée durant les 2ème et 3ème trimestres dela grossesse. Elle est déconseillée au cours du 1er trimestre de la grossesseet chez les femmes en âge de procréer, en l'absence d'une méthodecontra­ceptive efficace.

Pour l’énalapril

Des données pharmacocinétiques limitées montrent de très faiblesconcen­trations dans le lait (voir rubrique 5.2). Bien que ces concentrations nesemblent pas avoir de réelles conséquences cliniques, l’administrati­ond’énalapril est déconseillée chez les femmes qui allaitent des enfantsprématurés et au cours des premières semaines qui suivent l’accouchement,en raison du risque hypothétique d’effets secondaires au niveaucardiovas­culaire et rénal chez l’enfant et de l’expérience cliniqueinsuf­fisante.

Dans le cas de l’allaitement d’un enfant plus âgé, l’administrati­ond’énalapril peut être envisagée chez une femme qui allaite, si cetraitement est nécessaire pour la mère et que l’enfant est surveillé dansle but de détecter d’éventuels effets secondaires.

Pour la lercanidipine

L’excrétion de la lercanidipine ou de ses métabolites dans le laitmaternel est inconnue. Un risque chez le nouveau-né ou le nourrisson ne peutêtre exclu. La lercanidipine ne doit pas être utilisée pendantl’alla­itement.

Pour l’association de l’énalapril et de la lercanidipine

En conséquence, l’utilisation de ENALAPRIL / LERCANIDIPINE­BOUCHARA-RECORDATI est déconseillée pendant l’allaitement.

Il n’y a pas de donnée disponible pour la lercanidipine. Certainsinhibiteurs calciques ont été associés à des modifications biochimiquesré­versibles dans la région céphalique des spermatozoïdes, ce qui peutaffecter la fécondation. En cas d’échecs répétés de fécondations invitro, et en l’absence d’une autre explication, la possibilité que lesinhibiteurs calciques soient à l’origine de ces échecs doit êtreenvisagée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’influence de ENALAPRIL / LERCANIDIPINE BOUCHARA-RECORDATI surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines est faible.Cependant, la prudence est recommandée en raison de la survenue possible desensations vertigineuses, d’asthénie, de fatigue et rarement de somnolence(voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

La tolérance de ENALAPRIL / LERCANIDIPINE BOUCHARA-RECORDATI avait étéévaluée dans cinq études cliniques contrôlées, en double aveugle et dansdeux phases ouvertes d'extension à long terme. Au total, 1 141 patients ontreçu ENALAPRIL / LERCANIDIPINE BOUCHARA-RECORDATI à la dose de 10 mg/10 mg,20 mg/10 mg et 20 mg/20 mg. Les effets indésirables de cette association fixesont comparables à ceux observés lors de l’administration de l’un ou del’autre de ses constituants. Les effets indésirables les plus fréquemmentrap­portés au cours du traitement avec ENALAPRIL / LERCANIDIPINE­BOUCHARA-RECORDATI sont la toux (4,03%), les sensations vertigineuses (1,67%) etles maux de tête (1,67%).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques avec ENALAPRIL/ LERCANIDIPINE BOUCHARA-RECORDATI 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg et 20 mg/20 mg etpour lesquels il existe un lien de causalité, sont décrits dans le tableausuivant, selon le système de classe organes MedDRA et par fréquence : trèsfréquent (> 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare(< 1/10 000), non connus (impossibles à estimer d'après les donnéesdisponi­bles) :

Les effets indésirables survenus chez un seul patient sont déclarés à desfréquences ra­res.

Autres informations sur les composants seuls

Les effets indésirables observés avec l'énalapril ou la lercanidipine­peuvent être aussi rapportés avec ENALAPRIL / LERCANIDIPINE­BOUCHARA-RECORDATI, même s’ils n’ont pas été observés dans les essaiscliniques ou pendant la période de commercialisation.

Énalapril seul

Les effets indésirables rapportés avec l’énalapril sont :

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Peu fréquent : anémie (y compris formes aplasiques et hémolytiques).

Rare : neutropénie, diminution de l’hémoglobine, diminution del’hématocrite, thrombocytopénie, agranulocytose, aplasie médullaire,pan­cytopénie, lymphadénopathie, maladies auto-immunes.

Affections endocrines :

Inconnu : syndrome de la sécrétion inappropriée de l’hormoneanti­diurétique (SIADH).

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Peu fréquent : hypoglycémie (voir rubrique 4.4).

Affections psychiatriques :

Fréquent : dépression.

Peu fréquent : état confusionnel, nervosité, insomnie.

Rare : rêves anormaux, troubles du sommeil.

Affections du système nerveux :

Très fréquent : sensations vertigineuses.

Fréquent : céphalées, syncope, dysgueusie.

Peu fréquent : somnolence, paresthésies, vertiges.

Affections oculaires :

Très fréquent : vision trouble.

Affections de l’oreille et du labyrinthe :

Peu fréquent : acouphènes.

Affections cardiaques :

Fréquent : douleur thoracique, arythmie, angor, tachycardie.

Peu fréquent : palpitations, infarctus du myocarde ou accident vasculairecérébral* probablement secondaire à une hypotension excessive chez despatients à haut risque (voir rubrique 4.4)

* L’incidence est comparable aux groupes placebo et aux groupescomparateurs actifs dans les essais cliniques.

Affections vasculaires ;

Fréquent : hypotension (y compris hypotension orthostatique).

Peu fréquent : bouffées vasomotrices, hypotension orthostatique.

Rare : syndrome de Raynaud.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Très fréquent : toux.

Fréquent : dyspnée.

Peu fréquent : rhinorrhée, douleur pharyngo-laryngée et dysphonie,bron­chospasme / asthme.

Rare : infiltration pulmonaire, rhinite, alvéolite allergique / pneumonie àéosinophiles.

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent : nausées.

Fréquent : diarrhées, douleurs abdominales.

Peu fréquent : iléus, pancréatite, vomissements, dyspepsie, constipation,a­norexie, irritation gastrique, bouche sèche, ulcère gastro-duodénal.

Rare : stomatite, stomatite aphteuse, glossite.

Très rare : angiœdème intestinal.

Affections hépatobiliaires :

Rare : insuffisance hépatique, hépatite cytolytique ou choléstatique,hé­patite incluant la nécrose, cholestase (y compris ictère).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : éruption cutanée, hypersensibilité / œdème angioneurotique :angiœdème du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotteet/ou du larynx ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Peu fréquent : hyperhydrose, prurit, urticaire, alopécie.

Rare : érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, dermatiteexfo­liatrice, nécrolyse épidermique toxique, pemphigus, érythrodermie.

Un cortège de symptômes, pouvant inclure certains ou l’ensemble dessymptômes suivants a été rapporté : fièvre, sérite, vascularite, myalgie /myosite, arthralgie / arthrite, anticorps antinucléaires (ANA) positifs,élévation de la vitesse de sédimentation érythrocytaire (VSE), éosinophilieet leucocytose. Une éruption cutanée, une photosensibilité et d’autresmanifes­tations dermatologiques peuvent survenir.

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Peu fréquent : crampes musculaires.

Affections du rein et des voies urinaires :

Peu fréquent : atteinte de la fonction rénale, insuffisance rénale,protéinurie.

Rare : oligurie.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Peu fréquent : dysfonction érectile.

Rare : gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Très fréquent : asthénie.

Fréquent : fatigue.

Peu fréquent : malaise, fièvre.

Examens biologiques :

Fréquent : hyperkaliémie, augmentation de la créatinémie.

Peu fréquent : augmentation de l’urémie, hyponatrémie.

Rare : augmentation des enzymes hépatiques, augmentation de labilirubinémie.

Lercanidipine seule

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours d’essaiscliniques et au cours de la commercialisation ont été œdèmespériphé­riques, céphalées, bouffées vasomotrices, tachycardie etpalpitations.

Affections du système immunitaire :

Rare : hypersensibilité.

Affections du système nerveux :

Fréquent : céphalées.

Peu fréquent : sensations vertigineuses.

Rare : somnolence, syncope.

Affections cardiaques :

Fréquent : tachycardie, palpitations.

Rare : angor.

Affections vasculaires ;

Fréquent : bouffées vasomotrices.

Peu fréquent : hypotension.

Affections gastro-intestinales :

Peu fréquent : nausées, dyspepsie, diarrhées, douleurs abdominaleshautes.

Rare : vomissements, diarrhées.

Fréquence inconnue : hypertrophie gingivale1, liquide de dialysepéritonéale trouble1.

Affections hépato-biliaires

Fréquence inconnue : transaminases augmentées1.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Peu fréquent : éruption cutanée, prurit.

Rare : urticaire

Fréquence inconnue : angiœdème1.

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Peu fréquent : myalgie.

Affections du rein et des voies urinaires :

Peu fréquent : polyurie.

Rare : pollakiurie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Fréquent : œdèmes périphériques.

Peu fréquent : asthénie, fatigue.

Rare : douleurs thoraciques.

1 Effets indésirables issus de notifications spontanées aprèscommerci­alisation internationale.

Certaines dihydropyridines peuvent, dans de rares cas, provoquer des douleursprécor­diales ou un angor. Dans de très rares cas, des patients ayant un angorpréexistant peuvent présenter une augmentation de la fréquence, de la duréeou de la sévérité des crises angineuses. Des cas isolés d’infarctus dumyocarde peuvent être observés.

La lercanidipine ne semble pas modifier la glycémie ou les tauxlipidiques.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Depuis la commercialisation, quelques cas de surdosage intentionnel ayantnécessité une hospitalisation ont été notifiés sousénalapril/ler­canidipine, avec les doses comprises entre 100 mg à 1000 mgpour chacun de ces principes actifs en une prise d’énalapril/ler­canidipineont nécessité une hospitalisation. Les symptômes rapportés (diminution de lapression artérielle systolique, bradycardie, agitation, somnolence, douleurlatérale) pourraient être également dus à l’administration concomitante dedoses élevées d’autres médicaments (ex : β-bloquants).

Symptômes du surdosage avec l’énalapril ou la lercanidipine seuls :

Les caractéristiques les plus importantes du surdosage rapportées à cejour avec l’énalapril sont une hypotension sévère (débutant environ6 heures après l’ingestion des comprimés) associée à un blocage dusystème rénine-angiotensine et une stupeur.

D’autres symptômes associés à un surdosage d’IEC peuvent comporter :choc circulatoire, troubles électrolytiques, insuffisance rénale,hyperven­tilation, tachycardie, palpitations, bradycardie, sensationsver­tigineuses, anxiété et toux. Des concentrations sériques d’énalaprilate100 et 200 fois supérieures à celles généralement observées aprèsl’adminis­tration de doses thérapeutiques, ont été rapportées aprèsl’ingestion de respectivement 300 mg et 440 mg d’énalapril.

Comme avec d’autres dihydropyridines, un surdosage en lercanidipine­provoque une vasodilatation périphérique excessive avec hypotension marquéeet tachycardie réflexe. Cependant, à très fortes doses, la sélectivitévas­culaire n’est pas maintenue, provoquant une bradycardie et un effetinotrope négatif. Les effets indésirables les plus fréquents lors d’unsurdosage sont l’hypotension, les sensations vertigineuses, les céphalées etles palpitations.

Traitement des cas de surdosages avec l’énalapril ou la lercanidipine­seuls :

Le traitement recommandé du surdosage en énalapril est une perfusionintra­veineuse de solution saline isotonique.

En cas d’hypotension, le patient doit être allongé les pieds surélevés.Si disponible, un traitement avec une perfusion d’angiotensine II et/ou descatécholamines par voie intraveineuse peut également être envisagé. Sil’ingestion des comprimés est récente, des mesures visant à éliminer lemaléate d’énalapril doivent être prises (ex : vomissements, lavagegastrique, administration d’absorbants ou de sulfate de sodium).L’éna­laprilate peut être éliminé de la circulation sanguine parhémodialyse (voir rubrique 4.4). L’utilisation d’un stimulateur cardiaqueest indiquée en cas de bradycardie résistante au traitement. Les signesvitaux, les électrolytes sériques et les taux de créatinine doivent êtresurveillés en continu.

Pour la lercanidipine, une hypotension cliniquement significative nécessiteune prise en charge cardio-vasculaire active avec une surveillance fréquente dela fonction cardiaque et respiratoire, une surélévation des jambes et uncontrôle du volume liquidien circulatoire et du débit urinaire.

Compte tenu de l’action pharmacologique prolongée de la lercanidipine,l’é­tat cardiovasculaire des patients en surdosage doit être surveillépendant au moins 24 heures. Ce médicament étant fortement lié aux protéinesplas­matiques, une dialyse sera vraisemblablement inefficace.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteur de l’enzyme de conversion del’angiotensine et inhibiteur calcique : énalapril et lercanidipine, code ATC: C09BB02.

ENALAPRIL / LERCANIDIPINE BOUCHARA-RECORDATI est une association fixe d’uninhibiteur de l’enzyme de conversion (énalapril) et d’un inhibiteurcalcique (lercanidipine), deux composés antihypertenseurs avec un mécanismed’action complémentaire permettant le contrôle de la pression artériellechez les patients atteints d’une hypertension essentielle.

Le maléate d’énalapril est un sel de l’énalapril, un dérivé de deuxacides aminés, la L-alanine et la L-proline. L’enzyme de conversion del’angiotensine (ECA) est une peptidyl-dipeptidase qui catalyse la conversionde l’angiotensine I en angiotensine II, substance vasopressive.

Après absorption, l’énalapril est hydrolysé en énalaprilate qui inhibel’ECA. L’inhibition de l’ECA entraîne une diminution de l’angiotensineII plasmatique, ce qui entraîne une augmentation de l’activité de la rénineplasmatique (par suppression du rétrocontrôle négatif de la sécrétion derénine) et une diminution de la sécrétion d’aldostérone.

Puisque l’ECA est identique à la kininase II, l’énalapril peutégalement inhiber la dégradation de la bradykinine, un puissant peptidevasodé­presseur. Cependant, le rôle de ce mécanisme dans les effetsthérape­utiques de l’énalapril n’est pas encore compris.

Bien que le mécanisme par lequel l’énalapril réduit la pressionartérielle soit principalement attribué à l’inhibition du systèmerénine-angiotensine-aldostérone, l’énalapril a un effet antihypertense­urmême chez les patients ayant des concentrations de rénine basses.

L’administration d’énalapril à des patients hypertendus entraîne unediminution de leur pression artérielle en position débout et allongée, sansaugmentation significative de leur fréquence cardiaque.

Une hypotension orthostatique symptomatique est rare. Chez certains patients,un contrôle optimal de la pression artérielle n’est obtenu qu’aprèsplusieurs semaines de traitement. Une interruption brutale du traitement parénalapril n’est pas associée à une augmentation rapide de la pressionartérielle.

Une inhibition efficace de l’activité de l’ECA se produit normalemententre 2 et 4 heures après l’administration orale d’une dose uniqued’énalapril. Le début de l’effet antihypertenseur est généralementobservé après une heure et la réduction maximale de la pression artérielleest observée entre 4 et 6 heures après l’administration. La durée del’effet est dose-dépendante, cependant, aux doses recommandées, les effetsantihyper­tenseurs et hémodynamiques persistent pendant au moins 24 heures.

Des études hémodynamiques chez des patients atteints d’hypertensio­nartérielle essentielle ont démontré que la réduction de la pressionartérielle était associée à une diminution de la résistance artériellepérip­hérique et une augmentation du débit cardiaque avec peu ou pas demodification de la fréquence cardiaque. Suite à l’administrati­ond’énalapril, le débit sanguin rénal a augmenté tandis que le taux defiltration glomérulaire est resté inchangé. Il n’y a pas eu de signe derétention sodée ou hydrique. Cependant, chez les patients ayant des tauxfaibles de filtration glomérulaire avant traitement, ces taux ontgénéralement augmenté.

Des études cliniques à court terme chez des patients diabétiques et nondiabétiques ayant une affection rénale, ont mis en évidence des diminutionsde l’albuminurie et de l’excrétion urinaire des IgG et de la protéinurietotale après l’administration d’énalapril.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone

Deux grands essais cliniques randomisés, contrôlés ONTARGET (OngoingTelmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VANEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) ont étudiél'utilisation d'une association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion etd'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II.

L’étude ONTARGET a été réalisée chez les patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébraleou atteints d’un diabète de type 2 avec une atteinte des organes cibles.

L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints d'une néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez les patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’évènements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les évènementsindé­sirables et certains évènements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

La lercanidipine est un antagoniste calcique du groupe des dihydropyridinesqui inhibe le flux transmembranaire de calcium vers le muscle cardiaque et lesmuscles lisses. Le mécanisme de l’effet antihypertenseur est basé sur uneffet relaxant direct sur les muscles lisses vasculaires, diminuant ainsi larésistance périphérique totale. Malgré une demi-vie plasmatique courte, etgrâce à son coefficient de partage membranaire élevé, la lercanidipine­possède un effet antihypertenseur prolongé et est dépourvue d’effetinotrope négatif en raison de sa forte sélectivité vasculaire.

Puisque la vasodilatation est induite très progressivement par lalercanidipine, une hypotension aiguë avec tachycardie réflexe n’a étéobservée que dans de rares cas chez les patients hypertendus.

Comme avec d’autres 1,4-dihydropyridines asymétriques, l’effetantihy­pertenseur de la lercanidipine résulte principalement de sonénantiomère S.

L'association de ces 2 molécules a un effet additif antihypertense­ur,baissant la pression artérielle en façon plus importante que chacun des2 composants pris séparément.

ENALAPRIL / LERCANIDIPINE BOUCHARA-RECORDATI 10 mg/10 mg

Dans une étude pivotale de phase III, en double aveugle, en add-ond’association thérapeutique, réalisée chez 342 patients non répondeurs àla lercanidipine 10 mg (définis par une pression artérielle diastoliquecomprise entre 95 et 114 mmHg et une pression artérielle systolique compriseentre 140 et 189 mmHg), la réduction de la pression artérielle systolique aété supérieure de 5,4 mmHg avec l’association énalapril 10 mg /lercanidipine 10 mg, par rapport au groupe sous lercanidipine 10 mg seule (-7,7 mmHg versus – 2,3 mmHg, p<0,001), après 12 semaines de traitement; la réduction de la pression artérielle diastolique a été supérieure de2,8 mmHg pour le groupe sous association fixe (- 7,1 mmHg versus –4,3 mmHg, p<0,001) pour le groupe sous monothérapie.

Le taux de répondeurs a été significativement supérieur avecl’association fixe par rapport à la monothérapie : 41% contre 24%(p<0,001) pour la pression artérielle systolique et 35% contre 24%,(p=0,032) pour la pression artérielle diastolique. Un pourcentage supérieursigni­ficatif de patients sous association fixe a présenté une normalisation dela pression artérielle systolique (39% versus 22%, p<0,001) et de lapression artérielle diastolique (29% versus 19%, p=0,023) par rapport auxpatients sous monothérapie.

Pendant la phase de suivi à long terme de cette étude, réalisée enouvert, une titration avec l’association fixe énalapril 20 mg /lercanidipine 10 mg était possible si la pression artérielle restaitsupérieure à 140/90 mmHg ; 133 patients sur 221 ont eu cette titration et lapression artérielle diastolique a été normalisée pour un tiers des cas.

ENALAPRIL / LERCANIDIPINE BOUCHARA-RECORDATI 20 mg/10 mg

Dans une étude pivotale de phase III, en double aveugle, de traitementcom­plémentaire, réalisée chez 327 patients non répondeurs à l’énalapril20 mg (définis par une pression artérielle diastolique comprise entre 95 et114 mmHg et une pression artérielle systolique comprise entre 140 et189 mmHg), la réduction de la pression artérielle systolique a été de –9,8 mmHg avec l’association énalapril 20 mg / lercanidipine 10 mg, parrapport au groupe sous monothérapie (- 6,7 mmHg, p=0,013) ; la réduction dela pression artérielle diastolique a été de – 9,2 mmHg pour le groupesous association fixe contre – 7,5 mmHg (p=0,015) pour le groupe sousmonothérapie.

Le taux de répondeurs n’a pas été significativement supérieur avecl’association fixe par rapport à la monothérapie : 53% contre 43% (p=0,076)pour la pression artérielle diastolique et 41% contre 33% (p=0,116) pour lapression artérielle systolique. Un pourcentage supérieur, mais nonsignificatif de patients sous association fixe a présenté une normalisation dela pression artérielle diastolique (48% versus 37% (p=0,055) et de la pressionartérielle systolique (33% versus 28%, p=0,325) par rapport aux patients sousmonothérapie.

ENALAPRIL / LERCANIDIPINE BOUCHARA-RECORDATI 20 mg/20 mg

Dans une étude contrôlée, randomisée, en double aveugle, versus placeboet comparateur actif, avec un plan factoriel, menée sur 1 039 patientsat­teints d’hypertension artérielle modérée (définie par une pressionartérielle diastolique (PAD) entre 100 et 109 mmHg et confirmée par une PAD≥ 85 mmHg au domicile, et une pression artérielle systolique (PAS) <180 mmHg en consultation), les patients sous énalapril 20 mg/lercani­dipine20 mg ont eu une diminution significative des pressions artériellesdi­astolique et systolique comparée au placebo (p<0,001) en consultation età domicile.

En consultation, des différences ont été observées dans la variation dela PAD par rapport à l’inclusion avec l’association 20 mg/ 20 mg(-15,2 mmHg, n=113) comparativement à l’énalapril 20 mg seul (-11,3 mmHg,p=0,004, n=113) ou à la lercanidipine 20 mg seule (-13,0 mmHg, p=0,092,n=113).

De même, en consultation, des différences ont été observées dans lavariation de la PAS par rapport à l’inclusion entre l’association 20 mg/20 mg (-19,2 mmHg) et la lercanidipine 20 mg seule (-13,0 mmHg, p=0,002) oul’énalapril 20 mg seul (-15,3 mmHg, p=0,055). Des différences ont aussiété observées pour les pressions artérielles diastoliques et systoliques àdomicile.

Le taux de patients répondeurs a été significativement supérieur avecl’association fixe par rapport au placebo (p<0,001) et aux2 monothérapies (p<0,01) pour la PAD (75%) et la PAS (71%).

La normalisation de la pression artérielle a été atteinte par unpourcentage plus élevé de patients traités par l’association 20 mg/ 20 mg(42%) que par le placebo (22%).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée lors del’administration concomitante d’énalapril et de lercanidipine.

Pharmacocinétique de l’énalapril

L’énalapril, par voie orale, est rapidement absorbé, avec des pics deconcentration plasmatique atteints en une heure. En se basant surl’élimination urinaire, la quantité d’énalapril absorbée aprèsadministration orale de comprimés est d’environ 60%. L’absorptiond’é­nalapril par voie orale n’est pas influencée par la présenced’aliments dans le tube digestif.

Après absorption par voie orale, l’énalapril est rapidement et largementhydrolysé en énalaprilate, un puissant inhibiteur de l’enzyme de conversionde l’angiotensine. Des pics de concentrations sériques d’énalaprilate sontatteints environ 4 heures après la prise d’un comprimé d’énalapril parvoie orale. La demi-vie efficace d’accumulation de l’énalaprilate aprèsadministration de doses multiples d’énalapril par voie orale est de11 heures. Chez les patients avec une fonction rénale normale, laconcentration plasmatique à l'état d'équilibre est atteinte après 4 joursde traitement.

Dans la fourchette de concentrations liées aux doses thérapeutiques, laliaison aux protéines plasmatiques de l’énalaprilate chez l’homme nedépasse pas 60%.

Hormis la transformation en énalaprilate, il n’a pas été mis enévidence de métabolisme significatif de l’énalapril.

L’élimination de l’énalaprilate est essentiellement rénale. Lesprincipaux composés retrouvés dans l’urine sont l’énalaprilate, quireprésente environ 40% de la dose, et de l’énalapril sous forme inchangée(envi­ron 20%).

L’exposition à l’énalapril et l’énalaprilate est augmentée chez lespatients atteints d’insuffisance rénale. Après administration de 5 mg/jourchez des patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée(clairance de la créatinine entre 40 et 60 ml/min), l’AUC del’énalaprilate à l’état d’équilibre a été environ deux fois plusélevée que chez les patients ayant une fonction rénale normale. En casd’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine £ 30 ml/min),l’AUC a été augmentée d’environ 8 fois. La demi-vie effective del’énalaprilate après administration de doses multiples d’énalapril estprolongée à ce degré d’insuffisance rénale et le délai pour atteindrel’état d’équilibre est retardé (voir rubrique 4.2). L’énalaprilatepeut être éliminé de la circulation sanguine par hémodialyse, à uneclairance de 62 ml/min.

Après administration d’une dose unique de 20 mg d’énalaprilad­ministré par voie orale chez 5 femmes allaitant, les concentration­smaximales moyennes d’énalapril dans le lait étaient de 1,7 µg/L(0,54 µg/L à 5,9 µg/L), 4 à 6 heures après la prise. Les concentration­smaximales moyennes d’énalaprilate dans le lait étaient de 1,7 µg/L(1,2 µg/L à 2,3 µg/L) ; ces concentrations maximales étaient obtenues àdes moments divers au cours de la période de 24 h.

A partir de ces données observées dans le lait maternel, on estime qu’unenfant allaité exclusivement à partir du lait maternel serait exposé à unedose maximale correspondant à 0,16% de la dose quotidienne de la mère aprèsajustement au poids. Une femme qui avait reçu par voie orale 10 mg par jourd’énalapril pendant 11 mois présentait des concentrations maximalesd’éna­lapril dans le lait de 2 µg/L, 4 heures après la prise et desconcentrations maximales d’énalaprilate dans le lait de 0,75 µg/L,9 heures environ après la prise.

La concentration totale d’énalapril et d’énalaprilate mesurée dans lelait au cours de la période de 24 heures était de respectivement 1,44 µg/Let de 0,63 µg/L, la concentration d’énalaprilate n’était plusdétectable dans le lait (< 0,2 µg/L) 4 heures après l’administrati­ond’une dose unique de 5 mg d’énalapril chez une mère et de 10 mgd’énalapril chez 2 mères. Les concentrations d’énalapril n’ont pasété dosées.

Pharmacocinétique de la lercanidipine

La lercanidipine est totalement absorbée après administration orale et lespics de concentration plasmatique sont atteints après 1,5 à 3 heuresenviron.

Les deux énantiomères de la lercanidipine ont un profil pharmacocinéti­quesimilaire. Le délai pour atteindre le pic plasmatique est identique et le picplasmatique et l’AUC sont, en moyenne, 1,2 fois plus élevés pourl’énantiomère S. La demi-vie d’élimination des deux énantiomères estpratiquement identique. Aucune interconversion des deux énantiomères n’aété observée in vivo.

En raison de l’effet de premier passage important, la biodisponibili­téabsolue de lercanidipine après administration orale et après prise denourriture est d’environ 10%. Cependant, la biodisponibilité aprèsadministration à des volontaires sains à jeun est réduite à 1/3.

La biodisponibilité orale de la lercanidipine augmente de 4 foislorsqu’elle est administrée dans les 2 heures suivant un repas riche engraisses. Par conséquent, le médicament doit être pris avant les repas.

La distribution depuis le plasma dans les tissus et organes est rapide etimportante.

La liaison de la lercanidipine aux protéines plasmatiques est supérieure à98%. Comme les taux de protéines plasmatiques sont diminués chez les patientsatteints d’une insuffisance rénale ou hépatique sévère, la fraction libredu médicament peut être plus élevée chez ces patients.

La lercanidipine est largement métabolisée par le CYP3A4. On ne retrouveaucune substance mère dans l’urine ou les selles. La lercanidipine estprincipalement métabolisée en métabolites inactifs et environ 50% de la doseest éliminée dans l’urine.

Les essais in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont démontré quela lercanidipine montre une légère inhibition des deux enzymes CYP3A4 etCYP2D6 à des concentrations 160 fois et 40 fois supérieures aux pics deconcentration plasmatique obtenus après l’administration d’une dose de20 mg.

De plus, des études d’interaction chez l’homme ont montré que lalercanidipine ne modifie pas les concentrations plasmatiques du midazolam, unsubstrat typique du CYP3A4 ou du métoprolol, un substrat typique du CYP2D6. Parconséquent, aux doses thérapeutiques, une inhibition par la lercanidipine dela biotransformation des substances métabolisées par le CYP3A4 ou le CYP2D6,n’est pas attendue.

L’élimination se fait essentiellement par biotransformation.

La demi-vie d’élimination terminale moyenne est de 8 à 10 heures, et dufait de la forte liaison aux membranes lipidiques, l’effet thérapeutique dure24 heures. Aucune accumulation n’a été mise en évidence aprèsadministration répétée.

L’administration orale de la lercanidipine entraîne des concentration­splasmatiques non directement proportionnelles à la dose (cinétique nonlinéaire). Après l’administration de 10, 20 ou 40 mg, les pics deconcentration plasmatique étaient dans les proportions de 1:3:8 et les airessous les courbes des concentrations plasmatiques en fonction du temps dans lesproportions de 1:4:18, ce qui évoque une saturation progressive de l’effet depremier passage. Par conséquent, la biodisponibilité augmente avecl’accroissement de la dose.

Le comportement pharmacocinétique de la lercanidipine chez les patientsâgés et chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatiquelégère à modérée est similaire à celui observé dans la populationgénérale. Des concentrations plus élevées du médicament (environ 70%) ontété mises en évidence chez les patients atteints d’insuffisance rénalesévère ou dialysés. Chez les patients atteints d’insuffisance hépatiquemodérée à sévère, la biodisponibilité systémique de la lercanidipine estprobablement augmentée car le médicament est largement métabolisé parle foie.

5.3. Données de sécurité préclinique

Association énalapril et lercanidipine

La toxicité potentielle de l’association fixe d’énalapril et delercanidipine a été étudiée chez le rat après administration orale et cejusqu’à 3 mois, lors de 2 études génotoxiques. L’association n’a pasmodifié le profil toxicologique de chacun des 2 composants.

Les données suivantes sont disponibles pour chaque composant (énalapril etlercanidipine) :

Énalapril

Les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pourl’homme d’après les études conventionnelles de pharmacologie sur lasécurité d’emploi, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité etde potentiel carcinogène.

Les études de toxicité sur la reproduction suggèrent que l’énalapriln’a aucun effet sur la fertilité et les performances reproductives chez lerat, et qu’il n’est pas tératogène. Dans une étude au cours de laquelledes rates ont été traitées avant la période allant de l’accouplement à lagestation, une augmentation de l’incidence de la mortalité de la descendanceest survenue au cours de l’allaitement. Il a été montré que ce composétraversait la barrière placentaire et était excrété dans le lait maternel.Les IEC induisent globalement des effets indésirables sur le développementfœtal tardif, provoquant une mortalité fœtale et des effets congénitaux, enparticulier au niveau du crâne. Une fœtotoxicité, des retards de croissanceintra-utérins et une persistance du canal artériel ont été notifiés.

Ces anomalies du développement semblent être dues pour partie à l’actiondirecte des IEC sur le système rénine-angiotensine du fœtus, et pour partieà l’ischémie provenant de l’hypotension maternelle et à la diminution del’irrigation sanguine fœto-placentaire avec pour conséquence une réductionde l’apport en oxygène et en nutriments au fœtus.

Lercanidipine

Les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pourl’homme d’après les études conventionnelles de pharmacologie sur lasécurité d’emploi, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité etde potentiel carcinogène.

Des effets significatifs observés au cours d’études à long terme chez lerat et le chien ont été imputés, directement ou indirectement, aux effetsconnus de doses élevées d’inhibiteurs calciques, reflétant principalementune activité pharmacodynamique exagérée.

Le traitement par la lercanidipine n’a eu aucun effet sur la fertilité oules performances générales de reproduction chez le rat, mais à hautes doses,il induit des pertes survenant avant et après l’implantation et des retardsdu développement fœtal. Il n’existe aucun élément attestant d’un effettératogène chez le rat et le lapin, mais d’autres dihydropyridines ontprovoqué des effets tératogènes chez l’animal. La lercanidipine a induitune dystocie lorsqu’elle a été administrée à doses élevées(12 mg/kg/­jour) au cours de la parturition.

La distribution de la lercanidipine et/ou de ses métaboliques chez lesfemelles gestantes et leur excrétion dans le lait maternel n’a pas étéétudiée chez l’animal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : Lactose monohydraté, cellulose microcristalli­ne,carboxymét­hylamidon sodique type A, povidone K30, bicarbonate de sodium,stéarate de magnésium.

Pelliculage : Hypromellose 5cP, dioxyde de titane (E171), macrogol 6000,oxyde de fer jaune (E172), talc, oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine pour protéger lemédicament de la lumière et de l’humidité.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes (Polyamide-Aluminium-PVC/Aluminium).

Boîte de 7, 14, 28, 30, 35, 42, 50, 56, 90, 98 et 100 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

RECORDATI IRELAND LIMITED

RAHEENS EAST

RINGASKIDDY

CO. CORK

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 565 7 8 : 7 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide-Aluminium/PVC/A­luminium)

· 34009 300 565 8 5 : 14 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide-Aluminium/PVC/A­luminium)

· 34009 300 565 9 2 : 28 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide-Aluminium/PVC/A­luminium)

· 34009 300 566 0 8 : 30 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide-Aluminium/PVC/A­luminium)

· 34009 300 566 1 5 : 35 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide-Aluminium/PVC/A­luminium)

· 34009 300 566 2 2 : 42 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide-Aluminium/PVC/A­luminium)

· 34009 300 566 3 9 : 50 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide-Aluminium/PVC/A­luminium)

· 34009 300 566 4 6 : 56 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide-Aluminium/PVC/A­luminium)

· 34009 300 566 5 3 : 90 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide-Aluminium/PVC/A­luminium)

· 34009 550 200 7 3 : 98 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide-Aluminium/PVC/A­luminium

· 34009 550 200 8 0 : 100 comprimés sous plaquettes(Po­lyamide-Aluminium/PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Juillet 2021.

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le siteInternet de l’ANSM.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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