EPLERENONE TEVA 25 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

EPLERENONE TEVA 25 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg d’éplérénone.

Excipients à effet notoire

Chaque comprimé pelliculé contient 38 mg de lactose monohydraté(co­rrespondant à 36 mg de lactose ) (voir rubrique 4.4).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé jaune, en forme de diamant, biconvexe, mesurant environ6,4 mm de large et 7,4 mm de long, avec l'inscription « E25 » sur une faceet lisse sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

L'éplérénone est indiquée :

· en complément des traitements standards incluant les bêta-bloquants,pour réduire le risque de morbi-mortalité cardiovasculaire (CV) chez despatients stables présentant une dysfonction ventriculaire gauche (FEVG ≤ 40%)et des signes cliniques d'insuffisance cardiaque après un infarctus du myocarde(IM) récent ;

· en complément du traitement optimal standard, pour réduire le risque demorbi-mortalité CV chez les patients adultes atteints d'insuffisance cardiaquede la classe New York Heart Association (NYHA) II (chronique) avecdysfoncti­onnement systolique ventriculaire gauche (FEVG ≤ 30%) (voirrubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Pour un ajustement individuel de la posologie, il est possible d’utiliserdes dosages à 25 mg et 50 mg. La posologie maximale est de 50 mgpar jour.

Pour les patients présentant une insuffisance cardiaque après un IM :

La posologie d’entretien d’éplérénone recommandée est de 50 mg enune prise par jour. Le traitement doit être débuté à la dose de 25 mg unefois par jour, avec une augmentation de posologie jusqu'à la dose ciblequotidienne de 50 mg une fois par jour, de préférence en quatre semaines, entenant compte des taux sériques de potassium (voir tableau 1). Le traitementpar l’éplérénone doit normalement être débuté entre 3 et 14 joursaprès l’IM sévère.

Pour les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique au stade IIselon la classification NYHA :

Pour les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique de classeII NYHA, le traitement doit être initié à une dose de 25 mg une fois parjour et pourra être augmenté jusqu’à la dose de 50 mg/jour, depréférence dans les 4 semaines, après avoir vérifié la kaliémie (voirTableau 1 et rubrique 4.4).

Un traitement par éplérénone ne doit pas être débuté chez des patientsprésentant une kaliémie > 5,0 mmol/L (voir rubrique 4.3).

La kaliémie doit être mesurée avant l’initiation du traitement paréplérénone, pendant la première semaine, puis un mois après le début dutraitement ou l'ajustement de posologie. Par la suite, la kaliémie devra êtreévaluée périodiquement comme nécessaire.

Après le début du traitement, la posologie doit être ajustée en fonctionde la kaliémie comme indiqué dans le tableau 1.

Tableau 1 : Ajustements posologiques après le début du traitement

Après une interruption du traitement par éplérénone en raison d'unekaliémie ³ 6,0 mmol/L, le traitement pourra être repris à la posologie de25 mg tous les deux jours dès que la kaliémie sera redescendue en dessous de5,0 mmol/L.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de l’éplérénone n’ont pas étéétablies chez les enfants et les adolescents. Les données actuellementdis­ponibles sont décrites dans les rubriques 5.1 et 5.2.

Sujets âgés

Aucun ajustement initial de posologie n'est nécessaire chez les sujetsâgés. En raison de la diminution de la fonction rénale liée à l'âge, lerisque d'hyperkaliémie est augmenté dans cette population. Ce risque peutêtre également plus élevé quand il existe également une co-morbiditéassociée à une exposition systémique plus importante, en particulier dansl’insuffisance hépatique légère à modérée. Un contrôle régulier de lakaliémie est recommandé (voir rubrique 4.4).

Insuffisants rénale

Aucun ajustement initial de posologie n'est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance rénale légère. Un contrôle régulier de lakaliémie avec un ajustement des doses selon le tableau 1 est recommandé (voirrubrique 4.4).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr30–60 ml/min) le traitement doit être initié à 25 mg tous les deux joursavec ajustement de la dose en fonction de la kaliémie (voir tableau 1). Unesurveillance régulière de la kaliémie est recommandée (voirrubrique 4.4).

Il n'y a pas de données chez les patients ayant une ClCr < 50 ml/minprésentant une insuffisance cardiaque après un infarctus du myocarde.L'uti­lisation de l'éplérénone chez ces patients doit être effectuée avecprudence.

Les doses supérieures à 25 mg par jour n'ont pas été étudiées chez lespatients ayant une ClCr < 50 ml/min.

L’utilisation chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère(ClCr < 30 ml/min) est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

L'éplérénone n'est pas dialysable.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement initial de posologie n'est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Cependant, enraison d’une exposition systémique plus importante à l’éplérénone chezces patients, un contrôle fréquent et régulier de la kaliémie estrecommandé, en particulier chez les sujets âgés (voir rubrique 4.4).

Traitement concomitant

En cas de traitement concomitant avec des inhibiteurs légers à modérés duCYP3A4, par exemple l’amiodarone, le diltiazem et le vérapamil, une posologiede 25 mg une fois par jour doit être instaurée. La posologie ne doit pasdépasser 25 mg une fois par jour (voir rubrique 4.5).

Voie orale.

Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l’eau.

L'éplérénone peut être administrée pendant ou en dehors des repas (voirrubrique 5.2).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmentionné à la rubrique 6.1.

· Patients avec une kaliémie > 5,0 mmol/L lors de l'instauration dutraitement.

· Patients avec une insuffisance rénale sévère (DFG <30 ml par minutepar 1,73 m2).

· Patients avec une insuffisance hépatique sévère (ClasseChild-Pugh C).

· Patients recevant des diurétiques épargneurs de potassium ou desinhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple l’itraconazole, le kétoconazole,le ritonavir, le nelfinavir, la clarithromycine, la télithromycine et lanéfazodone) (voir rubrique 4.5).

· Association avec un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) et unantagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hyperkaliémie

En raison de son mécanisme d'action, une hyperkaliémie peut survenir souséplérénone. La kaliémie doit être contrôlée chez tous les patients lorsde l’initiation du traitement et lors des modifications de posologie. Par lasuite, un contrôle régulier est recommandé en particulier pour les patientsà risque d’hyperkaliémie, tels que les patients âgés, patients présentantune insuffisance rénale (voir rubrique 4.2) et les patients diabétiques.L'ad­ministration de suppléments potassiques après le début du traitement paréplérénone n'est pas recommandée en raison du risque accru d'hyperkaliémie.Une baisse de la kaliémie a été observée en cas de diminution de laposologie d’éplérénone. Une étude a montré que l’association­d'hydrochlorot­hiazide à un traitement par l’éplérénone a contrebalancél’au­gmentation de la kaliémie.

Le risque d'hyperkaliémie peut augmenter lorsque l'éplérénone estutilisée en association avec un IEC et/ou un ARAII. L'association d'un IEC etd’un ARAII avec l'éplérénone ne doit pas être utilisée (voir rubriques4.3 et 4­.5).

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, notamment unemicroalbuminurie diabétique, la kaliémie doit être contrôléerégu­lièrement. Le risque d'hyperkaliémie augmente avec la diminution de lafonction rénale. Bien que les données de patients souffrant de diabète detype II et de microalbuminurie soient limitées dans l’étude EplerenonePost-acute Myocardial Infarction Heart failure Efficacy and Survival Study(EPHESUS), une incidence accrue d'hyperkaliémie a été observée chez cespatients. Ils doivent donc être traités avec précaution. L'éplérénonen'est pas éliminée par hémodialyse.

Insuffisance hépatique

Chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère àmodérée (Classes Child-Pugh A et B), aucune augmentation de la kaliémieau-dessus de 5,5 mmol/L n’a été observée. Chez les patients présentantune insuffisance hépatique légère à modérée, les concentration­sd’électrolytes doivent être contrôlées. Chez des patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère, l’utilisation d’éplérénone n'a pasété évaluée et est donc contre-indiquée (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Inducteurs du CYP3A4

L’administration d’éplérénone avec des inducteurs puissants du CYP3A4n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Le lithium, la ciclosporine, le tacrolimus doivent être évités pendant untraitement par l’éplérénone (voir rubrique 4.5).

Excipients

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Diurétiques épargneurs de potassium et suppléments potassiques

En raison du risque accru d’hyperkaliémie, l’éplérénone ne doit pasêtre administrée à des patients recevant d’autres diurétiques épargneursde potassium ou des suppléments potassiques (voir rubrique 4.3). Lesdiurétiques épargneurs de potassium peuvent aussi majorer l’effet desmédicaments antihypertenseurs et des autres diurétiques.

Inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l’angiotensine, A­RAII

Le risque d'hyperkaliémie peut augmenter lorsque l'éplérénone estutilisée en association avec un IEC et / ou un ARAII. Une surveillance étroitede la kaliémie et de la fonction rénale est recommandée, en particulier chezles patients à risque d’insuffisance rénale, par exemple, les patientsâgés. La triple association d'un inhibiteur de l’IEC et d’un ARAII avecl'éplérénone ne doit pas être utilisée (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Lithium

Aucune étude d’interaction médicamenteuse n’a été conduite avec lelithium. Cependant, chez des patients recevant du lithium, des diurétiques etdes IEC, une toxicité du lithium a été observée (voir rubrique 4.4).L’adminis­tration concomitante d’éplérénone et de lithium doit êtreévitée. Si cette association s’avère nécessaire, les concentration­splasmatiques en lithium doivent être surveillées (voir rubrique 4.4).

Ciclosporine, tacrolimus

La ciclosporine et le tacrolimus peuvent entraîner une insuffisance rénaleet majorer le risque d’hyperkaliémie. L’utilisation concomitanted’é­plérénone et de ciclosporine ou de tacrolimus doit être évitée. Quandla ciclosporine et le tacrolimus doivent être administrés avec del’éplérénone (voir rubrique 4.4), un contrôle strict de la kaliémie et dela fonction rénale est recommandé.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Un traitement par AINS peut entraîner une insuffisance rénale aiguë enagissant directement sur la filtration glomérulaire, en particulier chez lespatients à risque (sujets âgés et/ou patients déshydratés). Les patientsrecevant de l’éplérénone et des AINS doivent être correctement hydratéset leur fonction rénale surveillée avant l’initiation du traitement.

Triméthoprime

L’administration concomitante de triméthoprime et d’éplérénoneau­gmente le risque d’hyperkaliémie. Une surveillance de la kaliémie et de lafonction rénale doit être effectuée en particulier chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale et chez les sujets âgés.

Alpha-1-bloquants (par exemple prazosine, alfuzosine)

En cas d’association d’alpha-1-bloquants à l’éplérénone, il existeun risque potentiel d’augmentation de l’effet hypotenseur et/ou unehypotension orthostatique. Un contrôle clinique de l’hypotensionor­thostatique est recommandé lors de l’administration concomitante avec lesalpha-1-bloquants.

Antidépresseurs tricycliques, neuroleptiques, amifostine, baclofène

Un risque potentiel de majoration des effets antihypertenseurs etd’hypotension orthostatique existe si ces médicaments sont associés àl’éplérénone.

Glucocorticoïdes, tétracosactide

L’administration simultanée de ces médicaments avec l’éplérénonepeut potentiellement diminuer les effets antihypertenseurs (rétention sodiqueet hydrique).

Des études in vitro montrent que l'éplérénone n'est pas un inhibiteur desisoenzymes CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 ou CYP3A4. L'éplérénone n'est pasun substrat ou un inhibiteur de la glycoprotéine P.

Digoxine

L'exposition systémique (ASC) à la digoxine augmente de 16% (IC 90%:4%-30%) en cas d'administration concomitante avec l'éplérénone. Si le taux dedigoxine (ou digoxinémie) est proche de la limite supérieure thérapeutique,des précautions d'emploi sont à prendre.

Warfarine

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a étéobservée avec la warfarine. Si le taux de warfarine se situe près de la limitesupérieure thérapeutique, des précautions d'emploi sont à prendre.

Substrats du CYP3A4

Les résultats d'études de pharmacocinétique avec des substrats marqués duCYP3A4, midazolam et cisapride, n'ont montré aucune interactionphar­macocinétique significative de ces médicaments en cas d'administrati­onconcomitante avec l'éplérénone.

Inhibiteurs des CYP3A4

Inhibiteurs puissants du CYP3A4 : des interactions pharmacocinéti­quessignifica­tives peuvent survenir en cas d'association avec des médicamentsin­hibiteurs du CYP3A4. Un inhibiteur puissant du CYP3A4 (le kétoconazole à200 mg deux fois par jour) entraîne une augmentation de 441% de l'ASC del'éplérénone (voir rubrique 4.3). L'utilisation concomitante d'éplérénoneavec de puissants inhibiteurs des CYP3A4 tels que le kétoconazole,l'i­traconazole, le ritonavir, le nelfinavir, la clarithromycine, latélithromycine, et la néfazadone, est contre-indiquée (voirrubrique 4.3).

Inhibiteurs du CYP3A4 légers à modérés : l'administration concomitanteavec l'érythromycine, le saquinavir, l'amiodarone, le diltiazem, le vérapamilou le fluconazole entraîne des interactions pharmacocinétiques significativesavec des augmentations de l'ASC de 98% à 187%. La posologie de l'éplérénonene doit pas dépasser 25 mg par jour en cas d'association à des inhibiteurslégers à modérés du CYP3A4 (voir rubrique 4.2).

Inducteurs du CYP3A4

L'administration concomitante de millepertuis (puissant inducteur du CYP3A4)et d'éplérénone provoque une diminution de 30% de l'ASC de l'éplérénone.Une diminution plus importante de l'ASC de l'éplérénone peut survenir avecdes inducteurs du CYP3A4 plus puissants tels que la rifampicine. En raison d'unrisque de diminution de l'efficacité de l'éplérénone, l'utilisation­simultanée de puissants inducteurs du CYP3A4 (rifampicine, carbamazépine,phé­nytoïne, phenobarbital, millepertuis) et d'éplérénone n'est pasrecommandée (voir rubrique 4.4).

Anti-acides

Les résultats d'une étude cinétique clinique ont montré qu'aucuneinte­raction significative n'est attendue lorsque les anti-acides sont associésà l'éplérénone.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données suffisantes de l'utilisation de l'éplérénonechez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effetsindési­rables directs ou indirects sur la gestation, le développementembryo-fœtal, la mise bas et le développement postnatal (voir rubrique 5.3).Il est cependant recommandé d'être prudent en cas de prescriptiond'é­plérénone à des femmes enceintes.

Après administration orale, le passage de l'éplérénone dans le lait n'estpas connu. Cependant, les données précliniques montrent que l'éplérénoneet/ou ses métabolites sont présents dans le lait de rate et que les ratsnouveau-nés exposés par cette voie se sont développés normalement. Leseffets indésirables n'étant pas connus en cas d'allaitement, il conviendra dedécider d'interrompre soit l'allaitement soit le traitement, en tenant comptede l'importance du traitement pour la mère.

Il n’y a pas de données disponibles sur la fertilité chez l’Homme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés. L'éplérénone ne provoque pas desomnolence ou d'altération des fonctions cognitives. Cependant, le risquepotentiel d'étourdissements en cas de conduite de véhicules ou d'utilisationde machines devra être pris en compte.

4.8. Effets indésirables

Dans deux études (EPHESUS et Eplerenone in Mild Patients Hospitalization andSurvival Study in Heart Failure [EMPHASIS-HF]), l'incidence globale desévénements indésirables décrits avec l'éplérénone a été similaire àcelle observée avec le placebo.

Ci-dessous figurent les événements indésirables observés pour lesquelsune relation avec le traitement est suspectée et dont l'incidence estsupérieure à celle observée avec le placebo, ou les évènementsindé­sirables graves avec une incidence significativement supérieure à celleobservée avec le placebo ou ceux rapportés lors de la surveillance postcommercia­lisation. Les événements indésirables sont classés parsystème-organe et fréquence absolue. Les fréquences sont définies de lamanière suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, <1/100) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut êtreestimée sur la base des données disponibles).

Tableau 2 : Fréquence des effets indésirables dans les études surl’éplérénone contrôlées versus placebo

Dans l’étude EPHESUS, un nombre plus important de cas d’accidentvas­culaire cérébral a été observé dans le groupe de sujets très âgés(≥ 75 ans). Néanmoins, il n’a pas été montré de différencesta­tistiquement significative entre les groupes éplérénone (30) et placebo(22) dans la survenue des accidents vasculaires cérébraux. Dans l’étudeEMPHASIS-HF, le nombre de cas d'accident vasculaire cérébral chez les sujetstrès âgés (≥ 75 ans) était de 9 dans le groupe éplérénone et de8 dans le groupe placebo.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Aucun cas d’événements indésirables associés à un surdosaged'éplé­rénone chez l’Homme n'a été rapporté.

La manifestation la plus probable d'un surdosage serait une hypotension ouune hyperkaliémie. L'éplérénone ne peut pas être éliminée parhémodialyse. Il a été montré que l'éplérénone se lie de manièreimportante au charbon. En cas d'hypotension symptomatique, un traitement desoutien doit être instauré. En cas de survenue d'une hyperkaliémie, letraitement standard doit être instauré.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antagoniste de l’aldostérone, Code ATC :C03DA04.

L'éplérénone présente une sélectivité relative dans sa fixation auxrécepteurs minéralocorticoïdes humains recombinants comparativement à safixation aux récepteurs glucocorticoïdes humains recombinants, aux récepteursà la progestérone et aux androgènes. L'éplérénone empêche la fixation del'aldostérone, hormone essentielle du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) qui est impliquée dans la régulationde la tension artérielle et la physiopathologie des maladies CV.

L'éplérénone a induit des élévations prolongées de la rénineplasmatique et de l'aldostérone sérique, correspondant à l'inhibition durétro-contrôle négatif de l'aldostérone sur la sécrétion de rénine.L'augmen­tation de l'activité de la rénine plasmatique et du tauxd’aldostérone circulant ne compense pas les effets de l'éplérénone.

Dans des études de recherche de doses dans l'insuffisance cardiaquechronique (classification II-IV de la NYHA), l'ajout d'éplérénone autraitement standard a induit des augmentations dose-dépendantes attendues del'aldostérone. De même, dans une sous-étude cardio-rénale de l'étudeEPHESUS, le traitement par l’éplérénone a provoqué une augmentationsig­nificative de l'aldostérone. Ces résultats confirment le blocage durécepteur aux minéralcorticoïdes dans ces populations.

L'éplérénone a été évaluée dans l'étude EPHESUS. Il s'agit d'uneétude en double aveugle contrôlée versus placebo, d’une durée de 3 ans,menée chez 6 632 sujets ayant eu un infarctus du myocarde (IM) aigu,présentant une dysfonction ventriculaire gauche (avec une fraction d'éjectionven­triculaire gauche [FEVG] ≤ 40 %) et des signes cliniques d'insuffisance­cardiaque. Dans les 3 à 14 jours (médiane : 7 jours) suivant l'infarctus dumyocarde aigu, les sujets ont reçu de l'éplérénone ou un placebo en plus destraitements standards, à une dose initiale de 25 mg une fois par jour, avecaugmentation de la posologie à la dose cible de 50 mg une fois par jour aprèsquatre semaines si la kaliémie était inférieure à 5,0 mmol/L. Pendantl'étude, les sujets ont reçu un traitement standard comportant de l'acideacétyl­salicylique (92 %), des IEC (90 %), des bêta-bloquants (83 %), desdérivés nitrés (72 %), des diurétiques de l'anse (66 %) ou des inhibiteursde la HMG-CoA réductase (60 %).

Dans l'étude EPHESUS, les critères primaires étaient la mortalité toutescauses et un critère combiné de mortalité cardiovasculaire oud’hospitalisation d’origine cardiovasculaire ; 14,4 % des sujets recevantl’éplé­rénone et 16,7 % des sujets recevant le placebo sont décédés(toutes causes), alors que 26,7 % des patients recevant l’éplérénone et30,0% recevant le placebo ont présenté le critère combiné de mortalitécardi­ovasculaire ou d’hospitalisation d’origine cardiovasculaire. Ainsi,dans EPHESUS, l'éplérénone a réduit le risque de mortalité toutes causes de15 % (RR 0,85 ; IC à 95 %, 0,75–0,96 ; p = 0,008) comparativement auplacebo, essentiellement en réduisant la mortalité cardiovasculaire. Le risquede mortalité cardiovasculaire ou d'hospitalisation d'origine cardiovasculaire aété réduit de 13 % avec l'éplérénone (RR 0,87 ; IC à 95 %, 0,79–0,95; p=0,002). Les réductions du risque absolu sur les critères de mortalitétoutes causes et de mortalité ou d’hospitalisation cardiovasculaire ont étéde 2,3 % et 3,3 % respectivement. L'efficacité clinique a été démontréeessen­tiellement lorsque les sujets traités par éplérénone étaient âgés demoins de 75 ans. Les bénéfices du traitement chez les sujets de plus de75 ans sont incertains. La classification fonctionnelle NYHA s'est amélioréeou est restée stable pour une proportion significativement plus élevée desujets traités par éplérénone, comparativement au groupe placebo.L’incidence de l’hyperkaliémie était de 3,4 % dans le groupeéplérénone contre 2,0 % dans le groupe placebo (p<0,001). L’incidencede l’hypokaliémie était de 0,5 % dans le groupe éplérénone contre 1,5 %dans le groupe placebo (p<0,001).

Aucun effet dû à l'éplérénone sur la fréquence cardiaque, la durée QRSou l'intervalle PR ou QT n'a été observé chez 147 sujets normaux pourlesquels les modifications électrocardio­graphiques ont été évaluéespendant les études de pharmacocinétique.

Dans l'étude EMPHASIS-HF l’effet sur les signes cliniques, de l'additionde l'éplérénone à un traitement standard chez des sujets présentant uneinsuffisance cardiaque systolique modérée (classe II de la classificationNYHA) a été étudiée.

Les sujets inclus étaient âgés d’au moins 55 ans, avaient une FEVG ≤30 % ou une FEVG ≤ 35 % avec une durée QRS > 130 msec et ont soit étéhospitalisés pour la survenue d’événements CV dans les 6 mois précédantl'in­clusion soit ont présenté des taux plasmatiques de peptide natriurétiquede type B (BNP) d'au moins 250 pg/ml ou des taux plasmatiques de NT pro-BNP(N-Terminal pro-BNP) d'au moins 500 pg/ml chez les hommes (750 pg/ml chez lesfemmes). L'éplérénone a été initiée à la dose de 25 mg une fois par jouret augmentée après 4 semaines à 50 mg une fois par jour si la kaliémieétait < 5,0 mmol/L. De même, si l’estimation du débit de filtrationglo­mérulaire (DFG) était de 30 à 49 ml/min/1,73 m2, l'éplérénone étaitinitiée à la dose de 25 mg tous les deux jours puis augmentée à 25 mg unefois par jour.

Au total, 2737 sujets ont été randomisés (en double aveugle) pourrecevoir soit de l'éplérénone soit un placebo en plus de leur traitementstandard par des diurétiques (85 %), des inhibiteurs de l’enzyme deconversion de l’angiotensine (IEC) (78 %), des antagonistes des récepteursde l'angiotensine II (19 %), des bêta-bloquants (87 %), des médicamentsanti-thrombotiques (88 %), des agents hypolipidémiants (63%) et des glucosidesdigi­taliques (27 %). La FEVG moyenne était d'environ 26 % avec une duréemoyenne du QRS d’environ 122 msec. La plupart des sujets (83,4 %) avaientdéjà été hospitalisés pour des événements cardiovasculaires dans les6 mois précédant la randomisation, dont environ 50 % d'entre eux pourinsuffisance cardiaque. Environ 20 % des sujets avaient des défibrillateur­simplantables ou une thérapie de resynchronisation cardiaque.

Le critère primaire d'évaluation défini par la survenue de décèsd'origine CV ou d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque a été atteintchez 249 (18,3 %) sujets dans le groupe éplérénone et chez 356 (25,9 %)sujets dans le groupe placebo (RR = 0,63, IC à 95%, 0,54 à 0,74, p <0,001). L'effet de l'éplérénone sur les résultats du critère principalétait le même dans tous les sous-groupes pré-définis.

Le critère d'évaluation secondaire défini par la survenue de toutes lescauses de mortalité a été atteint chez 171 (12,5 %) sujets dans le groupeéplérénone et chez 213 (15,5 %) sujets dans le groupe placebo (RR = 0,76, IC95%, 0,62 à 0,93, p = 0,008). Les décès d’origine cardiovasculaire ontété signalés chez 147 (10,8 %) sujets dans le groupe éplérénone et chez185 (13,5 %) sujets dans le groupe placebo (RR = 0,76, IC 95%, de 0,61 à0,94, p = 0,01).

Au cours de l'étude, une hyperkaliémie (kaliémie > 5,5 mmol/L) a étérapportée chez 158 (11,8 %) sujets dans le groupe éplérénone et chez 96(7,2 %) sujets dans le groupe placebo (p <0,001). La survenued’hypo­kaliémie, définie par une kaliémie < 4,0 mmol/L, étaitstatisti­quement plus faible avec l'éplérénone, comparativement au groupeplacebo (38,9 % pour l'éplérénone versus 48,4 % pour le placebo, p <0,0001).

L’éplérénone n’a pas été étudiée chez les sujets pédiatriquesat­teints d’insuffisance cardiaque.

Dans une étude de 10 semaines chez des sujets pédiatriques souffrantd'hy­pertension (tranche d'âge 4 à 17 ans, n = 304), l’éplérénone, àdes doses produisant une exposition similaire à celle des adultes (de 25 mg à100 mg par jour), n'a pas abaissé la pression artérielle de manièreefficace. Dans cette étude et dans une étude pédiatrique de sécurité d’1an chez 149 sujets (âgés de 5 à 17 ans), le profil de sécurité étaitsimilaire à celui des adultes. L'éplérénone n'a pas été étudiée chez lessujets hypertendus âgés de moins de 4 ans car l'étude chez les sujetspédiatriques plus âgés a montré une absence d'efficacité (voirrubrique 4.2).

Les effets (à long terme) sur le statut hormonal des sujets pédiatriquesn'ont pas été étudiés.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La biodisponibilité absolue de l'éplérénone est de 69 % aprèsadministration d’un comprimé de 100 mg par voie orale.

Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après environ1 heure et demie. Les pics plasmatiques (Cmax) et l'aire sous la courbe (ASC)sont proportionnels à la dose pour des doses allant de 10 mg à 100 mg etmoins proportionnels aux doses supérieures à 100 mg. L'état d'équilibre estatteint en deux jours. L'absorption n'est pas affectée par les aliments.

La liaison de l'éplérénone aux protéines plasmatiques est d'environ 50 %et le produit se lie essentiellement aux alpha 1-glycoprotéines acides. Levolume de distribution apparent à l'état d'équilibre est estimé à 42–90L. L'éplérénone ne se fixe pas de manière préférentielle sur leshématies.

L'éplérénone est métabolisée principalement par le CYP3A4. Aucunmétabolite actif de l'éplérénone n'a été identifié dans le plasmahumain.

On retrouve moins de 5 % d'une dose d'éplérénone sous forme inchangéedans les urines et les fèces. Après une dose orale unique de médicamentradi­omarqué, 32 % environ de la dose ont été excrétés dans les fèces et67 % environ dans les urines. La demi-vie d'élimination de l'éplérénone estd'environ 3 à 5 heures. La clairance plasmatique apparente est d'environ10 L/h.

Age, sexe et particularités ethniques

Les propriétés pharmacocinétiques de l'éplérénone à la posologie de100 mg une fois par jour ont été étudiées chez les sujets âgés (65 anset plus), chez les hommes et les femmes et chez les patients noirs. Lapharmacocinétique de l'éplérénone n'était pas significativement différenteentre les hommes et les femmes. A l'état d'équilibre, on a observé chez lessujets âgés des augmentations de la Cmax (22 %) et de l'ASC (45 %)compara­tivement à celles des sujets plus jeunes (18 à 45 ans). A l'étatd'équ­ilibre, la Cmax a été inférieure de 19 % et l'ASC de 26 % chez lespatients noirs (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Un modèle pharmacocinétique de population des concentration­sd'éplérénone issu de deux études menées chez 51 sujets pédiatriqueshy­pertendus (âges de 4 à 16 ans) a montré que le poids corporel du patientavait un effet statistiquement significatif sur le volume de distribution del'éplérénone, mais pas sur sa clairance. Le volume de distribution del'éplérénone et le pic d’exposition chez un patient pédiatrique plus lourdseraient similaires à ceux d'un adulte de poids équivalent ; chez un patientplus léger de 45 kg, le volume de distribution est environ 40 % inférieur etle pic d'exposition serait plus élevé que chez les adultes. Le traitement parl'éplérénone a été initié chez les patients pédiatriques à la dose de25 mg une fois par jour puis augmentée à 25 mg deux fois par jour après2 semaines et finalement à 50 mg deux fois par jour, si cela était indiquésur le plan clinique. A ces doses, les plus fortes concentration­sd'éplérénone observées chez des sujets pédiatriques ne sont passensiblement plus élevées que celles observées chez les adultes pour lesquelsle traitement a été initié à la dose de 50 mg une fois par jour.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de l'éplérénone a été évaluée chez des patientsprésentant des degrés variables d'insuffisance rénale et chez des patientssous hémodialyse. Comparativement aux sujets du groupe contrôle, l'ASC et laCmax à l'état d'équilibre étaient augmentées de 38 % et 24 %respectivement chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, etdiminuées de 26 % et 3 % respectivement chez les patients sous hémodialyse.Il n'a pas été observé de corrélation entre la clairance plasmatique del'éplérénone et la clairance de la créatinine. L'éplérénone n'est paséliminée par hémodialyse (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de l'éplérénone à la posologie de 400 mg a étéétudiée chez des patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée(Classe Child-Pugh B) et comparée à celle de sujets normaux. L'ASC et la Cmaxà l'état d'équilibre étaient augmentées de 3,6 % et 42 % respectivement(voir rubrique 4.2). Etant donné que l'utilisation de l'éplérénone n'a pasété étudiée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère,l'éplérénone est contre-indiquée pour ce type de patients (voirrubrique 4.3).

Insuffisance cardiaque

La pharmacocinétique de l'éplérénone à la posologie de 50 mg a étéévaluée chez des patients souffrant d'insuffisance cardiaque (classificationII-IV de la NYHA). Comparativement aux sujets sains appariés selon l'âge, lepoids et le sexe, l'ASC et la Cmax à l'état d'équilibre étaient supérieuresde 38 % et 30 % respectivement chez les patients insuffisants cardiaques.Con­formément à ces résultats, une analyse pharmacocinétique de populationbasée sur un sous-ensemble de patients de l'étude EPHESUS, a montré que laclairance de l'éplérénone chez les patients souffrant d'insuffisance­cardiaque était similaire à celle de sujets âgés sains.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, génotoxicité, cancérogenèse, et des fonctionsde reproduction, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Dans les études de toxicologie en administration répétée, une atrophie dela prostate a été observée chez le rat et le chien à des niveauxd'exposition légèrement supérieurs aux niveaux d'exposition clinique. Lesmodifications de la prostate n'étaient pas accompagnées de conséquencesfon­ctionnelles délétères. La signification clinique de ces résultats n'estpas connue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé : lactose monohydraté, cellulose microcristalli­ne,crospovido­ne (type A), laurilsulfate de sodium, talc, stéarate demagnésium.

Pelliculage : alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol 3350,talc, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1, 10, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 et 200 comprimés pelliculés sousplaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Alu­minium).

20×1, 30×1, 50×1, 90×1, 100×1 ou 200×1 comprimés pelliculés sousplaquettes prédécoupées unitaires (PVC/PVDC/Alu­minium).

30 et 100 comprimés pelliculés sous plaquettes calendaires.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 279 689 4 5 : 1 comprimé sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 279 690 2 7 : 10 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 279 691 9 5 : 20 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 279 692 5 6 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 279 693 1 7 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 279 694 8 5 : 50 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 279 695 4 6 : 56 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 279 696 0 7 : 60 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 279 697 7 5 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 279 698 3 6 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 279 707 2 6 : 20×1 comprimé pelliculé sous plaquettespré­découpées unitaires (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 279 710 3 7 : 30×1 comprimé pelliculé sous plaquettespré­découpées unitaires (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 279 713 2 7 : 50×1 comprimé pelliculé sous plaquettespré­découpées unitaires (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 279 715 5 6 : 90×1 comprimé pelliculé sous plaquettespré­découpées unitaires (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 279 718 4 6 : 100×1 comprimé pelliculé sous plaquettespré­découpées unitaires (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 279 722 1 8 : 30 comprimés sous plaquettes calendaires.

· 34009 279 724 4 7 : 100 comprimés sous plaquettes calendaires.

· 34009 587 065 1 6 : 200 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 587 066 8 4 : 200×1 comprimé pelliculé sous plaquettespré­découpées unitaires (PVC/PVDC/Alu­minium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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