ENTECAVIR ZYDUS 1 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ENTECAVIR ZYDUS 1 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Entecavir....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........1 mg

Sous forme de monohydrate.

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 241,94 mgde lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé rose de forme ovale, avec une barre de cassure surchaque face.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ENTECAVIR ZYDUS est indiqué dans le traitement des patients adultes atteintsd'une infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) (voir rubrique5.1) présentant :

· Une maladie hépatique compensée avec la mise en évidence d'uneréplication virale active, une élévation persistante des taux sériquesd'alanine aminotransférase (ALAT), une inflammation hépatique active et/ou unefibrose histologiquement prouvée.

· Une maladie hépatique décompensée (voir rubrique 4.4).

Pour les maladies hépatiques compensées et décompensées, l'indication estbasée sur des données provenant d'études cliniques chez des patients naïfsde nucléosides AgHBe positifs et des patients AgHBe négatifs pour l'infectionpar le VHB. Pour les patients ayant un VHB résistant à la lamivudine, voirrubriques 4.2, 4.4 et 5.1.

ENTECAVIR ZYDUS est également indiqué dans le traitement d'une infectionchronique par le VHB chez les patients pédiatriques naïfs de traitementnuclé­osidique âgés de 2 ans à moins de 18 ans, présentant une maladiehépatique compensée avec la mise en évidence d'une réplication virale activeet une élévation persistante des taux sériques d'ALAT, ou une inflammationhé­patique modérée à sévère et/ou une fibrose histologiquement prouvée.Pour initier le traitement des patients pédiatriques, voir rubriques 4.2,4.4 et 5.1.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré par un médecin spécialisé dans la priseen charge de l'hépatite chronique B.

Maladie hépatique compensée

Patients n’ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique: la posologie recommandée chez l'adulte est de 0,5 mg une fois par jour, avecou sans aliments.

Patients résistants à la lamivudine (c'est-à-dire avec la mise enévidence d'une virémie pendant leur traitement par la lamivudine, ou demutations de résistance à la lamivudine [LVDr]) (voir rubriques 4.4 et 5.1) :la posologie recommandée chez l'adulte est de 1 mg une fois par jour, et doitêtre prise dans ce cas à jeun (plus de 2 heures avant ou plus de 2 heuresaprès un repas) (voir rubrique 5.2). En présence de mutations de résistanceà la lamivudine [LVDr]), l'association d'entecavir et d'un deuxième agentantiviral (qui ne partage pas de résistance croisée avec la lamivudine oul'entecavir) doit être préférée à l'administration de l'entecavir enmonothérapie (voir rubrique 4.4).

Maladie hépatique décompensée

Chez les patients adultes atteints d'une maladie hépatique décompensée, laposologie recommandée est de 1 mg une fois par jour à prendre à jeun (plusde 2 heures avant ou plus de 2 heures après un repas) (voir rubrique 5.2).Chez les patients ayant un VHB résistant à la lamivudine, voir rubriques4.4 et 5­.1.

La durée optimale du traitement n'est pas connue. L'interruption dutraitement peut être envisagée comme suit :

· Chez les patients adultes AgHBe positifs, le traitement doit êtreadministré au moins jusqu'à 12 mois après l'atteinte de la séroconversionHBe (perte de l'AgHBe et de l'ADN du VHB avec détection des Ac anti-HBe surdeux prélèvements sériques consécutifs espacés d'au moins 3 à 6 mois) oujusqu'à la séroconversion HBs, ou en cas de perte d'efficacité (voirrubrique 4.4).

· Chez les patients adultes AgHBe négatifs, le traitement doit êtreadministré au moins jusqu'à la séroconversion HBs ou en cas de perted'efficacité démontrée. En cas de traitement prolongé pendant plus de2 ans, une réévaluation régulière est recommandée pour confirmer que lapoursuite du traitement choisi reste appropriée pour le patient.

L'arrêt du traitement n'est pas recommandé chez les patients présentantune maladie hépatique décompensée ou une cirrhose.

Population pédiatrique

Pour l'administration d'une dose appropriée dans la population pédiatrique,EN­TECAVIR ZYDUS 0,5 mg, comprimé pelliculé est disponible et pour des dosesinférieures à 0,5 mg une solution buvable peut être utilisée.

La décision de traiter les patients pédiatriques doit être basée sur uneprise en compte des besoins individuels du patient et sur les recommandation­sthérapeutiqu­es pédiatriques actuelles incluant la valeur des donnéeshistolo­giques initiales. Les bénéfices de la suppression virologique à longterme avec un traitement continu doit être mesuré au regard du risque d'untraitement prolongé, incluant l'émergence de virus de l'hépatite Brésistants.

L'élévation des taux sériques d'ALAT doit être persistante pendant aumoins 6 mois avant de traiter les patients pédiatriques ayant une maladiehépatique compensée et AgHBe positifs ; et pendant au moins 12 mois avant detraiter les patients AgHBe négatifs.

Les patients pédiatriques ayant un poids corporel d'au moins 32,6 kgpeuvent recevoir une dose quotidienne de 0,5 mg en comprimé ou 10ml (0,5 mg)de solution buvable, avec ou sans nourriture. La solution buvable doit êtreutilisée chez les patients ayant un poids corporel inférieur à 32,6 kg.

Durée du traitement chez les patients pédiatriques

La durée optimale du traitement n'est pas connue. Selon les recommandation­sactuelles de prise en charge en pédiatrie, l'arrêt du traitement peut êtreconsidéré comme suit :

· Chez les patients pédiatriques AgHBe positifs, le traitement doit êtreadministré pendant au moins 12 mois après l'atteinte d'un taux indétectabled'ADN-VHB et d'une séroconversion AgHBe (perte de l'AgHBe et détectiond'anti-HBe sur deux prélèvements sériques consécutifs à au moins 3–6 moisd'intervalle), ou jusqu'à la séroconversion HBs ou la mise en évidence d'uneperte d'efficacité. Les taux sériques d'ALAT et d'ADN-VHB doivent être suivisrégulièrement après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

· Chez les patients pédiatriques AgHBe négatifs, le traitement doit êtreadministré jusqu'à la séroconversion HBs ou la mise en évidence d'une perted'efficacité.

Les données de pharmacocinétique chez les patients pédiatriques ayant uneinsuffisance rénale ou hépatique n'ont pas été étudiées.

Personnes âgées

La posologie ne nécessite pas d'être ajustée en fonction de l'âge mais ladose devra tenir compte de la fonction rénale du patient (voir lesrecommandations d’ajustement posologique dans l’insuffisance rénale et larubrique 5.2).

Sexe, origine ethnique

Aucune adaptation posologique basée sur le sexe ou l'origine ethnique n'estnécessaire.

Insuffisance rénale

La clairance de l'entecavir diminue avec celle de la créatinine (voirrubrique 5.2). Un ajustement posologique est recommandé chez les patients ayantune clairance de la créatinine < 50 ml/min, y compris les patientshémodi­alysés et ceux traités par dialyse péritonéale ambulatoire continue(DPAC). Une réduction de la posologie journalière d’entecavir en utilisantla solution buvable (voir tableau) est recommandée. Comme alternative, dans lecas où la solution buvable n’est pas disponible, la posologie peut êtreadaptée en augmentant l’intervalle entre les prises, comme décrit dans letableau ci-dessous. Les modifications proposées de la posologie sont baséessur une extrapolation de données limitées, et la tolérance ainsi quel’efficacité des posologies ainsi modifiées n’ont pas été cliniquementé­valuées. Par conséquent, la réponse virologique doit être étroitementcon­trôlée.

* pour des doses < 0,5 mg, une solution buvable d’entecavir estrecommandée.

les jours d'hémodialyse, administrer l'entecavir après l'hémodialyse.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les insuffisantshé­patiques.

ENTECAVIR ZYDUS doit être pris par voie orale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Insuffisance rénale

Un ajustement posologique est recommandé chez les patients ayant uneinsuffisance rénale (voir rubrique 4.2). Les modifications proposées de laposologie sont basées sur l’extrapolation de données limitées, et latolérance ainsi que l’efficacité des posologies ainsi modifiées n’ont pasété cliniquement évaluées. Pour cette raison, la réponse virologique doitêtre étroitement contrôlée.

Exacerbations de l'hépatite

Des exacerbations spontanées de l'hépatite chronique B sont relativementfré­quentes et sont caractérisées par une augmentation transitoire des tauxsériques d'ALAT. Après l'initiation du traitement antiviral, les tauxsériques d'ALAT peuvent augmenter chez certains patients au fur et à mesureque les taux sériques d'ADN du VHB diminuent (voir rubrique 4.8). Parmi lespatients traités par l’entecavir, des exacerbations sous traitementappa­raissent en moyenne 4 à 5 semaines après le début du traitement. Chezles patients ayant une maladie hépatique compensée, les augmentations des tauxsériques d'ALAT ne sont généralement pas accompagnées d'une augmentation dela bilirubinémie ou d'une décompensation hépatique. Les patients atteintsd'une maladie hépatique avancée ou d'une cirrhose peuvent avoir un risque plusélevé de décompensation hépatique après l'exacerbation de l'hépatite. Ilsdoivent donc être étroitement surveillés pendant le traitement.

Des cas d'exacerbation aiguë de l'hépatite ont été rapportés chez lespatients ayant arrêté leur traitement anti-hépatite B (voir rubrique 4.2).Des exacerbations après l'arrêt du traitement sont généralement associéesà une augmentation de l'ADN du VHB et la majorité de ces exacerbations guéritspontanément. Cependant des cas d'exacerbation sévère, dont certains ontentraîné un décès, ont été rapportés.

Parmi les patients naïfs de nucléosides traités par l'entecavir, les casd'exacerbation de l'hépatite apparaissent en moyenne 23 – 24 semainesaprès l'arrêt du traitement, la plupart ayant été rapportés chez despatients AgHBe négatifs (voir rubrique 4.8). Une surveillance hépatique doitêtre effectuée à intervalles réguliers par un suivi à la fois clinique etbiologique pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement de l'hépatiteB. Le cas échéant, une reprise du traitement de l'hépatite B pourra êtreenvisagée.

Patients ayant une maladie hépatique décompensée

Chez les patients ayant une maladie hépatique décompensée, en particulierceux ayant un score Child-Pugh-Turcotte- (CPT) de classe C, un nombre plusélevé d'événements indésirables hépatiques graves (quelque en soit lacause) a été observé par rapport aux patients avec une fonction hépatiquecompensée. De plus, les patients ayant une maladie hépatique décompenséepeuvent encourir un risque plus élevé d'acidose lactique et d'effetsindési­rables rénaux tel qu'un syndrome hépatorénal. Par conséquent, lesparamètres cliniques et biologiques doivent faire l’objet d’unesurveillance étroite dans cette population (voir aussi rubriques4.8 et 5­.1).

Acidose lactique et hépatomégalie importante avec stéatose

Des cas d'acidose lactique (en l'absence d'hypoxémie), parfois fatals,généralement associés à une hépatomégalie importante et à une stéatosehépatique, ont été rapportés en cas de traitement par des analoguesnuclé­osidiques. L'entecavir étant un analogue nucléosidique, ce risque nepeut être exclu. Le traitement par les analogues nucléosidiques doit êtrearrêté en cas d'élévation rapide des transaminases, d'hépatomégali­eprogressive ou d'acidose métabolique/lac­tique d'étiologie inconnue. Dessymptômes digestifs bénins, tels que des nausées, des vomissements ou desdouleurs abdominales, sont les signes évocateurs possibles d'une acidoselactique débutante. Des cas sévères, parfois fatals, ont été associés àune pancréatite, une insuffisance hépatique/stéatose hépatique, uneinsuffisance rénale et une augmentation des taux de lactate sérique. Ilconviendra d'être prudent en cas de prescription d'analogues nucléosidiques àdes patients (en particulier des femmes obèses) avec une hépatomégalie, unehépatite ou d'autres facteurs de risques connus de maladie hépatique. Cespatients doivent être étroitement surveillés.

Pour pouvoir distinguer les élévations des transaminases en rapport avec laréponse au traitement et les élévations potentiellement liées à une acidoselactique, les médecins devront s'assurer que les modifications des taux d'ALATsériques sont associées à une amélioration d'autres marqueurs biologiques del'hépatite chronique B.

Résistance et précautions spécifiques chez les patients résistants à lalamivudine

Des mutations de la polymérase du VHB, correspondant à des mutations derésistance à la lamivudine, peuvent conduire à l’apparition desubstitutions secondaires, associées à la résistance à l’entecavir (ETVr).Chez un faible pourcentage de patients résistants à la lamivudine, desmutations de résistance à l’entecavir au niveau des codons T184, S202 ouM250 étaient présentes à la l'initiation de l'étude. Les patients ayant unVHB résistant à la lamivudine ont un risque plus élevé de développerulté­rieurement une résistance à l’entecavir que les patients nonrésistants à la lamivudine. La probabilité cumulée d’émergence derésistance génotypique à l’entecavir après 1, 2, 3, 4 et 5 années detraitement dans les études conduites chez les patients résistants à lalamivudine était respectivement de 6%, 15%, 36%, 47% et 51%. La réponsevirologique doit être fréquemment surveillée dans la population résistanteà la lamivudine et des tests de résistance appropriés doivent êtreréalisés.

Chez les patients ayant une réponse virologique sous-optimale après24 semaines de traitement par entecavir, un changement de traitement doit êtreenvisagé (voir rubriques 4.5 et 5.1). A l'initiation d'un traitement chez lespatients ayant des antécédents documentés de résistance du virus del'hépatite B à la lamivudine, l'association d'entecavir et d'un deuxièmeagent antiviral (qui ne partage pas de résistance croisée avec la lamivudineou l'entecavir) doit être préférée à l'administration de l'entecavir enmonothérapie.

Un VHB préalablement résistant à la lamivudine est associé à un risqueaccru d'une résistance ultérieure à l'entecavir, quel que soit le stade de lamaladie hépatique ; chez les patients ayant une maladie hépatiquedécom­pensée, un rebond virologique peut être associé à des complicationscli­niques graves de la maladie hépatique sous-jacente. Par conséquent, chezles patients ayant à la fois une maladie hépatique décompensée et unerésistance préexistante du VHB à la lamivudine, l'utilisation d'uneassociation d'entecavir et d'un deuxième antiviral (qui ne présente pas derésistance croisée avec la lamivudine ou l'entecavir) est à privilégierplutôt qu’une monothérapie par entecavir.

Un plus faible taux de réponse virologique (ADN-VHB < 50 UI/ml) a étéobservé chez les patients pédiatriques ayant un taux initial d'ADN-VHB ≥8.0 log10 UI/ml (voir rubrique 5.1). L'entecavir doit être utilisé chez cespatients seulement si le bénéfice potentiel justifie le risque encouru pourl'enfant (tel que la résistance). Pour certains patients pédiatriques pouvantnécessiter un suivi de l'hépatite chronique B active sur le long terme oumême sur toute leur durée de vie, l'impact de l'entecavir sur de futuresoptions thérapeutiques devra être pris en compte.

Transplantation hépatique

La fonction rénale doit être évaluée avec soin avant et pendant untraitement par l'entecavir chez les patients qui ont eu une transplantati­onhépatique et qui sont traités par cyclosporine ou tacrolimus (voirrubrique 5.2).

Co-infection par le virus de l'hépatite C ou D

Aucune donnée n'est disponible sur l'efficacité de l'entecavir chez despatients coinfectés par le virus de l'hépatite C ou D.

Patients coinfectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) etle VHB ne recevant pas simultanément de traitement antirétroviral contrele VIH

L’entecavir n'a pas été évalué chez les patients coinfectés VIH/VHB nerecevant pas simultanément de traitement antirétroviral pour le VIH. Uneémergence de résistance au VIH a été observée lorsque l’entecavir a étéutilisé pour traiter une hépatite chronique B chez des patients coinfectéspar le VIH ne recevant pas de traitement antirétroviral hautement actif (HAART)(voir rubrique 5.1). En conséquence, le traitement par l’entecavir ne doitpas être utilisé chez les patients coinfectés VIH/VHB ne recevant pas detraitement antirétroviral hautement actif (HAART). L'entecavir n’a pas étéétudié comme traitement du VIH et son utilisation n’est pas recommandéedans ce contexte.

Patients coinfectés par le VIH et le VHB recevant simultanément untraitement antirétroviral

L’entecavir a été étudié chez 68 patients coinfectés VIH/VHB recevantun traitement antirétroviral HAART contenant de la lamivudine (voir rubrique5.1). Aucune donnée n’est disponible sur l’efficacité de l’entecavirchez les patients AgHBe négatifs coinfectés par le VIH. Les données sontlimitées chez les patients coinfectés par le VIH ayant un faible taux de CD4(< 200 cellules/mm³).

D'une façon générale, les patients doivent être informés que letraitement par l'entecavir ne réduit pas le risque de transmission du virus del'hépatite B à d'autres personnes et que les précautions nécessaires devrontpar conséquent continuer à être prises.

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'entecavir étant essentiellement éliminé par voie rénale (voir rubrique5.2), une co-administration avec des médicaments qui altèrent la fonctionrénale, ou qui entrent en compétition au niveau de la sécrétion tubulaireactive, est susceptible d'augmenter la concentration sérique de chaquemédicament. Les effets de la co-administration de l'entecavir avec desmédicaments éliminés par voie rénale ou qui altèrent la fonction rénale,en dehors de la lamivudine, l'adéfovir dipivoxil et le fumarate de ténofovirdisoproxil n'ont pas été évalués. Les patients devront être étroitementsur­veillés lorsque l'entecavir est administré avec de tels médicaments.

Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre l'entecaviret la lamivudine, l'adéfovir ou le ténofovir.

L'entecavir n'est ni un substrat, ni un inducteur, ni un inhibiteur desenzymes du cytochrome P450 (CYP450) (voir rubrique 5.2). Aussi, des interactionsmé­dicamenteuses liées au cytochrome P450 ne sont pas attendues.

Les études d'interaction ont été seulement réalisées chez l'adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode decontraception efficace dans la mesure où les risques potentiels pour ledéveloppement du fœtus ne sont pas connus.

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisationde l'entecavir chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ontmis en évidence une toxicité à fortes doses sur la reproduction (voirrubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. ENTECAVIR ZYDUSne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins d'une nécessitéabsolue.

Il n'existe pas de données concernant l'effet de l'entecavir sur latransmission mère-enfant du VHB. Il conviendra donc de mettre en œuvre lesmesures appropriées afin de prévenir la transmission néonatale du VHB.

Le passage éventuel de l'entecavir dans le lait maternel humain n'est pasconnu. Des données toxicologiques disponibles chez l'animal ont montré unpassage de l'entecavir dans le lait maternel (pour les détails, voir rubrique5.3). Un risque pour les nourrissons ne peut être exclu. L'allaitement doitêtre arrêté pendant le traitement par ENTECAVIR ZYDUS.

Lors des études toxicologiques chez l'animal ayant reçu de l'entecavir,aucune altération de la fécondité n’a été mise en évidence (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés. Une sensation vertigineuse, une fatigue etune somnolence sont des effets indésirables fréquents qui peuvent altérerl'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d'emploi

Lors d'études cliniques chez les patients atteints d'une maladie hépatiquecompensée, les effets indésirables les plus fréquents, quelle que soit leursévérité, avec au moins une relation causale à l'entecavir, sont lescéphalées (9%), la fatigue (6%), les sensations vertigineuses (4%) et lesnausées (3%). Des exacerbations d'hépatite pendant et après l'arrêt dutraitement par l'entecavir ont également été rapportées (voir rubrique4.4 et c. Description d'effets indésirables particuliers).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

L'évaluation des effets indésirables est basée sur l'expérience acquisedepuis la mise sur le marché du médicament et sur quatre essais cliniques lorsdesquels 1 720 patients atteints d'infection d'hépatite B chronique et demaladie hépatique compensée ont reçu en double aveugle un traitement parentecavir (n= 862) ou lamivudine (n= 858) sur des périodes allant jusqu'à107 semaines (voir rubrique 5.1).

Dans ces études, les profils de tolérance, dont les anomalies biologiques,étaient comparables pour l’entecavir 0,5 mg une fois par jour (679 patientsAgHBe positifs ou négatifs, n'ayant jamais reçu de traitement par un analoguenuclé­osidique, traités sur une durée moyenne de 53 semaines), l'entecavir1 mg une fois par jour (183 patients résistants à la lamivudine et traitéssur une durée moyenne de 69 semaines) et la lamivudine.

Les effets indésirables considérés comme pouvant être imputables autraitement par l'entecavir sont énumérés ci-dessous par classe-organes. Lafréquence est définie comme : très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1,000 à < 1/100); rare (≥1/10,000 à < 1/1,000). Au sein de chaque fréquence de groupe, les effetsindésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant degravité.

Des cas d'acidose lactique ont été rapportés, souvent en association avecla décompensation hépatique, d'autres conditions médicales graves oud'expositions médicamenteuses (voir rubrique 4.4).

Traitement au-delà de 48 semaines : un traitement continu par l'entecavirpendant une durée moyenne de 96 semaines n'a pas mis en évidence demodifications du profil de tolérance de l'entecavir.

Description de certains effets indésirables particuliers

Anomalies biologiques

Lors d'essais cliniques chez des patients n'ayant jamais reçu de traitementpar un analogue nucléosidique, 5% des patients ont présenté une élévationd'ALAT > 3 fois le niveau initial, et < 1 % une élévation d'ALAT >2 fois le niveau initial avec une bilirubine totale > 2 fois la limitesupérieure de la normale (LSN) et > 2 fois le niveau initial. Des tauxd'albumine < 2.5 g/dl sont survenus chez < 1 % des patients, 2% despatients ont présenté une amylasémie > 3 fois le niveau initial, 11 %une lipasémie > 3 fois le niveau initial et < 1% des patients ontprésenté un taux de plaquettes < 50 000/mm³.

Lors des études cliniques menées chez des patients résistants à lalamivudine, 4% des patients ont présenté une élévation d'ALAT > 3 foisle niveau initial, et < 1 % des patients une élévation d'ALAT > 2 foisle niveau initial avec une bilirubine totale > 2 fois LSN et > 2 fois leniveau initial. 2 % des patients ont présenté une amylasémie > 3 fois leniveau initial, 18% une lipasémie > 3 fois le niveau initial et < 1 %des patients ont présenté un taux de plaquettes < 50 000/mm³.

Exacerbations pendant le traitement

Dans des études chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement par unanalogue nucléosidique, une augmentation d'ALAT sous traitement > 10 foisLSN et > 2 fois le niveau initial a été observée chez 2 % des patientstraités par l'entecavir versus 4 % des patients traités par la lamivudine.Dans les études avec des patients résistants à la lamivudine, une élévationd'ALAT sous traitement > 10 fois LSN et > 2 fois le niveau initial aété observée chez 2% des patients traités par l'entecavir versus 11 % despatients traités par la lamivudine. Parmi les patients traités parl'entecavir, une élévation d'ALAT sous traitement a été observée au boutd'un temps moyen de 4 – 5 semaines et a généralement cédé avec lapoursuite du traitement, et dans la majorité des cas, cette élévation a étéassociée à une réduction de la charge virale ≥ 2 log10/ml, précédant ousimultanément à l'augmentation d'ALAT. Un contrôle périodique de la fonctionhépatique est recommandé pendant le traitement.

Exacerbations après l'arrêt du traitement

Des exacerbations aiguës de l'hépatite ont été rapportées chez lespatients ayant arrêté leur traitement anti-hépatite B, y compris letraitement par l'entecavir (voir rubrique 4.4). Dans des études chez despatients naïfs de nucléosides, 6 % des patients traités par l'entecavir et10 % des patients traités par la lamivudine ont présenté une élévationd'ALAT (> 10 fois LSN et > 2 fois la référence [la valeur minimaleentre la valeur initiale et la valeur des dernières analyses biologiques])pen­dant le suivi après traitement. Parmi les patients naïfs de nucléosidestraités par l'entecavir, une élévation des ALAT est apparue en moyenne 23 à24 semaines après l'arrêt du traitement, et 86 % (24/28) de ces élévationsdes ALAT sont apparues chez des patients AgHBe négatifs. Dans des études chezdes patients résistants à la lamivudine, avec un nombre limité de patientssuivis, 11 % des patients traités par l'entecavir et aucun des patientstraités par la lamivudine n'ont développé une augmentation des ALAT pendantle suivi après traitement.

Dans les études cliniques, le traitement par l'entecavir a été arrêtéchez les patients atteignant une réponse prédéfinie. En cas d'arrêt dutraitement pour une raison autre qu'une réponse au traitement, la fréquencedes augmentations des ALAT après traitement pourrait être plus élevée.

La sécurité de l'entecavir chez les patients pédiatriques âgés de 2 ansà moins de 18 ans est basée sur deux études cliniques chez des sujetsatteints d'une infection chronique par le VHB : une étude de pharmacocinétiquede Phase 2 (étude 028) et une étude de Phase 3 (étude 189). Ces étudesfournissent les données de 195 sujets Ag-HBe positifs, naïfs de traitementnuclé­osidique, traités par l'entecavir sur une durée médiane de99 semaines. Les effets indésirables observés chez les patients pédiatriquesqui ont reçu le traitement par l'entecavir sont cohérents avec ceux observésdans les études cliniques d'entecavir menées chez l'adulte (voir a. Résumédu profil de sécurité d'emploi et rubrique 5.1) avec l'exception suivante chezles patients pédiatriques : effets indésirables très fréquents :neutropénie.

Autres populations particulières

Données chez les patients ayant une maladie hépatique décompensée

Le profil de tolérance chez les patients atteints d'une maladie hépatiquedécom­pensée a été évalué lors d'une étude comparative, randomisée, enouvert, menée chez des patients recevant de l'entecavir 1 mg/jour (n = 102) oude l'adéfovir dipivoxil 10 mg/jour (n = 89) (étude 048). En ce qui concerneles effets indésirables listés en section b. Tableau récapitulatif des effetsindésirables, un effet indésirable supplémentaire [diminution des taux debicarbonates sanguins (2%)] a été observé chez les patients traités parl'entecavir pendant 48 semaines. Le taux de mortalité cumulé au cours del'étude était de 23% (23/102) et les causes de décès étaient généralementliées à la fonction hépatique, comme attendu dans cette population depatients. Le taux cumulé de carcinome hépatocellulaire (CHC) au cours del'étude était de 12% (12/102). Les effets indésirables graves étaientgénéralement liés au foie avec une fréquence cumulée au cours de l'étudede 69%. Les patients présentant un score de CPT élevé à l'initiation del'étude encouraient un risque plus élevé de développer des effetsindésirables graves (voir rubrique 4.4).

Anomalies biologiques

A 48 semaines, parmi les patients traités par l'entecavir et ayant unemaladie hépatique décompensée, aucun ne présentait des élévations d'ALATà la fois > 10 fois LSN et > 2 fois le niveau initial et 1% despatients présentaient des élévations d'ALAT > 2 fois le niveau initialavec une bilirubine totale > 2 fois LSN et > 2 fois le niveau initial.Des taux d'albumine < 2,5 g/dl ont été observés chez 30% des patients,des taux de lipase > 3 fois le niveau initial chez 10% et des plaquettes< 50 000/mm³ chez 20%.

Données chez les patients co-infectés par le VIH

Le profil de tolérance de l'entecavir chez un nombre limité de patientscoinfectés par le VIH et le VHB sous traitement HAART (TraitementAn­tirétroviral Hautement Actif) contenant de la lamivudine était identique auprofil de tolérance des patients mono-infectés par le VHB (voirrubrique 4.4).

Age/sexe

Il n'est pas apparu de différence du profil de tolérance de l'entecavirselon le sexe (≈ 25% de femmes dans les essais cliniques) ou l'âge (≈ 5%des patients avaient un âge > 65 ans).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les données sur le surdosage de l’entecavir chez les patients sontlimitées. Aucun effet indésirable inattendu n'a été observé chez des sujetssains ayant reçu jusqu'à 20 mg/jour d'entecavir pendant une durée allantjusqu'à 14 jours, ou des doses uniques allant jusqu'à 40 mg. En cas desurdosage, il faudra surveiller l'apparition de manifestations toxiques chez lepatient et un traitement symptomatique devra être mis en œuvre, sinécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antiviraux pour usage systémique,ana­logues nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse, codeATC : J05AF10.

L'entecavir, analogue nucléosidique de la guanosine ayant une activité surla polymérase du VHB, et phosphorylé en forme triphosphate active, possèdeune demie-vie intracellulaire de 15 heures. Par compétition avec le substratnaturel, la désoxyguanosine triphosphate, l'entecavir tri-phosphate inhibe les3 fonctions de la polymérase virale : (1) amorce des polymérases du VHB, (2)transcription inverse du brin négatif d'ADN à partir de l'ARN messagerprégé­nomique, et (3) synthèse du brin positif d'ADN du VHB. Le Ki del'entecavir tri-phosphate pour l'ADN polymérase du VHB est de 0,0012 μM.L'en­tecavir tri-phosphate est un faible inhibiteur des ADN polymérasesce­llulaires α, β et δ avec des valeurs de Ki de 18 à 40 μM. De plus, desexpositions élevées à l'entecavir n'entraînent pas d'effets secondairesnotables sur la synthèse de la polymérase γ ou de l'ADN mitochondrial par lescellules hépatiques G2 (Ki > 160 μM).

L'entecavir inhibe la synthèse de l'ADN du VHB à une concentration CE50(Concentration Efficace 50) de 0,004 μM dans les cellules hépatiques humainesHepG2 infectées par le VHB de type sauvage. La valeur moyenne de la CE50 del'entecavir contre les formes courantes de VHB résistantes à la lamivudine(L180M et M204V) était de 0,026 μM (0,010 – 0,059 μM). Des virusrecombinants portant des mutations de résistance N236T et A181V à l'adéfoviront montré une grande sensibilité à l'entecavir.

Une analyse de l’activité inhibitrice de l’entecavir sur un panel desouches de laboratoire et d’isolats cliniques du VIH utilisant une variétéde cellules et certaines conditions de cultures a montré une CE50 compriseentre 0,026 et > 10 µM ; les plus faibles valeurs de CE50 ont étéobservées lorsque des quantités réduites de virus étaient utilisées dansl’essai. En culture cellulaire, l’entecavir a sélectionné la mutationM184I à des concentrations micro molaires, confirmant l’activité inhibitriceà de forte concentration d’entecavir. Les mutants VIH contenant la mutationM184V ont montré une baisse de la sensibilité à l’entecavir (voirrubrique 4.4).

Dans des essais de combinaison en culture cellulaire, l'abacavir, ladidanosine, la lamivudine, la stavudine, le ténofovir ou la zidovudine n'ontpas montré d'effet antagoniste sur l'activité anti-VHB de l'entecavir sur unelarge gamme de concentrations. Dans les essais avec des antiviraux utilisésdans le traitement du VIH, l'entecavir à des concentrations micro molaires n'apas eu d'effet antagoniste sur l'activité anti-VIH en culture cellulaire de cessix INTIs ou de l’emtricitabine.

Par rapport au VHB de type sauvage, les virus résistants à la lamivudinepossédant les mutations M204V et L180M, ont montré une diminution de 8 foisde la sensibilité à l'entecavir. L'insertion additionnelle d'acides aminés auniveau des codons T184, S202 ou M250 a entraîné une diminution de lasensibilité à l'entecavir en culture cellulaire. Les substitutions observéessur les isolats cliniques (T184A, C, F, G, I, L, M ou S ; S202C, G ou I ; et/ouM250I, L ou V) a entrainé également une diminution de la sensibilité àl'entecavir de 16 à 741 fois en comparaison au virus de type sauvage. Lessouches résistantes à la lamivudine porteuses des substitutions rtL180M plusrtM204V en association avec la substitution d’acide aminé rtA181C conférentune diminution de 16 à 122 fois de la sensibilité phénotypique àl’entécavir. Les mutations de résistance isolées à l’entecavir au niveaudes codons T184, S202, et M250 ont eu un effet modéré sur la sensibilité àl’entecavir, et n’ont pas été observées en l’absence de mutation derésistance à la lamivudine sur plus de 1000 échantillons séquencés. Larésistance est due à une diminution de la liaison à la transcriptase inversedu VHB modifiée, et le VHB résistant montre une diminution de la capacitéréplicative en culture cellulaire.

La démonstration d'efficacité repose sur les réponses histologiques,vi­rologiques, biochimiques et sérologiques après 48 semaines de traitementdans des essais cliniques contrôlés chez 1 633 adultes atteints d'unehépatite chronique B compensée avec réplication virale.

La tolérance et l'efficacité d'entecavir ont également été évaluéeslors d'un essai clinique mené chez 191 patients infectés par le VHB atteintsd’une maladie hépatique décompensée et lors d'un essai clinique mené chez68 patients coinfectés par le VHB et le VIH.

Dans les études menées chez les patients atteints d'une maladie hépatiquecompensée, l'amélioration histologique était définie comme une diminution≥ 2 points du score nécro-inflammatoire de Knodell par rapport à la valeurà l’inclusion sans aggravation du score de fibrose de Knodell. Les patientsayant un score de fibrose de Knodell initial à 4 (cirrhose) ont obtenu desrésultats d'efficacité comparables à ceux de l'ensemble des patients (tousles patients ayant une maladie hépatique compensée). Des scoresnécro-inflammatoires de Knodell élevés à l'initiation de l'étude (> 10)ont été associés à une amélioration histologique chez les patients n'ayantjamais été traités par un analogue nucléosidique. A l'inclusion, un tauxd’ALAT ≥ 2 fois LSN et un ADN du VHB ≤ 9,0 log10 copies/ml ont étéassociés à une meilleure réponse virologique (à la semaine 48, taux d’ADNdu VHB < 400 copies/ml), chez les patients AgHBe positifs n’ayant jamaisreçu de traitement par un analogue nucléosidique. Quelles que soient lescaractéristiques à l'inclusion, la majorité des patients a présenté desréponses histologiques et virologiques au traitement.

Données chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement par unanalogue nucléosidique avec une maladie hépatique compensée :

Les résultats à 48 semaines des études randomisées, en double aveugle,comparant l'entecavir (ETV) à la lamivudine (LVD) chez des patients AgHBepositifs (étude 022) et AgHBe négatifs (étude 027) sont présentés dans letableau suivant :

<em>p value versus lamivudine < 0,05 </em>

a patients avec une histologie évaluable à l'initiation de l'étude (ScoreNecroin­flammatoire de Knodell ≥ 2 à l'initiation de l'étude)

b critère primaire

c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 copies/ml)

Données chez les patients résistants à la lamivudine et atteints d'unemaladie hépatique compensée :

Dans une étude randomisée, en double aveugle, chez des patients AgHBepositifs résistants à la lamivudine (étude 026), (85% présentaient desmutations de résistance à la lamivudine à l'inclusion), les patients traitéspar la lamivudine à l'inclusion recevaient dans l'étude soit l'entecavir 1 mgune fois par jour, sans période de washout ni période d'association destraitements (n = 141), soit ils poursuivaient le traitement par la lamivudine100 mg une fois par jour (n = 145). Les résultats à 48 semaines sontprésentés dans le tableau suivant :

<em>p value versus lamivudine < 0,05 </em>

a patients avec une histologie évaluable à l'initiation de l'étude (ScoreNecroin­flammatoire de Knodell ≥ 2 à l'initiation de l'étude)

b critère primaire.

c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 copies/ml)

Résultats après 48 semaines de traitement :

Le traitement a été arrêté lorsque les critères de réponse prédéfinisétaient atteints soit à 48 semaines soit pendant la seconde année detraitement. Les critères de réponse étaient la suppression virologique du VHB(ADN du VHB < 0,7 MEq/ml par la technique de bDNA) et la perte de l'AgHBe(chez les patients AgHBe positifs) ou des ALAT < 1,25 fois LSN (chez lespatients AgHBe négatifs). Les patients répondeurs ont été suivis pendant unepériode supplémentaire de 24 semaines. Les patients présentant des critèresde réponse virologique sans critères de réponse sérologiques ou biochimiquesont continué le traitement en aveugle. Les patients n'ayant pas de réponsevirologique ont reçu un traitement alternatif.

Patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analoguenuclé­osidique

Patients AgHBe positifs (étude 022) : un traitement par l'entecavir pendant96 semaines (n = 354) a entraîné des taux de réponse cumulée de 80% pourl'ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR, de 87% pour la normalisation des ALAT,de 31% pour la séroconversion HBe et de 2% pour la séroconversion HBs (5% pourla perte de l’AgHBs). Pour la lamivudine (n = 355), les taux de réponsecumulée étaient de 39% pour l’ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR, 79%pour la normalisation des ALAT, 26% pour la séroconversion HBe et 2% pour laséroconversion HBs (3% pour la perte de l’AgHBs). Lors des dernièresanalyses biologiques, parmi les patients ayant continué leur traitementau-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 81% des 243 patientstraités par l'entecavir et 39% des 164 patients traités par la lamivudineavaient un ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR, tandis qu’une normalisationdes ALAT (≤ 1 fois LSN) était mise en évidence chez 79% des patientstraités par l'entecavir et chez 68% des patients traités par lalamivudine.

Patients AgHBe négatifs (étude 027) : un traitement par l'entecavir pendant96 semaines (n = 325) a entraîné des taux de réponse cumulée de 94% pourl'ADN du VHB < 300 copies/ml et 89% pour la normalisation des ALAT, versus77% pour l'ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR et 84% pour la normalisationdes ALAT chez les patients traités par la lamivudine (n = 313).

Parmi les patients ayant continué leur traitement au-delà de 52 semaines(médiane de 96 semaines), les dernières analyses biologiques ont montré que96% des 26 patients traités par l'entecavir et 64% des 28 patients traitéspar la lamivudine présentaient un ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR. Lorsdes dernières analyses biologiques, une normalisation des ALAT (≤ 1 foisLSN) a été mise en évidence chez 27% des patients traités par l'entecavir etchez 21% des patients traités par la lamivudine.

Pour les patients qui ont présenté les critères de réponse définis parle protocole, la réponse a été maintenue pendant les 24 semaines de suivichez 75% des patients répondeurs à l'entecavir (83/111) versus 73% desrépondeurs à la lamivudine (68/93) dans l'étude 022, et chez 46% des patientsrépondeurs à l'entecavir (131/286) versus 31% des répondeurs à la lamivudine(79/253) dans l'étude 027. A la 48ème semaine de suivi après traitement, laréponse n’a pas été maintenue chez un nombre important de patients AgHBenégatifs.

Résultats de biopsie hépatique : 57 patients naïfs de nucléosides issusdes études pivot 022 (AgHBe positifs) et 027 (AgHBe négatifs) inclus dans uneétude de suivi à long-terme ont été évalués sur les marqueurshisto­logiques hépatiques à long-terme. La posologie de l’entecavir était de0,5 mg par jour dans les études pivots (exposition moyenne de 85 semaines) etde 1 mg par jour dans l’étude de suivi à long-terme (exposition moyenne de177 semaines), et 51 patients dans l’étude de suivi à long terme avaientaussi initialement reçu de la lamivudine (durée médiane de 29 semaines).Parmi ces patients, 55/57 (96%) ont présenté une amélioration histologiquetelle que préalablement définie (voir ci-dessus), et 50/57 (88%) ontprésenté une diminution ≥ 1-point du score de fibrose d’Ishak. Chez lespatients qui avaient un score de fibrose d’Ishak ≥ 2 à l’inclusion dansles études pivots, 25/43 (58%) avaient une diminution du score ≥ 2 points.Tous les patients (10/10) ayant une fibrose ou une cirrhose à un stade avancéà l’inclusion (Score de fibrose d’Ishak de 4, 5 ou de 6) avaient unediminution de ≥ 1 point (la diminution médiane à partir de l’inclusionétait de 1,5 points). Au moment de la biopsie à long-terme, tous les patientsavaient un taux d’ADN-VHB < 300 copies/ml et 49/57 (86%) avaient un tauxd’ALAT ≤ 1 fois LSN. Tous les 57 patients demeuraient positifs pourl’AgHBs.

Patients résistants à la lamivudine

Patients AgHBe positifs (étude 026) : un traitement par l'entecavir pendant96 semaines (n = 141) a montré des taux de réponse cumulée de 30% pour l'ADNdu VHB < 300 copies/ml par PCR, 85% pour la normalisation des ALAT et 17%pour la séroconversion HBe.

Pour les 77 patients qui ont poursuivi le traitement par l'entecavirau-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 40% présentaient un ADN duVHB < 300 copies/ml par PCR et 81% présentaient une normalisation des ALAT(≤ 1 fois LSN) à la fin du traitement.

Âge/sexe

Il n’est pas apparu de différence de l’efficacité de l’entecavircorrélée avec le sexe (≈ 25% de femmes dans les études cliniques) oul’âge (≈ 5% de patients âgés de > 65 ans).

Étude de suivi à long terme

L'étude 080 était une étude observationnelle, ouverte, de phase 4,randomisée, visant à évaluer les risques à long terme d’un traitement parl'entécavir (ETV, n = 6216) ou par un autre analogue nucléos(t)idique standarddu VHB (non-ETV) (n = 6162) jusqu'à 10 ans chez les sujets atteints d'uneinfection chronique par le VHB. Les principaux événements cliniques évaluésdans l'étude étaient les néoplasmes malins globaux (événement composite deCHC et néoplasmes malins non CHC), la progression de la maladie hépatiqueliée au VHB, les néoplasmes malins non CHC, le CHC et les décès, y comprisles décès liés à la maladie hépatique. Dans cette étude, l'ETV n'étaitpas associé à un risque accru de néoplasmes malins par rapport aux autrestraitements non-ETV, que ce soit selon le critère d'évaluation composite desnéoplasmes malins globaux (ETV n = 331, non-ETV n = 337 ; HR =0,93[0,8–1,1]), ou le critère d'évaluation individuel du néoplasme malin nonHCC (ETV n = 95, non-ETV n = 81 ; HR = 1,1 [0,82–1,5]). Les événementsrapportés pour progression de la maladie hépatique liée au VHB et CHCétaient comparables dans les groupes ETV et non-ETV. La tumeur maligne la plusfréquemment rapportée dans les groupes ETV et non-ETV était le CHC suivi destumeurs malignes gastro-intestinales.

Populations particulières

Patients atteints d’une maladie hépatique décompensée : Dans l'étude048, 191 patients AgHBe positifs ou négatifs présentant une infectionchronique par le VHB avec mise en évidence d'une décompensation hépatique,définie par un score de CPT de 7 ou plus, ont reçu entecavir 1 mg une foispar jour ou de l'adéfovir dipivoxil 10 mg une fois par jour. Les patientsétaient naïfs de traitement VHB ou pré-traités (à l'exclusion d'untraitement antérieur par l’entecavir, l’adéfovir dipivoxil ou le fumaratede ténofovir disoproxil). A l’initiation de l’étude, les patients avaientun score moyen de CPT de 8,59 et 26% des patients étaient de classe C. Lescore moyen de MELD (Model for End Stage Liver Disease) à l’initiation del’étude était de 16,23. Le taux sérique moyen d'ADN du VHB par PCR étaitde 7.83 log10 copies et les taux sériques moyens d'ALAT étaient de 100 U/l;54% des patients étaient AgHBe positifs et 35% des patients présentaient desmutations de résistance à la lamivudine [LVDr]) à l’initiation del’étude. L'entecavir était supérieur à l'adéfovir dipivoxil sur lecritère principal d’efficacité : évolution moyenne du taux sérique d'ADNdu VHB par PCR à la semaine 24 par rapport à l’initiation de l’étude. Letableau ci-dessous présente les résultats de certains critères de jugement del'étude à la semaine 24 et à la semaine 48.

a Roche COBAS Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 copies/ml).

b NC= F (non complété= échec), correspondant aux arrêts de traitementavant la semaine d'analyse, incluant des raisons telles que : décès, manqued'efficacité, effet indésirable, non-compliance/perdu de vue qui sontcomptabilisés en tant qu'échecs (par exemple, ADN du VHB ≥300 copies/ml)

c NC= M (non complété = manquant)

d Défini comme étant une diminution ou une stabilisation du score CPT parrapport à l’initiation de l’étude.

e Le taux moyen MELD à l’initiation de l’étude était de 17,1 pour ETVet de 15,3 pour adéfovir dipivoxil.

f Dénominateur: patients présentant des taux anormaux à l’initiation del’étude.

* p< 0.05

LSN= limite supérieure de la normale, LIN= limite inférieure de lanormale.

Le temps de survenue de carcinome hépatocellulaire (CHC) ou de décèsétait comparable dans les deux groupes de traitement : les taux cumulés demortalité pendant l'étude étaient respectivement de 23% (23/102) et de 33%(29/89) chez les patients traités par l'entecavir et l'adéfovir dipivoxil, etles taux cumulés de carcinome hépatocellulaire (CHC) étaient respectivementde 12% (12/102) et de 20% (18/89) pour l'entecavir et l'adéfovir dipivoxil.

Chez les patients ayant des mutations de résistance à la lamivudine (LVDr)à l’initiation de l’étude, le pourcentage de patients présentant un tauxd’ADN du VHB < 300 copies/ml était de 44% pour l'entecavir et de 20% pourl'adéfovir à la semaine 24 et de 50% pour l'entecavir et de 17% pourl'adéfovir à la semaine 48.

Patients coinfectés par le VIH et le VHB recevant simultanément untraitement HAART

L'étude 038 a inclus 67 patients AgHBe positifs et 1 patient AgHBenégatif, coinfectés par le VIH. Les patients avaient une infection à VIHstable et contrôlée (ARN du VIH < 400 copies/ml) avec une virémie VHBdétectable sous lamivudine contenue dans le traitement antirétroviral HAART.Les traitements HAART ne comportaient pas d’emtricitabine ni de fumarate deténofovir disoproxil. A l'inclusion, les patients traités par l'entecaviravaient préalablement reçu un traitement par la lamivudine pendant une duréemédiane de 4,8 ans et présentaient un nombre moyen de CD4 de494 cellules/mm³ (seuls 5 patients avaient un taux de CD4 <200 cellules/mm³). Les patients ont continué leur traitement par lalamivudine auquel a été ajouté soit l'entecavir 1 mg une fois/jour (n = 51)soit le placebo (n = 17) pendant 24 semaines, puis tous les patients ont reçude l'entecavir pendant 24 semaines. A 24 semaines, la réduction de la chargevirale du VHB a été significativement plus élevée sous entecavir(-3,65 versus une augmentation de 0,11 log10 copies/ml,). Pour les patientsrecevant un traitement par l'entecavir, la réduction du taux d'ADN du VHB à48 semaines a été de –4,20 log10 copies/ml, la normalisation des ALAT aété atteinte chez 37% des patients ayant des ALAT initialement élevées, etaucun n'a présenté de séroconversion HBe.

Patients coinfectés par le VIH et le VHB ne recevant pas simultanément detraitement HAART

L’entecavir n’a pas été étudié chez les patients coinfectés VIH/VHBne recevant pas simultanément de traitement antirétroviral pour le VIH. Desdiminutions du taux d’ARN du VIH ont été rapportées chez les patientsco-infectés VIH/VHB recevant de l’entecavir en monothérapie sans HAART. Danscertains cas, la sélection de la mutation du VIH M184V a été observée, cequi a des conséquences sur la sélection des traitements HAART que le patientpourrait prendre dans le futur. Aussi, l’entecavir ne doit pas être utilisédans ce contexte du fait du risque de développement d’une résistance du VIH(voir rubrique 4.4).

Transplantation hépatique

La tolérance et l'efficacité d'entecavir 1 mg une fois par jour ont étéévaluées au cours d'une étude en un seul bras menée chez 65 patients ayanteu une transplantation hépatique suite à des complications de l'infectionchro­nique par le VHB et présentant un ADN du VHB < 172 UI/ml(appro­ximativement 1000 copies/ml) au moment de la greffe hépatique. Lapopulation de l'étude était composée de 82% de sujets de sexe masculin, de39% de sujets caucasiens et de 37% de sujets asiatiques, avec un âge moyen de49 ans ; 89% des patients présentaient un AgHBe négatif au moment de lagreffe hépatique. Parmi les 61 patients évaluables pour l'efficacité(pa­tients ayant reçu l'entecavir pendant au moins 1 mois), 60 patients ontégalement reçu une immunoglobuline anti-hépatite B (lgHB) dans le cadre duschéma thérapeutique prophylactique post-transplantation. De ces 60 patients,49 pa­tients ont reçu l'lgHB pendant plus de 6 mois. A la semaine 72 suivantla transplantation, aucun des 55 patients observés ne présentait derécurrence virologique de l'infection par le VHB [définie par un ADN du VHB≥ 50 UI/ml (approximativement 300 copies/ml)], et au moment de la censuredes données, aucune récurrence virologique n'avait été observée chez les6 patients restants. L'ensemble des 61 patients présentaient une perte del'AgHBs après la transplantation, et 2 de ces patients sont devenus AgHBspositifs ultérieurement malgré le maintien d'un ADN du VHB indétectable (<6 UI/ml). La fréquence et la nature des effets indésirables dans cette étudeétaient conformes à ceux attendus chez les patients transplantés hépatiqueset avec le profil de tolérance connu de l'entecavir.

Population pédiatrique

L'étude 189 est une étude sur l'efficacité et la sécurité del'entecavir chez 180 enfants et adolescents naïfs de traitement nucléosidiqueâgés de 2 ans à moins de 18 ans atteints d’hépatite chronique B, AgHBepositifs, avec une maladie hépatique compensée et des ALAT élevées. Lespatients étaient randomisés (2 :1) pour recevoir en aveugle un traitement parl'entecavir de 0,015 mg/kg jusqu'à 0,5 mg/jour (N = 120) ou un placebo (N =60). La randomisation était stratifiée par groupe d'âge (de 2 à 6 ans ;> 6 à 12 ans ; et > 12 à < 18 ans). Les caractéristiqu­esdémographiqu­es et les caractéristiques de la maladie VHB initiales étaientcomparables entre les 2 bras de traitement et au sein des cohortes selonl'âge. A l'entrée dans l'étude, le taux moyen d'ADN-VHB était de 8,1 log10UI/ml et la moyenne des ALAT était de 103 U/l pour l’ensemble de lapopulation de l’étude. Les résultats pour les principaux critèresd’effi­cacité à la Semaine 48 et à la Semaine 96 sont présentés dans letableau ci-dessous.

a NC=E (non complet = échec)

* Les patients randomisés dans le bras placebo qui n’avaient pas eu deséroconversion HBe à la Semaine 48 pouvaient recevoir entecavir en ouvertpour la deuxième année de l'étude ; par conséquent les données comparéesdes groupes randomisés ne sont disponibles que jusqu’à la Semaine 48.

L’évaluation de la résistance en pédiatrie est basée sur les donnéesde deux études cliniques (028 et 189) chez des patients pédiatriques avec uneinfection chronique par le VHB, naïfs de traitement nucléosidique et Ag HBepositifs. Ces deux études fournissent des données de résistance chez183 patients traités et suivis sur l'Année 1 et 180 patients traités etsuivis sur l’Année 2. Des évaluations génotypiques ont été réaliséeschez tous les patients avec des prélèvements disponibles qui ont présenté unrebond virologique à la Semaine 96 ou un taux d’ADN-VHB > 50 UI/mL à laSemaine 48 ou 96. Pendant l’Année 2, une résistance génotypique àl’ETV a été détectée chez 2 patients (1,1% de probabilité cumulée derésistance à 2 ans).

Résistance clinique chez l’adulte : les patients des études cliniquesiniti­alement traités par l’entecavir 0,5 mg (naïfs de nucléoside) ou1,0 mg (résistants à la lamivudine) avec dosage de l’ADN du VHB par PCR àou après la semaine 24 de traitement ont bénéficié d’une analyse viralede résistance. Lors de l’analyse jusqu’à 240 semaines dans les étudesconduites chez les patients naïfs de nucléosides, la présence desubstitutions génotypiques de résistance à l’entecavir au niveau des codonsT184, S202 ou M250 a été observée chez 3 patients traités par l'entecavir,2 d’en­tre eux ayant présenté un rebond virologique (voir tableau). Cesmutations ont été observées uniquement en présence de mutations derésistance à la lamivudine (M204V et L180M).

a Les résultats reflètent l’utilisation de l’entecavir à la posologiede 1 mg chez 147 des 149 patients à 3 ans et de tous les patients à 4 et5 ans, ainsi que la combinaison thérapeutique entecavir-lamivudine (suivi parun traitement par l’entecavir au long cours) sur une période médiane de20 semaines chez 130 des 149 patients à 3 ans et sur une semaine chez1 des 121 patients à 4 ans dans une étude de rollover.

b Inclut des patients avec au moins une mesure de l’ADN du VHB par PCR àla semaine 24 ou après jusqu’à la semaine 58 (année 1), après la semaine58 jusqu’à la semaine 102 (année 2), après la semaine 102 jusqu’à lasemaine 156 (année 3), après la semaine 156 jusqu’à la semaine 204 (année4), ou après la semaine 204 jusqu’à la semaine 252 (année 5).

c Patients porteurs également de mutations à la lamivudine.

d Augmentation ≥ 1 log10 par rapport au nadir de l’ADN du VHB par PCR,confirmé sur des mesures successives ou à la fin de la fenêtrethérape­utique.

Les mutations de résistance à l’entecavir (en plus des mutations derésistance à la lamivudine M204V/I +/- L180M) ont été observées àl’inclusion sur 10 des 187 (5%) isolats des patients résistants à lalamivudine traités par l'entecavir et ayant eu une analyse de résistance,in­diquant qu'un traitement préalable par la lamivudine peut sélectionner cesmutations de résistance et qu'elles peuvent exister à une faible fréquenceavant le traitement par l'entecavir. Jusqu’à 240 semaines, 3 des10 patients ont présenté un rebond virologique (augmentation ≥ 1 log10 parrapport au nadir). Les données de résistance à l’entecavir dans les étudescliniques conduites chez les patients résistants à la lamivudine jusqu’à240 semaines sont résumées dans le tableau ci-dessous :

a Les résultats reflètent l’utilisation de la combinaison thérapeutique­entecavir-lamivudine (suivi par un traitement par l’entecavir au long cours)sur une période médiane de 13 semaines chez 48 des 80 patients à 3 ans,une médiane de 38 semaines chez 10 des 52 patients à 4 ans, et sur16 semaines chez 1 des 33 patients à 5 ans dans une étude de rollover.

b Inclut des patients avec au moins une mesure de l’ADN du VHB par PCR àla semaine 24 ou après jusqu’à la semaine 58 (année 1), après la semaine58 jusqu’à la semaine 102 (année 2), après la semaine 102 jusqu’à lasemaine 156 (année 3), après la semaine 156 jusqu’à la semaine 204 (année4), ou après la semaine 204 jusqu’à la semaine 252 (année 5).

c Patients porteurs également de mutations à la lamivudine.

d Augmentation ≥ 1 log10 par rapport au nadir de l’ADN du VHB par PCR,confirmé sur des mesures successives ou à la fin de la fenêtrethérape­utique.

e Résistance à l’entecavir quelle que soit l’année d’apparition ;rebond virologique dans l’année désignée.

Parmi les patients résistants à la lamivudine ayant un taux d’ADN-VHB< 107 log10 copies/ml à baseline, 64% (9/14) ont atteint un tauxd’ADN-VHB < 300 copies/ml à la semaine 48. Ces 14 patients avaient unplus faible taux de résistance génotypique à l’entecavir (probabilitécumulée 18,8% jusqu’à 5 ans de suivi) que la totalité de la populationétudiée (voir tableau). De plus, les patients résistants à la lamivudine quiont atteint un taux d’ADN-VHB < 104 log10 copies/ml par PCR à la semaine24 ont eu un plus faible taux de résistance que ceux n’ayant pas atteint cetaux (probabilité cumulée à 5 ans respectivement de 17,6% [n= 50] versus60.5% [n= 135]).

Analyse intégrée d’études cliniques de phases 2 et 3 : Dans le cadred’une analyse intégrée des données sur la résistance à l’entécavirissues de 17 études cliniques de phases 2 et 3, réalisée après lacommerciali­sation, une substitution émergente liée à la résistance àl’entécavir, soit rtA181C, a été décelée chez 5 sujets sur1 461 durant le traitement par l’entécavir. Cette substitution n’a étédétectée qu’en présence des substitutions rtL180M plus rtM204V liées à larésistance à la lamivudine.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'entecavir est rapidement absorbé et les pics plasmatiques sont atteintsentre 0,5 et 1,5 heures. La biodisponibilité absolue n'a pas étédéterminée. Sur la base de l'excrétion urinaire du produit sous formeinchangée, la biodisponibilité a été estimée à au moins 70%. Il existe uneaugmentation dose-dépendante des valeurs de la Cmax et de l'ASC suite à desdoses multiples comprises entre 0,1 et 1 mg. L'état d'équilibre est atteintentre 6 et 10 jours après une administration journalière avec doubleaccumulation. A l'état d'équilibre, la Cmax et la Cmin sont respectivement de4,2 et 0,3 ng/ml pour une dose de 0,5 mg, et respectivement de 8,2 et0,5 ng/ml pour une dose de 1 mg.

Le comprimé et la solution buvable sont bio équivalents chez les sujetssains ; c’est pourquoi les deux formes peuvent être utiliséesindif­féremment.

L'administration de 0,5 mg d'entecavir avec un repas riche en graisses(945 Kcals, 54,6 g de graisse) ou un repas léger (379 Kcals, 8,2 g degraisse) a entraîné un léger retard de l'absorption (entre 1 et 1,5 heureavec un repas contre 0,75 heure à jeun), une diminution de la Cmax de 44 –46% et une diminution de l'ASC de 18 – 20 %. Chez des patients n'ayantjamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique, la diminution desvaleurs de la Cmax et de l'ASC lorsque l'entecavir est pris avec un repas n'estpas considérée comme étant cliniquement significative, mais elle pourraitaltérer l'efficacité chez des patients résistants à la lamivudine (voirrubrique 4.2).

Le volume de distribution évalué pour l'entecavir dépasse la quantitétotale d'eau de l'organisme. La liaison de l'entecavir aux protéinesplas­matiques humaines in vitro est de 13 %.

L'entecavir n'est ni un substrat, ni un inhibiteur, ni un inducteur dusystème enzymatique CYP450. Après administration de C14-entecavir, aucunmétabolite oxydatif ou acétylé n'a été observé, et des quantités mineuresde métabolites de la phase II, glucuroconjugués et sulfoconjugués, ont étéobservés.

L'entecavir est principalement éliminé par le rein et est retrouvé sousforme inchangée dans les urines à l'état d'équilibre à environ 75% de ladose. La clairance rénale n'est pas dose dépendante et varie entre 360 et471 ml/min, ce qui suggère que l'entecavir est éliminé par un mécanismeassociant une filtration glomérulaire et une sécrétion tubulaire franche.Après avoir atteint un pic plasmatique, les concentrations d'entecavir ontdiminué de façon bi-exponentielle avec une demi-vie d'élimination compriseentre 128 et 149 heures. Avec une administration journalière, l'indiced'accu­mulation du produit est doublé, ce qui suggère une demi-vied'accumulation effective d'environ 24 heures.

Insuffisance hépatique

Les paramètres pharmacocinétiques chez les patients atteints d'uneinsuffisance hépatique modérée ou sévère étaient semblables à ceux despatients ayant une fonction hépatique normale.

Insuffisance rénale

La clairance de l'entecavir diminue avec la diminution de la clairance de lacréatinine. Une hémodialyse d'une durée de 4 heures a éliminé 13% de ladose et 0,3% a été éliminé par dialyse péritonéale ambulatoire continue.La pharmacocinétique de l'entecavir après administration d'une dose unique de1 mg chez des patients (sans hépatite chronique B) est présentée dans letableau ci-après :

Greffe de foie

L'exposition à l'entecavir chez des greffés du foie, infectés par le VHBet recevant une dose stable de cyclosporine A ou de tacrolimus (n = 9), étaitdeux fois supérieure à l'exposition chez des sujets sains à fonction rénalenormale. L'insuffisance rénale a contribué à l'augmentation de lasensibilité à l'entecavir chez ces patients (voir rubrique 4.4).

Sexe

L'ASC était plus élevée de 14% chez les sujets de sexe féminin parrapport aux sujets de sexe masculin, en raison des différences de fonctionrénale et de poids corporel. Après ajustement des différences de clairance dela créatinine et de poids corporel, il n'y avait aucune différenced'ex­position entre les sujets masculins et féminins.

Sujet âgé

L’effet de l'âge sur la pharmacocinétique de l'entecavir a été évaluéen comparant des sujets âgés de 65 à 83 ans (moyenne d'âge des sujets desexe féminin : 69 ans, moyenne d'âge des sujets de sexe masculin : 74 ans)avec des sujets jeunes de 20 à 40 ans (moyenne d'âge des sujets de sexeféminin : 29 ans, moyenne d'âge des sujets de sexe masculin : 25 ans). L'ASCétait plus élevée de 29 % chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes,princi­palement en raison des différences de fonction rénale et de poidscorporel. Après ajustement des différences de clairance de la créatinine etde poids corporel, l'ASC était plus élevée de 12,5% chez les sujets âgésque chez les sujets jeunes. Une étude pharmacocinétique de population sur despatients de 16 à 75 ans n'a pas identifié l'âge comme un facteur ayant uneinfluence significative sur la pharmacocinétique de l'entecavir.

Origine ethnique

Une étude pharmacocinétique de population n'a pas identifié l'origineethnique comme un facteur ayant une influence significative sur lapharmacocinétique de l'entecavir. Cependant, ces conclusions ne concernent queles groupes caucasiens et asiatiques, les autres catégories ayant été troppeu représentées.

Les données pharmacocinétiques de l'entecavir à l'état d'équilibre ontété évaluées (étude 028) chez 24 sujets pédiatriques naïfs de traitementnuclé­osidique, AgHBe positifs, âgés de 2 ans à moins de 18 ans et avec unemaladie hépatique compensée. L'exposition à l'entecavir chez les patientsnaïfs de traitement nucléosidique recevant une fois par jour une dosed'entecavir de 0,015 mg/kg jusqu'à un maximum de 0,5 mg a été comparable àl'exposition obtenue chez l'adulte recevant une fois par jour une dose de0,5 mg. La Cmax, l’ASC (0–24), et la Cmin pour ces sujets étaientrespec­tivement de 6,31 ng/ml, 18,33 ng h/ml, et 0,28 ng/ml.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans des études de toxicité à dose répétée chez le chien pourlesquelles les doses sans effet correspondaient à des expositions 19 et10 fois supérieures à celles administrées chez l'homme (à 0,5 et 1 mgrespective­ment), une inflammation périvasculaire réversible a été observéedans le système nerveux central. Cet effet n'a pas été observé dans desétudes à doses répétées sur d'autres espèces, dont les singes, qui ontété exposés pendant 1 an à des administrations quotidiennes d'entecavir ≥100 fois celles administrées chez l'homme.

Dans des études de toxicité de la reproduction dans lesquelles les animauxont reçu de l'entecavir jusqu’à 4 semaines, aucune altération de lafertilité n’a été mise en évidence chez des rats mâles et femelles à desexpositions élevées. Des modifications testiculaires (dégénérescence destubes séminifères) ont été mises en évidence dans des études de toxicitéà dose répétée chez les rongeurs et les chiens à des expositionssu­périeures ou égales à 26 fois celles administrées chez l’homme. Aucunemodification testiculaire n’a été mise en évidence dans une étude d’1 anchez des singes.

Chez les rates et les lapines gravides ayant reçu de l'entecavir, aucuneembryoto­xicité et toxicité maternelle n'a été observée à des expositions21 fois supérieures ou égales à celles administrées chez l'homme. Unetoxicité chez la femelle, une toxicité foeto-embryonnaire (avortementsspon­tanés), une diminution du poids des fœtus, des malformations de la queueet des vertèbres, une ossification réduite (des vertèbres, des sternèbres etdes phalanges) des vertèbres lombaires et côtes supplémentaires ont étéobservées chez la rate, à des expositions élevées. Chez la lapine, unetoxicité foeto-embryonnaire (avortements spontanés), une ossification réduite(os hyoïde) et une incidence accrue d'une 13ème côte ont été observées àdes expositions élevées. Dans une étude péri et postnatale chez la rate,aucun effet néfaste sur la descendance n'a été observé. Dans une étudeséparée où l'entecavir a été administré aux rates gravides ou allaitantesà 10 mg/kg, l'exposition fœtale à l'entecavir et le passage de l'entecavirdans le lait ont tous les deux été démontrés. Chez les rats juvénilesrecevant de l'entecavir du 4ème au 80ème jour après la naissance, uneréduction modérée de la réponse acoustique a été notée durant la périodede récupération (du jour 110 à 114 après la naissance), mais pas durant lapériode de traitement pour des valeurs d'ASC ≥ 92 fois celles observéeschez l'homme à la dose de 0,5 mg ou à la dose pédiatrique équivalente. Auregard des données d'exposition, ces résultats n'ont pas de pertinenceclinique.

Aucun signe de génotoxicité n'a été observé dans le test d'Ames, dans letest de mutation génique sur des cellules de mammifère et dans le test detransformation avec des cellules embryonnaires de hamster syrien. Une étude demicronucleus et une étude de réparation d'ADN chez le rat étaient négativeségalement. L'entecavir est clastogène sur des cultures de lymphocytes humainsà des concentrations considérablement plus élevées que celles atteintes enclinique.

Études de carcinogénèse à deux ans : chez la souris mâle, desaugmentations de la fréquence des tumeurs du poumon ont été observées à desexpositions supérieures ou égales à 4 et 2 fois celles de 0,5 mg et 1 mgchez l’homme respectivement. Le développement des tumeurs a été précédéd'une prolifération de pneumocytes au niveau du poumon qui n'a été observéeni chez le rat, ni chez le chien ou le singe, indiquant que cet évènement clédans le développement de tumeurs pulmonaires observé chez la souris estprobablement spécifique à l'espèce. Une fréquence plus élevée d'autrestumeurs, dont des gliomes cérébraux chez le rat et la rate, des carcinomeshépa­tiques chez la souris mâle, des tumeurs vasculaires bénignes chez lasouris femelle et des adénomes et carcinomes hépatiques chez la rate, a étéobservée seulement au cours d'une longue exposition. Cependant, les doses sanseffet n'ont pu être précisément établies. L'extrapolation des résultats àl'homme n'est pas connue. Pour les données cliniques, voir rubrique 5.1.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, amidon de maïsprégélatinisé, crospovidone type A, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Dioxyde de titane (E171), hypromellose, macrogol 400, polysorbate 80, oxydede fer rouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Conserver dans l’emballage d’origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

· 30 comprimés pelliculés sous plaquettes prédécoupées(O­PA/Aluminium/PVC/A­luminium)

· 90 comprimés pelliculés sous plaquettes prédécoupées(O­PA/Aluminium/PVC/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZYDUS FRANCE

ZAC LES HAUTES PATURES

PARC D’ACTIVITES DES PEUPLIERS

25 RUE DES PEUPLIERS

92000 NANTERRE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 054 7 4 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettespré­découpées (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

· 34009 550 373 1 6 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettespré­découpées (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à une prescription initiale semestrielle réservée auxspécialistes en gastro-entérologie et hépatologie, médecine interne ouinfectiologie.

Renouvellement non restreint.

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