ENANTONE LP 3,75 mg, microsphères et solution pour usage parentéral (S.C. ou I.M.) à libération prolongée en seringue pré-remplie - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ENANTONE LP 3,75 mg, microsphères et solution pour usage parentéral (S.C.ou I.M.) à libération prolongée en seringue pré-remplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Leuproréline.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..3,75 mg

Pour une seringue pré-remplie

Excipient à effet notoire : ce médicament contient moins de 1 mmol(23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sanssodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Microsphères et solution pour usage parentéral (S.C. ou I.M.) àlibération prolongée en seringue pré-remplie.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Cancer de la prostate :

o Traitement du cancer de la prostate localement avancé oumétastatique.

o Traitement concomitant et adjuvant à la radiothérapie externe dans lecancer de la prostate localement avancé (stade T3-T4 de la classification TNMou stade C de la classification AUA)

· Traitement de la puberté précoce centrale (avant 9 ans chez la fille,avant 10 ans chez le garçon).

· Traitement de l'endométriose à localisation génitale et extragénitale(du stade I au stade IV). L'expérience clinique relative au traitement del'endométriose est limitée aux femmes âgées de 18 ans et plus.

Durée du traitement : voir rubrique 4.2.

· Traitement du cancer du sein métastatique hormono-dépendant de la femmepré-ménopausée quand une suppression de la fonction ovarienne estnécessaire.

· Traitement préopératoire des fibromes utérins :

o associés à une anémie (avec un taux d'hémoglobine inférieur ou égalà 8 g/dL),

o dans le cas où une réduction de la taille du fibrome est nécessairepour faciliter ou modifier la technique opératoire : chirurgie endoscopique,chi­rurgie transvaginale.

La durée du traitement est limitée à 3 mois.

4.2. Posologie et mode d'administration

Une injection sous-cutanée qui sera renouvelée toutes les quatresemaines.

Dans l'indication « Traitement concomitant et adjuvant à la radiothérapie­externe dans le cancer de la prostate localement avancé (stade T3-T4 de laclassification TNM ou stade C de la classification AUA) », il est recommandéde poursuivre le traitement pendant 3 ans.

Chez les patients traités par analogues de la GnRH pour un cancer de laprostate métastatique, le traitement est généralement maintenu en cas dedéveloppement d’un cancer de la prostate résistant à la castration. Ilconvient de tenir compte des recommandations en vigueur.

Le traitement des enfants par la leuproréline doit se faire sous lasurveillance générale d'un endocrino-pédiatre, d'un pédiatre ou d’unendocrinologue ayant une expertise dans le traitement de la puberté précocecentrale.

Le schéma posologique doit être adapté individuellement.

La dose initiale recommandée dépend du poids corporel.

Enfants d'un poids supérieur ou égal à 20 kg :

La dose administrée sera de 1 mL (3,75 mg d’acétate de leuproréline)de suspension reconstituée à partir des 44,1 mg de microcapsules dans 1 mLde solvant, une fois par mois, en une seule injection sous-cutanée.

Enfants d'un poids inférieur à 20 kg :

La présentation en seringue pré-remplie ne convient pas aux enfants d’unpoids inférieur à 20 kg, pour lesquels l'administration d'une doseinférieure à 1 mL est nécessaire. Pour ces patients, une présentationd'E­NANTONE 3,75 mg en flacon/ampoule est disponible.

La prise de poids de l’enfant doit être surveillée.

Selon l’activité de la puberté précoce centrale, il peut êtrenécessaire d’augmenter la dose en présence d’une suppression insuffisante(dé­tection clinique par exemple spotting ou suppression gonadotropein­suffisante confirmée par le test LHRH). La dose efficace minimale mensuelleà administrer doit être déterminée par un test LHRH.

Des abcès stériles au site d’injection apparaissent souvent quand laleuproréline est administrée en intramusculaire à des doses supérieures auxdoses recommandées. C’est pourquoi, dans ce cas, le médicament doit êtreadministré en sous-cutané (voir rubrique 4.4).

Il est recommandé d’utiliser les volumes les plus faibles possible pourl’injection chez l’enfant pour diminuer les désagréments associés àl’injection intramusculai­re/sous-cutanée.

La durée du traitement dépend des paramètres cliniques au début dutraitement ou pendant le traitement (prévision de la taille finale, vitesse dela croissance, âge osseux et/ou accélération de l’âge osseux) et estdécidée en accord avec le pédiatre et le représentant légal et le caséchéant, l’enfant traité. L’âge osseux doit être surveillé pendant letraitement à 6–12 mois d’intervalle.

Chez les filles ayant un âge osseux supérieur à 12 ans et chez lesgarçons ayant un âge osseux supérieur à 13 ans, l’arrêt du traitementdoit être envisagé en prenant en compte les paramètres cliniques.

Chez les filles, une grossesse doit être exclue avant le début dutraitement. La survenue d’une grossesse pendant le traitement ne peut pasêtre exclue. Dans ce cas, un avis médical doit être demandé.

Note :

L’administration doit se faire à intervalle de 30 ± 2 jours pourprévenir la réapparition des symptômes de la puberté précoce.

Le traitement doit être débuté dans les cinq premiers jours du cycle.

Une injection sous-cutanée ou intramusculaire qui sera renouvelée toutesles quatre semaines.

Durée : l'endométriose, quel que soit le stade, sera traitée au maximumdurant 6 mois.

Toutefois dans les cas associés à une symptomatologie pelvienne chroniqueet en l'absence de désir immédiat de grossesse, la durée de traitement peutêtre portée à un an en associant ENANTONE à une hormonothérapie desubstitution (« add-back therapy ») à partir du 3ème mois.

Le schéma thérapeutique validé est : ENANTONE en association avec duvalérate d'œstradiol micronisé 2 mg par jour administré par voie orale etde la promégestone 0,5 mg par jour administrée par voie orale.

Il n'est pas souhaitable d'entreprendre une seconde cure par ENANTONE ou parun autre analogue de la GnRH.

Une injection sous-cutanée ou intramusculaire qui sera renouvelée toutesles quatre semaines.

Une injection sous-cutanée ou intramusculaire qui sera renouvelée toutesles quatre semaines.

Durée : le traitement sera limité à 3 mois.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active, aux dérivés de la GnRH, auxanalogues de la GnRH ou à l'un des excipients mentionnés à larubrique 6.1

· Grossesse et allaitement

· Chez les filles avec puberté précoce centrale : hémorragie génitale decause non déterminée

· Dans le cas d'un traitement de l'endométriose associant ENANTONE et unehormonothérapie de substitution, les contre-indications d'utilisation­d'œstroproges­tatifs doivent être respectées

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Il existe un risque accru de survenue de dépression incidente (qui peutêtre sévère) chez les patients traités par agonistes de la GnRH, tels que laleuproréline. Les patients doivent être informés en conséquence et traitésde façon appropriée si des symptômes apparaissent.

Une apoplexie hypophysaire peut survenir de façon très rare lors de lapremière administration chez des patients présentant un adénome hypophysaire,en particulier gonadotrope. Les symptômes qui peuvent évoquer cette pathologiesont des céphalées et des troubles visuels.

Les traitements par privation androgénique peuvent allongerl’inter­valle QT.

Chez les patients ayant un antécédent ou des facteurs de risqued’allongement de l’intervalle QT et chez les patients recevant un traitementcon­comitant qui risque d’allonger l’intervalle QT (voir rubrique 4.5), lerapport bénéfice risque incluant le risque potentiel de torsade de pointedevra être évalué avant l’instauration du traitement par ENANTONE.

Des cas de convulsions ont été rapportés chez les patients traités par laleuproréline après sa mise sur le marché. Ces convulsions ont étéobservées aussi bien chez les adultes que chez les enfants, avec ou sansantécédents, troubles, ou facteurs de risque liés aux convulsions.

Cancer de la prostate

Mise en route du traitement : des cas isolés d'aggravation, le plus souventtransitoire, des symptômes cliniques (douleurs osseuses en particulier) ontété rapportés lors de la mise en route d'un traitement par les analogues dela GnRH. Ils justifient une surveillance médicale particulièrement attentivedurant les premières semaines du traitement chez les patients porteurs d'uneobstruction des voies excrétrices et chez les malades présentant desmétastases vertébrales (voir rubrique 4.8). Pour la même raison, la mise enroute du traitement chez les sujets présentant des signes prémonitoires decompression médullaire doit être soigneusement pe­sée.

Une élévation transitoire des phosphatases acides en début de traitementpeut être observée.

Cancer de la prostate, endométriose, cancer du sein métastatique ettraitement préopératoire des fibromes utérins

Chez l’homme, une privation à long terme d’androgènes par orchidectomie­bilatérale ou par administration d’analogues de la GnRH est associée à unrisque accru de perte osseuse qui, chez les patients présentant des facteurs derisque additionnels, peut entrainer une ostéoporose et accroître le risque defracture osseuse (voir rubrique 4.8).

Chez la femme, une privation à long terme d’œstrogènes par ovariectomiebi­latérale, une ablation des ovaires, ou l'administration d'analogues de laGnRH, est associée à un risque accru de perte osseuse qui, chez les patientsprésentant des facteurs de risque additionnels, peut entrainer une ostéoporoseet accroître le risque de fracture osseuse (voir rubrique 4.8).

L’inhibition de la production d'hormones sexuelles endogènes, comme lorsdu traitement de privation d'androgènes (tel qu’identifié à partir dedonnées épidémiologiques) ou de privation en œstrogènes (par exemple chezles femmes ménopausées) est associé à des modifications métaboliques (parexemple réduction de la tolérance au glucose ou aggravation de diabètespréexis­tants) ainsi qu’à un risque accru de maladies cardiovascula­ires.Cependan­t, les données prospectives n'ont pas confirmé le lien entre letraitement par des analogues de la GnRH et une augmentation de la mortalitécardi­ovasculaire. Les patients à risque élevé de maladies métaboliques oucardiovasculaires doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée.

Endométriose, cancer du sein métastatique et traitement pré-opératoiredes fibromes utérins

Il est indispensable de vérifier avant toute prescription d'ENANTONE LP3,75 mg, l'absence de grossesse.

A l’initiation du traitement, une aggravation transitoire de l'étatclinique du patient peut survenir. Cependant, cela peut disparaître avec lapoursuite du traitement.

Avant l'administration de leuproréline, des saignements vaginaux anormauxdoivent être recherchés, le diagnostic doit être confirmé et une prise encharge appropriée doit être mise en place.

Il est conseillé, comme avec tous les autres agonistes de la GnRH, desurveiller les patientes présentant un état ostéoporotique lors de traitementprolongé.

En cas d'association d'une hormonothérapie de substitution au traitement del'endométriose par ENANTONE, les mises en garde et les précautions d'emploides oestroprogestatifs doivent être respectées.

Cancer du sein métastatique

Chez les patientes présentant un cancer du sein, comme avec les autresagonistes de la GnRH, il peut y avoir une augmentation possible et transitoire,en début de traitement, des signes et symptômes devant être traités defaçon symptomatique.

Cancer de la prostate

Il peut être utile de vérifier périodiquement la testostéronémie qui nedoit pas être supérieure à 1 ng/mL.

La réponse thérapeutique peut être évaluée au niveau osseux par examenscintigrap­hique et/ou scannographique; au niveau prostatique, la réponse seraappréciée par (outre l'examen clinique et le toucher rectal) échographieet/ou par examen scannographique.

Endométriose, cancer du sein et traitement pré-opératoire des fibromesutérins

L'administration régulière toutes les quatre semaines d'une injectiond'ENANTONE LP 3,75 mg entraîne constamment une aménorrhéehypo­gonadotrophiqu­e.

En dehors du premier mois, la survenue de métrorragies au cours dutraitement est anormale et doit conduire à la réalisation d'un dosage du tauxd'œstradiol plasmatique. Si celui-ci est inférieur à 50 pg/mL, la recherched'éven­tuelles lésions organiques associées doit être effectuée.

En cas de traitement des fibromes utérins, des métrorragies sévèrespeuvent survenir au cours du traitement en raison d'une dégénérescence aiguëdes fibromes. Les patientes doivent être averties de la possibilité desurvenue de saignements anormaux ou de douleurs.

Dans le cas d'un traitement de l'endométriose associant ENANTONE et unehormonothérapie de substitution (« add-back therapy »), des métrorragiespeuvent se produire, en relation avec le traitement hormonal desubstitution.

En cas d'association de l'hormonothérapie de substitution au traitement del'endométriose par ENANTONE, des précautions particulières sont nécessairesafin d'écarter des patientes présentant une thrombophilie.

En cas d'administration prolongée, il est recommandé de surveiller la masseosseuse afin de mieux prendre en compte le risque d'ostéoporose (voirrubrique 4.8).

Puberté précoce centrale :

Avant de commencer le traitement, un diagnostic précis de puberté précocecentrale idiopathique et/ou neurogénique doit être posé. Chez les filles, unegrossesse doit être exclue.

Le traitement est un traitement au long cours, adapté de manièreindivi­duelle.

ENANTONE LP 3,75 mg doit être administré dans la mesure du possible demanière régulière chaque mois. Un retard exceptionnel de quelques jours dansla date de l’injection (30 ± 2 jours) n’influence pas les résultats dutraitement.

Dans le cas d’un abcès stérile au site d’injection (principalemen­trapporté en cas d’administration IM de doses supérieures aux dosesrecommandées), l’absorption de leuproréline peut être diminuée. Dans cecas les paramètres hormonaux (testostérone, estradiol) doivent êtresurveillés à intervalle de 2 semaines (voir rubrique 4.2).

Le traitement des enfants avec une tumeur cérébrale évolutive doit fairel’objet d’une évaluation individuelle attentive du rapport bénéficesrisques.

Après la première injection chez les filles, des saignements vaginaux, desspotting et des sécrétions peuvent apparaître en signe de privationhormonale. L’apparition de saignements vaginaux au-delà des deux premiersmois de traitement doit être explorée.

Le traitement par les agonistes de la GnRH peut entraîner une diminution dela densité minérale osseuse (DMO). Toutefois, après l'arrêt du traitement,le bilan ultérieur de la masse osseuse est préservé et le pic de croissancede la masse osseuse à la fin de la puberté ne semble pas être affecté par letraitement.

Une épiphysiolyse fémorale peut se produire après l’arrêt dutraitement. Il se pourrait que ce soit consécutif à l’affaiblissement ducartilage de conjugaison en raison des faibles concentrations en œstrogènependant le traitement par les agonistes de la GnRH et à l’augmentation de lavitesse de croissance qui se produit après l’arrêt du traitement et quifaciliterait le déplacement des épiphyses.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les traitements par privation androgénique pouvant allonger l’intervalleQT, l’utilisation concomitante d’ENANTONE avec des médicaments connus pourallonger l’intervalle QT ou avec des médicaments induisant des torsades depointe tels que les antiarythmiques de classe IA (par exemple quinidine,diso­pyramide) ou de classe III (par exemple amiodarone, sotalol, dofetilide,ibu­tilide), méthadone, moxifloxacine, antipsychotiques, etc… devra êtreévaluée avec prudence (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Chez l'animal, les études effectuées n'ont pas mis en évidence d'effettératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effetmalformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, lessubstances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sontrévélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites surdeux espèces.

En clinique, l'utilisation par mégarde d'analogues de la GnRH, sur deseffectifs limités de grossesses exposées, n'a révélé aucun effetmalformatif ou fœtotoxique particulier à ce jour.

Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pour vérifier lesconséquences d'une exposition en cours de grossesse.

Cependant, par mesure de précaution, ENANTONE ne devra pas être utiliséchez les femmes enceintes.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception (méthodenon hormonale) pendant le traitement par leuproréline et jusqu’à la reprisedes règles.

En l'absence de données concernant le passage de ce médicament dans le laitet les effets éventuels sur l'enfant nourri au sein, ENANTONE ne devra pasêtre utilisé en cas d'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets d’ENANTONE LP 3,75 mg sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Lesvertiges, les troubles de la vue, la faiblesse des membres inférieurs, lafatigue et la somnolence étant des effets indésirables possibles du traitementou la conséquence de la maladie sous-jacente, l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines peut être altérée.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés avec une fréquence supérieure ou égaleà 0,5% chez des patients recevant de la leuproréline sont listés ci-dessousselon la classification MedDRA (par classe organe et de fréquence absolue). Lesfréquences sont définies comme suit : très fréquent (> 1/10), fréquent(> 1/100, < 1/10), peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100), rare (>1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles).

Mise en route du traitement (voir rubrique 4.4) : elle est parfoisaccompagnée d'une accentuation des signes cliniques et des symptômes (enparticulier des douleurs osseuses).

Quelques cas d'aggravation d'une hématurie préexistante ou d'uneobstruction urinaire, de sensations de faiblesse ou de paresthésies des membresinférieurs ont été signalés avec les analogues de la GnRH.

Ces manifestations sont habituellement transitoires, disparaissant en 1 à2 semaines lors de la poursuite du traitement. Néanmoins, la possibilitéd'une exacerbation temporaire des symptômes durant les premières semaines detraitement doit être prise en compte chez des malades menacés par la survenuede désordres neurologiques ou chez ceux présentant une obstructionuri­naire.

En cours de traitement : Les effets indésirables les plus fréquents liésà l'activité pharmacologique du produit sont : bouffées de chaleur, sueurs,impuissance, diminution de la libido et diminution de la taille destesticules.

Avec d'autres agonistes de la GnRH, d'autres effets indésirables ont étéobservés : fièvre (de l'ordre de 3 à 4 %), palpitations, troubles de lavue, chute des cheveux, modification de la tolérance au glucose, leucopénie etthrombocytopénie (moins de 1%).

Variations de la densité osseuse : Une diminution de la densité osseuse aété rapportée dans la littérature médicale chez les hommes ayantbénéficié d’une orchidectomie ou ceux traités par un agoniste de la GnRH.Il est probable qu’un traitement à long terme par la leuproréline révèledes signes d’aggravation d’ostéoporose, en ce qui concerne l’augmentationdu risque de fracture d’origine ostéoporotique.

Les effets indésirables rapportés avec une fréquence supérieure ou égaleà 0,5% chez des patientes recevant de la leuproréline sont listés ci-dessousselon la classification MedDRA (par classe organe et de fréquence absolue). Lesfréquences sont définies comme suit : très fréquent (> 1/10), fréquent(> 1/100, < 1/10), peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100), rare (>1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables liés au mode d'action du produit et àl'hypoestrogénie induite sont : bouffées de chaleur, céphalées, modificationde la libido, sécheresse vaginale, dyspareunie, troubles de l’humeur,asthénie (ces manifestations sont généralement bien tolérées et neconduisent que rarement à l’arrêt du traitement), myalgies, diminution duvolume mammaire, modification de la densité osseuse (l’utilisation prolongéeentraîne une diminution de la densité osseuse, facteur de risque d'uneéventuelle ostéoporose, incluant la survenue de fracture).

Dans le cadre d’un traitement de l’endométriose associant ENANTONE àune hormonothérapie de substitution (« add-back therapy »), on noteégalement des métrorragies.

Les effets indésirables rapportés avec une fréquence supérieure ou égaleà 0,5% chez des patientes recevant de la leuproréline sont listés ci-dessousselon la classification MedDRA (par classe organe et de fréquence absolue). Lesfréquences sont définies comme suit : très fréquent (> 1/10), fréquent(> 1/100, < 1/10), peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100), rare (>1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables les plus fréquents sont liés à l'activitéphar­macologique du produit : notamment bouffées de chaleur et crisessudorales.

Description d’une sélection d’effets indésirables

Les effets indésirables liés au mode d'action du produit et àl'hypoestrogénie induite sont : bouffées de chaleur, céphalées, modificationde la libido, sécheresse vaginale, dyspareunie, troubles de l’humeur,asthénie (ces manifestations sont généralement bien tolérées et neconduisent que rarement à l’arrêt du traitement), myalgies, diminution duvolume mammaire, modification de la densité osseuse (l’utilisation prolongéeentraîne une diminution de la densité osseuse, facteur de risque d'uneéventuelle ostéoporose, incluant la survenue de fracture).

Rarement, comme avec les autres agonistes de la GnRH, une hypercalcémie peutsurvenir à la mise sous traitement chez les patientes présentant desmétastases osseuses.

A l’initiation du traitement, une augmentation importante de courte duréedu taux d’hormones sexuelles apparaît, suivie d’une diminution jusqu’auxvaleurs observées lors de la pré-puberté. En raison de ces effetspharmaco­logiques, des effets indésirables peuvent survenir, particulièrementau début du traitement.

Les effets indésirables rapportés avec une fréquence supérieure ou égaleà 0,5% chez des patients recevant de la leuproréline sont listés ci-dessousselon la classification MedDRA (par classe organe et de fréquence absolue). Lesfréquences sont définies comme suit : très fréquent (> 1/10), fréquent(> 1/100, < 1/10), peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100), rare (>1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles).

*Note : en général, l’apparition de saignements vaginaux avec untraitement continu (consécutifs à une possible hémorragie de privation dansle premier mois de traitement) doit être évaluée comme un signe de potentielsous-dosage. La suppression hypophysaire doit ensuite être confirmée par untest LHRH.

La survenue éventuelle de petites hémorragies génitales après lapremière injection chez les filles ne justifie l’adjonction d’un traitementfre­inateur que si celles-ci se poursuivent au-delà du premier mois detraitement.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Sans objet.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANALOGUE DE L'HORMONE ENTRAINANT LALIBERATION DE GONADOTROPHINES, code ATC : L02AE02.

La leuproréline est un nonapeptide de synthèse analogue de la GnRHnaturelle. Les études conduites chez l'homme comme chez l'animal ont montréqu'après une stimulation initiale, l'administration prolongée de leuprorélineen­traîne une diminution de la sécrétion gonadotrope, supprimant parconséquent les fonctions testiculaires chez l'homme, et la sécrétiond'œstra­diol gonadique chez la femme.

Elle provoque une involution des tissus soumis à une influencehormo­nale :

· telle une atrophie endométriale lors d'endométrioses et d'hémorragiesen­dométriales sévères dues à la présence de fibrome utérin,

· ainsi que les tissus tumoraux du cancer de la prostate et du cancerdu sein.

Cet effet est réversible à l'arrêt du traitement.

A la suite de certaines études animales, un autre mécanisme d'action aété évoqué : il s'agit d'un effet direct par diminution de la sensibilitédes récepteurs gonadotropes.

Chez l'homme, après administration de la première dose, il se produit uneélévation des taux sanguins de LH et FSH ce qui a pour corollaire uneaugmentation initiale des taux de stéroïdes gonadiques (testostérone etdihydrotestos­térone chez l'homme et œstradiol chez la femme).

La poursuite du traitement entraîne une diminution des taux de LH et FSHconduisant, dans un délai de 3 à 4 semaines à des taux d'androgènes oud'œstrogènes équivalents à ceux observés après castration ou aprèsménopause, aussi longtemps que le produit est administré.

Dans le cadre du traitement de l'endométriose par ENANTONE combiné à unehormonothérapie de substitution (« add-back therapy »), des donnéescliniques sur une période thérapeutique de un an ont été obtenues avec leschéma posologique comportant du valérate d'œstradiol micronisé 2 mg parjour administré par voie orale et de la promégestone 0,5 mg par jouradministrée par voie orale.

Chez l’enfant, l’inhibition réversible de la libération gonadotropehy­pophysaire se manifeste par la diminution consécutive des taux d’estradiol(E2) ou de testostérone proches des valeurs observées à la pré-puberté.

La stimulation gonadique initiale peut être responsable de petiteshémorragies génitales chez les filles qui ont déjà leurs règles au débutdu traitement. Une hémorragie de privation peut apparaître en début detraitement. Les saignements s’arrêtent normalement à la poursuite dutraitement.

Les effets thérapeutiques suivants peuvent être démontrés :

· suppression des taux de base des gonadotrophines aux taux observés à lapré-puberté

· suppression des taux de l’hormone sexuelle prématurément augmentéeaux taux observés à la pré-puberté et arrêt des menstruationspré­maturées

· arrêt/régression du développement somatique pubertaire (stades deTanner)

· amélioration/nor­malisation du ratio de l’âgestatural/l’âge os­seux

· prévention de l’accélération de l’âge osseux

· baisse de la vitesse de la croissance et sa normalisation

· augmentation de la taille finale

Les résultats du traitement sont la suppression de l’activationpat­hologique et prématurée de l’axe gonadique hypothalamo hypophysaire avecretour à l’âge pré-pubertaire.

Dans une étude clinique au long cours chez des enfants traités parleuproréline à des doses supérieures à 15 mg par mois pendant plus de4 ans la reprise de la progression de la puberté a été observée àl’arrêt du traitement. Le suivi de 20 femmes jusqu’à l’âge adulte amontré un cycle menstruel normal chez 80% d’entre elles et 12 grossesseschez 7 des 20 femmes y compris des grossesses multiples pour 4 sujets.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après une montée pendant les deux premiers jours, due à une phase delibération rapide du principe actif à partir des microsphères, les tauxplasmatiques diminuent et se stabilisent aux environs de 0,3 à 0,5 ng/mLpendant une période de 1 mois.

Chez les enfants :

La Figure 1 présente les concentrations sériques de leuproréline aprèsune administration SC d’acétate de leuproréline à une dose de 30 µg/kg depoids corporel. Les pics sériques sont atteints 60 minutes aprèsadministration (7,81 ± 3,59 ng/mL). L’ ASC0–672 est de 105,78 ±52,40 ng x hr/mL.

Figure 1 : concentrations sériques de leuproréline après administration SCde 30 µg/kg de poids corporel d’acétate de leuproréline (n=6) (moyenne +/-écart-type)

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Poudre : gélatine, copolymère d’acide DL lactique et d’acide glycolique(75/25 mol pour cent), mannitol

Solvant : carmellose sodique, mannitol, polysorbate 80, eau pourpréparations injectables

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

La stabilité de la suspension reconstituée a été démontrée pendant24 heures à 25°C. Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doitêtre utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précaution particulière de conservation concernant latempérature.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

44,10 mg de poudre + 1 mL de solvant en seringue pré-remplie à doublecompartiment avec système de sécurité ; boîte de 1.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La seringue pré-remplie est constituée de 2 compartiments. Chaquecompartiment est délimité par 2 joints mobiles en matière plastique.

La préparation de la suspension s’effectue de la manière suivante :

· Visser le piston au bout de la seringue pré-remplie (côté opposé àl’aiguille) jusqu’à ce que le joint en plastique commence à tourner dansla seringue.

· Désagglomérer la poudre de microsphères en tapant doucement sur laseringue.

· Pousser le piston jusqu’à ce que les 2 joints mobiles séparant les2 chambres atteignent la limite bleue gravée sur la seringue.

Ne pas dépasser cette limite.

Homogénéiser la suspension en maintenant la seringue verticalement,a­iguille vers le haut : taper légèrement mais fermement la seringue contre lamain libre.

Ne pas secouer afin d’éviter la formation de bulles.

L’uniformisation de la suspension peut prendre 30 secondes en raison de lagrande quantité de poudre. Si un amas de poudre persiste, taper légèrementsur une autre face de la seringue (faire tourner la seringue en la maintenantver­ticalement).

La suspension ainsi obtenue doit être homogène et lactescente.

Il est ensuite possible de procéder à l’injection d’ENANTONE LP3,75 mg après avoir ôté le capuchon protecteur de l’aiguille.

Injecter dans les sites habituels de la voie sous-cutanée immédiatementaprès reconstitution de la suspension.

La présence du système de sécurité de l’aiguille est destinée àprotéger le personnel soignant contre le risque de piqûre accidentelle.

Chez les enfants d’un poids inférieur à 20 kg, la présentation enseringue pré-remplie ne convient pas pour l’administration de dosesinférieures à 1 ml. Chez ces patients, une présentation d’ENANTONE3,75 mg en flacon/ampoule est disponible et devra être utilisée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TAKEDA FRANCE SAS

112 AVENUE KLEBER

75116 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 221 1 2 : 44,10 mg de poudre + 1 mL de solvant en seringuepré-remplie à double compartiment, avec système de sécurité ; boîtede 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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