EPREX 2000 UI/mL, solution injectable en seringue préremplie - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

EPREX 2000 UI/mL, solution injectable en seringue préremplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Epoétinealfa.­.............­.............­.............­.............­.............­.....2000 UI/mL (16,8 microgrammes par mL)

produite sur cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) par la technique del’ADN recombinant.

Une seringue préremplie de 0,5 mL contient 1000 UI (8,4 microgram­mes)d’époétine al­fa.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable en seringue préremplie.

Solution transparente, incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

EPREX est indiqué dans le traitement de l’anémie symptomatique associéeà une insuffisance rénale chronique (IRC) :

· chez les adultes et les enfants âgés de 1 à 18 ans hémodialysés etchez les patients adultes en dialyse péritonéale,

· chez les adultes insuffisants rénaux non encore dialysés pour letraitement de l'anémie sévère d'origine rénale accompagnée de symptômescliniques chez les patients.

EPREX est indiqué chez les adultes traités par chimiothérapie pour destumeurs solides, un lymphome malin ou un myélome multiple, et à risque detransfusion en raison de leur état général (par exemple, étatcardiovas­culaire, anémie pré‑existante au début de la chimiothérapie) pourle traitement de l'anémie et la réduction des besoins transfusionnels.

EPREX est indiqué chez les adultes participant à un programme detransfusions autologues différées pour augmenter les dons de sang autologue.Le traitement doit être uniquement administré aux patients présentant uneanémie modérée (concentration d’hémoglobine comprise entre 10 et 13 g/dL[soit 6,2 – 8,1 mmol/L], sans carence martiale) s’il n’existe pas ou peude méthodes d’épargne du sang lorsqu’une intervention chirurgicale majeureprogrammée nécessite de grandes quantités de sang (4 unités de sang ou pluschez les femmes et 5 unités de sang ou plus chez les hommes).

EPREX est indiqué chez les adultes, sans carence martiale, devant avoir uneintervention chirurgicale orthopédique majeure programmée, ayant un risqueprésumé important de complications transfusionnelles pour réduirel'exposition aux transfusions de sang homologue. L'utilisation devra êtreréservée aux patients ayant une anémie modérée (par exemple, concentration­d’hémoglobine comprise entre 10 et 13 g/dL) qui n'ont pas accès à unprogramme de transfusions autologues différées et chez lesquels on s’attendà des pertes de sang modérées (900 à 1800 mL).

EPREX est indiqué pour le traitement de l’anémie symptomatique(con­centration d’hémoglobine ≤ 10 g/dL) chez les adultes atteints desyndromes myélodysplasiques (SMD) primitifs de risque faible ou intermédiaire1, présentant un taux sérique d’érythropoïétine faible (<200 mU/mL).

4.2. Posologie et mode d'administration

Toutes les autres causes d’anémie (carences en fer, folates ou vitamineB12, intoxication à l’aluminium, infection ou inflammation, pertes sanguines,hémolyse et fibrose médullaire quelle qu’en soit l’origine) doivent êtreévaluées et traitées avant d’instaurer un traitement par époétine alfa,et de décider d’augmenter la posologie. Pour garantir une réponse optimaleà l’époétine alfa, des réserves en fer suffisantes doivent être assuréeset une supplémentation en fer doit être administrée si besoin (voirrubrique 4.4).

Traitement de l’anémie symptomatique chez les patients adultes eninsuffisance rénale chronique :

Les symptômes et conséquences de l’anémie peuvent varier avec l’âge,le sexe et les comorbidités ; une évaluation par le médecin de l’état desanté et de l’évolution clinique du patient est nécessaire.

L’intervalle recommandé pour la concentration d’hémoglobine désiréeest compris entre 10 g/dL et 12 g/dL (6,2 à 7,5 mmol/L). EPREX doit êtreadministré afin d’augmenter l’hémoglobine à un taux ne dépassant pas12 g/dL (7,5 mmol/L). Une augmentation du taux d’hémoglobine supérieure à2 g/dL (1,25 mmol/L) sur une période de quatre semaines doit être évitée.Si cela se produit, une adaptation appropriée de la dose doit être réaliséecomme indiqué.

En raison de la variabilité intra-patient, des valeurs individuelles etoccasionnelles du taux d’hémoglobine au-dessus et au-dessous del’intervalle de concentrations d’hémoglobine désiré peuvent êtreobservées chez un même patient. La variabilité du taux d’hémoglobine doitêtre prise en compte par l’adaptation de la posologie en tenant compte del’intervalle de la concentration d’hémoglobine allant de 10 g/dL(6,2 mmol/L) à 12 g/dL (7,5 mmol/L).

Un taux d’hémoglobine prolongé supérieur à 12 g/dL (7,5 mmol/L doitêtre évité. Si le taux d’hémoglobine augmente de plus de 2 g/dL(1,25 mmol/L) par mois, ou si le taux d’hémoglobine prolongé dépasse12 g/dL (7,5 mmol/L), réduire la dose d’EPREX de 25 %. Si le tauxd’hémoglobine dépasse 13 g/dL (8,1 mmol/L), interrompre le traitementjusqu’à ce que le taux s’abaisse en dessous de 12 g/dL (7,5 mmol/L) etreprendre le traitement par EPREX à une dose de 25 % inférieure à la doseprécédente.

Les patients doivent être étroitement surveillés afin de s’assurer quela dose d’EPREX efficace la plus faible soit utilisée pour obtenir uncontrôle adéquat de l’anémie et des symptômes de l’anémie tout enmaintenant une concentration d’hémoglobine inférieure ou égale à 12 g/dL(7,5 m­mol/L).

La prudence s’impose en cas d’augmentation de dose de l’ASE (AgentStimulant l’Erythropoïèse) chez les patients ayant une insuffisance rénalechronique. Chez les patients ayant une réponse faible aux ASE, d’autresfacteurs expliquant la faible réponse devront être considérés (voirrubriques 4.4 et 5.1).

Le traitement par EPREX est divisé en deux phases : une phase correctrice etune phase d’entretien.

Patients adultes en hémodialyse

Chez les patients en hémodialyse, lorsque la voie intraveineuse est déjàdisponible, l’administration par la voie intraveineuse est préférable.

· Phase correctrice

La posologie initiale est de 50 UI/kg 3 fois par semaine.

Si nécessaire, augmenter ou diminuer la dose de 25 UI/kg (3 fois parsemaine) jusqu’à atteindre l’intervalle de concentrations d’hémoglobine­désiré, compris entre 10 g/dL et 12 g/dL (6,2 mmol/L à 7,5 mmol/L) (cecidoit être réalisé par palier d'au moins 4 semaines).

· Phase d'entretien

La dose totale recommandée par semaine est comprise entre 75 UI/kg et300 UI/kg.

Une adaptation appropriée de la dose devra être réalisée pour maintenirles valeurs de l’hémoglobine dans l’intervalle de concentrations désiré,compris entre 10 g/dL et 12 g/dL (6,2 à 7,5 mmol/L).

Les patients avec un taux d'hémoglobine à l’instauration très bas (<6 g/dL ou < 3,75 mmol/L) peuvent avoir besoin de doses d'entretien plusélevées que les patients dont l'anémie à l’instauration est moins sévère(> 8 g/dl ou > 5 mmol/L).

Patients adultes insuffisants rénaux non encore dialysés

Lorsque la voie intraveineuse n’est pas encore disponible, EPREX peut êtreadministré par voie sous-cutanée.

· Phase correctrice

La posologie initiale est de 50 UI/kg 3 fois par semaine, suivie sinécessaire d'une augmentation de dose de 25 UI/kg (3 fois par semaine)jusqu'à atteindre le but désiré (ceci doit être réalisé par palier d'aumoins 4 semaines).

· Phase d'entretien

Lors de la phase d’entretien, EPREX peut être administré 3 fois parsemaine ou, dans le cas d’une administration par voie sous-cutanée, une foispar semaine ou une fois toutes les deux semaines.

Une adaptation appropriée de la dose et de l’intervalle d’administrati­ondevra être réalisée pour maintenir les valeurs de l'hémoglobine au tauxdésiré : hémoglobine entre 10 g/dL et 12 g/dL (6,2 à 7,5 mmol/L). Uneprolongation de l’intervalle d’administration peut nécessiter uneaugmentation de la dose.

La posologie maximale ne doit pas excéder 150 UI/kg 3 fois par semaine,240 UI/kg (jusqu’à un maximum de 20 000 UI) une fois par semaine, ou480 UI/kg (jusqu’à un maximum de 40 000 UI) une fois toutes les deuxsemaines.

Patients adultes en dialyse péritonéale

Lorsque la voie intraveineuse n’est pas encore disponible, EPREX peut êtreadministré par voie sous-cutanée.

· Phase correctrice

La posologie initiale est de 50 UI/kg 2 fois par semaine.

· Phase d'entretien

La dose d’entretien recommandée est comprise entre 25 UI/kg et 50 UI/kg,2 fois par semaine en 2 injections identiques.

Une adaptation appropriée de la dose devra être réalisée pour maintenirles valeurs de l'hémoglobine au taux désiré, entre 10 g/dL et 12 g/dL(6,2 à 7,5 mmol/L).

Traitement des patients adultes ayant une anémie induite par lachimiothérapie

Les symptômes et conséquences de l’anémie peuvent varier avec l’âge,le sexe et l’impact global de la maladie ; une évaluation par le médecin del’état de santé et de l’évolution clinique du patient estnécessaire.

EPREX doit être administré aux patients ayant une anémie (par exemple, uneconcentration d’hémoglobine ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/L)).

La dose initiale est de 150 UI/kg administrée par voie sous-cutanée3 fois par semaine.

Alternativement, EPREX peut être administré par voie sous-cutanée à ladose initiale de 450 UI/kg une fois par semaine.

Une adaptation appropriée de la dose devra être réalisée pour maintenirles valeurs de l'hémoglobine dans l’intervalle de concentrations désiré,compris entre 10 g/dL et 12 g/dL (6,2 à 7,5 mmol/L).

En raison de la variabilité intra-patient, des concentrations individuelleset occasionnelles du taux d’hémoglobine au-dessus et au-dessous del’intervalle de concentrations d’hémoglobine désiré peuvent êtreobservées chez un même patient. La variabilité du taux d’hémoglobine doitêtre prise en compte par l’adaptation de la posologie en tenant compte del’intervalle de concentrations d’hémoglobine désiré, compris entre10 g/dl (6,2 mmol/L) et 12 g/dl (7,5 mmol/L). Une concentration­d’hémoglobine prolongée supérieure à 12 g/dl (7,5 mmol/l) doit êtreévitée ; des recommandations sur l’adaptation posologique appropriéelorsque les concentrations d’hémoglobine dépassent 12 g/dL (7,5 mmol/L)sont décrites ci-dessous.

Si la concentration d'hémoglobine a augmenté d'au moins 1 g/dL(0,62 m­mol/L), ou si le nombre de réticulocytes a augmenté d’au moins40 000 ce­llules/µL par rapport aux valeurs initiales après 4 semaines detraitement, la dose doit être maintenue à 150 UI/kg 3 fois par semaine ou450 UI/kg 1 fois par semaine.

Si l'augmentation de la concentration d'hémoglobine est inférieure à1 g/dL (inférieure à 0,62 mmol/L) et si le nombre de réticulocytes aaugmenté de moins de 40 000 cellules/µL par rapport aux valeurs initiales,augmenter la dose à 300 UI/kg 3 fois par semaine. Si après 4 semainessup­plémentaires de traitement à 300 UI/kg 3 fois par semaine, laconcentration d'hémoglobine a augmenté d’au moins 1 g/dL (au moins0,62 mmol/L) ou le nombre de réticulocytes a augmenté d’au moins40 000 ce­llules/µL, la dose de 300 UI/kg 3 fois par semaine doit êtremaintenue.

Si la concentration d'hémoglobine a augmenté de moins de 1 g/dL (moins de0,62 mmol/L) et le nombre de réticulocytes a augmenté de moins de40 000 cellu­les/µL par rapport aux valeurs initiales, la réponse estimprobable et le traitement doit être arrêté.

Adaptation de la posologie pour maintenir les concentrations d’hémoglobineentre 10 g/dL et 12 g/dL

Si la concentration d’hémoglobine augmente de plus de 2 g/dL(1,25 mmol/L) par mois, ou si la concentration d’hémoglobine dépasse12 g/dL (7,5 mmol/L), réduire la dose d’EPREX d’environ 25 % à50 %.

Si la concentration d’hémoglobine dépasse 13 g/dL (8,1 mmol/L),­interrompre le traitement jusqu’à ce que la concentration baisse en dessousde 12 g/dL (7,5 mmol/L) et reprendre le traitement par EPREX à une dose de25 % inférieure à la dose précédente.

Le schéma posologique recommandé est décrit ci-après :

Les patients doivent être étroitement surveillés afin de s’assurer quela dose d’Agent Stimulant l’Erythropoïèse (ASE) la plus faible soitutilisée pour obtenir un contrôle adéquat des symptômes de l’anémie.

Le traitement par EPREX doit être poursuivi jusqu’à un mois aprèsl’arrêt de la chimiothérapie.

Traitement des patients adultes en chirurgie participant à un programme detransfusions autologues différées

La posologie d'EPREX chez les patients ayant une anémie modérée(hématocrite entre 33 et 39 %) qui doivent donner au moins 4 unités desang, est de 600 UI/kg par voie intraveineuse 2 fois par semaine pendant3 semaines avant l'intervention. EPREX doit être administré après la fin deprocédure du don de sang.

Traitement des patients adultes devant avoir une chirurgie orthopédiquemajeure programmée

La dose recommandée d’EPREX est de 600 UI/kg administrée par voiesous-cutanée une fois par semaine pendant les 3 semaines(jour –21, –14, –7) précédant l'intervention chirurgicale et le jourde l'intervention.

Si pour des raisons médicales la période avant l'intervention doit êtreréduite à moins de 3 semaines, EPREX doit être administré par voiesous-cutanée à la dose de 300 UI/kg tous les jours, pendant 10 joursconsécutifs avant l'intervention, le jour de l'intervention et pendant les4 jours suivant l'intervention.

Si la concentration d'hémoglobine atteint 15 g/dl ou plus pendant lapériode pré-opératoire, l'administration d'EPREX doit être arrêtée et lesdoses ultérieures initialement prévues ne doivent pas être administrées.

Traitement des patients adultes atteint d’un SMD de risque faible ouintermédiaire 1

EPREX doit être administré aux patients présentant une anémiesymptomatique (i.e. concentration d’hémoglobine ≤10 g/dL(6.2 mmol/L)).

La dose initiale recommandée d’EPREX est de 450 UI/kg (la dose totalemaximale est de 40 000 UI) administrée par voie sous-cutanée 1 fois chaquesemaine, avec un espacement des doses d’au moins 5 jours.

Des ajustements appropriés de doses doivent être appliqués afin demaintenir des concentrations d’hémoglobine comprises dans l’intervallecible de 10 g/dL à 12 g/dL (6.2 à 7.5 mmol/L). Il est recommandéd’évaluer la réponse érythroïde 8 à 12 semaines suivant l’initiationdu traitement. Les augmentations et diminutions de dose doivent être faites parpaliers de dose successifs (voir diagramme ci-dessous). Une concentration enhémoglobine supérieure à 12 g/dL (7.5 mmol/L) doit être évitée.

Augmentation de dose : la dose ne doit pas être augmentée au-delà de1050 UI/kg (dose totale de 80 000 UI) par semaine. Si le patient perd laréponse ou que la concentration en hémoglobine chute de ≥ 1 g/dL après laréduction de dose, celle-ci doit être augmentée d’un palier de dose. Undélai minimum de 4 semaines doit être respecté entre les augmentationsde do­se.

Suspension et diminution de dose : l'époétine alfa doit être suspenduelorsque la concentration d'hémoglobine dépasse 12 g/dL (7,5 mmol/L). Unefois que le taux d'hémoglobine est < 11 g/dL, la dose peut êtreredémarrée sur le même palier de dose ou sur un palier inférieur selonl’évaluation du médecin. Une diminution de dose en une seule étape peutêtre envisagée s'il y a une augmentation rapide du taux d'hémoglobine (>2 g/dL sur 4 semaines).

Les symptômes et les séquelles de l'anémie peuvent varier en fonction del'âge, du sexe et des comorbidités. Une évaluation individuelle de l'état dupatient et du traitement par le médecin est nécessaire.

Population pédiatrique

Traitement de l’anémie symptomatique chez les patients insuffisantsrénaux chroniques hémodialysés

Les symptômes et conséquences de l’anémie peuvent varier avec l’âge,le sexe et les co-morbidités ; une évaluation par le médecin de l’état desanté et de l’évolution clinique du patient est nécessaire.

Chez les enfants, l’intervalle de concentrations d’hémoglobine­recommandé est compris entre 9,5 g/dL et 11 g/dL (5,9 et 6,8 mmol/L). EPREXdoit être administré afin d’augmenter l’hémoglobine à un taux nedépassant pas 11 g/dL (6,8 mmol/L). Une augmentation du taux d’hémoglobine­supérieure à 2 g/dL (1,25 mmol/L) sur une période de quatre semaines doitêtre évitée. Si cela se produit, une adaptation appropriée de la dose doitêtre réalisée comme indiqué.

Les patients doivent être étroitement surveillés afin de s’assurer quela dose d’EPREX la plus faible soit utilisée pour obtenir un contrôleadéquat de l’anémie et des symptômes de l’anémie.

Le traitement par EPREX est divisé en deux phases : une phase correctrice etune phase d’entretien.

Chez les enfants hémodialysés, lorsque la voie intraveineuse est déjàdisponible, l’administration par la voie intraveineuse est préférable.

· Phase correctrice

La posologie initiale est de 50 UI/kg 3 fois par semaine par voieintraveineuse.

Si nécessaire, augmenter ou diminuer la dose de 25 UI/kg (3 fois parsemaine) jusqu'à atteindre l’intervalle de concentrations d’hémoglobine­désiré, compris entre 9,5 g/dL et 11 g/dL (5,9 à 6,8 mmol/L) (ceci doitêtre réalisé par palier d’au moins 4 semaines).

· Phase d'entretien

Une adaptation appropriée de la dose devra être réalisée afin demaintenir un taux d’hémoglobine dans l’intervalle de concentration­sdésiré, compris entre 9,5 g/dL et 11 g/dL (5,9 et 6,8 mmol/L).

Généralement les enfants de moins de 30 kg nécessitent des dosesd’entretien plus importantes que ceux de plus de 30 kg et que lesadultes.

Les enfants avec un taux d'hémoglobine à l’instauration très bas (<6,8 g/dL ou < 4,25 mmol/L) peuvent avoir besoin de doses d'entretien plusimportantes que ceux dont le taux d'hémoglobine à l’instauration est plusélevé (> 6,8 g/dL ou > 4,25 mmol/L).

Anémie chez les patients insuffisants rénaux chroniques avantl’instauration de la dialyse ou en dialyse péritonéale

La sécurité et l’efficacité d’EPREX chez les patients insuffisantsrénaux chroniques et anémiés, avant l’instauration de la dialyse ou étanten dialyse péritonéale, n’ont pas encore été établies. Les donnéesactuellement disponibles concernant l’utilisation d’EPREX par voiesous-cutanée dans ces populations sont décrites dans la rubrique 5.1 maisaucune recommandation posologique ne peut être donnée.

Traitement des enfants ayant une anémie induite par la chimiothérapie

La sécurité et l’efficacité d’EPREX chez les enfants recevant unechimiothérapie n’ont pas encore été établies (voir rubrique 5.1).

Traitement des enfants en chirurgie participant à un programme detransfusions autologues différées

La sécurité et l’efficacité d’EPREX chez les enfants n’ont pasencore été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Traitement des enfants devant avoir une chirurgie orthopédique majeureprogrammée

La sécurité et l’efficacité d’EPREX chez les enfants n’ont pasencore été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Précautions à prendre avant la manipulation et l’administration dumédicament :

Avant utilisation, laisser reposer la seringue d’EPREX jusqu’à cequ’elle atteigne la température ambiante. Ceci prend habituellement 15 à30 minutes.

Traitement de l’anémie symptomatique chez les patients adultesinsuffisants rénaux chroniques

Chez les patients en insuffisance rénale chronique dont l’accès à lavoie intraveineuse est déjà disponible (patients hémodialysés),l’ad­ministration d’EPREX par voie intraveineuse est préférable.

Lorsque l’accès à la voie intraveineuse n’est pas encore disponible(patients non encore dialysés et patients en dialyse péritonéale), EPREX peutêtre administré par injection sous-cutanée.

Traitement des patients adultes ayant une anémie induite par lachimiothérapie

EPREX doit être administré par injection sous-cutanée.

Traitement des patients adultes en chirurgie participant à un programme detransfusions autologues différées

EPREX doit être administré par voie intraveineuse.

Traitement des patients adultes devant avoir une chirurgie orthopédiquemajeure programmée

EPREX doit être administré par injection sous-cutanée.

Traitement des patients adultes atteints de SMD de risque faible ouintermédiaire 1

EPREX doit être administré par injection sous-cutanée.

Traitement de l’anémie symptomatique chez les enfants insuffisants rénauxchroniques hémodialysés

Chez les enfants en insuffisance rénale chronique dont l’accès à la voieintraveineuse est déjà disponible (patients hémodialysés),l’ad­ministration d’EPREX par voie intraveineuse est préférable.

Administration intraveineuse

Administrer en une à cinq minutes au moins, selon la dose totale. Chez lespatients en hémodialyse, une injection en bolus peut être réalisée pendantla séance de dialyse dans le site d'injection approprié situé au niveau duretour veineux de la ligne de dialyse. Autrement, l’injection peut être faiteà la fin de la séance de dialyse dans l'aiguille à fistule, en la faisantsuivre d'un rinçage par 10 mL de solution saline isotonique afin d'assurer lebon passage du produit dans la circulation.

Une administration plus lente est préférable chez les patients qui auraientprésenté des symptômes pseudo‑grippaux (voir rubrique 4.8).

Ne pas administrer EPREX en perfusion intraveineuse, ni en mélange avecd'autres solutions de médicaments.

Administration sous-cutanée

Un volume maximal de 1 mL par site d'injection ne doit généralement pasêtre dépassé. En cas de volume plus important, utiliser plus d'un site pourl'injection.

Les injections se font au niveau des membres ou de la paroi abdominaleanté­rieure.

Dans le cas où le médecin décide que le patient ou le personnel soignantpeut administrer EPREX par voie sous-cutanée de manière sûre et efficace, desinstructions pour un bon dosage et une bonne administration doivent êtrefournies.

Comme avec les autres médicaments injectables, assurez-vous de l’absencede particules dans la solution ou d’un changement de couleur.

Marques de graduation

L'étiquette de la seringue contient des marques de graduation numérotéesafin de permettre l'administration d'une partie de la dose (voir rubrique 6.6).Cependant, le produit est à usage unique seulement. Une seule dose d'EPREX doitêtre utilisée pour chaque seringue.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Les patients ayant développé une érythroblastopénie à la suite d'untraitement par une érythropoiétine ne doivent pas être traités par EPREX oupar toute autre érythropoiétine (voir rubrique 4.4 –Erythroblasto­pénie).

· Hypertension non contrôlée.

· Toutes les contre-indications associées à un programme de transfusionsau­tologues différées doivent être respectées chez les patients quireçoivent EPREX au cours d'un tel programme.

· L'utilisation d'EPREX, chez les patients devant avoir une interventionchi­rurgicale orthopédique majeure programmée et ne participant pas à unprogramme de transfusions autologues différées, est contre‑indiquée chezles patients présentant une pathologie vasculaire sévère coronarienne, desartères périphériques, carotidienne, ou cérébrales, y compris chez lespatients présentant des antécédents récents d'infarctus du myocarde oud'accident vasculaire cérébral.

· Les patients en chirurgie qui, quelle qu'en soit la raison, ne peuvent pasrecevoir une prophylaxie antithrombotique appropriée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et lenuméro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Généralités

Chez tous les patients traités par époétine alfa, la pression artérielledoit être suivie étroitement et contrôlée de façon appropriée. Epoétinealfa doit être utilisée avec précaution en présence d'une hypertension nonou insuffisamment traitée ou difficilement contrôlable. Il peut êtrenécessaire d’instaurer ou d'augmenter le traitement anti‑hypertenseur. Sila pression artérielle ne peut être contrôlée, le traitement par époétinealfa doit être interrompu.

Des crises hypertensives avec encéphalopathie et convulsions, nécessitantl'at­tention immédiate d'un médecin et la prise en charge en soins intensifs,sont également survenues pendant le traitement par époétine alfa chez despatients dont la pression artérielle était précédemment normale ou basse.Une attention particulière devra être accordée aux céphalées violentespseudo-migraineuses d’apparition brutale, comme un possible signal d'alarme(voir rubrique 4.8).

L’époétine alfa doit être utilisée avec précaution chez les patientsépilep­tiques, ayant des antécédents de convulsions, ou ayant des pathologiesas­sociées à une prédisposition aux convulsions, comme les infections du SNCet les métastases cérébrales.

L’époétine alfa doit être utilisée avec précaution chez les patientsayant une insuffisance hépatique chronique. La sécurité de l’époétinealfa n’a pas été établie chez les patients ayant un dysfonctionne­menthépatique.

Une augmentation de l’incidence des événements vasculaires thrombotiques(EVT) a été observée chez les patients recevant des ASE (voir rubrique 4.8).Ces événements incluent les thromboses veineuses ou artérielles et lesembolies (dont certaines avec une issue fatale), tels que thrombose veineuseprofonde, embolie pulmonaire, thrombose rétinienne et infarctus du myocarde. Enoutre, des accidents vasculaires cérébraux (incluant infarctus cérébral,hémorragie cérébrale et accidents ischémiques transitoires) ont étérapportés.

Le risque rapporté d’EVT doit être soigneusement évalué au regard dubénéfice du traitement par époétine alfa, en particulier chez les patientsayant des facteurs de risque préexistants d’EVT, incluant obésité etantécédents d’EVT (par exemple, thrombose veineuse profonde, emboliepulmonaire, et accident vasculaire cérébral).

Chez tous les patients, les taux d’hémoglobine doivent être étroitementsur­veillés en raison du risque potentiel augmenté d’évènementsthrombo-emboliques et d’évolutions fatales lorsque les patients sont traitésà des taux d’hémoglobine supérieurs à l’intervalle de concentration­correspondant à l’indication utilisée.

Lors d'un traitement par époétine alfa, une augmentation modérée etdose-dépendante de la numération plaquettaire, dans les limites de la normale,peut être observée. Celle-ci régresse avec la poursuite du traitement. Deplus, des cas de thrombocytémie supérieurs au taux normal ont étérapportés. Il est conseillé de surveiller la numération plaquettaire àintervalles réguliers pendant les 8 premières semaines de traitement.

Toutes les autres causes d'anémie (carences en fer, folates ou vitamine B12,intoxication à l’aluminium, infection ou inflammation, pertes sanguines,hémolyse et fibrose médullaire quelle qu’en soit l’origine) doivent êtreévaluées et traitées avant d'instaurer le traitement par époétine alfa etde décider d’augmenter la posologie. Dans la plupart des cas, les taux deferritine sérique chutent parallèlement à l'augmentation de l'hématocrite.Pour garantir une réponse optimale à l’époétine alfa, des réserves en fersuffisantes doivent être assurées et une supplémentation en fer doit êtreadministrée si besoin (voir rubrique 4.2) :

· Pour les patients ayant une insuffisance rénale chronique, unesupplémentation en fer (dose de fer élément par voie orale comprise entre200 et 300 mg/jour chez les adultes, et entre 100 et 200 mg/jour chez lesenfants) est recommandée si les taux de ferritine sérique sont inférieurs à100 ng/mL.

· Pour les patients atteints d’un cancer, une supplémentation en fer(dose de fer élément par voie orale comprise entre 200 et 300 mg/jour) estrecommandée si le coefficient de saturation de transferrine est inférieur à20 %.

· Pour les patients participant à un programme de transfusions autologuesdif­férées, une supplémentation en fer (dose de fer élément de 200 mg/jourpar voie orale) doit être administrée plusieurs semaines en amont del’instauration du prélèvement autologue afin de constituer des réserves enfer élevées avant d’instaurer le traitement par époétine alfa, et pendanttoute la durée du traitement par époétine alfa.

· Pour les patients devant avoir une intervention chirurgicale orthopédiquemajeure programmée, une supplémentation en fer (dose de fer élément de200 mg/jour par voie orale) devra être administrée pendant toute la durée dutraitement par époétine alfa. Si possible, la supplémentation en fer doitêtre instaurée avant de commencer le traitement par époétine alfa pourconstituer des réserves en fer suffisantes.

L’apparition ou l’aggravation d’une porphyrie a été très rarementobservée chez les patients traités par époétine alfa. L’époétine alfadoit être utilisée avec précaution chez les patients atteints deporphyrie.

Des réactions indésirables cutanées sévères (SCAR), dont le syndrome deStevens-Johnson (SSJ) et le syndrome de Lyell, pouvant engager le pronosticvital ou être fatales ont été signalées dans le cadre de traitements à based’époétine. Des cas plus graves ont été observés lors de l’utilisation­d’époétines à longue durée d’action.

Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signeset symptômes et faire l’objet d’une surveillance étroite des réactionscutanées. Si des signes ou symptômes évoquant l’une de ces réactionsappa­raissent, EPREX doit être arrêté immédiatement et un traitement desubstitution doit être envisagé.

Si le patient a développé une réaction cutanée sévère telle que le SSJou le syndrome de Lyell en raison de l’utilisation d’EPREX, il ne fautjamais réintroduire un traitement à base d’EPREX chez ce patient.

Le capuchon d’aiguille de la seringue préremplie contient du caoutchoucnaturel sec (un dérivé du latex), qui peut provoquer de graves réactionsaller­giques chez les personnes sensibles au latex.

Les patients ne peuvent voir leur traitement modifié d’un ASE à un autreque sous une surveillance adaptée.

Erythroblastopénies

Des érythroblastopénies avec anticorps ont été rapportées aprèsplusieurs mois ou années de traitement par époétine alfa.

Des cas ont également été rapportés chez des patients atteintsd’hépatite C et traités par interféron et ribavirine lors del’utilisation concomitante d’ASE. L’époétine alfa n’est pas approuvéedans la prise en charge de l’anémie associée à une hépatite C.

Chez les patients présentant une perte soudaine d’efficacité définie parune baisse de l’hémoglobine (de 1 à 2 g/dL par mois) avec une augmentationdes besoins transfusionnels, une numération des réticulocytes doit êtreréalisée et les causes habituelles de non réponse (carences en fer, folatesou vitamine B12, intoxication à l’aluminium, infection ou inflammation,pertes sanguines, hémolyse et fibrose médullaire quelle qu’en soitl’origine) doivent être recherchées.

Une diminution paradoxale du taux d’hémoglobine et le développementd’une anémie sévère associée à un faible taux de réticulocytes imposentl’arrêt immédiat du traitement par l’époétine alfa et une recherche desanticorps anti-érythropoïétine. Une ponction médullaire doit aussi êtreenvisagée pour confirmer le diagnostic d’érythroblas­topénie.

Aucun traitement par un autre ASE ne devra être débuté en raison du risquede réaction croisée.

Traitement de l’anémie symptomatique chez l’adulte et l’enfant eninsuffisance rénale chronique :

Chez les patients en insuffisance rénale chronique traités par époétinealfa, les taux d'hémoglobine doivent être régulièrement mesurés jusqu'à cequ'un taux stable soit atteint, puis périodiquement ensuite.

Chez les patients insuffisants rénaux chroniques, le taux d'hémoglobinedoit augmenter d'environ 1 g/dL (0,62 mmol/L) par mois et ne pas dépasser2 g/dL/mois (1,25 mmol/L) afin de minimiser les risques d'hypertension.

Chez les patients en insuffisance rénale chronique, la concentration­d’hémoglobine d’entretien ne doit pas dépasser la limite supérieure del’intervalle des concentrations d’hémoglobine telle que recommandée dansla rubrique 4.2. Dans les études cliniques, un risque augmenté de décès etd’évènements cardiovasculaires graves a été observé lorsque les ASEétaient administrés afin d’obtenir un taux d’hémoglobine supérieur à12 g/dL (7,5 mmol/L).

Les études cliniques contrôlées n’ont pas montré de bénéficessigni­ficatifs attribuables à l’administration d’époétines lorsque laconcentration d’hémoglobine est augmentée au-delà du taux nécessaire pourcontrôler les symptômes de l’anémie et pour éviter une transfusionsan­guine.

La prudence s’impose en cas d’augmentation de dose d’EPREX chez lespatients ayant une insuffisance rénale chronique car des doses cumulativesd’é­poétine élevées peuvent être associées à un risque accru demortalité et d’évènements graves cardiovasculaires et cérébrovascula­ires.Chez les patients ayant une réponse faible aux époétines, d’autres facteursexpliquant la faible réponse devront être considérées (voir rubriques4.2 et 5­.1).

Les patients en insuffisance rénale chronique traités par époétine alfapar voie sous-cutanée devront être suivis régulièrement afin de rechercherune perte d’efficacité, définie par l’absence de réponse ou unediminution de la réponse au traitement par époétine alfa chez des patientsantéri­eurement répondeurs à ce traitement. Cette perte d’efficacité estcaractérisée par une diminution constante de l’hémoglobine malgrél’augmen­tation des doses d’époétine alfa (voir rubrique 4.8).

Certains patients ayant un intervalle d’administration d’époétine alfaplus long (supérieur à une semaine) peuvent ne pas maintenir un tauxd’hémoglobine approprié (voir rubrique 5.1) et peuvent nécessiter uneaugmentation de la dose d’époétine alfa. Les taux d’hémoglobine doiventêtre surveillés régulièrement.

Des thromboses de la fistule artério-veineuse sont survenues chez lespatients hémodialysés, particulièrement chez ceux ayant une tendance àl'hypotension ou présentant des complications au niveau de leur fistule (parexemple sténoses, anévrysmes, etc.). Une révision précoce de la fistuleartério-veineuse et une prophylaxie anti-thrombotique par administration­d’acide acétylsalicylique, par exemple, sont recommandées chez cespatients.

Une hyperkaliémie a été observée dans des cas isolés, bien que le liende causalité n’ait pas été établi. L'ionogramme sanguin doit êtresurveillé chez les patients insuffisants rénaux chroniques. En casd'hyperkaliémie ou d'augmentation de la kaliémie, l'arrêt d'époétine alfajusqu'à correction du taux sérique de potassium peut être envisagé en plusdu traitement approprié de l’hyperkaliémie.

Lors d'un traitement par époétine alfa, l'augmentation de l'hématocriterend souvent nécessaire d'augmenter les doses d'héparine pendantl'hémo­dialyse. L’obstruction du système de dialyse peut survenir sil'héparinisation n'est pas optimale.

D'après les données disponibles à ce jour, la correction de l'anémie parépoétine alfa chez les patients adultes insuffisants rénaux non encoredialysés n'accélère pas l'évolution de l'insuffisance rénale.

Traitement des patients ayant une anémie induite par lachimiothérapie :

Chez les patients atteints d’un cancer traités par époétine alfa, lestaux d'hémoglobine doivent être régulièrement mesurés jusqu'à ce qu'untaux stable soit atteint, puis périodiquement ensuite.

Les époétines sont des facteurs de croissance qui stimulent essentiellementla production de globules rouges. Des récepteurs à l’érythropoïé­tinepeuvent être présents à la surface de diverses cellules malignes. Comme pourtout facteur de croissance, la possibilité que les époïétines puissentstimuler la croissance des tumeurs ne peut pas être exclue.

Le rôle des ASE sur la progression tumorale ou la réduction de la surviesans progression ne peut être exclu. Dans des études cliniques contrôlées,l’u­tilisation d’époétine alfa et d’autres ASE a été associée à unediminution du contrôle loco-régional ou à une diminution de la survieglobale :

· une diminution du contrôle loco-régional chez des patients atteintsd’un cancer de la tête et du cou avancé recevant une radiothérapie lorsquel’admi­nistration visait un taux d’hémoglobine supérieur à 14 g/dL(8,7 m­mol/L),

· un raccourcissement de la survie globale et une augmentation du nombre dedécès attribués à la progression de la maladie à 4 mois chez des patientsatteints d’un cancer du sein métastatique recevant une chimiothérapi­elorsque l’administration visait un taux d’hémoglobine de 12 à 14 g/dL(7,5 à 8,7 mmol/L),

· une augmentation du risque de décès lorsque l’administration visait untaux d’hémoglobine de 12 g/dL (7,5 mmol/L) chez des patients ayant unemaladie maligne active ne recevant ni chimiothérapie ni radiothérapie. Les ASEne sont pas indiqués pour une utilisation dans cette population depatients,

· une augmentation observée de 9% du risque de progression de la maladie oude décès dans le bras associant époétine alfa à des traitements standardsd’après les résultats d’une analyse primaire et une augmentation du risquede 15 % ne pouvant être statistiquement exclu chez les patients recevant unechimiothérapie pour un cancer du sein métastatique, lorsque l’administrati­onvisait un taux d’hémoglobine compris entre 10 et 12 g/dL (6,2 à7,5 mmol/L).

Au vu des informations ci-dessus, dans certaines situations cliniques, latransfusion sanguine devrait être le traitement privilégié de l’anémie despatients atteints de cancer. La décision d’administrer une érythropoïéti­nerecombinante doit être déterminée sur une évaluation du bénéfice/risqu­eprenant en compte l’avis du patient dans son contexte clinique spécifique.Les facteurs à considérer dans cette évaluation doivent inclure le type detumeur et son stade, le degré de l’anémie, l’espérance de vie,l’environnement dans lequel le patient est traité et la préférence dupatient (voir rubrique 5.1).

Lorsque l'on évalue le caractère approprié d'un traitement par époétinealfa chez les patients atteints d’un cancer recevant une chimiothérapi­e(patient à risque d'être transfusé), il faut tenir compte du fait quel'apparition des globules rouges suit l'administration de l’ASE avec un délaide 2 à 3 semaines.

Patients adultes en chirurgie participant à un programme de transfusionsau­tologues différées

Toutes les mises en garde et précautions particulières d'emploi associéesà un programme de transfusions autologues différées doivent êtrerespectées, en particulier le remplacement en routine du volume prélevé.

Patients devant avoir une chirurgie orthopédique majeure programmée

Les bonnes pratiques de gestion du sang doivent toujours être appliquéesdans le cadre péri-opératoire. Les patients devant bénéficier d'unechirurgie orthopédique majeure programmée, doivent recevoir une prophylaxiean­tithrombotique appropriée, dans la mesure où des événements thrombotiqueset vasculaires peuvent survenir chez ces patients, particulièrement chez ceuxayant une pathologie cardio-vasculaire sous-jacente. De plus, des précautionspar­ticulières doivent être prises chez les patients à risque de développerdes thromboses veineuses profondes. Enfin, chez les patients ayant un tauxinitial d'hémoglobine supérieur à 13 g/dL, la possibilité que le traitementpar époétine alfa soit associé à un risque accru d'événementsthrom­botiques/vascu­laires post-opératoires, ne peut être exclue. Enconséquence, l'époétine alfa ne doit pas être utilisée chez les patientsqui ont un taux d'hémoglobine initial supérieur à 13 g/dL.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Il n'existe aucune donnée qui indique une éventuelle interactiond’é­poétine alfa avec le métabolisme d'autres médicaments. Les médicamentsdi­minuant l’érythropoïèse peuvent diminuer la réponse àl’époétine alfa.

Etant donné que la ciclosporine se lie aux érythrocytes, une interactiondemeure possible. Si l'époétine alfa est administrée en association avec laciclosporine, les taux sanguins de ciclosporine doivent être surveillés et ladose de ciclosporine ajustée en fonction de l'augmentation del'hématocrite.

Il n'existe pas de données indiquant une interaction entre l’époétinealfa et le G-CSF ou le GM-CSF en ce qui concerne la différenciation ou laprolifération hématologique des échantillons de biopsies tumoralesin vitro.

Chez les patientes adultes ayant un cancer du sein métastatique, laco-administration par voie sous-cutanée de 40 000 UI/mL d’époétine alfaet de 6 mg/kg de trastuzumab n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétiquedu trastuzumab.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe aucune étude spécifique et contrôlée chez la femme enceinte.Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur lareproduction (voir rubrique 5.3).

En conséquence, l'époétine alfa ne doit être utilisée en cas degrossesse que si le bénéfice escompté justifie le risque potentiel pourle fœtus.

L'utilisation d'époétine alfa n'est pas recommandée chez les patientesenceintes participant à un programme de transfusions autologues différéesavant une chirurgie.

Il n’a pas été établi si l’époétine alfa exogène est excrétéedans le lait humain. L’époétine alfa doit être utilisée avec précautionchez la femme qui allaite. La décision de continuer/inte­rromprel’alla­itement ou de continuer/inte­rrompre le traitement par époétine alfadoit être prise en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pourl’enfant au regard du bénéfice du traitement par époétine alfa pourla mère.

L'utilisation d'époétine alfa n'est pas recommandée chez les patientesallaitant participant à un programme de transfusions autologues différéesavant une chirurgie.

Il n’existe aucune étude évaluant l’effet potentiel de l’époétinealfa sur la fertilité masculine ou féminine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules età utiliser des machines n’a été conduite.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

L'effet indésirable le plus fréquent lors du traitement par époétine alfaest une augmentation dose‑dépendante de la pression artérielle ou uneaggravation d'une hypertension pré‑existante. Une surveillance de la pressionartérielle doit être réalisée, en particulier en début de traitement (voirrubrique 4.4).

Les effets indésirables survenant le plus fréquemment lors des étudescliniques conduites avec l’époétine alfa sont diarrhées, nausées,vomis­sements, pyrexie et céphalée. Un syndrome grippal peut survenir, enparticulier en début de traitement.

Une congestion des voies respiratoires, incluant des évènements decongestion des voies respiratoires supérieures, des congestions nasales et desrhinopharyn­gites, ont été rapportés lors d’études chez des patientsadultes insuffisants rénaux non encore dialysés traités avec un intervalled’ad­ministration prolongé.

Une augmentation de l’incidence des événements vasculaires thrombotiques(EVT) a été observée chez les patients recevant des ASE (voirrubrique 4.4).

Liste tabulée des effets indésirables

Sur un total de 3417 sujets ayant participé à 25 études randomisées, endouble aveugle, contrôlées versus placebo ou un traitement de référence, leprofil global de sécurité d’emploi d’EPREX a été évalué chez2094 sujets anémiques. Etaient inclus 228 sujets atteints d’IRC traitéspar époétine alfa dans 4 études conduites dans l’insuffisance rénalechronique (2 études en prédialyse [N = 131 sujets IRC exposés] et2 études en dialyse [N = 97 sujets IRC exposés]) ; 1 404 sujets atteintsd’un cancer exposés dans 16 études conduites dans l’anémiechimio-induite, 147 sujets exposés dans 2 études relatives au programme detransfusions autologues différées, 213 sujets exposés dans 1 étude enpériode péri-opératoire et 102 sujets exposés dans 2 études dans les SMD.Les effets indésirables rapportés chez ≥ 1 % des sujets traités parépoétine alfa dans ces études sont présentés dans le tableauci-dessous.

Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent(≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000,<1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ;fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Descriptions d’effets indésirables particuliers

Des réactions d'hypersensibilité, incluant des cas de rash (y comprisurticaire), de réactions anaphylactiques et d’œdème angioneurotique ontété rapportées.

Des réactions indésirables cutanées sévères (SCAR), dont le syndrome deStevens-Johnson (SSJ) et le syndrome de Lyell, pouvant engager le pronosticvital ou être fatales ont été rapportées dans le cadre de traitements àbase d’époétine (voir rubrique 4.4).

Des crises hypertensives avec encéphalopathie et convulsions, nécessitantl'at­tention immédiate d'un médecin et la prise en charge en soins intensifs,sont également survenues pendant le traitement par époétine alfa chez despatients dont la pression artérielle était préalablement normale ou basse.Une attention particulière devra être accordée aux céphalées violentespseudo-migraineuses d’apparition brutale comme un possible signal d'alarme(voir rubrique 4.4).

Des cas d’érythroblas­topénies avec anticorps ont été rapportés trèsrarement chez moins d’un cas pour 10 000 patients-années après des mois ouannées de traitement par EPREX (voir rubrique 4.4). Les cas signalés étaientplus nombreux après administration sous-cutanée (SC) qu’aprèsadminis­tration intraveineuse (IV).

Patients adultes atteints de SMD de risque faible ou intermédiaire 1

Dans l'étude multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôléeversus placebo, 4 (4,7 %) sujets ont présenté des EVT (mort subite, accidentvasculaire cérébral ischémique, embolie et phlébite). Tous les EVT se sontproduits dans le groupe de l'époétine alfa et dans les 24 premières semainesde l'étude. Trois ont été confirmés en tant qu’EVT et pour le cas restant(mort subite), l'événement thromboembolique n'a pas été confirmé. Deuxsujets présentaient des facteurs de risque significatifs (fibrillationau­riculaire, insuffisance cardiaque et thrombophlébite).

L’exposition chez les enfants insuffisants rénaux chroniqueshémo­dialysés, dans les essais cliniques et après la commercialisation, estlimitée. Aucun effet indésirable spécifique de la population pédiatrique nonmentionné dans le tableau ci-dessus, ou non cohérent avec la pathologiesous-jacente n’a été rapporté dans cette population.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

La marge thérapeutique d'époétine alfa est très large. Un surdosaged'époétine alfa peut entraîner une exacerbation des effets pharmacologiquesde l'hormone. Une saignée peut être pratiquée si un taux excessifd'hémo­globine est atteint. Tout autre traitement médical nécessaire doitêtre mis en place.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antianémique. Code ATC : B03XA01

L’érythropoïétine (EPO) est une hormone glycoprotéique produiteprinci­palement par le rein en réponse à une hypoxie et constitue le facteurclé de la régulation de la production d’érythrocytes. L’EPO estimpliquée dans toutes les phases de l’érythropoïèse, et exerce sonprincipal effet au niveau des précurseurs érythroïdes. Après s’êtrefixée sur ses récepteurs à la surface des cellules, l’EPO active les voiesde transduction du signal qui interfèrent avec l’apoptose et stimule laprolifération des cellules érythroïdes. L’EPO recombinante humaine(époétine alfa), synthétisée par des cellules ovariennes de hamster chinois,a une séquence de 165 acides aminés identique à celle de l’EPO urinairehumaine ; les analyses fonctionnelles ne permettent pas de distinction entre lesdeux. Le poids moléculaire apparent de l’érythropoïétine est de32 000 à 40 000 daltons.

L’érythropoïétine est un facteur de croissance qui stimuleprinci­palement la production de globules rouges. Les récepteurs del’érythropoïétine peuvent être exprimés à la surface de diversescellules malignes.

Volontaires sains

Après l’administration de doses uniques (doses de 20 000 à 160 000 UIpar voie sous-cutanée) d’époétine alfa, une réponse dose-dépendante aété observée sur les marqueurs pharmacodynamiques étudiés, incluant lesréticulocytes, les érythrocytes et l’hémoglobine. Un profil défini deconcentrations en fonction du temps, avec un pic et un retour aux valeursinitiales, a été observé pour les modifications des réticulocytes expriméesen pourcentage. Un profil moins défini a été observé pour les érythrocyteset l’hémoglobine. De façon générale, tous les marqueurs pharmacodynami­quesont augmenté de manière linéaire avec la dose, la réponse maximale étantobtenue aux doses les plus élevées.

D’autres études pharmacodynamiques ont comparé la posologie de40 000 UI une fois par semaine versus 150 UI/kg 3 fois par semaine. Malgrédes différences dans les profils de concentrations en fonction du temps, laréponse pharmacodynamique (mesurée par les modifications en pourcentage desréticulocytes, de l’hémoglobine et du nombre total d’érythrocytes) aété similaire entre ces schémas de traitement. D’autres études ontcomparé la posologie de 40 000 UI d’époétine alfa une fois par semaine àdes doses comprises entre 80 000 et 120 000 UI une fois toutes les deuxsemaines par voie sous-cutanée. Globalement, d’après les résultats de cesétudes pharmacodynamiques conduites chez des sujets sains, le schémaposologique à 40 000 UI une fois par semaine semble plus efficace sur laproduction d’érythrocytes que le schéma à une fois toutes les deuxsemaines, malgré une similitude observée entre ces deux schémas sur laproduction de réticulocytes.

Insuffisance rénale chronique

L’époétine alfa a montré stimuler l’érythropoïèse chez les patientsIRC anémiques, incluant les patients en pré-dialyse et les patients dialysés.Le premier signe de réponse à l’époétine alfa est une augmentation de lanumération des réticulocytes dans les 10 jours, suivie d’une augmentationde la numération érythrocytaire, de l’hémoglobine et de l’hématocrite,gé­néralement dans les 2 à 6 semaines. La réponse de l’hémoglobine varieselon les patients et peut être influencée par les réserves en fer et laprésence de pathologies médicales concomitantes.

Anémie induite par la chimiothérapie

L’époétine alfa administrée 3 fois par semaine ou une fois par semainea montré augmenter l’hémoglobine et diminuer les besoins transfusionnel­saprès le premier mois de traitement chez les patients anémiques atteintsd’un cancer et recevant une chimiothérapie.

Dans une étude comparant le schéma posologique de 150 UI/kg, 3 fois parsemaine à celui de 40 000 UI une fois par semaine chez des sujets sains etdes sujets anémiques atteints d’un cancer, les profils temporels desmodifications en pourcentage des réticulocytes, de l’hémoglobine et dunombre total d’érythrocytes ont été similaires entre les deux schémasposolo­giques, aussi bien chez les sujets sains que chez les sujets anémiquesatteints d’un cancer. Les ASC (Aire sous la courbe) des différentsparamètres pharmacodynamiques étaient similaires entre le schéma posologiquede 150 UI/kg, 3 fois par semaine et celui de 40 000 UI, une fois par semainechez les sujets sains ainsi que chez les sujets anémiques atteints d’uncancer.

Patients adultes en chirurgie participant à un programme de transfusionsau­tologues différées

L’époétine alfa a montré stimuler la production d’érythrocytes pouraugmenter les dons de sang autologue, et limiter la diminution del’hémoglobine chez les patients adultes devant avoir une interventionchi­rurgicale majeure programmée pour lesquels il n’est pas attendu que lesprélèvements autologues couvrent complètement leurs besoins transfusionnelspéri-opératoires. Les effets les plus importants sont observés chez lespatients ayant un taux d’hémoglobine bas (≤ 13 g/dL).

Traitement des patients adultes devant avoir une chirurgie orthopédiquemajeure programmée

Chez les patients devant avoir une chirurgie orthopédique majeureprogrammée et ayant un taux d'hémoglobine avant traitement > 10 et ≤13 g/dL, l’époétine alfa a montré diminuer le risque de transfusionsho­mologues et accélérer la récupération érythroïde (augmentation des tauxd’hémoglobine, d’hématocrite et du nombre de réticulocytes).

Insuffisance rénale chronique

L’époétine alfa a été étudiée dans des essais cliniques chez despatients adultes IRC anémiques, incluant des patients hémodialysés et despatients en pré-dialyse, pour traiter l’anémie et maintenir l’hématocritedans l’intervalle de concentration cible allant de 30 à 36 %.

Dans les essais cliniques conduits avec des doses initiales allant de 50 à150 UI/kg, trois fois par semaine, environ 95 % de l’ensemble des patientsont répondu par une augmentation cliniquement significative del’hématocrite. Après environ deux mois de traitement, quasiment tous lespatients étaient indépendants des transfusions. Une fois le taux cibled’hématocrite atteint, la dose d’entretien a été individualisée pourchaque patient.

Dans les trois plus grands essais cliniques conduits chez les patientsadultes dialysés, la dose d’entretien médiane nécessaire pour maintenir letaux d’hématocrite entre 30 et 36 % était d’environ 75 UI/kgadministrée 3 fois par semaine.

Dans une étude multicentrique, contrôlée versus placebo, en doubleaveugle, évaluant la qualité de vie de patients IRC hémodialysés, uneamélioration cliniquement et statistiquement significative de l’état defatigue, des symptômes physiques, des relations sociales et de la dépression(Kidney Disease Questionnaire) a été mise en évidence après 6 mois detraitement chez les patients traités par époétine alfa comparée aux patientssous placebo. Les patients du bras traité par époétine alfa ont égalementété recrutés dans une étude d’extension en ouvert qui a montré unmaintien de l’amélioration de leur qualité de vie pendant 12 moissupplé­mentaires.

Patients adultes insuffisants rénaux non encore dialysés

Dans les essais cliniques conduits chez des patients IRC non dialyséstraités par époétine alfa, la durée moyenne du traitement était presque decinq mois. Ces patients ont répondu au traitement par époétine alfa d’unemanière similaire à celle observée chez les patients dialysés. Les patientsIRC non dialysés ont présenté une augmentation dose-dépendante et prolongéede l’hématocrite lorsque l’époétine alfa était administrée soit parvoie intraveineuse soit par voie sous-cutanée. Des taux similairesd’au­gmentation de l’hématocrite ont été observés quelle que soit la voied’adminis­tration de l’époétine alfa. En outre, l’administration de dosesd’époétine alfa comprises entre 75 et 150 UI/kg par semaine ont montrémaintenir le taux d’hématocrite entre 36 et 38 % pendant une périodeallant jusqu’à six mois.

Dans deux études au cours desquelles EPREX était administré avec unintervalle prolongé (3 fois par semaine, une fois par semaine, une fois toutesles deux semaines et une fois toutes les 4 semaines), certains patientstraités avec des intervalles d’administration prolongés n’ont pas maintenuun taux d’hémoglobine approprié et ont atteint le taux limited’hémoglobine défini dans le protocole comme critère de sortie d’étude(0 % dans le groupe une fois par semaine, 3,7 % dans le groupe une fois toutesles 2 semaines et 3,3 % dans le groupe une fois toutes les 4 semaines).

Une étude prospective randomisée (CHOIR) a été conduite chez1 432 patients anémiques en insuffisance rénale chronique qui n’étaientpas dialysés. Les patients ont été randomisés pour recevoir un traitementpar époétine alfa ciblant un taux d’hémoglobine d’entretien de 13,5 g/dL(supérieur à la concentration d’hémoglobine recommandée) ou de 11,3 g/dL.Un événement cardiovasculaire majeur (décès, infarctus du myocarde, accidentvasculaire cérébral ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive)est survenu chez 125 (18 %) des 715 patients du bras correspondant àl’hémoglobine élevée, comparativement à 97 (14 %) des 717 patients dubras à l’hémoglobine faible (hazard ratio [HR] 1,3, IC à 95 % : 1,0, 1,7 ;p = 0,03).

Des analyses post-hoc poolées des études cliniques conduites avec les ASEont été réalisées chez les patients atteints d’insuffisance rénalechronique (patients dialysés, non dialysés, diabétiques, non diabétiques).Une tendance vers une augmentation du risque estimé de mortalité de toutecause confondue, d’évènements cardiovasculaires et vasculaires cérébraux,associée à des doses cumulatives élevées d’ASE a été observée,indé­pendamment du fait que le patient soit ou non dialysé ou diabétique (voirrubriques 4.2 et 4.4).

Traitement des patients ayant une anémie induite par la chimiothérapie

L’époétine alfa a été étudiée dans des essais cliniques chez despatients adultes, anémiques, atteints d’un cancer avec des tumeurslymphoïdes et solides, et des patients sous divers traitementschi­miothérapeuti­ques, avec ou sans platine. Dans ces études, il a étémontré que l’époétine alfa administrée 3 fois par semaine et une fois parsemaine augmente l’hémoglobine et diminue les besoins transfusionnels aprèsle premier mois de traitement chez les patients anémiques traités pour uncancer. Dans certaines études, la phase en double aveugle a été suivied’une phase en ouvert pendant laquelle tous les patients ont reçu del’époétine alfa et un maintien de l’effet a été observé.

Les données disponibles suggèrent que les patients ayant des cancershémato­logiques et des tumeurs solides répondent de manière équivalente autraitement par époétine alfa, et que les patients avec ou sans uneinfiltration tumorale de la moelle osseuse répondent de manière équivalenteau traitement par époétine alfa. Dans les études conduites avec unechimiothérapie, une intensité comparable de la chimiothérapie dans les brassous époétine alfa et sous placebo a été démontrée par une aire sous lacourbe des neutrophiles en fonction du temps similaire chez les patientstraités par époétine alfa et chez les patients traités par placebo, ainsique par une proportion similaire de patients dont le nombre absolu deneutrophiles a baissé en dessous de 1 000 et 500 cellules/µL dans les brastraités par époétine alfa et placebo.

Dans une étude prospective, randomisée, en double aveugle, contrôléeversus placebo, conduite chez 375 patients anémiques recevant unechimiothérapie sans platine pour diverses hémopathies malignes de type nonmyéloïdes, il a été observé une diminution significative des conséquencesde l'anémie (par exemple : fatigue, baisse d'énergie et réduction del'activité) mesurées par les instruments et échelles suivantes : Echellegénérale d'évaluation fonctionnelle du traitement de l'anémie du cancerFACT-an, échelle de fatigue FACT-an, et échelle analogue linéaire du cancer(CLAS). Deux autres études, randomisées, contrôlées versus placebo,d'effectif plus réduit n'ont pas permis de montrer une améliorationsig­nificative des paramètres de qualité de vie sur les échelles EORTC-QLQ-C30et CLAS respectivement.

La survie et la progression tumorale ont été étudiées dans cinq largesétudes contrôlées incluant un total de 2833 patients dont quatre étaientdes études contrôlées contre placebo en double aveugle et une était uneétude ouverte. Les études ont soit recruté des patients qui étaient traitéspar chimiothérapie (deux études) soit utilisé des populations de patientschez lesquelles les ASE n’étaient pas indiqués : anémie chez des patientsatteint d’un cancer ne recevant pas de chimiothérapie, et patients avec descancers de la tête et du cou recevant une radiothérapie. La concentration­d’hémoglobine cible désirée dans deux études était >13 g/dL ; dans lestrois autres études elle était comprise entre 12 et 14 g/dL. Dans l’étudeouverte il n’y a pas eu de différence de la survie globale entre les patientstraités par l’érythropoïétine recombinante humaine et les groupescontrôles. Dans les quatre études contrôlées contre placebo les rapports derisques pour la survie globale ont été compris entre 1,25 et 2,47 en faveurdes groupes contrôles. Ces études ont montré de façon cohérente un excèsde mortalité inexpliqué, statistiquement significatif, chez les patients quiavaient une anémie associée à différents types de cancers fréquents quirecevaient une érythropoïétine recombinante humaine par comparaison auxgroupes contrôles. Les résultats de survie globale dans les études nepouvaient pas être expliqués de façon satisfaisante par les différencesd’in­cidence de thromboses et complications associées entre ceux recevant uneérythropoïétine recombinante humaine et ceux du groupe contrôle.

Une analyse des données individuelles a également été réalisée sur plusde 13 900 patients atteints d’un cancer (traités par chimio, radio, radioet chimiothérapie ou non traités) participant à 53 études contrôléesconduites avec plusieurs époétines. La méta-analyse des données de survieglobale a montré un risque relatif estimé à 1,06 en faveur du groupecontrôle (IC 95 % : 1,00, 1,12 ; 53 études et 13 933 patients) et pour lespatients atteints d’un cancer traités par chimiothérapie, le risque relatifpour la survie globale a été de 1,04 (IC 95 % : 0,97, 1,11 ; 38 études et10 441 patients). Les méta-analyses ont également montré une augmentationsig­nificative constante du risque relatif d’évènements thromboemboli­queschez les patients atteints d’un cancer recevant une érythropoïéti­nerecombinante humaine (voir rubrique 4.4).

Une étude en ouvert, multicentrique et randomisée a été conduite chez2098 femmes anémiques atteintes d’un cancer du sein métastatique, enpremière ou seconde ligne de traitement par une chimiothérapie. Ils’agissait d’une étude de non-infériorité conçue afin d’exclure uneaugmentation du risque de 15 % de progression tumorale ou de décès chez lespatients traités par de l’époétine alfa et des traitements standards encomparaison aux patients recevant des traitements standards seuls. À la date de« cut-off » des données cliniques, la survie sans progression médiane selonl’évaluation de la progression de la maladie par l’investigateur, était de7,4 mois dans chaque bras (HR 1,09, IC à 95 % : 0,99–1,20) indiquant quel’objectif de l’étude n’était pas atteint. Le nombre de patients ayantreçu des transfusions de culots de globules rouges était significative­mentmoins élevé dans le bras traité par de l’époétine alfa et des traitementsstan­dards (5,8 % versus 11,4%) ; cependant, le nombre de patients ayantprésenté des évènements thrombotiques vasculaires était significative­mentplus élevé dans le bras traité par de l’époétine alpha et des traitementsstan­dards (2,8 % versus 1,4 %). Lors de l’analyse finale, 1 653 décèsont été rapportés. La survie globale médiane dans le bras associantépoétine alfa à des traitements standards était de 17,8 mois contre18,0 mois dans le bras recevant des traitements standards seuls (HR 1,07, IC à95 % : 0,97–1,18). Le délai jusqu’à progression (time to progression,TTP) médian, en fonction de la progression de la maladie (PM) telle quedéterminée par l’investigateur, était de 7,5 mois dans le bras traité parde l’époétine alfa et des traitements standards et de 7,5 mois dans le brasrecevant des traitements standards (HR 1,099, IC à 95 % : 0,998–1,210). LeTTP médian, en fonction de la PM telle que déterminée par le comitéd’examen indépendant (Independent Review Committee, IRC), était de 8,0 moisdans le bras associant époétine alfa à des traitements standards et de8,3 mois dans le bras recevant des traitements standards (HR 1,033, IC à 95 %: 0,924–1,156).

Programme de transfusions autologues différées

L’effet de l’époétine alfa pour faciliter les dons de sang autologueschez les patients ayant un taux d’hématocrite faible (≤ 39 % enl’absence d’une anémie sous-jacente due à une carence martiale) et devantavoir une intervention chirurgicale orthopédique majeure a été évalué dansune étude en double aveugle, contrôlée versus placebo chez 204 patients etune étude en simple aveugle, contrôlée versus placebo chez 55 patients.

Dans l’étude en double aveugle, les patients étaient traités par voieintraveineuse par de l’époétine alfa à la dose de 600 UI/kg ou par unplacebo une fois par jour tous les 3 à 4 jours pendant 3 semaines (total de6 doses). En moyenne, les patients traités par époétine alfa ont été enmesure d’effectuer significativement plus de dons de sang (4,5 unités)com­parativement aux patients sous placebo (3,0 unités).

Dans l’étude en simple aveugle, les patients ont été traités par voieintraveineuse par de l’époétine alfa à la dose de 300 UI/kg ou 600 UI/kgou par un placebo une fois par jour tous les 3 à 4 jours pendant 3 semaines(total de 6 doses). Les patients traités par de l’époétine alfa ontégalement été en mesure d’effectuer significativement plus de dons de sang(époétine alfa 300 UI/kg = 4,4 unités ; époétine alfa 600 UI/kg =4,7 unités) comparativement aux patients sous placebo (2,9 unités).

Le traitement par époétine alfa a diminué de 50 % le risqued’exposition à des transfusions de sang homologue comparativement auxpatients ne recevant pas d’époétine alfa.

Intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée

L’effet de l’époétine alfa (300 UI/kg ou 100 UI/kg) surl’exposition aux transfusions de sang homologue a été évalué dans un essaiclinique en double aveugle, contrôlé versus placebo chez des patients adultesnon carencés en fer devant avoir une intervention chirurgicale orthopédiquemajeure programmée de la hanche ou du genou. L’époétine alfa a étéadministrée par voie sous-cutanée pendant 10 jours avant l’intervention­chirurgicale, le jour de la chirurgie et pendant quatre jours aprèsl’intervention chirurgicale. Les patients ont été stratifiés en fonction deleur taux initial d’hémoglobine (≤ 10 g/dL, > 10 à ≤ 13 g/dL et> 13 g/dL).

L’époétine alfa à la dose de 300 UI/kg a significativement réduit lerisque de transfusions de sang homologue chez les patients ayant un tauxd’hémoglobine avant traitement compris entre > 10 et ≤ 13g/dL. 16% despatients sous époétine alfa à la dose de 300 UI/kg, 23 % des patients sousépoétine alfa à la dose de 100 UI/kg et 45 % des patients sous placebo onteu besoin d’une transfusion.

Un essai en ouvert, à groupes parallèles, conduit chez des sujets adultesnon carencés en fer ayant un taux d’hémoglobine avant traitement comprisentre ≥ 10 et ≤ 13 g/dL et devant avoir une intervention chirurgicaleor­thopédique majeure programmée de la hanche ou du genou, a comparé letraitement par époétine alfa à la dose de 300 UI/kg administrée par voiesous-cutanée quotidiennement pendant 10 jours avant l’intervention­chirurgicale, le jour de la chirurgie et pendant quatre jours aprèsl’interven­tion, au traitement par époétine alfa à la dose de 600 UI/kgadmi­nistrée par voie sous-cutanée une fois par semaine pendant 3 semainesavant l’intervention chirurgicale et le jour de la chirurgie.

De la période avant le traitement à la période avant la chirurgie,l’au­gmentation moyenne du taux d’hémoglobine dans le bras recevantl’époétine alfa à la dose de 600 UI/kg par semaine (1,44 g/dL) étaitdeux fois plus élevée que celle observée dans le bras à la dose de300 UI/kg par jour (0,73 g/dL). Les taux moyens d’hémoglobine étaientsimilaires pour les deux bras de traitement pendant toute la périodepost-opératoire.

La réponse érythropoïétique observée dans les deux bras de traitement aabouti à des taux similaires de transfusion (16 % dans le bras sous 600 UI/kgpar semaine et 20 % dans le bras sous 300 UI/kg par jour).

Traitement des patients adultes atteints de SMD à risque faible ouintermédiaire 1

Une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée versusplacebo a évalué l'efficacité et la sécurité de l'époétine alfa chez lessujets adultes anémiques atteint d’un SMD de risque faible ouintermédiaire 1

Les sujets ont été classés en fonction du taux d'érythropoïétine (EPO)sérique et du statut transfusionnel avant l’inclusion. Les principalesca­ractéristiques de référence pour le palier < 200 mU/mL sontprésentées dans le tableau ci-dessous.

La réponse érythroïde a été définie selon les critères del’International Working Group (IWG) de 2006 comme une augmentation del'hémoglobine ≥ 1,5 g/dL par rapport à l’état initial ou une réductiondes unités CGR transfusées, en nombre absolu, d'au moins 4 unités toutes les8 semaines par rapport aux 8 semaines précédant l’état initial, et unedurée de réponse d'au moins 8 semaines.

Une réponse érythroïde au cours des 24 premières semaines de l'étude aété démontrée pour 27/85 (31,8 %) sujets du groupe recevant l'époétinealfa comparativement à 2/45 (4,4 %) sujets du groupe placebo (p < 0,001).Tous les sujets qui ont répondu étaient dans le groupe présentant un tauxd’EPO sérique < 200 mU/mL au moment de l’inclusion. Dans ce groupe,20/40 (50 %) sujets sans transfusions préalables ont montré une réponseérythroïde au cours des 24 premières semaines, comparativement à 7/31(22,6 %) sujets ayant reçu des transfusions antérieures (deux sujets ayantreçu une transfusion antérieure ont atteint l’objectif principal basé surla réduction du nombre d’unités CGR transfusées, en nombre absolu, d'aumoins 4 unités toutes les 8 semaines par rapport aux 8 semaines précédantl’état initial).

Le délai médian entre l’état initial et la première transfusion étaitstatisti­quement plus long dans le groupe époétine alfa comparé au groupeplacebo (49 vs 37 jours, p = 0,046). Après 4 semaines de traitement, ledélai avant première transfusion était encore plus augmenté dans le groupede l'époétine alfa (142 vs 50 jours, p = 0,007). Le pourcentage de sujetstransfusés dans le groupe recevant l'epoetin alfa est passé de 51,8 % dansles 8 semaines précédant l’état initial à 24,7 % entre les semaines16 et 24, comparativement au groupe placebo qui a connu une augmentation dutaux de transfusion de 48,9 % à 54,1 % sur les mêmes périodes.

Insuffisance rénale chronique

L’époétine alfa a été évaluée dans une étude clinique de recherchede doses en ouvert, non randomisée, d’une durée de 52 semaines, chez despatients pédiatriques IRC en hémodialyse. L’âge médian des patientsrecrutés dans l’étude était de 11,6 ans (intervalle de 0,5 à20,1 ans).

L’époétine alfa a été administrée à une dose de 75 UI/kg/semaine parvoie intraveineuse fractionnées en 2 ou 3 doses, après la dialyse, avec uneaugmentation de 75 UI/kg/semaine à intervalles de 4 semaines (jusqu’à unmaximum de 300 UI/kg/semaine), pour atteindre une augmentation del’hémoglobine d’1 g/dL/mois. L’intervalle de concentration­sd’hémoglobine désiré était de 9,6 à 11,2 g/dL. 81 % des patients ontatteint la concentration cible d’hémoglobine. Le délai médian pouratteindre cette cible était de 11 semaines et la dose médiane au taux cibleétait de 150 UI/kg/semaine. Parmi les patients ayant atteint le taux cible,90 % recevaient le traitement 3 fois par semaine.

Après 52 semaines, 57 % des patients restaient dans l’étude etrecevaient une dose médiane de 200 UI/kg/semaine.

Les données cliniques concernant l’administration chez les enfants parvoie sous-cutanée sont limitées. Dans 5 études non contrôlées, en ouvert,de faible effectif (nombre de patients allant de 9 à 22, total N = 72),l’époétine alfa a été administrée par voie sous-cutanée chez des enfantsà des posologies initiales comprises entre 100 UI/kg/semaine et150 UI/kg/semaine, avec la possibilité d’augmenter la posologie jusqu’à300 UI/kg/semaine. Dans ces études, la plupart des patients étaient enprédialyse (N = 44), 27 patients étaient en dialyse péritonéale et2 patients étaient en hémodialyse. L’âge des patients allait de 4 mois à17 ans. De façon générale, ces études ont des limites méthodologiques maisle traitement a été associé à une tendance positive au regard des tauxd’hémoglobine plus élevés. Aucun effet indésirable inattendu n’a étésignalé (voir rubrique 4.2).

Anémie induite par la chimiothérapie

L’époétine alfa à la dose de 600 UI/kg (administrée par voieintraveineuse ou sous-cutanée, une fois par semaine) a été évaluée chez desenfants anémiés recevant une chimiothérapie myélosuppressive pour letraitement de diverses tumeurs non-myéloïdes infantiles dans une étuderandomisée, en double-aveugle, contre placebo de 16 semaines et dans uneétude randomisée, contrôlée, en ouvert, de 20 semaines.

Dans l’étude de 16 semaines (n = 222), aucun effet statistiquemen­tsignificatif n’a été observé concernant les scores du PedsQL Inventory («Paediatric Quality of Life Inventory») ou du PedsQL Cancer Module, déclaréspar le patient ou par le parent, chez les patients traités par époétine alfaen comparaison au groupe ayant reçu le placebo (critère d’efficacitéprin­cipal). De plus, aucune différence statistique n’a été observée pourla proportion de patients ayant nécessité des transfusions de concentrés deglobules rouges entre le groupe époétine alfa et le groupe placebo.

Dans l’étude de 20 semaines (n = 225), aucune différence significativen’a été observée pour le critère d’efficacité principal,c’est-à-dire, pour la proportion de patients qui ont nécessité unetransfusion de globules rouges après le jour 28 (62 % des patients traitéspar époétine alfa versus 69 % des patients traités par le traitementstan­dard).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après injection sous‑cutanée, les taux sériques d'époétine alfaatteignent un pic entre 12 et 18 heures suivant l’administration. Il n'y apas eu d'accumulation après l’administration par voie sous-cutanée de dosesmultiples de 600 UI/kg par semaine.

La biodisponibilité absolue de l’époétine alfa injectée par voiesous‑cutanée est d’approximativement 20 % chez les sujets sains.

Le volume moyen de distribution était de 49,3 ml/kg aprèsl’adminis­tration par voie intraveineuse de doses de 50 et 100 UI/kg chez dessujets sains. Après l’administration intraveineuse d’époétine alfa chezdes sujets en insuffisance rénale chronique, le volume de distribution étaitcompris respectivement entre 57 et 107 mL/kg après une dose unique(12 UI/kg) et entre 42 et 64 mL/kg après des doses multiples (48 à192 UI/kg). Par conséquent, le volume de distribution est légèrementsupérieur à l’espace plasmatique.

La demi-vie de l’époétine alfa après l’administration par voieintraveineuse de doses multiples est d’environ 4 heures chez les sujetssains. La demi-vie pour la voie sous-cutanée est estimée à environ 24 heureschez les sujets sains.

Le Cl/F moyen pour les schémas posologiques à 150 UI/kg 3 fois parsemaine et 40 000 UI une fois par semaine chez des sujets sains a été de31,2 et 12,6 mL/h/kg respectivement. Le Cl/F moyen pour les schémasposologiques à 150 UI/kg 3 fois par semaine et 40 000 UI une fois parsemaine chez des sujets anémiques atteints d’un cancer a été de 45,8 et11,3 mL/h/kg respectivement. Chez la plupart des sujets anémiques atteintsd’un cancer recevant une chimiothérapie cyclique, le Cl/F était inférieuraprès l’administration par voie sous-cutanée de doses de 40 000 UI unefois par semaine et de 150 UI/kg, 3 fois par semaine comparativement auxvaleurs recueillies chez les sujets sains.

Chez les sujets sains, une augmentation dose-proportionnelle desconcentrations sériques d’époétine alfa a été observée aprèsl’adminis­tration par voie intraveineuse de 150 et 300 UI/kg, 3 fois parsemaine. L’administration de doses uniques de 300 à 2 400 UI/kgd’é­poétine alfa par voie sous-cutanée a abouti à une relation linéaireentre la Cmax moyenne et la dose, et entre l’ASC moyenne et la dose. Unerelation inverse entre la clairance apparente et la dose a été observée chezles sujets sains.

Dans les études étudiant l’allongement de l’intervalled’ad­ministration (40 000 UI une fois par semaine et 80 000, 100 000 et120 0­00 UI une fois toutes les deux semaines), une relation linéaire mais nonproportionnelle à la dose a été observée à l’état d’équilibre entrela Cmax moyenne et la dose, et entre l’ASC moyenne et la dose.

L’époétine alfa montre un effet lié à la dose sur les paramètreshéma­tologiques, indépendamment de la voie d’administration.

Population pédiatrique

Une demi-vie d’environ 6,2 à 8,7 heures a été rapportée chez lessujets pédiatriques en insuffisance rénale chronique après l’administrationpar voie intraveineuse de doses multiples d’époétine alfa. Le profilpharmaco­cinétique de l’époétine alfa chez les enfants et les adolescentssemble similaire à celui des adultes.

Les données pharmacocinétiques chez les nouveau-nés sont limitées.

Une étude au cours de laquelle l’érythropoïétine a été administréepar voie intraveineuse chez 7 nouveau-nés prématurés de très faible poidsà la naissance et 10 adultes en bonne santé a suggéré que le volume dedistribution était environ 1,5 à 2 fois plus élevé chez les nouveau-nésprématurés comparé aux adultes en bonne santé, et que la clairance étaitenviron 3 fois plus élevée chez les nouveau-nés prématurés comparé auxadultes en bonne santé.

Insuffisance rénale

Chez les patients en insuffisance rénale chronique, la demi-vie del’époétine alfa administrée par voie intraveineuse, d’environ 5 heures,est légèrement plus longue, que celle des sujets sains.

5.3. Données de sécurité préclinique

Lors d’études de toxicologie à doses répétées chez le chien et le rat,mais pas chez le singe, le traitement par époétine alfa a été associé àune fibrose infra‑clinique de la moelle osseuse. La fibrose de la moelleosseuse est une complication connue de l'insuffisance rénale chronique chezl'Homme et peut être liée à une hyper-parathyroïdie secondaire ou à desfacteurs inconnus. La fréquence de la fibrose médullaire n'a pas étéaugmentée lors d'une étude chez des patients hémodialysés traités parépoétine alfa pendant 3 ans, par rapport à un groupe contrôle apparié depatients sous dialyse qui n'ont pas été traités par epoétine alfa.

L’époétine alfa n’induit pas de mutations génétiques chez lesbactéries (test d’Ames), ni d’aberrations chromosomiques dans les cellulesde mammifères, ni de micronoyaux chez la souris ou de mutation génétique aulocus HGPRT.

Des études de carcinogénicité à long terme n'ont pas été réalisées.Des rapports contradictoires dans la littérature, basés sur des conclusions invitro d'échantillons de tumeur humaine, suggèrent que les érythropoïéti­nespuissent jouer un rôle de proliférateurs de tumeur. Ces résultats sont d'unesignification incertaine en clinique.

Dans des cultures de cellules humaines de moelle osseuse, l’époétine alfastimule spécifiquement l’érythropoïèse et n’affecte pas laleucopoïèse. Aucune action cytotoxique de l’époétine alfa sur les cellulesde moelle osseuse n’a pu être détectée.

Dans les études chez l'animal, l'époétine alfa a montré diminuer le poidsfœtal, retarder l'ossification et augmenter la mortalité fœtale à une dosehebdomadaire d’environ 20 fois celle recommandée chez l’Homme. Cesmodifications sont considérées comme secondaires à la diminution de la prisede poids chez la mère, et la signification chez l’Homme est inconnuecompte-tenu des doses thérapeutiques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Polysorbate 80.

Glycine.

Eau pour préparations injectables.

Phosphate monosodique dihydraté.

Phosphate disodique dihydraté.

Chlorure de sodium.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

18 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ces limites detempérature doivent être strictement respectées jusqu’à l’administrationau patient. A conserver dans l’emballage d'origine, à l’abri de lalumière. Ne pas congeler ou agiter.

Pour l’usage ambulatoire, le médicament peut être sorti duréfrigérateur, sans y être replacé, pour une période de 3 jours maximum àune température ne dépassant pas 25°C. Si le médicament n’a pas étéutilisé à la fin de cette période, il doit être jeté.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

0,5 ml (1 000 UI) de solution injectable en seringue préremplie (verretype I) avec un piston (recouvert de teflon), une aiguille avec un capuchond’aiguille (le revêtement contient du caoutchouc naturel sec [un dérivé dulatex] recouvert d’un capuchon en polypropylène) et un dispositif deprotection d’aiguille PROTECS™ (polycarbonate) attaché à la seringue –boîte de 6.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Le produit ne doit pas être utilisé, et doit être éliminé :

· si le scellage est endommagé,

· si le liquide est coloré ou si vous pouvez voir des particules ensuspension,

· si vous savez ou pensez que le produit a été accidentellemen­tcongelé, ou

· s'il y a eu une panne du réfrigérateur.

Ce produit est à usage unique seulement. Utiliser une seule dose d’EPREXde chaque seringue. Dans le cas où seule une partie de la dose contenue dans laseringue est nécessaire, le capuchon d’aiguille doit être enlevé avant quele piston ne soit poussé jusqu’à la graduation numérotée désirée afind’éliminer la quantité de solution non désirée avant l’injection. Voirla rubrique 3. Comment utiliser EPREX (instructions pour l’auto-injectiond’EPREX) de la notice.

Les seringues préremplies sont équipées d’un dispositif de protectiond’a­iguille PROTECS™ afin d’éviter les piqûres accidentelles aprèsl’injection. La notice contient les instructions complètes pourl’utilisation et la manipulation des seringues préremplies équipées d’undispositif de protection d’aiguille PROTECS™.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

JANSSEN-CILAG

1, RUE CAMILLE DESMOULINS

TSA 91003

92787 ISSY-LES-MOULINEAUX CEDEX 9

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 364 666 5 4 : 0,5 mL (1 000 UI) de solution injectable enseringue préremplie (verre type I) avec un piston (recouvert de teflon), uneaiguille avec un capuchon d’aiguille (le revêtement contient du caoutchoucnaturel sec [un dérivé du latex] recouvert d’un capuchon en polypropylène)et un dispositif de protection d’aiguille (polycarbonate) attaché à laseringue – boîte de 6.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription initiale hospitalière d’une durée de un an.

La prescription initiale par un médecin exerçant dans un service de dialyseà domicile est également autorisée.

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