EPLERENONE ZENTIVA 25 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

EPLERENONE ZENTIVA 25 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Eplérénone...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............25 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipients à effet notoire : un comprimé contient 34,5 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé jaune, rond et biconvexe de diamètre d’environ 6 mmet d’épaisseur d’environ 3,0 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

L'éplérénone est indiquée :

· en complément des traitements standards incluant les bétâ-bloquants,pour réduire le risque de morbi-mortalité cardiovasculaire (CV) chez despatients stables présentant une dysfonction ventriculaire gauche (FEVG ≤ 40%)et des signes cliniques d'insuffisance cardiaque après un infarctus du myocarderécen­t (IM).

· en complément du traitement optimal standard, pour réduire le risque demorbi-mortalité CV chez les patients adultes atteints d'insuffisance cardiaquede la classe New York Heart Association (NYHA) II (chronique) avecdysfoncti­onnement systolique ventriculaire gauche (FEVG ≤ 30%) (voirrubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Pour un ajustement individuel de la posologie, il est possible d’utiliserdes dosages à 25 mg et 50 mg. La posologie maximale est de 50 mgpar jour.

Pour les patients présentant une insuffisance cardiaque après un IM :

La posologie d’entretien d’éplérénone recommandée est de 50 mg enune prise par jour. Le traitement doit être débuté à la dose de 25 mg unefois par jour, avec une augmentation de posologie jusqu'à la dose ciblequotidienne de 50 mg une fois par jour, de préférence en quatre semaines, entenant compte des taux sériques de potassium (voir tableau 1). Le traitementpar l’éplérénone doit normalement être débuté entre 3 et 14 joursaprès l’IM sévère.

Pour les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique au stade IIselon la classification NYHA :

Pour les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique de classeII NYHA, le traitement doit être initié à une dose de 25 mg une fois parjour, avec une augmentation de posologie jusqu'à la dose cible quotidienne de50 mg une fois par jour, de préférence en quatre semaines, en tenant comptedes taux sériques de potassium (voir Tableau 1 et rubrique 4.4).

Un traitement par éplérénone ne doit pas être débuté chez des patientsprésentant une kaliémie > 5,0 mmol/L (voir rubrique 4.3).

La kaliémie doit être mesurée avant l’initiation du traitement paréplérénone, pendant la première semaine, puis un mois après le début dutraitement ou l'ajustement de posologie. Par la suite, la kaliémie devra êtreévaluée périodiquement comme nécessaire.

Après le début du traitement, la posologie doit être ajustée en fonctionde la kaliémie comme indiqué dans le tableau 1.

Tableau 1 : Ajustements posologiques après le début du traitement

Après une interruption du traitement par éplérénone en raison d'unekaliémie ³ 6,0 mmol/L, le traitement pourra être repris à la posologie de25 mg tous les deux jours dès que la kaliémie sera redescendue en dessous de5,0 mmol/L.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l'éplérénone chez les enfants et lesadolescents n'ont pas été établies. Les données actuellement disponiblessont décrites aux rubriques 5.1 et 5.2.

Personnes âgées

Aucun ajustement initial de posologie n'est nécessaire chez les personnesâgées. En raison de la diminution de la fonction rénale liée à l'âge, lerisque d'hyperkaliémie est augmenté dans cette population. Ce risque peutêtre également plus élevé quand il existe également une co-morbiditéassociée à une exposition systémique plus importante, en particulier dansl’insuffisance hépatique légère à modérée. Un contrôle régulier de lakaliémie est recommandé (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement initial de posologie n'est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance rénale légère. Un contrôle régulier de lakaliémie est recommandé (voir rubrique 4.4) avec un ajustement des doses selonle tableau 1.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr30–60 mL/min) le traitement doit être initié à 25 mg tous les deux joursavec ajustement de la dose en fonction de la kaliémie (voir tableau 1). Unesurveillance régulière de la kaliémie est recommandée (voirrubrique 4.4).

Il n'y a pas de données chez les patients ayant une ClCr <50 mL/minprésentant une insuffisance cardiaque après un infarctus du myocarde.L'uti­lisation de l'éplérénone chez ces patients doit être effectuée avecprudence.

Les doses supérieures à 25 mg par jour n'ont pas été étudiées chez lespatients ayant une ClCr <50 mL/min.

L’utilisation chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère(ClCr <30 mL/min) est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

L'éplérénone n'est pas dialysable.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement initial de posologie n'est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Cependant, enraison d’une exposition systémique plus importante à l’éplérénone chezces patients, un contrôle fréquent et régulier de la kaliémie estrecommandé, en particulier chez les sujets âgés (voir rubrique 4.4).

Traitement concomitant

En cas de traitement concomitant avec des inhibiteurs légers à modérés duCYP3A4, par exemple l’amiodarone, le diltiazem et le vérapamil, la posologiede 25 mg une fois par jour doit être utilisée. La posologie ne doit pasdépasser 25 mg une fois par jour (voir rubrique 4.5).

L'éplérénone peut être prise pendant ou en dehors des repas (voirrubrique 5.2).

4.3. Contre-indications

· hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1) ;

· patients avec une kaliémie > 5,0 mmol/L lors de l'instauration dutraitement ;

· patients avec une insuffisance rénale sévère (DFG <30 ml par minutepar 1,73 m2) ;

· patients avec une insuffisance hépatique sévère (Classe Child-PughC) ;

· patients recevant des diurétiques épargneurs de potassium, dessuppléments de potassium ou des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemplel’itra­conazole, le kétoconazole, le ritonavir, le nelfinavir, laclarithromycine, la télithromycine et la néfazodone) (voir rubrique4.5) ;

· association avec un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) et unantagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En raison du mécanisme d'action, une hyperkaliémie peut survenir souséplérénone. La kaliémie doit être contrôlée chez tous les patients lorsde l’initiation du traitement et lors des modifications de posologie. Par lasuite, un contrôle régulier est recommandé en particulier pour les patientsà risque d’hyperkaliémie, tels que les patients âgés, patients présentantune insuffisance rénale (voir rubrique 4.2) et les patients diabétiques.L'ad­ministration de suppléments potassiques après le début du traitement paréplérénone n'est pas recommandée en raison du risque accru d'hyperkaliémie.Une baisse de la kaliémie a été observée en cas de diminution de laposologie d’éplérénone. Une étude a montré que l’association­d'hydrochlorot­hiazide à un traitement par l’éplérénone a contrebalancél’au­gmentation de la kaliémie.

Le risque d'hyperkaliémie peut augmenter lorsque l'éplérénone estutilisée en association avec un IEC et/ou un ARAII.

L'association d'un IEC et d’un ARAII avec l'éplérénone ne doit pas êtreutilisée (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, notamment unemicroalbuminurie diabétique, la kaliémie doit être contrôléerégu­lièrement. Le risque d'hyperkaliémie augmente avec la diminution de lafonction rénale. Bien que les données de patients souffrant de diabète detype II et de microalbuminurie soient limitées dans l’étude EPHESUS(Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart failure Efficacy and SurvivalStudy), une incidence accrue d'hyperkaliémie a été observée chez cespatients. Ils doivent donc être traités avec précaution. L'éplérénonen'est pas éliminée par hémodialyse.

Chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère àmodérée (Classes Child-Pugh A et B), aucune augmentation de la kaliémieau-dessus de 5,5 mmol/L n’a été observée. Chez les patients présentantune insuffisance hépatique légère à modérée, les concentration­sd’électrolytes doivent être contrôlées. Chez des patients présentant uneinsuffisance hépatique sévère, l’utilisation d’éplérénone n'a pasété évaluée et est donc contre-indiquée (voir rubriques 4.2 et 4.3).

L’administration d’éplérénone avec des inducteurs puissants du CYP3A4n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Ces médicaments doivent être évités pendant un traitement parl’éplérénone (voir rubrique 4.5).

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Interactions pharmacodynamiques

+ Diurétiques épargneurs de potassium et suppléments potassiques

En raison du risque accru d’hyperkaliémie, l’éplérénone ne doit pasêtre administrée à des patients recevant d’autres diurétiques épargneursde potassium ou des suppléments potassiques (voir rubrique 4.3). Lesdiurétiques épargneurs de potassium peuvent aussi majorer l’effet desmédicaments antihypertenseurs et des autres diurétiques.

+ IEC, ARAII

Le risque d'hyperkaliémie peut augmenter lorsque l'éplérénone estutilisée en association avec un IEC et / ou un ARAII. Une surveillance étroitede la kaliémie et de la fonction rénale est recommandée, en particulier chezles patients à risque d’insuffisance rénale, par exemple, lespatients âgés.

La triple association d'un IEC et d’un ARAII avec l'éplérénone ne doitpas être utilisée (voir rubriques 4.3 et 4.4).

+ Lithium

Aucune étude d’interaction médicamenteuse n’a été conduite avec lelithium. Cependant, chez des patients recevant du lithium, des diurétiques etdes inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), une toxicité du lithium aété observée (voir rubrique 4.4). L’administration concomitanted’é­plérénone et de lithium doit être évitée. Si cette associations’avère nécessaire, les concentrations plasmatiques en lithium doivent êtresurveillées (voir rubrique 4.4).

+ Ciclosporine, tacrolimus

La ciclosporine et le tacrolimus peuvent entraîner une insuffisance rénaleet majorer le risque d’hyperkaliémie. L’utilisation concomitanted’é­plérénone et de ciclosporine ou de tacrolimus doit être évitée. Quandla ciclosporine et le tacrolimus doivent être administrés avec del’éplérénone (voir rubrique 4.4), un contrôle strict de la kaliémie et dela fonction rénale est recommandé.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Une insuffisance rénale aiguë peut se produire chez les patients à risque(âgés, déshydratés, sous diurétiques, avec une fonction rénale altérée),par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines­vasodilatatri­ces due aux anti-inflammatoires non stéroïdiens). Ces effets sontgénéralement réversibles. Par ailleurs, il peut y avoir une réduction del’effet antihypertenseur. Hydrater les malades et surveiller la fonctionrénale en début de traitement et régulièrement pendant l'association (voirrubriques 4.2 et 4.4).

+ Triméthoprime

L’administration concomitante de triméthoprime et d’éplérénoneau­gmente le risque d’hyperkaliémie. Une surveillance de la kaliémie et de lafonction rénale doit être effectuée en particulier chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale et chez les sujets âgés.

+ Alpha-1-bloquants (par exemple prazosine, alfuzosine)

En cas d’association d’alpha-1-bloquants à l’éplérénone, il existeun risque potentiel d’augmentation de l’effet hypotenseur et/ou unehypotension orthostatique. Un contrôle clinique de l’hypotensionor­thostatique est recommandé lors de l’administration concomitante avec lesalpha-1-bloquants.

+ Antidépresseurs tricycliques, neuroleptiques, amifostine, baclofène

Un risque potentiel de majoration des effets antihypertenseurs etd’hypotension orthostatique existe si ces médicaments sont associés àl’éplérénone.

+ Glucocorticoïdes, tétracosactide

L’administration simultanée de ces médicaments avec l’éplérénonepeut potentiellement diminuer les effets antihypertenseurs (rétention sodiqueet hydrique).

Interactions pharmacocinétiques

Des études in vitro montrent que l'éplérénone n'est pas un inhibiteur desisoenzymes CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 ou CYP3A4. L'éplérénone n'est pasun substrat ou un inhibiteur de la glycoprotéine P.

+ Digoxine

L'exposition systémique (ASC) à la digoxine augmente de 16% (IC 90%:4–30%) en cas d'administration concomitante avec l'éplérénone.

Si le taux de digoxine (ou digoxinémie) est proche de la limite supérieurethé­rapeutique, des précautions d'emploi sont à prendre.

+ Warfarine

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a étéobservée avec la warfarine. Si le taux de warfarine se situe près de la limitesupérieure thérapeutique, des précautions d'emploi sont à prendre.

+ Substrats du CYP3A4

Les résultats d'études de pharmacocinétique avec des substrats marqués duCYP3A4, midazolam et cisapride, n'ont montré aucune interactionphar­macocinétique significative de ces médicaments en cas d'administrati­onconcomitante avec l'éplérénone.

+ Inhibiteurs des CYP3A4

– Inhibiteurs puissants du CYP3A4: des interactions pharmacocinéti­quessignifica­tives peuvent survenir en cas d'association avec des médicamentsin­hibiteurs du CYP3A4. Un inhibiteur puissant du CYP3A4 (le kétoconazole à200mg deux fois par jour) entraîne une augmentation de 441% de l'ASC del'éplérénone (voir rubrique 4.3). L'utilisation concomitante d'éplérénoneavec de puissants inhibiteurs des CYP3A4 tels que le kétoconazole,l'i­traconazole, le ritonavir, le nelfinavir, la clarithromycine, latélithromycine, et la néfazadone, est contre-indiquée (voirrubrique 4.3).

– Inhibiteurs légers à modérés du CYP3A4: l'administration concomitanteavec l'érythromycine, le saquinavir, l'amiodarone, le diltiazem, le vérapamilou le fluconazole entraîne des interactions pharmacocinétiques significativesavec des augmentations de l'ASC de 98% à 187%. La posologie de l'éplérénonene doit pas dépasser 25 mg par jour en cas d'association à des inhibiteurslégers à modérés du CYP3A4 (voir rubrique 4.2).

+ Inducteurs du CYP3A4

L'administration concomitante de millepertuis (puissant inducteur du CYP3A4)et d'éplérénone provoque une diminution de 30% de l'ASC de l'éplérénone.Une diminution plus importante de l'ASC de l'éplérénone peut survenir avecdes inducteurs du CYP3A4 plus puissants tels que la rifampicine. En raison d'unrisque de diminution de l'efficacité de l'éplérénone, l'utilisation­simultanée de puissants inducteurs du CYP3A4 (rifampicine, carbamazépine,phé­nytoïne, phenobarbital, millepertuis) et d'éplérénone n'est pasrecommandée (voir rubrique 4.4).

+ Anti-acides

Les résultats d'une étude cinétique clinique ont montré qu'aucuneinte­raction significative n'est attendue lorsque les anti-acides sont associésà l'éplérénone.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données suffisantes de l'utilisation de l'éplérénonechez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effetsindési­rables directs ou indirects sur la gestation, le développementembryo-fœtal, la mise bas et le développement postnatal (voir rubrique 5.3).Il est cependant recommandé d'être prudent en cas de prescriptiond'é­plérénone à des femmes enceintes.

Après administration orale, le passage de l'éplérénone dans le lait n'estpas connu. Cependant, les données précliniques montrent que l'éplérénoneet/ou ses métabolites sont présents dans le lait de rate; les ratsnouveaux-nés exposés par cette voie se sont développés normalement. Leseffets indésirables pour l’enfant n'étant pas connus en cas d'allaitement,en fonction de l'importance du traitement pour la mère, il conviendra dedécider d'interrompre soit l'allaitement soit le traitement.

Il n'existe aucune donnée disponible relative à la fertilité chezl’homme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés. L'éplérénone ne provoque pas desomnolence ou d'altération des fonctions cognitives. Cependant, il sera tenucompte du risque potentiel d'étourdissements en cas de conduite de véhiculesou d'utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables

Dans deux études (EPHESUS et Eplerenone in Mild Patients Hospitalization andSurvival Study in Heart Failure [EMPHASIS-HF]), l'incidence globale desévénements indésirables décrits avec l'éplérénone a été similaire àcelle observée avec le placebo.

Ci-dessous figurent les événements indésirables observés lors de ces deuxétudes (événements indésirables pour lesquels une relation avec letraitement est suspectée et dont l'incidence est supérieure à celle observéeavec le placebo, ou évènements indésirables graves et dont l’incidence estsignificati­vement supérieure à celle observée avec le placebo), soit lors dela surveillance post commercialisation. Les événements indésirables sontclassés par système-organe et fréquence absolue. Les fréquences sontdéfinies de la manière suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent(≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare(≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Dans l’étude EPHESUS, un nombre plus important de cas d’accidentvas­culaire cérébral a été observé dans le groupe de sujets très âgés(≥ 75 ans). Néanmoins, il n’a pas été montré de différencesta­tistiquement significative entre les groupes éplérénone (30) et placebo(22) dans la survenue des accidents vasculaires cérébraux. Dans l’étudeEMPHASIS-HF, le nombre de cas d'accident vasculaire cérébral chez lespersonnes très âgées (≥ 75 ans) était de 9 dans le groupe éplérénoneet de 8 dans le groupe placebo.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage avec l'éplérénone n'a été rapporté chez l'homme.La manifestation la plus probable d'un surdosage serait une hypotension ou unehyperkaliémie. L'éplérénone ne peut pas être éliminée par hémodialyse.Il a été observé que l'éplérénone se lie de manière importante aucharbon.

En cas d'hypotension symptomatique, un traitement de soutien doit êtreinstauré. En cas de survenue d'une hyperkaliémie, le traitement standard doitêtre instauré.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antagoniste de l’aldostérone, Code ATC :C03DA04

L'éplérénone présente une sélectivité relative dans sa fixation auxrécepteurs minéralocorticoïdes humains recombinants comparativement à safixation aux récepteurs glucocorticoïdes humains recombinants, aux récepteursà la progestérone et aux androgènes. L'éplérénone empêche la fixation del'aldostérone, hormone essentielle du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) qui est impliquée dans la régulationde la tension artérielle et la physiopathologie des maladies CV.

L'éplérénone a induit des élévations prolongées de la rénineplasmatique et de l'aldostérone sérique, correspondant à l'inhibition durétro-contrôle négatif de l'aldostérone sur la sécrétion de rénine.L'augmen­tation de l'activité de la rénine plasmatique et du tauxd’aldostérone circulant ne compensent pas les effets de l'éplérénone.

Dans des études de recherche de doses dans l'insuffisance cardiaquechronique (classification II-IV de la NYHA), l'ajout d'éplérénone autraitement standard a induit des augmentations dose-dépendantes attendues del'aldostérone. De même, dans une sous-étude cardio-rénale de l'étudeEPHESUS, le traitement par l’éplérénone a provoqué une augmentationsig­nificative de l'aldostérone. Ces résultats confirment le blocage durécepteur aux minéralcorticoïdes dans ces populations.

L'éplérénone a été évaluée dans l'étude EPHESUS. Il s'agit d'uneétude en double aveugle contrôlée versus placebo, d’une durée de 3 ans,menée chez 6 632 sujets ayant eu un IM aigu, présentant une dysfonctionven­triculaire gauche (avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche [FEVG ]≤ 40 %) et des signes cliniques d'insuffisance cardiaque. Dans les 3 à14 jours (médiane : 7 jours) suivant l'infarctus du myocarde aigu, les sujetsont reçu de l'éplérénone ou un placebo en plus des traitements standards, àune dose initiale de 25 mg une fois par jour, avec augmentation de la posologieà la dose cible de 50 mg une fois par jour après quatre semaines si lakaliémie était inférieure à 5,0 mmol/L. Pendant l'étude, les sujets ontreçu un traitement standard comportant de l'acide acétylsalicylique (92 %),des IEC (90 %), des bêta-bloquants (83 %), des dérivés nitrés (72 %), desdiurétiques de l'anse (66 %) ou des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase(60 %).

Dans l'étude EPHESUS, les critères primaires étaient la mortalité toutescauses et un critère combiné de mortalité CV ou d’hospitalisa­tiond’origine CV ; 14,4% des sujets recevant l’éplérénone et 16,7% des sujetsrecevant le placebo sont décédés (toutes causes), alors que 26,7% des sujetsrecevant l’éplérénone et 30,0% recevant le placebo ont présenté lecritère combiné de mortalité CV ou d’hospitalisation d’origine CV. Ainsi,dans EPHESUS, l'éplérénone a réduit le risque de mortalité toutes causes de15 % (RR 0,85 ; IC à 95 %, 0,75–0,96 ; p = 0,008) comparativement auplacebo, essentiellement en réduisant la mortalité CV. Le risque de mortalitéCV ou d'hospitalisation d'origine CV a été réduit de 13 % avecl'éplérénone (RR 0,87 ; IC à 95 %, 0,79–0,95 ; p=0,002). Les réductionsdu risque absolu sur les critères de mortalité toutes causes et de mortalitéou d’hospitalisation CV ont été de 2,3 % et 3,3 % respectivemen­t.L'efficacité clinique a été démontrée essentiellement lorsque les sujetstraités par éplérénone étaient âgés de moins de 75 ans. Les bénéficesdu traitement chez les sujets de plus de 75 ans sont incertains. Laclassification fonctionnelle NYHA s'est améliorée ou est restée stable pourune proportion significativement plus élevée de sujets traités paréplérénone, comparativement au groupe placebo. L’incidence del’hyperkaliémie était de 3,4% dans le groupe éplérénone contre 2,0% dansle groupe placebo (p<0,001). L’incidence de l’hypokaliémie était de0,5% dans le groupe éplérénone contre 1,5% dans le groupe placebo(p<0,001).

Aucun effet dû à l'éplérénone sur la fréquence cardiaque, la durée QRSou l'intervalle PR ou QT n'a été observé chez 147 sujets normaux pourlesquels les modifications électrocardio­graphiques ont été évaluéespendant les études de pharmacocinétique.

Dans l'étude EMPHASIS-HF l’effet sur les signes cliniques, de l'additionde l'éplérénone à un traitement standard chez des sujets présentant uneinsuffisance cardiaque systolique modérée (classe II de la classificationNYHA) a été étudiée.

Les sujets inclus étaient âgés d’au moins 55 ans, avaient FEVG ≤ 30%ou une FEVG ≤ 35% avec une durée QRS> 130 msec et ont soit étéhospitalisés pour la survenue d’événements CV dans les 6 mois précédantl'in­clusion soit ont présenté des taux plasmatiques de peptide natriurétiquede type B (BNP) d'au moins 250 pg/mL ou des taux plasmatiques de NT pro-BNP(N-Terminal pro-BNP) d'au moins 500 pg/ml chez les hommes (750 pg/mL chez lesfemmes). L'éplérénone a été initiée à la dose de 25 mg une fois par jouret augmentée après 4 semaines à 50 mg une fois par jour si la kaliémieétait <5,0 mmol/L. De même, si l’estimation du taux de filtrationglo­mérulaire était de 30 à 49 mL/min/1.73m2, l'éplérénone étaitinitiée à la dose de 25 mg tous les deux jours puis augmentée à 25 mg unefois par jour.

Au total, 2737 sujets ont été randomisés (en double aveugle) pourrecevoir soit de l'éplérénone soit un placebo en plus de leur traitementstandard par des diurétiques (85%), des inhibiteurs de l’enzyme de conversionde l’angiotensine (IEC) (78%), des antagonistes des récepteurs del'angiotensine II (19%), des bêta-bloquants (87% ), des médicamentsanti-thrombotiques (88%), des agents hypolipidémiants (63%) et des glucosidesdigi­taliques (27%). La FEVG moyenne était d'environ 26% avec une durée moyennedu QRS d’environ 122 msec. La plupart des sujets (83,4%) avaient déjà étéhospitalisés pour des événements CV dans les 6 mois précédant larandomisation, dont environ 50% d'entre eux pour insuffisance cardiaque. Environ20% des sujets avaient des défibrillateurs implantables ou une thérapie deresynchronisation cardiaque.

Le critère primaire d'évaluation défini par la survenue de décèsd'origine CV ou d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque a été atteintchez 249 (18,3%) sujets dans le groupe éplérénone et chez 356 (25,9%) sujetsdans le groupe placebo (RR = 0,63, IC à 95%, 0,54 à 0,74, p < 0,001).L'effet de l'éplérénone sur les résultats du critère principal était lemême dans tous les sous-groupes pré-définis.

Le critère d'évaluation secondaire défini par la survenue de toutes lescauses de mortalité a été atteint chez 171 (12,5%) sujets dans le groupeéplérénone et chez 213 (15,5%) sujets dans le groupe placebo (RR = 0,76, IC95%, 0.62 à 0.93, p = 0,008). Les décès d’origine CV ont été signaléschez 147 (10,8%) sujets dans le groupe éplérénone et chez 185 (13,5%) sujetsdans le groupe placebo (RR = 0,76, IC 95%, de 0,61 à 0.94, p = 0,01).

Au cours de l'étude, une hyperkaliémie (kaliémie> 5,5 mmol/L) a étérapportée chez 158 (11,8%) sujets dans le groupe éplérénone et chez 96(7,2%) sujets dans le groupe placebo (p <0,001). La survenued’hypo­kaliémie, définie par une kaliémie <4,0 mmol/L, étaitstatisti­quement plus faible avec l'éplérénone, comparativement au groupeplacebo (38,9% pour l'éplérénone versus 48,4% pour le placebo, p<0,0001).

L'éplérénone n'a pas été étudiée chez les sujets pédiatriquesat­teints d'insuffisance cardiaque.

Au cours d'une étude de 10 semaines portant sur des sujets pédiatriquesat­teints d'hypertension (âgés de 4 à 16 ans, n=304), l'éplérénone, àdes doses (de 25 à 100 mg par jour) assurant une exposition similaire àcelle des adultes, n'a pas permis d'abaisser efficacement la tensionartérielle. Dans cette étude et une étude de sécurité pédiatrique d'un anportant sur 149 sujets (âgés de 5 à 17 ans), le profil de sécuritéétait semblable à celui observé chez les adultes. L'éplérénone n'a pasété étudiée chez des sujets hypertendus de moins de 4 ans en raison dumanque d'efficacité démontré par l'étude menée sur des sujets pédiatriquesplus âgés (voir rubrique 4.2).

Les effets (à long terme) éventuels sur l'état hormonal des sujetspédiatriques n'ont pas été étudiés.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La biodisponibilité absolue de l'éplérénone est de 69% aprèsadministration orale d’un comprimé de 100 mg.. Les concentration­splasmatiques maximales sont atteintes après environ 1h30 à 2 heures. Les picsplasmatiques (Cmax) et l'aire sous la courbe (ASC) sont proportionnels à ladose pour des doses allant de 10 mg à 100 mg et moins proportionnels auxdoses supérieures à 100 mg. L'état d'équilibre est atteint en deux jours.L'absorption n'est pas affectée par les aliments.

La liaison de l'éplérénone aux protéines plasmatiques est d'environ 50 %et le produit se lie essentiellement aux alpha 1-glycoprotéines acides. Levolume de distribution apparent à l'état d'équilibre est estimé à 42–90L. L'éplérénone ne se fixe pas de manière préférentielle sur leshématies.

L'éplérénone est métabolisée principalement par le CYP3A4. Aucunmétabolite actif de l'éplérénone n'a été identifié dans le plasmahumain.

On retrouve moins de 5 % d'une dose d'éplérénone sous forme inchangéedans les urines et les fèces. Après une dose orale unique de produitradiomarqué, 32 % environ de la dose ont été excrétés dans les fèces et67 % environ dans les urines. La demi-vie d'élimination de l'éplérénone estd'environ 3 à 6 heures. La clairance plasmatique apparente est d'environ10 L/h.

Age, sexe et particularités ethniques :

Les propriétés pharmacocinétiques de l'éplérénone à la posologie de100 mg une fois par jour ont été étudiées chez les personnes âgées(65 ans et plus), chez les hommes et les femmes et chez les patients noirs. Lapharmacocinétique de l'éplérénone n'était pas significativement différenteentre les hommes et les femmes. A l'état d'équilibre, on a observé chez lespersonnes âgées des augmentations de la Cmax (22 %) et de l'ASC (45 %)compara­tivement à celles des sujets plus jeunes (18 à 45 ans). A l'étatd'équ­ilibre, la Cmax a été inférieure de 19 % et l'ASC de 26 % chez lespatients noirs (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique :

Un modèle pharmacocinétique de population pour des concentration­sd'éplérénone issu de deux études menées sur 51 sujets pédiatriqueshy­pertendus âgés de 4 à 16 ans a montré que le poids corporel du patientexerçait un effet statistiquement significatif sur le volume de distribution del'éplérénone, mais pas sur sa clairance. Chez les patients pédiatriques pluscorpulents, on prévoit un volume de distribution et une exposition maximale del'éplérénone similaires à ceux d'un adulte d'un poids équivalent ; chez unpatient de moins de 45 kg, le volume de distribution est d'environ 40 %inférieur et l'exposition maximale devrait être supérieure à celle d'unadulte moyen. Le traitement par éplérénone a été initié à 25 mg une foispar jour chez les patients pédiatriques puis augmenté à 25 mg deux fois parjour après 2 semaines, puis à 50 mg deux fois par jour, en cas d'indicationcli­nique. A ces doses, les concentrations d'éplérénone maximales observéeschez les patients pédiatriques n'étaient pas nettement supérieures à cellesobservées chez les adultes dont le traitement avait été initié avec une dosede 50 mg une fois par jour.

Insuffisance rénale :

La pharmacocinétique de l'éplérénone a été évaluée chez des patientsprésentant des degrés variables d'insuffisance rénale et chez des patientssous hémodialyse. Comparativement aux sujets du groupe contrôle, l'ASC et laCmax à l'état d'équilibre étaient augmentées de 38 % et 24 %respectivement chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, etdiminuées de 26 % et 3 % respectivement chez les patients sous hémodialyse.Il n'a pas été observé de corrélation entre la clairance plasmatique del'éplérénone et la clairance de la créatinine. L'éplérénone n'est paséliminée par hémodialyse (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique :

La pharmacocinétique de l'éplérénone à la posologie de 400 mg a étéétudiée chez des patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée(Classe Child-Pugh B) et comparée à celle de sujets normaux. L'ASC et la Cmaxà l'état d'équilibre étaient augmentées de 3,6 % et 42 % respectivement(voir rubrique 4.2). Etant donné que l'utilisation de l'éplérénone n'a pasété étudiée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère,l'éplérénone est contre-indiquée pour ce type de patients (voirrubrique 4.3).

Insuffisance cardiaque :

La pharmacocinétique de l'éplérénone à la posologie de 50 mg a étéévaluée chez des patients souffrant d'insuffisance cardiaque (classificationII-IV de la NYHA).

Comparativement aux sujets sains appariés selon l'âge, le poids et le sexe,l'ASC et la Cmax à l'état d'équilibre étaient supérieures de 38 % et 30 %respectivement chez les patients insuffisants cardiaques. Conformément à cesrésultats, une analyse pharmacocinétique de population basée sur unsous-ensemble de patients de l'étude EPHESUS, a montré que la clairance del'éplérénone chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque étaitsimilaire à celle de sujets âgés sains.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, génotoxicité, cancérogenèse, et des fonctionsde reproduction, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Dans les études de toxicologie en administration répétée, une atrophie dela prostate a été observée chez le rat et le chien à des niveauxd'exposition légèrement supérieurs aux niveaux d'exposition clinique. Lesmodifications de la prostate n'étaient pas accompagnées de conséquencesfon­ctionnelles délétères. La signification clinique de ces résultats n'estpas connue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, hypromellose,cros­carmellose sodique , stéarate de magnésium, laurilsulfate de sodium.

Pelliculage :

Hypromellose, macrogol, dioxyde de titane , polysorbate 80, oxyde defer jaune.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquettes (PVC/Alu opaque blanc) : 30 mois

Plaquettes (PVC/PVDC/Alu opaque blanc), plaquettes (Alu/Alu), pilulier (PEHD): 24 mois

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes (PVC/Alu opaque blanc), plaquettes (PVC/PVDC/Alu opaque blanc),plaquette (Alu/Alu) contenant 10, 20, 28, 30, 50, 90, 100 ou200 comprimés.

Plaquettes (PVC/Alu opaque blanc), plaquettes (PVC/PVDC/Alu opaque blanc),plaquettes (Alu/Alu) prédécoupées en dose unitaire contenant 10×1, 20×1,28×1, 30×1, 50×1, 90×1, 100×1 ou 200×1 comprimés.

Pilulier (PEHD) muni d’un bouchon PP et d’un dessicant contenant 10, 20,28, 30, 50, 90, 100 ou 200 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 193 3 7 : 28 comprimés sous plaquettes (PVCopaque blanc)

· 34009 300 193 4 4 : 30 comprimés sous plaquettes (PVCopaque blanc)

· 34009 300 193 6 8 : 28 comprimés sous plaquettes prédécoupéesu­nitaires (PVC opaque blanc)

· 34009 300 193 7 5 : 30 comprimés sous plaquettes prédécoupéesu­nitaires (PVC opaque blanc).

· 34009 300 193 8 2 : 28 comprimés en flacon (PEHD)

· 34009 300 194 0 5 : 30 comprimés en flacon (PEHD)

· 34009 300 194 1 2 : 50 comprimés en flacon (PEHD)

· 34009 300 194 2 9 : 50 comprimés sous plaquettes (PVCopaque blanc)

· 34009 300 194 3 6 : 50 comprimés sous plaquettes prédécoupéesu­nitaires (PVC opaque blanc)

· 34009 300 218 8 0 : 90 comprimés sous plaquettes (PVCopaque blanc)

· 34009 300 218 9 7 : 90 comprimés sous plaquettes prédécoupéesu­nitaires (PVC opaque blanc)

· 34009 300 219 0 3 : 90 comprimés en flacon (PEHD)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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