EPOPROSTENOL SANDOZ 0,5 mg, poudre et solvant pour solution pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

EPOPROSTENOL SANDOZ 0,5 mg, poudre et solvant pour solution pourperfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon de poudre contient une quantité d'époprosténol sodiquecorres­pondant à 0,5 mg d'époprosténol.

Excipient(s): Contient 0,051 mmol de sodium (1,18 mg).

Chaque flacon de solvant contient 50 ml de solution tampon de glycinestérile.

Excipient(s): Contient 1,25 mmol de sodium (28,82 mg).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Un ml de solution concentrée reconstituée contient 10 000 ngd'épo­prosténol (sous forme d'époprosténol sodique).

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution pour perfusion.

Poudre lyophilisée blanche à blanchâtre.

Solution limpide (pH 10,3–10,8).

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

L'époprosténol est indiqué dans le traitement en perfusion intraveineuse­continue, de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP):

· hypertension artérielle pulmonaire idiopathique – familiale ousporadique

· hypertension artérielle pulmonaire associée à une collagénosesys­témique chez les patients en stade clinique fonctionnel III ou IV dansl'échelle de sévérité de la New York Heart Association (NYHA).

Le traitement ne doit être initié et suivi que par des cliniciensexpé­rimentés dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire. Letraitement doit être initié sous surveillance médicale étroite dans desservices disposant d'une unité de soins intensifs et d'une unité d'exploration­cardiologique invasive.

4.2. Posologie et mode d'administration

L'époprosténol est indiqué uniquement en perfusion continue par voieintraveineuse. Il ne doit pas être administré en bolus.

Posologie:

Adultes

Test de vasodilatation en aigu:

Ce test n'est pas destiné à établir la dose de perfusion d'époprosténolau long cours. Il n'a pour seul intérêt que de dépister les patientsrépondeurs aux vasodilatateurs oraux (tels que les inhibiteurs calciques). Ilpeut aisément être remplacé par un test au monoxyde d'azote (NO) inhalé,plus simple et dénué de retentissement systémique.

La perfusion sera débutée à raison de 2 ng/kg/min, puis augmentée parpaliers de 2 ng/kg/min toutes les 15 minutes ou moins fréquemment, jusqu'àune réponse hémodynamique maximale ou l'apparition d'effets pharmacologiqu­eslimitants (par ex: nausées, vomissements, céphalées, hypotension outachycardie).

A titre indicatif, au cours des essais cliniques, la dose maximaleadministrée en aigu sans que de tels effets soient observés a été en moyennede 8,6 ± 0,3 ng/kg/min.

Perfusion continue au long cours:

La perfusion continue au long cours d'époprosténol sera administrée àl'aide d'un cathéter veineux central. De façon temporaire, avant la mise enplace d'une voie d'abord centrale, l'époprosténol pourra être administré parvoie intraveineuse périphérique. Les perfusions au long cours serontdébutées avec une dose inférieure de 4 ng/kg/min par rapport à la dose dedébit de perfusion maximal toléré. Si le débit de perfusion maximal toléréest inférieur à 5 ng/kg/min, la perfusion au long cours sera débutée avecun débit moitié du débit maximal toléré.

Ajustements des doses perfusées lors du traitement au long cours:

Le débit de perfusion au long cours sera ajusté en fonction de lapersistance, de la récurrence ou de l'aggravation des symptômes d'hypertensio­nartérielle pulmonaire, ou bien de la survenue d'événements indésirables quiseraient dus à une dose trop importante d'époprosténol.

Dans la majorité des cas, la dose nécessaire augmente progressivement aucours du temps par rapport à la dose utilisée à l'initiation du traitement aulong cours. L'augmentation de la dose doit être envisagée si les symptômesd'hy­pertension artérielle pulmonaire persistent ou bien récidivent après uneamélioration. Le débit de perfusion sera augmenté par paliers de 1 à2 ng/kg/min, en respectant un intervalle suffisant pour permettre l'évaluationde la réponse clinique; dans la plupart des cas cet intervalle est de 12 à24 heures. Après tout changement de débit de perfusion, le patient seragardé en observation pendant plusieurs heures avec notamment surveillance de lapression artérielle systémique en position debout/couchée et du rythmecardiaque, afin de vérifier que la nouvelle dose est bien tolérée.

La survenue pendant un traitement au long cours d'effets pharmacologiqu­esindésirables dose-dépendants, tels que ceux observés lors d'un test en aigu,peut nécessiter une réduction du débit de perfusion; il se peut aussi qu'uneffet de ce type disparaisse sans ajustement de posologie.

Les diminutions de doses jusqu'à résorption des effets dose-limitantsdoivent se faire progressivement, par paliers de 2 ng/kg/min toutes les15 minutes ou à intervalles plus longs.

Il est impératif d'éviter toute interruption brutale de la perfusiond'épo­prosténol ou une réduction brusque du débit de perfusion en raison durisque majeur de survenue d'un effet rebond important. Hormis dans lessituations où le pronostic vital est engagé à court terme (coma, collapsus,etc.), les ajustements du débit de perfusion de l'époprosténol devront êtreréalisés progressivement par pallier en évitant toute modification tropbrutale.

Utilisation chez l'enfant:

Les données relatives à l'utilisation de l'époprosténol dans letraitement de l'hypertension artérielle pulmonaire chez l'enfant sontlimitées.

Utilisation chez les sujets âgés:

Les données relatives à l'utilisation de l'époprosténol chez le sujetâgé de plus de 65 ans sont limitées. De façon générale chez ces patients,le choix d'une posologie doit être prudent, en raison d'un plus grand risque dedysfonctionnement hépatique, rénal, cardiaque, et de pathologies ou detraitements associés.

Mode d'administration

Pour une perfusion intraveineuse au long cours, la solution d'époprosténolsera administrée par un cathéter veineux central à demeure à l'aide d'unepompe pour perfusion continue portable pour usage ambulatoire.

Afin d'éviter d'éventuelles interruptions dans l'administration dumédicament en cas de dysfonctionnement accidentel, le patient doit pouvoiravoir accès à une pompe pour perfusion et à un matériel de perfusion derechange.

La pompe ambulatoire utilisée pour administrer l'époprosténol do­it:

· être légère et de petite taille,

· permettre des ajustements du débit de perfusion par paliers de1 ng/kg/min,

· être munie d'un système d'alarme se déclenchant en cas de survenued'une obstruction dans la tubulure, en fin de perfusion, et à péremptiondes pi­les,

· permettre une précision du débit programmé d'au moins 6 %,

· fonctionner par pression positive (continue ou pulsatile), l'intervalleentre les poussées ne devant pas dépasser 3 minutes avec les débitsutilisés pour l'administration de l'époprosténol,

· être équipée d'un système de poche réfrigérante.

Le réservoir doit être en chlorure de polyvinyle, en polypropylène ouen verre.

La préparation de la solution à perfuser et le calcul du débit deperfusion devront être réalisés avec la plus grande attention.

La préparation devra être réalisée en suivant les modalités décritesci-après.

La reconstitution et la dilution de la solution doivent être réalisées enconditions stériles et immédiatement avant l'administration.

Pour la reconstitution de la solution, la poudre sera diluée uniquement avecla solution tampon de glycine stérile fournie.

Reconstitution:

1. Utiliser uniquement la solution tampon de glycine fournie comme diluantpour reconstituer la solution.

2. Extraire environ 10 ml de solution tampon de glycine dans une seringuestérile, injecter le contenu de la seringue dans le flacon EPOPROSTENOL SANDOZ0,5 mg, contenant la poudre et agiter doucement jusqu'à sa dissolution.

3. Extraire la solution ainsi produite dans la seringue, puis la réinjecterdans le volume restant de solution tampon de glycine et bien mélanger.

Dilution:

La solution d'époprostenol reconstituée peut être utilisée dans letraitement de l'hypertension artérielle pulmonaire soit directement soit sousforme diluée. La solution reconstituée doit être diluée uniquement avec lasolution tampon de glycine fournie. Ne pas utiliser une solution de chlorure desodium pour perfusion (communément désignée sous le terme sérumphysiologique) pour la dilution de l'époprosténol utilisé pour le traitementde l'hypertension artérielle pulmonaire.

Les concentrations les plus fréquemment utilisées dans le traitement del'hypertension artérielle pulmonaire sont les suivantes:

30 000 ng/ml – 1,5 mg d'époprosténol reconstitué dans un volumetotal de 50 ml de tampon de glycine utilisé comme diluant.

15 000 ng/ml – 1,5 mg d'époprosténol reconstitué et dilué dans unvolume total de 100 ml de tampon de glycine utilisé comme diluant.

10 000 ng/ml – 2 flacons de 0,5 mg d'époprosténol reconstitués etdilués dans un volume total de 100 ml de tampon de glycine utilisé commediluant.

5 000 ng/ml – 1 flacon de 0,5 mg d'époprosténol reconstitué etdilué dans un volume total de 100 ml de tampon de glycine utilisé commediluant.

La concentration maximale recommandée pour l'utilisation dans le traitementde l'hypertension artérielle pulmonaire est de 60 000 ng/ml.

Etape de filtration:

Une filtration de la solution est nécessaire avant son administration sousforme concentrée ou diluée. Pour réaliser la filtration, extraire le produitreconstitué dans une grande seringue, puis fixer le filtre stérile fourni surla seringue.

Transférer la solution concentrée directement dans la solution pourperfusion choisie, en exerçant une pression ferme et continue sur le piston; enpratique, il faut environ 70 secondes pour filtrer 50 ml de solutionconcentrée.

Retirer le filtre de la seringue et la remplir avec le volume de tampon deglycine nécessaire pour obtenir la dilution recherchée.

Fixer de nouveau le filtre sur la seringue, et transférer le tamponsupplémen­taire à travers le filtre dans la solution concentrée contenue dansla cassette. Bien mélanger.

Le filtre doit être utilisé une seule fois, puis jeté.

Administration

La solution doit être préparée juste avant l'administration et utiliséeimmédi­atement.

Après reconstitution et dilution selon les recommandations mentionnéesci-dessus, la solution pour perfusion d'époprosténol se présente avec un pHd'environ 10 et restera stable pour conserver 90 % de son efficacité pendantenviron 12 heures, si elle est maintenue à 25°C.

Aussi, la solution reconstituée ne doit pas être utilisée sur une périodede plus de 12 heures lorsqu'elle est administrée à température ambiante(entre 15°C et 25°C). Elle ne doit pas être exposée à des températuresdé­passant 25°C et doit être maintenue à l'abri de la lumière.

D'un point de vue microbiologique, si la solution reconstituée n'est pasutilisée immédiatement, le respect des conditions de conservation avant sonadministration sont sous la responsabilité de l'utilisateur et celles-ci nedoivent normalement pas dépasser 24 heures avec des températures deconservations se maintenant entre 2°C et 8°C. Dans ces conditions, la duréemaximale de perfusion sera de 8 heures à température ambiante.

Avant utilisation, la solution sera inspectée et jetée en cas de colorationanormale ou s'il existe des particules solides en suspension.

Calcul du débit de perfusion:

Le débit de perfusion Δ(ml/h) sera calculé au moyen de la formulesuivante:

D représente la dose prescrite d'époprosténol exprimée en ng/kg/min.

P représente le poids corporel du patient exprimé en kg.

F représente la concentration d'époprosténol exprimée en ng/ml etcalculée sur la base de la formule suivante:

F (ng/ml) = Q (ng)/VD (ml) où VD représente le volume de dilution dusolvant exprimé en ml et Q la quantité d'époprosténol exprimée en ng.

Exemples de débits de perfusion:

Débits de perfusion (ml/h) pour une solution d'époprostenol concentrée à15 000 ng/ml:

Débits de perfusion en ml/h.

Débits de perfusion (ml/h) pour une solution d'époprostenol concentrée à5 000 ng/ml:

Débits de perfusion en ml/h.

4.3. Contre-indications

L'époprosténol est contre-indiqué:

· en cas d'hypersensibilité connue à l'époprosténol ou à l'un desexcipients;

· chez les patients ayant une insuffisance cardiaque congestive liée à undysfonctionnement sévère du ventricule gauche;

· en cas de survenue d'un œdème pulmonaire pendant la phase d'adaptationde la dose.

· en cas de survenue d'un œdème pulmonaire lors de la mise en route dutraitement évoquant l'existence sous jacente d'une maladie veino-occlusivepulmo­naire.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le pH des solutions à perfuser est élevé ce qui favorise le risque delésion tissulaire en cas d'extravasion.

L'époprosténol étant un puissant vasodilatateur, la pression artérielleet le rythme cardiaque devront être surveillées durant la perfusion, car unehypotension, une tachycardie ou une bradycardie peuvent survenir. Les effetscardiovas­culaires disparaissent en général dans les 30 minutes suivantl'arrêt de l'administration. Les effets de l'époprosténol sur le rythmecardiaque peuvent être masqués par l'utilisation concomitante de médicamentsaf­fectant les réflexes cardiovasculaires.

La survenue d'une hypotension excessive pendant l'administrati­ond'époprosté­nol nécessite une réduction de la posologie, voire l'arrêt de laperfusion. Un surdosage en époprosténol peut induire une hypotension profondeet entraîner une perte de connaissance (Voir rubrique 4.9).

Des cas d'élévation de la glycémie pendant la perfusion ont étéobservés chez l'homme; toutefois, ces cas sont peu fréquents.

L'époprosténol est un puissant inhibiteur de l'agrégation plaquettaire;par conséquent, il convient de prendre en considération le risque accru decomplications hémorragiques, notamment chez les patients ayant des facteurs derisque hémorragique associés (voir rubrique 4.5).

L'époprosténol doit être utilisé exclusivement par des cliniciensexpé­rimentés dans le diagnostic et le traitement de l'hypertension­pulmonaire.

L'arrêt brutal de la perfusion doit être évité, sauf si en cas de menaceimminente du pronostic vital. Un arrêt brutal peut provoquer un rebond del'hypertension pulmonaire qui se traduit des étourdissements, une asthénie etune augmentation de la dyspnée, et dont l'issue peut être fatale (Voirrubrique 4.2).

La survenue d'un œdème aigu du poumon au cours d'un test de vasodilatationen aigu chez des patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaireprimitive doit faire évoquer l'existence d'une maladie veino-occlusivepulmonaire sous jacente. Les tests de vasodilatation en aigu devront êtreréalisés en milieu hospitalier disposant du personnel qualifié et del'équipement nécessaire pour le suivi hémodynamique et la mise en œuvre desoins d'urgence si besoin.

L'époprosténol est administré en perfusion continue, par un cathéterveineux central à demeure au moyen d'une pompe à perfusion portable. Letraitement exige donc de la part du patient qu'il soit apte à réaliser lareconstitution stérile de la solution, à effectuer l'administration dumédicament et assurer l'entretien du cathéter veineux central. Le patient doitpouvoir avoir accès à un enseignement lui apportant toute explication defaçon soutenue et adaptée.

La préparation du médicament et l'entretien du cathéter doivent êtreeffectués en respectant les conditions de stérilité. De plus, uneinterruption, même brève, de l'administration de l'époprosténol peutprovoquer une aggravation rapide des symptômes. Aussi, la décisiond'entre­prendre un traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire parl'époprosténol doit prendre en considération la probabilité élevée dedevoir maintenir une administration intraveineuse pendant une longue période etil convient d'évaluer soigneusement l'aptitude du patient à accepter etsurveiller un cathéter central à demeure et une pompe à perfusion.

La solution tampon de glycine ne contient aucun conservateur: un flacon doitdonc être éliminé après un usage unique.

Ce médicament contient du sodium (Voir rubrique 2). A prendre en comptechez les patients suivant un régime hyposodé strict.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L'époprosténol peut potentialiser les effets de l'héparine et des autresanticoa­gulants. En cas d'utilisation concomitante d'héparine ou d'autresantico­agulants, une surveillance de la coagulation selon les modalitéscourantes est préconisée.

Les effets vasodilatateurs de l'époprosténol peuvent être renforcés parl'utilisation concomitante d'autres vasodilatateurs (par exemple: métoprolol,éna­lapril ou trinitrine).

Comme les autres analogues de la prostaglandine, l'époprosténol peutréduire l'effet thrombolytique de l'activateur tissulaire du plasminogène(t-PA) en augmentant la clairance hépatique du t-PA.

L'administration concomitante d'anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS)ou d'autres médicaments ayant un effet sur l'agrégation plaquettaire peutaugmenter le risque hémorragique.

Les effets de l'époprosténol sur le rythme cardiaque peuvent être masquéspar l'utilisation concomitante de médicaments affectant les réflexescardi­ovasculaires.

Les patients traités par la digoxine peuvent présenter une élévation deleur digoxinémie après le début du traitement par l'époprosténol; cetteélévation, bien que transitoire, peut avoir une incidence cliniquementsig­nificative chez certains sujets notamment ceux prédisposés aux effetstoxiques de la digoxine.

4.6. Grossesse et allaitement

Fertilité

Les études chez l'animal n'ont pas fait apparaître d'effets nocifs sur lafertilité. Toutefois, ces résultats ne peuvent être formellement extrapolésà l'administration humaine.

Grossesse

Les études menées chez l'animal n'ont pas révélé d'effet néfaste sur lagestation, le développement embryonnaire et fœtal, la parturition ou ledéveloppement postnatal. Toutefois, ces résultats ne peuvent êtreformellement extrapolés à l'administration humaine.

En l'absence d'expérience suffisante concernant l'administrati­ond'époprosté­nol chez la femme enceinte, il convient d'évaluer le bénéficeattendu pour la mère face au risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

Le passage de l'époprosténol et de ses métabolites dans le lait materneln'est pas connu.

L'existence d'un risque pour le nourrisson ne peut être exclue. Il convientd'évaluer la conduite à tenir en termes d'arrêt de l'allaitement oud'arrêt/report de l'initiation du traitement en prenant en considération lesbénéfices de l'allaitement chez l'enfant et les bénéfices attendus dutraitement pour la mère.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'hypertension artérielle pulmonaire peut par elle-même altérer l'aptitudeà conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Aucune étude sur leseffets de l'époprosténol sur l'aptitude à conduire des véhicules ou àutiliser des machines n'a été réalisée.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont classés ci-dessous par système classe organeet par fréquence. La fréquence des effets indésirables est définiecomme suit:

Très fréquent (≥ 1/10);

Fréquent (≥ 1/100 à <1/10);

Peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100);

Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000);

Très rare (< 1/10 000);

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Les caractéristiques cliniques de la maladie sous-jacente traitée peuventrendre difficile l'interprétation des événements indésirables survenantdurant l'administration au long cours de l'époprosténol.

Infections et infestations

Fréquent: sepsis, septicémie (le plus souvent liée au systèmed'admi­nistration de l'époprosténol).

Troubles hématologiques et du système lymphatique

Fréquent: thrombopénie, saignements divers (épistaxis, saignementspul­monaires, gastro-intestinaux, intracrâniens, postopératoires ourétropérito­néaux).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquence indéterminée: augmentation de la glycémie.

Troubles psychiatriques

Fréquent: anxiété, nervosité.

Très rare: agitation.

Troubles du système nerveux

Très fréquent: céphalées.

Troubles cardiaques

Fréquent: des cas de tachycardie ont été rapportés avec des doses de5 ng/kg/min ou inférieures. Une bradycardie, parfois accompagnéed'hy­potension orthostatique, est survenue chez des volontaires sains recevantdes doses d'époprosténol supérieures à 5 ng/kg/min. Une bradycardie,as­sociée à une chute très marquée de la pression systolique et diastolique asuivi l'administration intraveineuse d'une dose d'époprosténol équivalant à30 ng/kg/min chez des volontaires sains.

Troubles vasculaires

Très fréquent: bouffées vasomotrices au niveau du visage (y compris chezles patients anesthésiés).

Très rare: pâleur.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Fréquence indéterminée: œdème pulmonaire.

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquent: nausées, vomissements, diarrhées.

Fréquent: coliques abdominales, parfois rapportées comme une gêne/douleurab­dominale.

Peu fréquent: sécheresse de la bouche.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: éruption cutanée.

Très rare: hypersudation.

Fréquence indéterminée: réaction de photosensibilité

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquent: douleur dans les mandibules.

Fréquent: arthralgie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent: douleur (sans autres précisions).

Fréquent: douleur et œdème des membres inférieurs parfois associés àune ascite, douleur thoracique, douleur au site d'injection*.

Rare: infection locale*.

Très rare: oppression thoracique, rougeur au niveau du site de perfusion*,oc­clusion du cathéter intraveineux, fatigue.

*Effet lié au matériel et mode d'administration.

4.9. Surdosage

L'hypotension est le symptôme prédominant en cas de surdosage.

En général, les symptômes d'un surdosage en époprosténol consistent enune amplification des effets pharmacologiques du médicament.

Conduite à tenir en cas de surdosage: traitement symptomatique et réductionprogres­sive de la posologie de l'époprosténol. Il peut être nécessaired'in­terrompre la perfusion d'époprosténol et d'envisager un remplissagevas­culaire et/ou un ajustement du débit de la pompe.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Code ATC: B01AC09

L'époprosténol sodique, qui est le sel monosodique de l'époprosténol, estune prostaglandine d'origine naturelle, produite par l'intima des vaisseauxsanguins. L'époprosténol est un puissant vasodilatateur. C'est également uninhibiteur de l'agrégation plaquettaire.

La perfusion par voie intraveineuse d'époprosténol pendant des duréesallant jusqu'à 15 minutes peut induire une augmentation dose-dépendante del'index cardiaque (IC) et du volume d'éjection systolique, ainsi qu'unediminution dose-dépendante de la résistance vasculaire pulmonaire (RVP), de larésistance pulmonaire totale et de la pression artérielle systémique moyenne(PASm). Les effets de l'époprosténol sur la pression artérielle systémiquemoyenne chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire ontété variables et modérées.

Les effets hémodynamiques chroniques sont en général similaires aux effetsaigus. Lors de la perfusion au long cours, on observe une augmentation del'index cardiaque (IC), du volume d'éjection systolique, et de la saturationarté­rielle en oxygène, ainsi qu'une baisse de la pression artériellesys­témique moyenne (PASm), de la pression intra-auriculaire droite, de larésistance pulmonaire totale et de la résistance artérielle systémique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'époprosténol sodique, administré par voie intraveineuse, est rapidementdistribué dans les tissus. A pH physiologique et à température corporellenormale, l'époprosténol se dégrade spontanément en 6-oxo-prostaglandine F1a;une dégradation enzymatique peut aboutir à la formation de produits dedégradations différents. Les études in vitro réalisées sur sang totalhumain suggèrent que la demi-vie de dégradation in vivo chez l'homme estinférieure à 6 minutes voire peut être de l'ordre de 2 à 3 minutes.

Les études pharmacocinétiques conduites chez l'animal ont montré un volumede distribution de 1015 ml/kg, et une clairance totale de 4,27 ml/kg/se­c.Après injection d'époprosténol radiomarqué, les concentrations maximales ontété observées dans le foie, les reins et l'intestin grêle. Les étudesréalisées chez l'animal avec époprosténol marqué au tritium en perfusion,ont mis en évidence un état d'équilibre atteint en 15 minutes proportionnelau débit de perfusion. L'élimination se fait en majorité par voie hépatiqueavec un effet de premier passage hépatique de 80 %. L'excrétion urinaire desmétabolites de l'époprosténol représente entre 40 % et 90 % de la doseadministrée, le reste étant éliminé par voie biliaire. L'éliminationu­rinaire est achevée à plus de 95 % dans les 25 heures suivantl'admi­nistration. Les concentrations tissulaires diminuent rapidement, sanssigne d'accumulation.

Après administration d'époprosténol radiomarqué chez l'homme, 82 % de ladose radioactive administrée sont retrouvés dans les urines et 4 % dans lesfèces. Au moins 16 composés ont été retrouvés, dont 10 ont étéstructurellement identifiés. Contrairement à d'autres prostaglandines,l'é­poprosténol n'est pas métabolisé lors du passage dans la circulationpul­monaire.

En raison de l'instabilité chimique et de la demi-vie brève del'époprosténol, il n'y a pas de méthode de détection qui permette dequantifier l'époprosténol dans les liquides biologiques avec précision.

5.3. Données de sécurité préclinique

Fertilité:

Au cours d'une étude conduite chez des rats mâles et femelles recevantépopros­ténol en perfusion par voie sous-cutanée respectivement pendant 74 et63 jours à des doses de 0, 10, 30 ou 100 mg/kg/jour, il n'a pas été mis enévidence d'effet sur la fertilité.

Pouvoir mutagène:

Le test sur micronucléus, le test d'Ames et le test d'élution de l'ADN n'apas retrouvé d'effet mutagène de l'époprosténol.

Pouvoir carcinogène:

Le pouvoir carcinogène de l'époprosténol n'a pas été étudié.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Poudre pour solution pour perfusion:

Mannitol, Glycine, Chlorure de sodium, Hydroxyde de sodium (pour l'ajustementdu pH).

Solvant:

Glycine, Chlorure de sodium, Hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH),Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, hormisceux indiqués à la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Durée de conservation de la solution pour perfusion reconstituée:

D'un point de vue physico-chimique:

· Conservation/u­tilisation réfrigérée: La solution reconstituée seconserve 48 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

· Conservation/u­tilisation à température ambiante: Administrées àtempérature ambiante (jusqu'à 25°C), les solutions reconstituées peuventêtre utilisées pendant 12 heures maximum.

· Conservation réfrigérée, utilisation à température ambiante: Avantutilisation à température ambiante, les solutions reconstituées peuvent êtreconservées au froid pendant 40 heures maximum. Dans ce cas, les solutionspeuvent être utilisées pendant 8 heures maximum.

D'un point de vue microbiologique:

Le produit doit être utilisé immédiatement. Si ce n'est pas le cas, lesdurées et conditions de conservation avant utilisation sont sous laresponsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, à moins que lareconstitution n'ait été effectuée en conditions stériles contrôlées etvalidées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Poudre pour solution pour perfusion:

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de lalumière.

Solvant:

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué/dilué, voirla rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre pour solution pour perfusion:

Flacon de 15 ml en verre incolore de type I, fermé par un bouchon encaoutchouc et un couvercle en aluminium/pro­pylène.

Solvant:

Flacon de 55 ml en verre incolore de type I, fermé par un bouchon encaoutchouc et un couvercle en aluminium/pro­pylène.

Taille des emballages:

1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 10 boîtes contenant 1 flacon de poudre pour solutionpour perfusion, 1 flacon de solvant et 1 filtre.

1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 10 boîtes contenant 1 flacon de poudre pour solutionpour perfusion, 2 flacons de solvant et 1 filtre.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92593 LEVALLOIS-PERRET CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 577 604–7 ou 34009 577 604 7 2: poudre en flacon (verre) + 1 flacon(verre) de 50 ml de solvant + filtre, boîte de 1.

· 577 605–3 ou 34009 577 605 3 3: poudre en flacon (verre) + 1 flacon(verre) de 50 ml de solvant + filtre, boîte de 2.

· 577 607–6 ou 34009 577 607 6 2: poudre en flacon (verre) + 1 flacon(verre) de 50 ml de solvant + filtre, boîte de 3.

· 577 608–2 ou 34009 577 608 2 3: poudre en flacon (verre) + 1 flacon(verre) de 50 ml de solvant + filtre, boîte de 4.

· 577 609–9 ou 34009 577 609 9 1: poudre en flacon (verre) + 1 flacon(verre) de 50 ml de solvant + filtre, boîte de 5.

· 577 610–7 ou 34009 577 610 7 3: poudre en flacon (verre) + 1 flacon(verre) de 50 ml de solvant + filtre, boîte de 6.

· 577 611–3 ou 34009 577 611 3 4: poudre en flacon (verre) + 1 flacon(verre) de 50 ml de solvant + filtre, boîte de 10.

· 577 613–6 ou 34009 577 613 6 3: poudre en flacon (verre) + 2 flacons(verre) de 50 ml de solvant + filtre, boîte de 1.

· 577 614–2 ou 34009 577 614 2 4: poudre en flacon (verre) + 2 flacons(verre) de 50 ml de solvant + filtre, boîte de 2.

· 577 615–9 ou 34009 577 615 9 2: poudre en flacon (verre) + 2 flacons(verre) de 50 ml de solvant + filtre, boîte de 3.

· 577 616–5 ou 34009 577 616 5 3: poudre en flacon (verre) + 2 flacons(verre) de 50 ml de solvant + filtre, boîte de 4.

· 577 617–1 ou 34009 577 617 1 4: poudre en flacon (verre) + 2 flacons(verre) de 50 ml de solvant + filtre, boîte de 5.

· 577 618–8 ou 34009 577 618 8 2: poudre en flacon (verre) + 2 flacons(verre) de 50 ml de solvant + filtre, boîte de 6.

· 577 619–4 ou 34009 577 619 4 3: poudre en flacon (verre) + 2 flacons(verre) de 50 ml de solvant + filtre, boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière réservée aux spécialisteset/ou aux services spécialisés en pneumologie ou en cardiologie.

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