ERLOTINIB KRKA 25 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ERLOTINIB KRKA 25 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Erlotinib....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........25 mg

sous forme de chlorhydrate d’erlotinib

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 15,72 mgde lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés jaune pâle, ronds, légèrement biconvexes, à bordsbiseautés, avec la gravure « 25 » sur une face du comprimé. Dimension ducomprimé : diamètre d'environ 6 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ERLOTINIB KRKA est indiqué en première ligne de traitement des formeslocalement avancées ou métastatiques du cancer bronchique non à petitescellules (CBNPC) chez les patients présentant des mutations activatrices del’EGFR.

ERLOTINIB KRKA est également indiqué dans le traitement de switchmaintenance des formes localement avancées ou métastatiques du CBNPC chez lespatients avec mutations activatrices de l’EGFR et présentant une maladiestable après une première ligne de chimiothérapie.

ERLOTINIB KRKA est également indiqué dans le traitement des formeslocalement avancées ou métastatiques du CBNPC après échec d'au moins uneligne de chimiothérapie. Chez les patients avec des tumeurs sans mutationsacti­vatrices de l’EGFR, ERLOTINIB KRKA est indiqué lorsque les autres optionsde traitement ne sont pas considérées appropriées.

Lors de la prescription d’ERLOTINIB KRKA, les facteurs associés à unesurvie prolongée doivent être pris en considération.

Aucun bénéfice en survie ou autres effets cliniquement significatifs dutraitement n’ont été démontrés chez les patients dont l’expression durécepteur au facteur de croissance épidermique (EGFR) de la tumeur(déterminée par IHC) était négative (voir rubrique 5.1).

ERLOTINIB KRKA, en association à la gemcitabine, est indiqué dans letraitement du cancer du pancréas métastatique.

Lors de la prescription d’ERLOTINIB KRKA, les facteurs associés à unesurvie prolongée doivent être pris en considération (voir rubriques4.2 et 5­.1).

Aucun avantage en survie n’a été montré chez les patients ayant unemaladie localement avancée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement par ERLOTINIB KRKA doit être supervisé par un médecinexpérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.

La recherche de mutation de l’EGFR doit être effectuée selon lesindications approuvées (voir rubrique 4.1).

La posologie quotidienne recommandée d’ERLOTINIB KRKA est de 150 mg àprendre au moins une heure avant ou deux heures après un repas.

La posologie quotidienne recommandée d’ERLOTINIB KRKA est de 100 mg àprendre au moins une heure avant ou deux heures après un repas, en associationà la gemcitabine (voir le résumé des caractéristiques de la gemcitabine dansle cancer du pancréas).

Chez les patients qui ne développent pas d’éruptions cutanées dans les4 à 8 premières semaines de traitement, la poursuite du traitement parERLOTINIB KRKA doit être réévaluée (voir rubrique 5.1).

Quand une adaptation de la posologie est nécessaire, la dose doit êtreréduite par paliers de 50 mg (voir rubrique 4.4).

ERLOTINIB KRKA est disponible en dosages de 25 mg, 100 mg et 150 mg.

L’administration conjointe de substrats et de modulateurs du CYP3A4 peutnécessiter une adaptation de la dose (voir rubrique 4.5).

Insuffisance hépatique

L’erlotinib est éliminé par métabolisme hépatique et excrétionbiliaire. Bien que l’exposition à l’erlotinib était similaire chez lespatients ayant une insuffisance hépatique modérée (score de Child- Pugh7–9) par rapport aux patients ayant une fonction hépatique adéquate,ERLOTINIB KRKA devra être utilisé avec précautions chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique. Une réduction de la posologie ou uneinterruption d’ERLOTINIB KRKA devrait être envisagée en cas de survenued’effets indésirables graves. La tolérance et l’efficacité del’erlotinib n’ont pas été étudiées chez les patients présentant untrouble hépatique sévère (ASAT/SGOT et ALAT/SGPT > 5 fois la limitesupérieure de la normale). L’utilisation d’ERLOTINIB KRKA chez les patientsayant un trouble hépatique sévère n’est pas recommandée (voirrubrique 5.2).

Insuffisance rénale

La tolérance et l’efficacité de l’erlotinib n’ont pas étéétudiées chez les patients insuffisants rénaux (créatinémie > 1,5 foisla limite supérieure de la normale). Sur la base des données depharmacociné­tique, aucune adaptation de la posologie ne semble nécessaire chezles patients ayant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique5.2). L’utilisation d’ERLOTINIB KRKA n’est pas recommandée chez lespatients ayant une insuffisance rénale sévère.

Population pédiatrique

La tolérance et l’efficacité de l’erlotinib dans les indicationsap­prouvées n’ont pas été établies chez des patients âgés de moins de18 ans. L’utilisation d’ERLOTINIB KRKA en pédiatrie n’est pasrecommandée.

Fumeurs

Il a été montré que le tabagisme réduit l’exposition à l’erlotinibde 50–60 %. La dose maximale tolérée d’erlotinib chez les patients ayantun CBNPC et qui fument des cigarettes est de 300 mg. La posologie de 300 mgn’a pas montré d’amélioration de l’efficacité en deuxième ligne detraitement après échec d’une chimiothérapie comparé à la posologierecom­mandée de 150 mg chez les patients qui continuent à fumer descigarettes. Les données de tolérance étaient comparables entre la posologiede 300 mg et de 150 mg. Cependant, il y a eu une augmentation de l’incidencedes éruptions cutanées, des affections pulmonaires interstitielles et desdiarrhées, chez les patients recevant la posologie la plus élevéed’erlotinib. Les fumeurs devront être encouragés à arrêter de fumer (voirles rubriques 4.4, 4.5, 5.1 et 5.2).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à l’erlotinib ou à l’un des excipients mentionnés àla rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Lorsque l’utilisation d’ERLOTINIB KRKA en première ligne de traitementou en traitement de maintenance des formes localement avancées oumétastatiques du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) estenvisagée, il est important que le statut de la mutation de l’EGFR d’unpatient soit déterminé.

Un test validé, robuste, fiable et sensible, avec un seuil de positivitéprédéfini et avec une utilité démontrée pour la détermination du statut dela mutation de l’EGFR, utilisant soit l’ADN tumoral provenant d’unéchantillon de tissu ou l’ADN tumoral circulant (ADNtc) obtenu à partird’un échantillon de sang (plasma), doit être réalisé selon les pratiquesmédicales locales.

Si un test d’ADNtc plasmatique est utilisé et que le résultat estnégatif pour les mutations activatrices, un test tissulaire doit êtreréalisé chaque fois que possible en raison du risque de faux négatifsassocié au test plasmatique.

Les fumeurs devront être encouragés à arrêter de fumer, compte tenu de laréduction des concentrations plasmatiques d’erlotinib chez les fumeurs parrapport aux non-fumeurs. Le degré de réduction est probablement cliniquementsig­nificatif (voir les rubriques 4.2, 4.5, 5.1 et 5.2).

Peu fréquemment, des évènements à type d’affections pulmonairesin­terstitielles (API), dont certains fatals, ont été décrits chez despatients traités par erlotinib pour un cancer bronchique non à petitescellules (CBNPC), un cancer du pancréas ou d’autres tumeurs solides à unstade avancé. Au cours de l’étude pivot BR.21 dans le CBNPC, l’incidencedes cas d’API (0,8 %) a été identique dans les groupes erlotinib etplacebo. Dans une méta-analyse d’essais cliniques contrôlés randomisésdans le CBNPC (excluant les études de phase I et de phase II monobras enraison de l’absence de groupes contrôles), l’incidence des évènements àtype d’API était de 0,9 % sous erlotinib comparée à 0,4 % chez lespatients dans les bras contrôles. Lors de l’étude menée dans le cancer dupancréas en association à la gemcitabine, l’incidence des événements àtype d’API était de 2,5 % dans le groupe erlotinib plus gemcitabine contre0,4 % dans le groupe gemcitabine plus placebo. Chez les patients avec suspiciond’évé­nements à type d’API, les diagnostics reportés incluaient notamment: pneumopathie inflammatoire, pneumopathie radique, pneumopathied’hy­persensibilité, pneumonie interstitielle, affection pulmonaireinter­stitielle, bronchiolite obstructive, fibrose pulmonaire, Syndrome deDétresse Respiratoire Aiguë (SDRA), alvéolite inflammatoire et infiltrationpul­monaire. Les symptômes sont survenus quelques jours voire plusieurs moisaprès l’instauration du traitement par erlotinib. La plupart des cas ontété associés à des facteurs confondants ou favorisants tels qu'unechimiot­hérapie concomitante ou antérieure, une radiothérapie antérieure, uneatteinte préexistante du parenchyme pulmonaire, des métastases pulmonaires oudes infections respiratoires. Une incidence plus élevée d’API (environ 5 %avec un taux de mortalité de 1,5 %) est observée chez les patients desétudes conduites au Japon.

Chez les patients qui présentent de manière inexpliquée de nouveauxsymptômes pulmonaires et/ou une majoration de ces symptômes tels que dyspnée,toux et fièvre, le traitement par erlotinib doit être interrompu dansl'attente d’explorations diagnostiques. Les patients traités par erlotinibassocié à la gemcitabine doivent être étroitement surveillés quant à lapossibilité de développer un évènement à type d’API. En cas de diagnosticd’API, le traitement par erlotinib doit être arrêté et un traitementadéquat doit être instauré si nécessaire (voir rubrique 4.8).

Des cas de diarrhée (dont de très rares cas fatals) sont survenus chezenviron 50 % des patients traités par erlotinib ; les formes modérées ousévères doivent être traitées, par exemple, par le lopéramide. Uneréduction de la posologie peut parfois être nécessaire. Dans les étudescliniques, les doses étaient réduites par paliers de 50 mg. Les réductionsde doses par paliers de 25 mg n’ont pas été étudiées. En cas dedéshydratation associée à des diarrhées, à des nausées, à une anorexie ouà des vomissements sévères et persistants, le traitement par erlotinib doitêtre interrompu et des mesures adaptées de réhydratation doivent êtreinstaurées (voir rubrique 4.8). De rares cas d’hypokaliémie etd’insuffisance rénale (dont certains d’évolution fatale) ont étérapportés. Certains cas étaient secondaires à une déshydratation sévèredue à des diarrhées, des vomissements et/ou une anorexie, alors que d’autrescas étaient liés à une chimiothérapie concomitante. Dans les cas dediarrhées sévères ou persistantes, ou conduisant à une déshydratation, enparticulier chez les patients ayant des facteurs de risques aggravants (enparticulier en cas de chimiothérapie concomitante et d’autres traitements,sym­ptômes ou pathologies ou autres facteurs prédisposants dont l’âge), letraitement par erlotinib doit être interrompu et des mesures appropriées deréhydratation intensive du patient par voie intraveineuse doivent être misesen œuvre. De plus la fonction rénale et les électrolytes sériques, incluantla kaliémie, doivent être surveillés chez les patients à risque dedéshydratation.

De rares cas d’insuffisance hépatique (dont certains d’évolutionfatale) ont été rapportés au cours du traitement par erlotinib. Des facteurstels que des antécédents de troubles hépatiques ou des traitementshé­patotoxiques concomitants ont été associés. Par conséquent, chez cespatients, des tests réguliers de la fonction hépatique doivent êtreenvisagés. L’administration d’erlotinib doit être interrompue en cas demodifications importantes de la fonction hépatique (voir rubrique 4.8).L’erlotinib n’est pas recommandé chez les patients ayant un troublehépatique sévère.

Les patients recevant de l’erlotinib ont un risque augmenté de perforationgastro-intestinale, qui a été peu fréquemment observée (dont certains casont été fatals). Les patients recevant de façon concomitante des agentsanti-angiogéniques, des corticostéroïdes, des AINS, et/ou une chimiothérapieà base de taxane, ou un antécédent d’ulcère gastro-duodénal ou dediverticulose ont un risque augmenté.

L’erlotinib doit être arrêté définitivement chez les patients quidéveloppent une perforation gastro- intestinale (voir rubrique 4.8).

Des cas de lésions bulleuses, phlycténulaires et exfoliatives ont étérapportés, y compris de très rares cas suggérant un syndrome deStevens-Johnson/Syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), qui danscertains cas ont été fatals (voir rubrique 4.8). Le traitement par erlotinibdoit être interrompu ou arrêté définitivement si les patients présententdes lésions bulleuses ou exfoliatives sévères. Les patients présentant deslésions bulleuses et exfoliatives doivent être explorés à la recherched’une infection cutanée et traités selon les recommandations locales.

Les patients présentant des signes et des symptômes évocateurs d'unekératite aiguë ou d’une kératite s’aggravant tels que, inflammationo­culaire, larmoiement, sensibilité à la lumière, vision floue, douleuroculaire et/ou yeux rouges, doivent être adressés rapidement à unspécialiste en ophtalmologie. Si un diagnostic de kératite ulcérée estconfirmé, le traitement par erlotinib doit être interrompu ou arrêté. Si unekératite est diagnostiquée, les bénéfices et les risques de la poursuite dutraitement devront être soigneusement évalués. L’erlotinib doit êtreutilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de kératite,kératite ulcérée ou sécheresse oculaire sévère. L'utilisation de lentillesde contact est également un facteur de risque de kératite et d’ulcération.De très rares cas de perforation ou d’ulcération de la cornée ont étérapportés lors de l’utilisation d’erlotinib (voir rubrique 4.8).

Les inducteurs puissants du CYP3A4 peuvent réduire l’efficacité del’erlotinib tandis que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent augmentersa toxicité. La prise concomitante de ce type de molécules doit être évitée(voir rubrique 4.5).

L’erlotinib se caractérise par une diminution de solubilité à un pHsupérieur à 5. Les médicaments qui modifient le pH de la partie supérieuredu tractus gastro-intestinal, comme les inhibiteurs de la pompe à protons, lesantagonistes H2 et les antiacides, peuvent modifier la solubilité del’erlotinib et de ce fait sa biodisponibilité. L’augmentation de laposologie d’erlotinib lors de sa co-administration à de tels produits necompense probablement pas la diminution de son exposition. L’association del’erlotinib aux inhibiteurs de la pompe à protons doit être évitée. Leseffets de l’administration concomitante de l’erlotinib à des antagonistesH2 et à des antiacides ne sont pas connus ; cependant, une diminution de labiodisponibilité est probable. Par conséquent, l’administration concomitantede ces associations doit être évitée (voir rubrique 4.5). Si l’utilisationdes antiacides est jugée nécessaire durant le traitement par erlotinib, ilsdoivent être pris au moins 4 heures avant ou 2 heures après la dosequotidienne d’erlotinib.

ERLOTINIB KRKA contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études d’interactions n’ont été réalisées que chezl’adulte.

In vitro l'erlotinib est un inhibiteur puissant du CYP1A1 et un inhibiteurmodéré des CYP3A4 et CYP2C8, ainsi qu’un inhibiteur puissant de laglucuroconju­gaison par l’UGT1A.

Du fait de la très faible expression du CYP1A1 dans les tissus humains, lapertinence physiologique d’une forte inhibition du CYP1A1 n’est pasconnue.

Lors de la co-administration de l’erlotinib à la ciprofloxacine, uninhibiteur modéré du CYP1A2, l’aire sous la courbe (ASC) de l’erlotinib aaugmentée significativement de 39 % tandis qu’aucun changement significatifde la Cmax n’a été trouvé. De la même manière, l’ASC et la Cmax dumétabolite actif étaient respectivement augmentées d’environ 60 % et48 %. La pertinence clinique de cette augmentation n’a pas été établie.Une attention particulière doit être exercée lors de l’association de laciprofloxacine ou des inhibiteurs puissants du CYP1A2 à l’erlotinib (ex :fluvoxamine). Si des effets indésirables liés à l’erlotinib sont observés,la posologie d’erlotinib peut être diminuée.

Le prétraitement ou la co-administration d’erlotinib n’ont pas modifiéla clairance des substrats spécifiques du CYP3A4, tel que le midazolam etl’érythromycine, mais semblent diminuer la biodisponibilité orale dumidazolam jusqu’à 24 %. Dans une autre étude clinique, l'erlotinib n’apas modifié les paramètres pharmacocinétiques du paclitaxel, un substrat desCYP3A4/2C8, administré concomitamment. Des interactions significatives avec laclairance d’autres substrats du CYP3A4 sont par conséquent improbables.

L’inhibition de la glucuroconjugaison pourrait entraîner des interactionsavec les médicaments substrats de l’UGT1A1 et qui sont exclusivementé­liminés par cette voie. Les patients avec une faible expression de l’UGT1A1ou qui présentent des troubles génétiques de la glucuroconjugaison (ex :maladie de Gilbert) pourraient présenter une augmentation des concentration­ssériques en bilirubine et devront être traités avec précaution.

Chez l'homme, l’erlotinib est métabolisé par les cytochromes hépatiques,prin­cipalement par le CYP3A4 et à un moindre degré par le CYP1A2. Lemétabolisme extra hépatique par le CYP3A4 intestinal, le CYP1A1 pulmonaire etle CYP1B1 du tissu tumoral contribuent potentiellement à la clairanceméta­bolique de l’erlotinib. Des interactions pourraient survenir avec lesprincipes actifs métabolisés par ces enzymes, ou qui les inhibent ou lesinduisent.

Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ralentissent le métabolisme del’erlotinib et augmentent ses concentrations plasmatiques. Dans une étudeclinique, l’utilisation concomitante du kétoconazole (200 mg par voie oraledeux fois par jour pendant 5 jours), un inhibiteur puissant du CYP3A4, aentraîné une augmentation de 86 % de l’aire sous la courbe [ASC] et de69 % de la Cmax de l’erlotinib. De ce fait, l’association d’erlotinib auxinhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que les antifongiques azolés (ex :kétoconazole, itraconazole, voriconazole), les inhibiteurs de protéase,l’éryt­hromycine ou la clarithromycine doit être faite avec prudence. Sinécessaire, la dose d’erlotinib doit être réduite, particulièrement en casd’apparition de toxicité.

Les inducteurs puissants du CYP3A4 accélèrent le métabolisme del’erlotinib et diminuent significativement ses concentrations plasmatiques.Dans une étude clinique, l’utilisation concomitante d’erlotinib et derifampicine (600 mg par voie orale une fois par jour pendant 7 jours),inducteur puissant du CYP3A4, a conduit à une diminution de 69 % de lamédiane de l’ASC de l’erlotinib. La co-administration de la rifampicine àune dose unique de 450 mg d’erlotinib a conduit à une moyenne de l’ASC del’erlotinib correspondant à 57,5 % de celle obtenue avec une dose unique de150 mg d’erlotinib en l’absence de rifampicine. Par conséquent, laco-administration d’erlotinib à des inducteurs du CYP3A4 doit être évitée.Pour les patients nécessitant un traitement concomitant d’erlotinib avec unpuissant inducteur du CYP3A4 comme la rifampicine, une augmentation de la dosejusqu’à 300 mg doit être envisagée tout en surveillant étroitement leurtolérance (notamment surveillance des fonctions rénales, hépatiques et desélectrolytes sériques). Si cette dose est bien tolérée pendant plus de2 semaines, une augmentation supplémentaire jusqu’à la dose de 450 mgpourrait être envisagée avec une surveillance étroite de la tolérance. Ladiminution de l’exposition à l’erlotinib pourrait également apparaîtreavec d’autres inducteurs tels que la phénytoïne, la carbamazépine, lesbarbituriques ou le millepertuis (Hypericum perforatum). La prudence est derigueur lorsque ces principes actifs sont associés à l’erlotinib. Destraitements alternatifs faiblement inducteurs du CYP3A4 doivent être envisagéschaque fois que possible.

Des interactions avec des dérivés coumariniques, notamment la warfarine,ayant conduit à une augmentation de l’INR (International Normalized Ratio) età des hémorragies, dans certains cas fatales, ont été rapportées chez despatients recevant de l’erlotinib. Chez les patients conjointement traités parun dérivé coumarinique, le temps de prothrombine ou l’INR doivent êtrerégulièrement contrôlés.

L’association d’erlotinib avec une statine peut augmenter le risque demyopathie induite par les statines (y compris rhabdomyolyse), qui a étérarement observée.

Les résultats d’une étude d’interaction pharmacocinétique ont montrésune diminution significative de l’aire sous la courbe (AUCinf), de laconcentration plasmatique maximale (Cmax) et de la concentration plasmatique à24 heures respectivement d’un facteur de 2,8, 1,5, et 9 aprèsl’admi­nistration d’erlotinib chez les fumeurs par rapport aux non fumeurs.Par conséquent, les patients continuant à fumer devront être encouragés àarrêter le plus tôt possible avant le début du traitement par erlotinib,compte-tenu de la réduction des concentrations plasmatiques d’erlotinib. Ense basant sur les données issues de l’étude CURRENTS, aucune preuve n’amis en évidence un quelconque bénéfice de la posologie la plus élevée de300 mg d’erlotinib par rapport à la posologie recommandée de 150 mg chezles fumeurs. Les données de tolérance étaient comparables entre la posologiede 300 mg et celle de 150 mg. Cependant, il y a eu une augmentation del’incidence des éruptions cutanées, des affections pulmonairesin­terstitielles et des diarrhées, chez les patients recevant la posologie laplus élevée d’erlotinib (voir les rubriques 4.2, 4.4, 5.1 et 5.2).

L’erlotinib est un substrat de la glycoprotéine-P. L’administrati­onconcomitante des inhibiteurs de la glycoprotéine-P tels que la ciclosporine etle vérapamil, peut conduire à une altération de la distribution et/ou del’élimination de l’erlotinib. Les conséquences de cette interaction, parexemple au niveau de la toxicité pour le SNC, n’ont pas été établies. Uneattention particulière doit être exercée dans de telles situations.

L’erlotinib se caractérise par une diminution de solubilité à un pHsupérieur à 5. Les médicaments qui modifient le pH de la partie supérieuredu tractus gastro-intestinal peuvent modifier la solubilité de l’erlotinib etde ce fait sa biodisponibilité. La co-administration de l’erlotinib àl’oméprazole, un inhibiteur de la pompe à protons (IPP), a diminué l’airesous la courbe (ASC) et la concentration maximale (Cmax) de l’erlotinibres­pectivement de 46 % et 61 %. Il n’y avait pas de modification du Tmax oude la demi-vie. L’administration concomitante d’erlotinib à 300 mg deranitidine, un antagoniste du récepteur H2, a diminué l’aire sous la courbe(ASC) et la concentration maximale (Cmax) de l’erlotinib respectivement de33 % et 54 %. L’augmentation de la posologie d’erlotinib lors de sa co-administration à de tels produits, ne compense probablement pas la diminutionde son exposition.

Cependant, lorsque l’erlotinib administré de façon espacée, 2 heuresavant ou 10 heures après l’administration de ranitidine 150 mg deux foispar jour a été dosé, l’aire sous la courbe (ASC) et la concentration­maximale (Cmax) de l’erlotinib ont seulement diminués respectivement de 15 %et 17 %. L’effet des antiacides sur l’absorption de l’erlotinib n’a pasété étudié, mais l’absorption peut être altérée, conduisant à unediminution des taux plasmatiques. En résumé, l’association de l’erlotinibaux inhibiteurs de la pompe à protons doit être évitée. Si l’utilisationdes antiacides est jugée nécessaire durant le traitement par erlotinib, ilsdoivent être pris au moins 4 heures avant ou 2 heures après la dosequotidienne d’erlotinib. Si l’utilisation de la ranitidine est envisagée,elle doit l’être de façon espacée ; par ex. l’erlotinib doit être prisau moins 2 heures avant ou 10 heures après la ranitidine.

Dans une étude de phase Ib, il n’y a eu aucun effet significatif de lagemcitabine sur les paramètres pharmacocinétiques de l’erlotinib ni del’erlotinib sur ceux de la gemcitabine.

L’erlotinib augmente les concentrations en sel de platine. Dans une étudeclinique, l’utilisation concomitante de l’erlotinib au carboplatine et aupaclitaxel a conduit à une augmentation de 10,6 % de l’ASC0–48 du sel deplatine total. Bien que statistiquement significative, l’importance de cettedifférence n’est pas considérée comme cliniquement pertinente. En pratiqueclinique, d’autres facteurs associés peuvent conduire à une augmentation del’exposition au carboplatine comme une altération de la fonction rénale. Iln’y a pas eu d’effets significatifs du carboplatine ou du paclitaxel sur lesparamètres pharmacocinétiques de l’erlotinib.

La capécitabine peut augmenter les concentrations de l’erlotinib. Lorsquel’erlotinib a été associé à la capécitabine, il y a eu une augmentationsig­nificative de l’ASC de l’erlotinib et une augmentation limitée de laCmax par rapport aux valeurs observées dans une autre étude dans laquellel’erlotinib a été administré seul. Il n’y a pas eu d’effetssigni­ficatifs de l’erlotinib sur les paramètres pharmacocinétiques de lacapécitabine.

Compte tenu de leur mécanisme d’action, les inhibiteurs du protéasome, ycompris le bortézomib, pourraient avoir une influence sur l'effet desinhibiteurs de l'EGFR, notamment l'erlotinib. Cette influence est étayée pardes données cliniques limitées et des études précliniques montrant unedégradation de l’EGFR par le protéasome.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données suffisantes relatives à l’utilisation­d’erlotinib chez la femme enceinte. Les études réalisées chez l’animaln’ont pas mis en évidence de tératogénicité ou de parturition anormale.Cependant, un effet indésirable sur la grossesse ne peut être exclu car desétudes réalisées chez le rat et le lapin ont montré une létalitéembryo-fœtale augmentée (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'hommeest inconnu.

Les femmes en âge de procréer doivent être incitées à éviter unegrossesse pendant le traitement par erlotinib. Une méthode de contraceptionef­ficace doit être utilisée pendant le traitement et pendant au moins les2 semaines qui suivent la fin de celui-ci. En cas de survenue d’unegrossesse, le traitement ne doit être poursuivi que si le bénéfice attendupour la mère justifie le risque pris pour le fœtus.

Il n’existe pas de données sur l’excrétion de l’erlotinib dans lelait maternel. Aucune étude n’a été menée pour évaluer l’impactd’erlotinib sur la production de lait ou sa présence dans le lait maternel.En raison du potentiel délétère inconnu pour le nourrisson, l’allaitementest déconseillé lors d’un traitement par ERLOTINIB KRKA et pendant au moinsles 2 semaines suivant la dernière dose.

Les études réalisées chez l’animal n’ont pas mis en évidence detrouble de la fécondité. Cependant, un effet indésirable sur la féconditéne peut être exclu car les études réalisées chez l’animal ont montré deseffets sur les paramètres de la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risquepotentiel chez l'homme est inconnu.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés. Toutefois, le traitement par l'erlotinibn’est pas associé à une altération des fonctions supérieures.

4.8. Effets indésirables

L’évaluation de la sécurité de l’erlotinib est basée sur des donnéesissues de plus de 1 500 patients traités par au moins une dose de 150 mgd’erlotinib en monothérapie, et plus de 300 patients ayant reçu 100 mg ou150 mg d’erlotinib en association avec la gemcitabine.

L’incidence des effets indésirables (EIs) issus des essais cliniquesobservés avec l’erlotinib seul ou en association avec une chimiothérapiesont résumés selon le grade NCI-CTC (National Cancer Institute- CommonToxicity Criteria) dans le Tableau 1. Les EIs listés sont ceux rapportés chezau moins 10 % des patients (dans le groupe erlotinib) et survenus plusfréquemment (≥ 3 %) chez des patients traités par erlotinib par rapport aubras comparateur. Les autres EIs incluant ceux issus d’autres études sontrésumés dans le Tableau 2.

Les effets indésirables issus des essais cliniques (Tableau 1) sont listésselon la terminologie MedDRA des classes de systèmes d’organes. La catégoriede fréquence correspondant à chaque effet indésirable est basée sur laconvention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare (< 1/10 000).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Première ligne de traitement chez des patients présentant des mutationsde l’EGFR

Dans une étude de phase III en ouvert, randomisée, ML20650, conduite chez154 patients, la sécurité de l’erlotinib en première ligne de traitementdes patients atteints d’un CBNPC présentant des mutations activatrices del’EGFR a été évaluée chez 75 patients. Aucun nouveau signal de sécuritén’a été observé chez ces patients.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patientstraités par erlotinib dans l’étude ML20650 étaient une éruption cutanéeet une diarrhée (respectivement 80 % et 57 %, quel que soit le grade), laplupart étaient de sévérité de grade 1/2 et gérables sans intervention. Uneéruption cutanée et une diarrhée de grade 3 sont survenues chez 9 % et 4 %des patients, respectivement. Aucune éruption cutanée ou diarrhée de grade4 n’a été observée. Les deux effets indésirables, éruption cutanée etdiarrhée, ont entrainé un arrêt de l’erlotinib chez 1 % des patients. Desmodifications posologiques (interruptions ou réductions) en raison d’uneéruption cutanée ou d’une diarrhée ont été nécessaires chez 11 % et7 % des patients, respectivement.

Traitement de maintenance

Dans deux autres études de phase III en double aveugle, randomisées,con­trôlées par placebo, BO18192 (SATURN) et BO25460 (IUNO), l’erlotinib aété administré en maintenance après une première ligne de chimiothérapie.Ces études ont été conduites chez 1 532 patients atteints d’un CBNPCavancé, récurrent ou métastatique, à la suite d’une chimiothérapi­estandard de première ligne à base de sels de platine. Aucun nouveau signal desécurité n’a été identifié.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patientstraités par erlotinib dans les études BO18192 et BO25460 étaient uneéruption cutanée (BO18192 : 49,2 %, quel que soit le grade, grade 3 : 6,0 %; BO25460 : 39,4 %, quel que soit le grade, grade 3 : 5,0 %) et une diarrhée(BO18192 : 20,3 %, quel que soit le grade, grade 3 : 1,8 % ; BO25460 :24,2 %, quel que soit le grade, grade 3 : 2,5 %). Aucune éruption cutanée oudiarrhée de grade 4 n’a été observée dans chacune de ces études. Uneéruption cutanée et une diarrhée ont entrainé un arrêt de l’erlotinibchez respectivement 1 % et < 1 % des patients dans l’étude BO18192,tandis qu’aucun patient n’a arrêté son traitement pour une éruptioncutanée ou une diarrhée dans l’étude BO25460. Des modificationspo­sologiques (interruptions ou réductions) en raison d’une éruption cutanéeou d’une diarrhée ont été nécessaires chez 8,3 % et 3 % des patients,respec­tivement, dans l’étude BO18192 et chez 5,6 % et 2,8 % des patients,respec­tivement, dans l’étude BO25460.

Deuxième ligne de traitement et plus

Dans une étude randomisée en double aveugle (BR.21 : erlotinib en deuxièmeligne de traitement), les effets indésirables (EIs) les plus fréquemmentobservés ont été des éruptions cutanées (75 %) et des diarrhées (54 %).La plupart ont été de grade 1/2 et n’ont pas nécessité d’intervention­spécifique. Des éruptions cutanées et des diarrhées de grade 3/4 sontsurvenues chez respectivement 9 % et 6 % des patients traités par erlotinibet ont conduit à des sorties d’étude chez 1 % des patients. Une réductionde la posologie a été nécessaire en raison d’une éruption cutanée oud’une diarrhée chez respectivement 6 % et 1 % des patients. Dans l’étudeBR.21, le délai moyen de survenue des éruptions cutanées a été de 8 jourset celui des diarrhées de 12 jours.

De manière générale, l’éruption cutanée se manifeste comme unérythème léger à modéré et une éruption papulopustuleuse, qui peutsurvenir ou s’aggraver au niveau des zones photo-exposées. Pour les patientsqui s’exposent au soleil, des vêtements protecteurs, et l’usage d’écransolaire (par exemple filtre minéral) peuvent être recommandés.

Les effets indésirables les plus fréquents dans l’étude pivot PA.3 chezdes patients atteints d’un cancer du pancréas recevant 100 mg d’erlotinibassocié à la gemcitabine étaient une fatigue, une éruption cutanée et unediarrhée. Dans le bras erlotinib associé à la gemcitabine, une éruptioncutanée et une diarrhée de grade 3/4 ont été, chacune, rapportées chez 5 %des patients. Le délai médian de survenue d’une éruption cutanée etd’une diarrhée était de 10 jours et 15 jours, respectivement. Uneéruption cutanée et une diarrhée ont chacune entrainé des réductionsposo­logiques chez 2 % des patients et ont entrainé un arrêt de l’étudechez jusqu’à 1 % des patients recevant de l’erlotinib associé à lagemcitabine.

Tableau 1 : EIs survenant chez ≥ 10 % des patients dans les études BR.21(traités par erlotinib) et PA.3 (traités par erlotinib associé à lagemcitabine) et EIs survenant plus fréquemment (≥ 3 %) qu’avec un placebodans les études BR.21 (traités par erlotinib) et PA.3 (traités par erlotinibassocié à la gemcitabine)

* Les infections sévères, avec ou sans neutropénie, ont inclus des cas depneumopathie, de sepsis et de cellulite.

Pouvant conduire à une déshydratation, une hypokaliémie et uneinsuffisance rénale.

Eruption cutanée incluant la dermite acnéiforme.

– Correspond à un pourcentage au-dessous du seuil.

Tableau 2 : Résumé des effets indésirables par catégorie defréquence

1 Dans l’étude PA.3.

2 Dont cils incarnés, pousse et épaississement excessif des cils.

3 Dont certaines fatales, chez des patients traités par erlotinib pour unCBNPC ou pour d’autres tumeurs solides à un stade avancé (voir rubrique4.4). Une incidence plus élevée a été observée chez les patients au Japon(voir rubrique 4.4).

4 Dans les études cliniques, certains cas ont été associés àl’administration conjointe de warfarine (voir rubrique 4.5) ou d’AINS.

5 Dont des augmentations de l’alanine aminotransférase (ALAT), del’aspartate aminotransférase (ASAT) et de la bilirubine. Ces anomalies ontété très fréquentes dans l’étude clinique PA.3 et fréquentes dansl’étude clinique BR.21. Ces anomalies ont été le plus souventd’intensité légère ou modérée, de survenue transitoire ou associées àdes métastases hépatiques.

6 Certains cas ont été fatals. Des facteurs tels que des antécédents detroubles hépatiques ou des traitements hépatotoxiques concomitants ont étéassociés (voir rubrique 4.4).

7 Certains cas ont été fatals (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des doses uniques d’erlotinib par voie orale allant jusqu’à 1 000 mgd’erlotinib chez des volontaires sains et jusqu’à 1 600 mg chez despatients atteints d’un cancer ont été bien tolérées. L’administrati­ond’une dose de 200 mg deux fois par jour a été mal tolérée par desvolontaires sains au bout de seulement quelques jours de traitement. Lesdonnées issues de ces études indiquent que des effets indésirables sévèrestels que diarrhées, éruptions cutanées et, possiblement augmentation del’activité des aminotransférases hépatiques pourraient survenir au-delà dela dose recommandée.

En cas de suspicion de surdosage, l'administration d’erlotinib doit êtresuspendue et un traitement symptomatique doit être instauré.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : agents antinéoplasiques inhibiteurs deprotéine kinase, code ATC : L01XE03.

L’erlotinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase du récepteur dufacteur de croissance épidermique humain de type 1 (Epidermal Growth FactorReceptor (EGFR) également connu comme HER1).

L’erlotinib est un puissant inhibiteur de la phosphorylati­onintracellula­ire de l’EGFR. L’EGFR est exprimé à la surface de cellulesnormales et cancéreuses. Dans des modèles non cliniques, l'inhibition de laphosphotyrosine de l’EGFR résulte en un arrêt de la prolifération et/ou àune mort cellulaire.

Des mutations de l’EGFR peuvent conduire à une activation constitutive desvoies de signalisation anti-apoptotique et de la prolifération. La puissanteefficacité de l'erlotinib sur le blocage de la signalisation médiée par EGFRdans ces tumeurs arborant des mutations positives de l'EGFR est attribuée à laliaison étroite de l'erlotinib au site de liaison de l’ATP dans le domaine dela kinase mutée de l'EGFR. En raison du blocage en aval de la signalisation, laprolifération des cellules est arrêtée, et la mort cellulaire est induite parla voie intrinsèque de l'apoptose. La régression de la tumeur est observéedans des modèles de souris où l’expression de ces mutations activatrices del’EGFR est renforcée.

Traitement en première ligne du Cancer Bronchique Non à Petites Cellules(CBNPC) chez des patients présentant des mutations activatrices de l’EGFR(erlotinib en monothérapie)

L’efficacité d’erlotinib en première ligne de traitement des patientsayant un CBNPC présentant des mutations activatrices de l’EGFR a étédémontrée dans un essai de phase III, randomisé, en ouvert (ML20650, EURTAC).Cette étude a été conduite chez des patients caucasiens atteints d’un CBNPClocalement avancé ou métastatique (stades IIIB et IV) qui n’avaient reçuprécédemment ni chimiothérapie ni traitement anticancéreux systémique pourleur maladie localement avancée et qui présentaient des mutations dans ledomaine tyrosine kinase de l’EGFR (délétion de l’exon 19 ou mutation del’exon 21). Les patients ont été affectés par randomisation 1 :1 à untraitement par 150 mg d’erlotinib ou chimiothérapie à base de doublet desel de platine.

Le critère principal était la survie sans progression (Progression FreeSurvival : PFS) évaluée par l’investigateur. Les résultats d'efficacitésont résumés dans le tableau 3.

Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de la PFS évaluée par l’investigateurdans l’essai ML20650 (EURTAC) (cut-off d’avril 2012)

Tableau 3 : Résultats d’efficacité de l’erlotinib versuschimiot­hérapie de l’essai ML20650 (EURTAC)

RC= réponse complète ; RP = réponse partielle

Une diminution de 58 % du risque de progression de la maladie ou de décèsa été observée.

Le taux de concordance entre l’évaluation de l’investigateur et celle ducomité de revue indépendant était de 70 %.

*** Un taux élevé de cross-over a été observé avec 82 % des patients dubras traité par chimiothérapie ayant reçu ultérieurement un inhibiteur de latyrosine kinase de l’EGFR, et tous ces patients excepté deux ayant reçuultérieurement de l’erlotinib.

Traitement de maintenance du CBNPC après une première ligne dechimiothérapie (erlotinib en monothérapie)

L’efficacité et la tolérance de l’erlotinib dans le traitement demaintenance du CBNPC après une première ligne de chimiothérapie ont étéétudiées dans un essai randomisé en double aveugle contrôlé versus placebo(B018192, SATURN). Cette étude a été conduite chez 889 patients atteintsd’un CBNPC localement avancé ou métastatique qui n’ont pas progresséaprès 4 cycles de chimiothérapie à base de doublet de sel de platine. Lespatients ont été affectés par randomisation 1 :1 à un traitement par 150 mgd’erlotinib ou placebo, par voie orale, une fois par jour, jusqu’àprogression de la maladie. Le critère principal de l’étude était la surviesans progression (Progression Free Survival : PFS) chez tous les patients. Lescaractéristiques démographiques et pathologiques à l’inclusion des patientsétaient bien équilibrées entre les deux bras de traitement. Les patientsayant un indice de performance ECOG PS>1, des co-morbidités hépatiques ourénales significatives, n’étaient pas inclus dans l’étude.

Dans cette étude, l’ensemble de la population a montré un bénéfice pourle critère d’évaluation principal qui était la PFS (risque relatif (HazardRatio : HR)=0,71 p< 0,0001) et pour le critère d’évaluation secondairequi était la survie globale (overall survival : OS) (HR=0,81 p=0,­0088).Cependan­t, le plus large bénéfice a été observé dans une analyseexploratoire prédéfinie chez des patients avec mutations activatrices del’EGFR (n=49) en traduisant un bénéfice substantiel pour la PFS (HR=0,10 ;IC 95 % ; 0,04 à 0,25 ; p< 0,0001) et pour la survie globale avec un HRqui était de 0,83 (IC 95 % ; 0,34 à 2,02). 67 % des patients du sous-groupeplacebo avec la mutation EGFR positive ont reçu en seconde (ou plus tardive)ligne de traitement EGFR-TKIs.

L’étude BO25460 (IUNO) a été menée chez 643 patients atteints d’unCBNPC avancé sans mutation activatrice de l’EGFR de la tumeur (délétion del’exon 19 ou mutation L858R de l’exon 21) et qui n’ont pas progresséaprès 4 cycles de chimiothérapie à base de platine.

L’objectif de l’étude était de comparer la survie globale d’unethérapie par erlotinib en première ligne de traitement de maintenance versuserlotinib administré au moment de la progression de la maladie. L’étuden’a pas atteint son critère d’évaluation principal. La survie globaled’erlotinib en première ligne de traitement de maintenance n’était passupérieure au traitement par erlotinib en seconde ligne de traitement chez lespatients sans mutation activatrice de l’EGFR de la tumeur (HR=1,02 ; IC 95 %; 0,85 à 1,22 ; p=0,82). Le critère d’évaluation secondaire PFS n’a pasmontré de différence entre erlotinib et placebo en traitement de maintenance(HR=0,94 ; IC 95 % ; 0,80 à 1,11 ; p=0,48).

Sur la base des données de l’étude BO25460 (IUNO), l’utilisation­d’erlotinib n’est pas recommandée en première ligne de traitement demaintenance chez les patients sans mutation activatrice de l’EGFR.

Traitement du CBNPC après échec d’au moins un régime de chimiothérapi­e(erlotinib en monothérapie)

L’efficacité et la tolérance de l’erlotinib en traitement dedeuxième/tro­isième ligne ont été démontrées dans un essai randomisé endouble aveugle contrôlé versus placebo (BR.21) chez 731 patients atteintsd’un CBNPC localement avancé ou métastatique après échec d'au moins uneligne de chimiothérapie. Les patients ont été affectés par randomisation 2:1 à un traitement par 150 mg d’erlotinib ou placebo, par voie orale, unefois par jour. Les critères d’évaluation de l’étude étaient notamment lasurvie globale, la survie sans progression (Progression Free Survival : PFS), letaux et la durée de réponse, le délai d’aggravation des symptômes liés aucancer du poumon (toux, dyspnée et douleurs), et la tolérance. Le critèreprincipal de l’étude était la survie.

Les caractéristiques démographiques étaient bien équilibrées entre lesdeux groupes de traitement. Environ deux tiers des patients étaient de sexemasculin et l'indice de performance initial (Eastern Cooperative Oncology GroupECOG – performance status (PS)) était de 2 chez environ un tiers despatients et de 3 chez 9 % des patients. Une chimiothérapie incluant un sel deplatine avait été antérieurement administrée chez 93 % des patients dugroupe erlotinib et chez 92 % des patients du groupe placebo, et respectivement36 % et 37 % des patients avaient été traités par un taxane.

Le Risque Relatif (Hazard Ratio (HR)) ajusté de décès dans le groupeerlotinib par rapport au groupe placebo a été de 0,73 (IC95 % : 0,60 à 0,87)(p=0,001). Le pourcentage de patients en vie à 12 mois a été de 31,2 % dansle groupe erlotinib et de 21,5 % dans le groupe placebo. La médiane de survieglobale était de 6,7 mois dans le groupe erlotinib (IC95 % : 5,5 à7,8 mois) comparée à 4,7 mois dans le groupe placebo (IC95 % : 4,1 à6,3 mois).

L’effet sur la survie globale était exploré à travers différentssous-groupes de patients. Les effets de l’erlotinib sur la survie globaleétaient similaires chez les patients dont l’ECOG –PS initial était de2–3 (HR = 0,77 ; IC95 % : 0,6–1,0) ou de 0–1 (HR = 0,73 ; IC95 % :0,6–0,9), les hommes (HR = 0,76 ; IC95 % : 0,6–0,9) ou les femmes (HR = 0,80; IC95 % : 0,6–1,1), les patients âgés de moins de 65 ans (HR = 0,75 ; IC95% : 0,6–0,9) ou les patients plus âgés (HR = 0,79 ; IC95 % : 0,6–1,0), lespatients ayant reçu auparavant un seul traitement de chimiothérapie (HR =0,76, IC95 % : 0,6–1,0), ou plus de un traitement de chimiothérapie (HR =0,75 ; IC95 % : 0,6–1,0), les patients Caucasiens (HR=0,79 ; IC95 % :0,6–1,0) ou Asiatiques (HR = 0,61 ; IC95 % : 0,4–1,0), les patients avec unadénocarcinome (HR= 0,71 ; IC95 % : 0,6–0,9) ou un carcinome épidermoïde(HR = 0,67 ; IC95 % : 0,5–0,9), mais pas chez les patients avec d’autrestypes histologiques (HR 1,04 ; IC95 % : 0,7–1,5), les patients diagnostiquésau stade IV (HR = 0,92 ; IC95 % : 0,7–1,2) ou diagnostiqué à un stade <IV (HR = 0,65 ; IC95 % : 0,5–0,8). Le bénéfice d’erlotinib a étémeilleur chez les patients n’ayant jamais fumé (HR survie : 0,42 ; IC95 % :0,28–0,64) comparé aux fumeurs ou anciens fumeurs (HR = 0,87 ; IC95 % :0,71– 1,05).

Parmi les 45 % de patients dont le statut d’expression EGFR était connu,le Hazard Ratio était de 0,68 (IC95 % : 0,49–0,94) pour les patients avec destumeurs EGFR-positif et de 0,93 (IC95 % : 0,63–1,36) pour les patients avecdes tumeurs EGFR-négatif (déterminé par IHC en utilisant le kit EGFR pharmaDxet définissant le statut EGFR-négatif comme taux inférieur à 10 % descellules tumorales colorées).Chez les 55 % de patients restants, dont lestatut d’expression EGFR était inconnu, le HR était de 0,77 (IC95 % :0,61– 0,98).

La survie médiane sans progression (PFS) était de 9,7 semaines dans legroupe erlotinib (IC95 % : 8,4 à 12,4 semaines) comparée à 8,0 semainesdans le groupe placebo (IC 95 % : 7,9 à 8,1 semaines).

Le taux de réponse objective selon les critères RECIST (Response EvaluationCriteria in Solid Tumors) a été de 8,9 % (IC95 % : 6,4 à 12,0 %) dans legroupe erlotinib.

Les 330 premiers patients ont été évalués de manière centralisée (tauxde réponse : 6,2 %) ; 401 patients ont été évalués par les investigateurs(taux de réponse : 11,2 %).

La durée médiane de réponse a été de 34,3 semaines (allant de 9,7 àplus de 57,6 semaines). La proportion des patients ayant présenté uneréponse complète ou partielle ou une stabilisation de la maladie a été de44,0 % dans le groupe erlotinib et de 27,5 % dans le groupe placebo(p=0,004).

Un bénéfice en survie a été également observé chez les patientstraités par erlotinib n'ayant pas présenté une réponse tumorale objective(selon les critères RECIST). Cela a été montré avec un HR de décès de 0,82(IC95 % : 0,68 à 0,99) chez les patients dont la meilleure réponse a étéune stabilisation ou une progression de la maladie.

L’erlotinib a exercé un effet bénéfique en prolongeant significative­mentles délais d’aggravation de la toux, de la dyspnée et des douleurscompa­rativement au placebo.

Dans une étude de phase III en double aveugle, randomisée (MO22162,CURRENTS) comparant deux posologie de l’erlotinib (300 mg vs. 150 mg) chezdes fumeurs (moyenne de 38 paquets par an) atteints d’un CBNPC localementavancé ou métastatique en seconde ligne de traitement après échec d’unechimiothé­rapie, la posologie de 300 mg d’erlotinib n’a pas démontré debénéfice en PFS par rapport à la posologie recommandée (7,00 vs.6,86 se­maines, respectivement).

Les critères secondaires d’efficacité étaient tous cohérents avec lecritère principal et aucune différence de survie globale n’a été relevéeentre les patients traités par erlotinib à la posologie de 300 mg et de150 mg par jour (HR 1,03 ; IC 95 % ; 0,8 à 1,32). Les données de toléranceétaient comparables entre la posologie de 300 mg et de 150 mg. Cependant, ily a eu une augmentation de l’incidence des éruptions cutanées, desaffections pulmonaires interstitielles et des diarrhées, chez les patientsrecevant la posologie la plus élevée d’erlotinib. En se basant sur lesdonnées issues l’étude CURRENTS, aucune preuve n’a mis en évidence unquelconque bénéfice de la posologie la plus élevée de 300 mg d’erlotinibpar rapport à la posologie recommandée de 150 mg chez les fumeurs.

Les patients de cette étude n’étaient pas sélectionnés selon le statutdes mutations de l’EGFR (voir les rubriques 4.2, 4.4, 4.5 et 5.2).

Cancer du pancréas (Erlotinib associé à la gemcitabine dansl’étude PA.3)

L’efficacité et la tolérance d’erlotinib associé à la gemcitabine entraitement de première ligne ont été évaluées dans un essai randomisé, endouble aveugle, contrôlé versus placebo chez des patients atteints d'un cancerdu pancréas localement avancé, non résécable ou métastatique. Les patientsont été randomisés pour recevoir un traitement par erlotinib ou placebo unefois par jour en traitement continu plus gemcitabine IV (1 000 mg/m², Cycle1 – jours 1, 8, 15, 22, 29, 36 et 43 d’un cycle de 8 semaines ; cycle2 et cycles ultérieurs – jours 1, 8 et 15 d’un cycle de 4 semaines[po­sologie et rythme d’administration de la gemcitabine approuvés dans letraitement du cancer du pancréas : voir le RCP de la gemcitabine])­.L’erlotinib ou le placebo ont été pris par voie orale une fois par jourjusqu'à progression de la maladie ou apparition d’une toxicité inacceptable.Le critère principal de l’étude était la survie globale. Lescaractéristiques démographiques et pathologiques à l’inclusion des patientsétaient similaires entre les deux groupes de traitement, 100 mg d’erlotinibplus gemcitabine ou placebo plus gemcitabine, à l’exception d’uneproportion légèrement plus élevée de femmes dans le groupeerlotinib/gem­citabine que dans le groupe placebo/gemci­tabine :

La survie a été évaluée dans la population en intention de traiter sur labase des données obtenues lors du suivi de la survie. Les résultats sontprésentés dans le tableau ci-dessous (les résultats du groupe de patientsmétas­tatique et localement avancé proviennent d’une analyse exploratoire dessous-groupes).

Dans une analyse post-hoc, les patients ayant un état clinique favorable àl’inclusion (faible intensité de douleur, bonne qualité de vie et bon indicede performance), peuvent tirer un meilleur bénéfice d’erlotinib. Lebénéfice est principalement lié à la présence de douleur de faibleintensité.

Dans une analyse post-hoc, les patients sous erlotinib ayant développé uneéruption cutanée avaient une survie globale plus longue que les patientsn’ayant pas développé d’éruption cutanée (médiane de survie globale7,2 mois contre 5 mois, risque relatif HR : 0,61).

90 % des patients sous erlotinib ont développé une éruption cutanée dansles 44 premiers jours. Le temps médian d’apparition de l’éruptioncutanée était de 10 jours.

L’Agence européenne du médicament a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec lemédicament de référence contenant de l’erlotinib dans tous les sous-groupesde la population pédiatrique dans les indications du cancer bronchique non àpetites cellules et du cancer du pancréas (voir rubrique 4.2 pour informationsur l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, le pic de concentration plasmatique est obtenuaprès environ 4 heures. La biodisponibilité absolue a été estimée à 59 %dans une étude chez des volontaires sains. La prise d’aliments peut augmenterl’ex­position après une prise orale.

La valeur moyenne du volume apparent de distribution de l’erlotinib est de232 litres. L’erlotinib diffuse dans les tissus tumoraux chez l’homme. Lorsd’une étude menée chez 4 patients, dont 3 atteints d’un cancerbronchique non à petites cellules (CBNPC) et 1 d'un cancer du larynx, recevantune dose orale quotidienne de 150 mg d’erlotinib, des dosages effectués surdes prélèvements tumoraux obtenus par excision chirurgicale au 9ème jour detraitement ont indiqué des concentrations intra tumorales moyennesd’erlotinib de 1,185 ng/g de tissu, ce qui correspond en moyenne à 63 %(intervalle : 5 – 161 %) des concentrations plasmatiques maximalesobservées à l’état d’équilibre. Les principaux métabolites actifsétaient présents dans la tumeur à une concentration moyenne de 160 ng/g detissu, soit globalement en moyenne 113 % (intervalle : 88 – 130 %) desconcentrations plasmatiques maximales déterminées à l’état d’équilibre.La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 95 %. L’erlotinib selie à l’albumine sérique et à l’alpha-1 glycoprotéine acide(α1GPA).

L’erlotinib est métabolisé par les cytochromes hépatiques chez l'homme,princi­palement par le CYP3A4 et, à un moindre degré, par le CYP1A2. Lemétabolisme extra hépatique par le CYP3A4 intestinal, le CYP1A1 pulmonaire etle CYP1B1 du tissu tumoral contribuent potentiellement à la clairanceméta­bolique de l’erlotinib.

Trois voies métaboliques principales ont été identifiées : 1)O-déméthylation d’une ou des deux chaînes latérales, suivie d’uneoxydation en acides carboxyliques ; 2) oxydation du groupement acétylènesuivie d’une hydrolyse en acide arylcarboxylique et 3) hydroxylationa­romatique du groupement phénylacétylène. Des dosages in vitro et des étudesde modèles tumoraux in vivo ont montré que les principaux métabolites del’erlotinib, OSI-420 et OSI-413, produits par O-déméthylation de l’une oul’autre des chaînes latérales exerçaient une activité similaire à cellede l’erlotinib. Ils sont présents dans le plasma à des concentration­sinférieures à 10 % de celles de l’erlotinib et leurs paramètresphar­macocinétique sont similaires à ce dernier.

L'erlotinib est principalement excrété sous forme de métabolites dans lesfèces (> 90 %), l’élimination rénale ne représentant qu’une faibleproportion (environ 9 %) d’une dose administrée par voie orale. Moins de2 % de la dose administrée oralement sont excrétés sous forme inchangée.Une analyse pharmacocinétique à l'échelon d'une population de 591 patientsre­cevant de l’erlotinib en monothérapie a montré une clairance moyenneapparente de 4,47 L/h et une demi-vie médiane de 36,2 heures. De ce fait, ledélai d’obtention de l’état d’équilibre des concentrations plasmatiquesdevrait être voisin de 7–8 jours.

En se basant sur les analyses de pharmacocinétique de population, aucunerelation significative entre la clairance apparente prévue et l’âge, lepoids, le sexe et l’origine ethnique des patients n'a été observée. Lesfacteurs liés au patient et corrélés aux paramètres pharmacocinétiques del’erlotinib sont la bilirubine totale, la concentration en α-1GPA et êtrefumeur. Des valeurs augmentées des concentrations plasmatiques de la bilirubinetotale et de la concentration en α-1GPA ont été associées à une diminutionde la clairance de l’erlotinib. La signification clinique de ces différencesn’est pas claire. Toutefois, la clairance de l’erlotinib a été augmentéechez les fumeurs. Ceci a été confirmé par une étude pharmacocinétique chezdes volontaires sains non-fumeurs ou fumeurs actifs traités par une dose oraleunique de 150 mg d’erlotinib. La moyenne géométrique de la Cmax était de1 056 ng/mL chez les non-fumeurs et 689 ng/mL chez les fumeurs avec unrapport moyen de fumeurs à non-fumeurs de 65,2 % (IC95 % : 44,3 à 95,9,p=0,031). La moyenne géométrique de l’ASC0-inf était de18 726 ng·h­/mLchez les non-fumeurs et 6 718 ng·h/mL chez les fumeurs avec un rapport moyende 35,9 % (IC95 % : 23,7 à 54,3, p< 0,0001). La moyenne géométrique dela C24h était de 288 ng/mL chez les non-fumeurs et 34,8 ng/mL chez lesfumeurs avec un rapport moyen de 12,1 % (IC95 % : 4,82 à 30,2, p=0,0001).

Dans l’étude pivotale de phase III dans le CBNPC, les fumeurs actifs ontatteint l’état d’équilibre de l’erlotinib à une concentration­plasmatique de 0,65 µg/mL (n=16) ce qui correspond à une concentrationen­viron 2 fois inférieure à celle d’anciens fumeurs ou ceux qui n’ontjamais fumés (1,28 µg/mL, n=108). Cet effet était accompagné par uneaugmentation de 24 % de la clairance plasmatique apparente de l’erlotinib.Dans une étude de phase I d’escalade de dose dans le CBNPC chez les patientsfumeurs actifs, les analyses pharmacocinétiques à l’état d’équilibre ontmontrés une augmentation dose dépendante de l’aire sous la courbe del’erlotinib lorsque la posologie d’erlotinib était augmentée de 150 mg àla dose maximale tolérée de 300 mg. Dans cette étude, l’étatd’équilibre des concentrations plasmatiques à une posologie de 300 mg chezles fumeurs actifs était de 1,22 µg/mL (n=17) (voir les rubriques 4.2, 4.4,4.5 and 5.1).

Du fait des résultats des études de pharmacocinétique lors du traitementpar erlotinib, les patients fumeurs devront être encouragés à arrêter,compte tenu de la réduction possible des concentrations plasmatiquesd’er­lotinib.

Sur la base de l’étude de pharmacocinétique de population, il apparaîtque la présence d’un opioïde augmente l’exposition d’environ 11 %.

Une seconde analyse de pharmacocinétique de population a été menée et aintégré des données sur l’erlotinib obtenues chez 204 patients atteintsd’un cancer du pancréas ayant reçu l'erlotinib en association à lagemcitabine. Cette analyse a démontré que les covariables influençant laclairance de l'erlotinib chez les patients inclus dans l’étude menée dans lecancer du pancréas étaient similaires à celles observées lors de l’analysephar­macocinétique précédente en monothérapie. Aucun nouvel effet decovariance n'a été identifié. L'administration conjointe de la gemcitabine nemodifie pas la clairance plasmatique de l’erlotinib.

L’erlotinib et ses métabolites ne sont pas excrétés de façonsignificative par voie rénale. Moins de 9 % d’une dose unique sontéliminés dans les urines. Sur la base des analyses de pharmacocinétique depopulation, aucune relation cliniquement significative n’a été observéeentre la clairance de l’erlotinib et la clairance de la créatinine. Mais, iln’y a pas de données disponibles chez les patients ayant une clairance de lacréatinine < 15 mL/min.

L’erlotinib est principalement éliminé par le foie. Chez les patientsayant des tumeurs solides et une insuffisance hépatique modérée (score deChild-Pugh 7–9), la moyenne géométrique de l’ASC0-t et la Cmax del’erlotinib étaient respectivement de 27 000 ng•h/mL et 805 ng/mLcomparées à 29 300 ng•h/mL et 1 090 ng/mL chez les patients ayant unefonction hépatique adéquate y compris ceux ayant un cancer primitif du foie oudes métastases hépatiques. Bien que la différence sur la Cmax étaitstatisti­quement significative, cette différence n’est pas considérée commecliniquement pertinente. Aucune donnée n’est disponible quant àl’influence de troubles fonctionnels hépatiques sévères sur les paramètresphar­macocinétiques de l’erlotinib. Sur la base des analyses depharmacocinétique de population, l’augmentation des concentrations sériquesen bilirubine totale était associée à une diminution de la clairance del’erlotinib.

Aucune étude n’a été spécifiquement menée chez lespersonnes âgées.

Aucune étude n’a été spécifiquement menée en pédiatrie.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les effets d’une administration chronique observés chez au moins uneespèce animale ou lors d’une étude chez l’animal ont été notammentcornéens (atrophie, ulcération), cutanés (dégénérescence folliculaires etinflammation, rougeur et alopécie), ovariens (atrophie), hépatiques (nécrosedu foie), rénaux (nécrose papillaire et dilatation tubulaire) et du tractusgastro-intestinal (retard de la vidange gastrique et diarrhée). Il a étéobservé une diminution des paramètres érythrocytaires et une augmentation desleucocytes, principalement des neutrophiles. Des élévations des concentrationsen ALAT et ASAT et de la bilirubinémie ont été observées et reliées autraitement. Ces résultats ont été observés à des expositions bieninférieures à celles cliniquement significatives.

Du fait de son mode d’action, l'erlotinib a un potentiel tératogène. Desdonnées issues d’études de la toxicité sur la reproduction menées chez lerat et le lapin, à des doses voisines de la dose maximale tolérée (DMT) et/outoxiques pour les mères, ont reporté une toxicité de reproduction(em­bryotoxicité chez les rats, résorption embryonnaire et foetotoxicité chezles lapins) et une toxicité de développement (diminution de la croissance etde la survie chez les jeunes rats), mais n’ont révélé aucun signe detératogénicité ou d’altération de la fertilité. Ces résultats ont étéobservés à des expositions cliniquement significatives.

Les études de génotoxicité conventionnelles menées avec l’erlotinib sesont révélées négatives. Des études de carcinogénicité de 2 ansréalisées chez des rats et des souris à des niveaux d’expositionsu­périeurs au niveau d’exposition thérapeutique humain (respectivemen­t,jusqu’à 2 fois et 10 fois supérieurs en se basant sur la Cmax et/oul’ASC) ont été négatives.

Une réaction cutanée phototoxique modérée a été observée chez les ratsaprès irradiation par les UV.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E460),hydroxy­propylcellulo­se (E463), laurilsulfate de sodium, carboxyméthyla­midonsodique de type A, silicate de calcium (E552), stéarate de magnésium(E470b).

Hypromellose (E464), propylèneglycol (E1520), dioxyde de titane (E171), talc(E553b), oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans la plaquette d'origine à l'abri de l'humidité.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation concernant la température.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Pa­pier/Aluminium) : boîte de 30 ou60 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

KRKA, D.D., NOVO MESTO

ŠMARJEŠKA CESTA 6

8501 NOVO MESTO

SLOVENIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 047 5 7 : 30 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/Pa­pier/Aluminium).

· 34009 302 047 6 4 : 60 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/Pa­pier/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ouaux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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