ERLOTINIB SANDOZ 100 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ERLOTINIB SANDOZ 100 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Erlotinib (sous forme dechlorhydrate)­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....100 mg

Comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 91,94 mgde lactose (sous forme monohydratée).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc à jaunâtre, rond, biconvexe, gravé « 100 »sur une face. Le diamètre du comprimé est de 8,9 mm ± 5 %.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Cancer Bronchique Non à Petites Cellules (CBNPC) :

ERLOTINIB SANDOZ est indiqué en première ligne de traitement des formeslocalement avancées ou métastatiques du cancer bronchique non à petitescellules (CBNPC) chez les patients présentant des mutations activatrices del’EGFR.

ERLOTINIB SANDOZ est également indiqué dans le traitement de switchmaintenance des formes localement avancées ou métastatiques du CBNPC chez lespatients avec mutation activatrice de l’EGFR et présentant une maladie stableaprès une première ligne de chimiothérapie.

ERLOTINIB SANDOZ est également indiqué dans le traitement des formeslocalement avancées ou métastatiques du CBNPC après échec d'au moins uneligne de chimiothérapie. Chez les patients avec des tumeurs sans mutationsacti­vatrices de l’EGFR, l’erlotinib est indiqué lorsque les autres optionsde traitement ne sont pas considérées appropriées.

Lors de la prescription d’ERLOTINIB SANDOZ, les facteurs associés à unesurvie prolongée doivent être pris en considération.

Aucun bénéfice en survie ou autres effets cliniquement significatifs dutraitement n’ont été démontrés chez les patients dont l’expression durécepteur au facteur de croissance épidermique (EGFR) de la tumeur(déterminée par IHC) était négative (voir rubrique 5.1).

Cancer du pancréas :

ERLOTINIB SANDOZ, en association à la gemcitabine, est indiqué dans letraitement du cancer du pancréas métastatique.

Lors de la prescription d’ERLOTINIB SANDOZ, les facteurs associés à unesurvie prolongée doivent être pris en considération (voir rubriques4.2 et 5­.1).

Aucun avantage en survie n’a été montré chez les patients ayant unemaladie localement avancée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement par ERLOTINIB SANDOZ doit être supervisé par un médecinexpérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.

Patients atteints d’un Cancer Bronchique Non à Petites Cellules :

La recherche de mutation de l’EGFR doit être effectuée selon lesindications approuvées (voir rubrique 4.1).

La posologie quotidienne recommandée d’ERLOTINIB SANDOZ est de 150 mg àprendre au moins une heure avant ou deux heures après un repas.

Patients atteints d’un cancer du pancréas :

La posologie quotidienne recommandée d’ERLOTINIB SANDOZ est de 100 mg àprendre au moins une heure avant ou deux heures après un repas, en associationà la gemcitabine (voir le résumé des caractéristiques de la gemcitabine dansle cancer du pancréas). Chez les patients qui ne développent pasd’éruptions cutanées dans les 4 à 8 premières semaines de traitement, lapoursuite du traitement par ERLOTINIB SANDOZ doit être réévaluée (voirrubrique 5.1).

Quand une adaptation de la posologie est nécessaire, la dose doit êtreréduite par paliers de 50 mg (voir rubrique 4.4).

ERLOTINIB SANDOZ est disponible en dosages de 25 mg, 100 mg et 150 mg.

L’administration conjointe de substrats et de modulateurs du CYP3A4 peutnécessiter une adaptation de la dose (voir rubrique 4.5).

Insuffisance hépatique

L’erlotinib est éliminé par métabolisme hépatique et excrétionbiliaire. Bien que l’exposition à l’erlotinib était similaire chez lespatients ayant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh 7–9)par rapport aux patients ayant une fonction hépatique adéquate, ERLOTINIBSANDOZ devra être utilisé avec précautions chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique. Une réduction de la posologie ou une interruptiond’ER­LOTINIB SANDOZ devrait être envisagée en cas de survenue d’effetsindési­rables graves. La tolérance et l’efficacité de l’erlotinib n’ontpas été étudiées chez les patients présentant un trouble hépatiquesévère (ASAT/SGOT et ALAT/SGPT > 5 fois la limite supérieure de lanormale). L’utilisation d’ERLOTINIB SANDOZ chez les patients ayant untrouble hépatique sévère n’est pas recommandée (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale (créatinémie >1,5 fois la limite supérieure de lanormale)

L’efficacité et la sécurité d’ERLOTINIB SANDOZ n’ont pas étéétudiées chez les patients insuffisants rénaux (créatinémie >1,5 foisla limite supérieure de la normale). Sur la base des données depharmacociné­tique, aucune adaptation de la posologie ne semble nécessaire chezles patients ayant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique5.2). L’utilisation d’ERLOTINIB SANDOZ n’est pas recommandée chez lespatients ayant une insuffisance rénale sévère.

Population pédiatrique

La tolérance et l’efficacité de l’erlotinib dans les indicationsap­prouvées n’ont pas été établies chez des patients âgés de moins de18 ans. L’utilisation d’ERLOTINIB SANDOZ en pédiatrie n’est pasrecommandée.

Fumeurs

Il a été montré que le tabagisme réduit l’exposition à l’erlotinibde 50–60 %. La dose maximale tolérée d’ERLOTINIB SANDOZ chez les patientsayant un CBNPC et qui fument des cigarettes est de 300 mg. La posologie de300 mg n’a pas montré d’amélioration de l’efficacité en deuxièmeligne de traitement après échec d’une chimiothérapie comparé à laposologie recommandée de 150 mg chez les patients qui continuent à fumer descigarettes. Les données de tolérance étaient comparables entre la posologiede 300 mg et de 150 mg. Cependant, il y a eu une augmentation de l’incidencedes éruptions cutanées, des affections pulmonaires interstitielles et desdiarrhées, chez les patients recevant la posologie la plus élevéed’erlotinib. Les fumeurs devront être encouragés à arrêter de fumer (voirles rubriques 4.4, 4.5, 5.1 et 5.2).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Evaluation du statut de la mutation de l’EGFR

Lorsque l’utilisation de l’erlotinib en première ligne de traitement ouen traitement de maintenance des formes localement avancées ou métastatiquesdu cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) est envisagé, il estimportant que le statut de la mutation de l’EGFR d’un patient soitdéterminé.

Un test validé, robuste, fiable et sensible, avec un seuil de positivitéprédéfini et avec une utilité démontrée pour la détermination du statut dela mutation de l’EGFR, utilisant soit l’ADN tumoral provenant d’unéchantillon de tissu ou l’ADN tumoral circulant (ADNtc) obtenu à partird’un échantillon de sang (plasma), doit être réalisé selon les pratiquesmédicales locales.

Si un test d’ADNtc plasmatique est utilisé et que le résultat estnégatif pour les mutations activatrices, un test tissulaire doit êtreréalisé chaque fois que possible en raison du risque de faux négatifsassocié au test plasmatique.

Fumeurs

Les fumeurs devront être encouragés à arrêter de fumer, compte tenu de laréduction des concentrations plasmatiques d’erlotinib chez les fumeurs parrapport aux non-fumeurs. Le degré de réduction est probablement cliniquementsig­nificatif (voir rubriques 4.2, 4.5, 5.1 et 5.2).

Affections pulmonaires interstitielles

Peu fréquemment, des évènements à type d’affections pulmonairesin­terstitielles (API), dont certains fatals, ont été décrits chez despatients traités par erlotinib pour un cancer bronchique non à petitescellules (CBNPC), un cancer du pancréas ou d’autres tumeurs solides à unstade avancé. Au cours de l’étude pivot BR.21 dans le CBNPC, l’incidencedes cas d’API (0,8 %) a été identique dans les groupes erlotinib etplacebo. Dans une méta-analyse d’essais cliniques contrôlés randomisésdans le CBNPC (excluant les études de phase I et de phase II monobras enraison de l’absence de groupes contrôles), l’incidence des évènements àtype d’API était de 0,9 % sous erlotinib comparée à 0,4 % chez lespatients dans les bras contrôles. Lors de l’étude menée dans le cancer dupancréas en association à la gemcitabine, l’incidence des événements àtype d’API était de 2,5 % dans le groupe erlotinib plus gemcitabine contre0,4 % dans le groupe gemcitabine plus placebo. Chez les patients avec suspiciond’évé­nements à type d’API, les diagnostics reportés incluaient notamment: pneumopathie inflammatoire, pneumopathie radique, pneumopathied’hy­persensibilité, pneumonie interstitielle, affection pulmonaireinter­stitielle, bronchiolite obstructive, fibrose pulmonaire, Syndrome deDétresse Respiratoire Aiguë (SDRA), alvéolite inflammatoire et infiltrationpul­monaire. Les symptômes sont survenus quelques jours voire plusieurs moisaprès l’instauration du traitement par erlotinib. La plupart des cas ontété associés à des facteurs confondants ou favorisants tels qu'unechimiot­hérapie concomitante ou antérieure, une radiothérapie antérieure, uneatteinte préexistante du parenchyme pulmonaire, des métastases pulmonaires oudes infections respiratoires. Une incidence plus élevée d’API (environ 5 %avec un taux de mortalité de 1,5 %) est observée chez les patients desétudes conduites au Japon.

Chez les patients qui présentent de manière inexpliquée de nouveauxsymptômes pulmonaires et/ou une majoration de ces symptômes tels que dyspnée,toux et fièvre, le traitement par erlotinib doit être interrompu dansl'attente d’explorations diagnostiques. Les patients traités par erlotinibassocié à la gemcitabine doivent être étroitement surveillés quant à lapossibilité de développer un évènement à type d’API. En cas de diagnosticd’API, le traitement par erlotinib doit être arrêté et un traitementadéquat doit être instauré si nécessaire (voir rubrique 4.8).

Diarrhées, déshydratation, déséquilibre des électrolytes etinsuffisance ré­nale

Des cas de diarrhée (dont de très rares cas fatals) sont survenus chezenviron 50 % des patients traités par erlotinib ; les formes modérées ousévères doivent être traitées, par exemple, par le lopéramide. Uneréduction de la posologie peut parfois être nécessaire. Dans les étudescliniques, les doses étaient réduites par paliers de 50 mg. Les réductionsde doses par paliers de 25 mg n’ont pas été étudiées. En cas dedéshydratation associée à des diarrhées, à des nausées, à une anorexie ouà des vomissements sévères et persistants, le traitement par erlotinib doitêtre interrompu et des mesures adaptées de réhydratation doivent êtreinstaurées (voir rubrique 4.8). De rares cas d’hypokaliémie etd’insuffisance rénale (dont certains d’évolution fatale) ont étérapportés. Certains cas étaient secondaires à une déshydratation sévèredue à des diarrhées, des vomissements et/ou une anorexie, alors que d’autrescas étaient liés à une chimiothérapie concomitante.

Dans les cas de diarrhées sévères ou persistantes, ou conduisant à unedéshydratation, en particulier chez les patients ayant des facteurs de risquesaggravants (en particulier en cas de chimiothérapie concomitante et d’autrestraite­ments, symptômes ou pathologies ou autres facteurs prédisposant dontl’âge), le traitement par erlotinib doit être interrompu et des mesuresappropriées de réhydratation intensive du patient par voie intraveineuse­doivent être mises en œuvre. De plus la fonction rénale et les électrolytessé­riques, incluant la kaliémie, doivent être surveillés chez les patients àrisque de déshydratation.

Hépatite, insuffisance hépatique

De rares cas d’insuffisance hépatique (dont certains d’évolutionfatale) ont été rapportés au cours du traitement par erlotinib. Des facteurstels que des antécédents de troubles hépatiques ou des traitementshé­patotoxiques concomitants ont été associés. Par conséquent, chez cespatients, des tests réguliers de la fonction hépatique doivent êtreenvisagés. L’administration d’erlotinib doit être interrompue en cas demodifications importantes de la fonction hépatique (voir rubrique 4.8).ERLOTINIB SANDOZ n’est pas recommandé chez les patients ayant un troublehépatique sévère.

Perforation gastro-intestinale

Les patients recevant ERLOTINIB SANDOZ ont un risque augmenté de perforationgastro-intestinale, qui a été peu fréquemment observée (dont certains casont été fatals). Les patients recevant de façon concomitante des agentsanti-angiogéniques, des corticostéroïdes, des AINS, et/ou une chimiothérapieà base de taxane, ou un antécédent d’ulcère gastro-duodénal ou dediverticulose ont un risque augmenté.

ERLOTINIB SANDOZ doit être arrêté définitivement chez les patients quidéveloppent une perforation gastro-intestinale (voir rubrique 4.8).

Lésions bulleuses et exfoliatives cutanées

Des cas de lésions bulleuses, phlycténulaires et exfoliatives ont étérapportés, y compris de très rares cas suggérant un syndrome deStevens-Johnson / Syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), qui danscertains cas ont été fatals (voir rubrique 4.8). Le traitement par ERLOTINIBSANDOZ doit être interrompu ou arrêté définitivement si les patientsprésentent des lésions bulleuses ou exfoliatives sévères. Les patientsprésentant des lésions bulleuses et exfoliatives doivent être explorés à larecherche d’une infection cutanée et traités selon les recommandation­slocales.

Affections oculaires

Les patients présentant des signes et des symptômes évocateurs d'unekératite aiguë ou d’une kératite s’aggravant tels que, inflammationo­culaire, larmoiement, sensibilité à la lumière, vision floue, douleuroculaire et/ou yeux rouges, doivent être adressés rapidement à unspécialiste en ophtalmologie. Si un diagnostic de kératite ulcérée estconfirmé, le traitement par ERLOTINIB SANDOZ doit être interrompu ou arrêté.Si une kératite est diagnostiquée, les bénéfices et les risques de lapoursuite du traitement devront être soigneusement évalués. ERLOTINIB SANDOZdoit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents dekératite, kératite ulcérée ou sécheresse oculaire sévère. L'utilisationde lentilles de contact est également un facteur de risque de kératite etd’ulcération. De très rares cas de perforation ou d’ulcération de lacornée ont été rapportés lors de l’utilisation d’erlotinib (voirrubrique 4.8).

Interactions avec d’autres médicaments

Les inducteurs puissants du CYP3A4 peuvent réduire l’efficacité del’erlotinib tandis que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent augmentersa toxicité. La prise concomitante de ce type de molécules doit être évitée(voir rubrique 4.5).

Autres interactions

L’erlotinib se caractérise par une diminution de solubilité à un pHsupérieur à 5. Les médicaments qui modifient le pH de la partie supérieuredu tractus gastro-intestinal, comme les inhibiteurs de la pompe à protons, lesantagonistes H2 et les antiacides, peuvent modifier la solubilité del’erlotinib et de ce fait sa biodisponibilité. L’augmentation de laposologie d’ERLOTINIB SANDOZ lors de sa co-administration à de tels produitsne compense probablement pas la diminution de son exposition. L’association del’erlotinib aux inhibiteurs de la pompe à protons doit être évitée. Leseffets de l’administration concomitante de l’erlotinib à des antagonistesH2 et à des antiacides ne sont pas connus ; cependant, une diminution de labiodisponibilité est probable. Par conséquent, l’administration concomitantede ces associations doit être évitée (voir rubrique 4.5). Si l’utilisationdes antiacides est jugée nécessaire durant le traitement par ERLOTINIB SANDOZ,ils doivent être pris au moins 4 heures avant ou 2 heures après la dosequotidienne d’ERLOTINIB SANDOZ.

ERLOTINIB SANDOZ contient du lactose et du sodium.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimépelliculé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études d’interactions n’ont été réalisées que chezl’adulte.

L’erlotinib et les autres substrats de CYP

In vitro l'erlotinib est un inhibiteur puissant du CYP1A1 et un inhibiteurmodéré des CYP3A4 et CYP2C8, ainsi qu’un inhibiteur puissant de laglucuroconju­gaison par l’UGT1A.

Du fait de la très faible expression du CYP1A1 dans les tissus humains, lapertinence physiologique d’une forte inhibition du CYP1A1 n’est pasconnue.

Lors de la co-administration de l’erlotinib à la ciprofloxacine, uninhibiteur modéré du CYP1A2, l’aire sous la courbe (ASC) de l’erlotinib aaugmentée significativement de 39 % tandis qu’aucun changement significatifde la Cmax n’a été trouvé. De la même manière, l’ASC et la Cmax dumétabolite actif étaient respectivement augmentées d’environ 60 % et48 %. La pertinence clinique de cette augmentation n’a pas été établie.Une attention particulière doit être exercée lors de l’association de laciprofloxacine ou des inhibiteurs puissants du CYP1A2 à l’erlotinib (ex :fluvoxamine). Si des effets indésirables liés à l’erlotinib sont observés,la posologie d’erlotinib peut être diminuée.

Le prétraitement ou la co-administration d’erlotinib n’ont pas modifiéla clairance des substrats spécifiques du CYP3A4, tels que le midazolam etl’érythromycine, mais semblent diminuer la biodisponibilité orale dumidazolam jusqu’à 24 %. Dans une autre étude clinique, l'erlotinib n’apas modifié les paramètres pharmacocinétiques du paclitaxel, un substrat desCYP3A4/2C8, administré concomitamment. Des interactions significatives avec laclairance d’autres substrats du CYP3A4 sont par conséquent improbables.

L’inhibition de la glucuroconjugaison pourrait entraîner des interactionsavec les médicaments substrats de l’UGT1A1 et qui sont exclusivementé­liminés par cette voie. Les patients avec une faible expression de l’UGT1A1ou qui présentent des troubles génétiques de la glucuroconjugaison (ex :maladie de Gilbert) pourraient présenter une augmentation des concentration­ssériques en bilirubine et devront être traités avec précaution.

Chez l'Homme, l’erlotinib est métabolisé par les cytochromes hépatiques,prin­cipalement par le CYP3A4 et à un moindre degré par le CYP1A2. Lemétabolisme extra hépatique par le CYP3A4 intestinal, le CYP1A1 pulmonaire etle CYP1B1 du tissu tumoral contribuent potentiellement à la clairanceméta­bolique de l’erlotinib. Des interactions pourraient survenir avec lesprincipes actifs métabolisés par ces enzymes, ou qui les inhibent ou lesinduisent.

Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ralentissent le métabolisme del’erlotinib et augmentent ses concentrations plasmatiques. Dans une étudeclinique, l’utilisation concomitante du kétoconazole (200 mg par voie oraledeux fois par jour pendant 5 jours), un inhibiteur puissant du CYP3A4, aentraîné une augmentation de 86 % de l’aire sous la courbe [ASC] et de69 % de la Cmax de l’erlotinib.

De ce fait, l’association d’erlotinib aux inhibiteurs puissants duCYP3A4, tels que les antifongiques azolés (ex : kétoconazole, itraconazole,vo­riconazole), les inhibiteurs de protéase, l’érythromycine ou laclarithromycine doit être faite avec prudence. Si nécessaire, la dosed’erlotinib doit être réduite, particulièrement en cas d’apparition detoxicité.

Les inducteurs puissants du CYP3A4 accélèrent le métabolisme del’erlotinib et diminuent significativement ses concentrations plasmatiques.Dans une étude clinique, l’utilisation concomitante d’erlotinib et derifampicine (600 mg par voie orale une fois par jour pendant 7 jours),inducteur puissant du CYP3A4, a conduit à une diminution de 69 % de lamédiane de l’ASC de l’erlotinib. La co-administration de la rifampicine àune dose unique de 450 mg d’erlotinib a conduit à une moyenne de l’ASC del’erlotinib correspondant à 57,5 % de celle obtenue avec une dose unique de150 mg df’erlotinib en l’absence de rifampicine. Par conséquent, laco-administration d’ERLOTINIB SANDOZ à des inducteurs du CYP3A4 doit êtreévitée. Pour les patients nécessitant un traitement concomitant d’ERLOTINIBSANDOZ avec un puissant inducteur du CYP3A4 comme la rifampicine, uneaugmentation de la dose jusqu’à 300 mg doit être envisagée tout ensurveillant étroitement leur tolérance (notamment surveillance des fonctionsrénales, hépatiques et des électrolytes sériques).

Si cette dose est bien tolérée pendant plus de 2 semaines, uneaugmentation supplémentaire jusqu’à la dose de 450 mg pourrait êtreenvisagée avec une surveillance étroite de la tolérance. La diminution del’exposition à l’erlotinib pourrait également apparaître avec d’autresinducteurs tels que la phénytoïne, la carbamazépine, les barbituriques ou lemillepertuis (hypericum perforatum). La prudence est de rigueur lorsque cesprincipes actifs sont associés à l’erlotinib. Des traitements alternatifsfa­iblement inducteurs du CYP3A4 doivent être envisagés chaque fois quepossible.

L’erlotinib et les anticoagulants coumariniques

Des interactions avec des dérivés coumariniques, notamment la warfarine,ayant conduit à une augmentation de l’INR (International Normalized Ratio) età des hémorragies, dans certains cas fatales, ont été rapportées chez despatients recevant ERLOTINIB SANDOZ. Chez les patients conjointement traités parun dérivé coumarinique, le temps de prothrombine ou l’INR doivent êtrerégulièrement contrôlés.

L’erlotinib et les statines

L’association d’ERLOTINIB SANDOZ avec une statine peut augmenter lerisque de myopathie induite par les statines (y compris rhabdomyolyse), qui aété rarement observée.

L’erlotinib et les fumeurs

Les résultats d’une étude d’interaction pharmacocinétique ont montrésune diminution significative de l’aire sous la courbe (ASCinf), de laconcentration plasmatique maximale (Cmax) et de la concentration plasmatique à24 heures respectivement d’un facteur de 2,8 ; 1,5 ; et 9 aprèsl’admi­nistration d’erlotinib chez les fumeurs par rapport aux non-fumeurs(voir rubrique 5.2). Par conséquent, les patients continuant à fumer devrontêtre encouragés à arrêter de fumer le plus tôt possible avant le début dutraitement par ERLOTINIB SANDOZ, compte-tenu de la réduction des concentration­splasmatiques d’erlotinib. En se basant sur les données issues de l’étudeCURRENTS, aucune preuve n’a mis en évidence un quelconque bénéfice de laposologie la plus élevée de 300 mg d’erlotinib par rapport à la posologierecom­mandée de 150 mg chez les fumeurs. Les données de tolérance étaientcomparables entre la posologie de 300 mg et celle de 150 mg. Cependant, il y aeu une augmentation de l’incidence des éruptions cutanées, des affectionspul­monaires interstitielles et des diarrhées, chez les patients recevant laposologie la plus élevée d’erlotinib (voir les rubriques 4.2, 4.4,5.1 et 5.2).

L’erlotinib et les inhibiteurs de la glycoprotéine-P

L’erlotinib est un substrat de la glycoprotéine-P. L’administrati­onconcomitante des inhibiteurs de la glycoprotéine-P tels que la ciclosporine etle vérapamil, peut conduire à une altération de la distribution et/ou del’élimination de l’erlotinib. Les conséquences de cette interaction, parexemple au niveau de la toxicité pour le SNC, n’ont pas été établies. Uneattention particulière doit être exercée dans de telles situations.

L’erlotinib et les médicaments qui modifient le pH

L’erlotinib se caractérise par une diminution de solubilité à un pHsupérieur à 5. Les médicaments qui modifient le pH de la partie supérieuredu tractus gastro-intestinal peuvent modifier la solubilité de l’erlotinib etde ce fait sa biodisponibilité. La co-administration de l’erlotinib àl’oméprazole, un inhibiteur de la pompe à protons (IPP), a diminué l’airesous la courbe (ASC) et la concentration maximale (Cmax) de l’erlotinibres­pectivement de 46 % et 61 %. Il n’y avait pas de modification du Tmax oude la demi-vie. L’administration concomitante d’ERLOTINIB SANDOZ à 300 mgde ranitidine, un antagoniste du récepteur H2, a diminué l’aire sous lacourbe (ASC) et la concentration maximale (Cmax) de l’erlotinib respectivementde 33 % et 54 %. L’augmentation de la posologie d’ERLOTINIB SANDOZ lors desa co-administration à de tels produits, ne compense probablement pas ladiminution de son exposition.

Cependant, lorsque ERLOTINIB SANDOZ est administré de façon espacée,2 heures avant ou 10 heures après l’administration de ranitidine 150 mgdeux fois par jour a été dosé, l’aire sous la courbe (ASC) et laconcentration maximale (Cmax) de l’erlotinib ont seulement diminuérespec­tivement de 15 % et 17 %.

L’effet des antiacides sur l’absorption de l’erlotinib n’a pas étéétudié, mais l’absorption peut être altérée, conduisant à une diminutiondes taux plasmatiques. En résumé, l’association de l’erlotinib auxinhibiteurs de la pompe à protons doit être évitée. Si l’utilisation desantiacides est jugée nécessaire durant le traitement par ERLOTINIB SANDOZ, ilsdoivent être pris au moins 4 heures avant ou 2 heures après la dosequotidienne d’ERLOTINIB SANDOZ. Si l’utilisation de la ranitidine estenvisagée, elle doit l’être de façon espacée ; par ex. ERLOTINIB SANDOZdoit être pris au moins 2 heures avant ou 10 heures après la ranitidine.

L’erlotinib et la gemcitabine

Dans une étude de phase Ib, il n’y a eu aucun effet significatif de lagemcitabine sur les paramètres pharmacocinétiques de l’erlotinib ni del’erlotinib sur ceux de la gemcitabine.

L’erlotinib et le carboplatine/pa­clitaxel

L’erlotinib augmente les concentrations en sel de platine. Dans une étudeclinique, l’utilisation concomitante de l’erlotinib au carboplatine et aupaclitaxel a conduit à une augmentation de 10,6 % de l’ASC0–48 du sel deplatine total. Bien que statistiquement significative, l’importance de cettedifférence n’est pas considérée comme cliniquement pertinente. En pratiqueclinique, d’autres facteurs associés peuvent conduire à une augmentation del’exposition au carboplatine comme une altération de la fonction rénale. Iln’y a pas eu d’effets significatifs du carboplatine ou du paclitaxel sur lesparamètres pharmacocinétiques de l’erlotinib.

L’erlotinib et la capécitabine

La capécitabine peut augmenter les concentrations de l’erlotinib. Lorsquel’erlotinib a été associé à la capécitabine, il y a eu une augmentationsig­nificative de l’ASC de l’erlotinib et une augmentation limitée de laCmax par rapport aux valeurs observées dans une autre étude dans laquellel’erlotinib a été administré seul. Il n’y a pas eu d’effetssigni­ficatifs de l’erlotinib sur les paramètres pharmacocinétiques de lacapécitabine.

L'erlotinib et les inhibiteurs du protéasome

Compte tenu de leur mécanisme d’action, les inhibiteurs du protéasome, ycompris le bortézomib, pourraient avoir une influence sur l'effet desinhibiteurs de l'EGFR, notamment l'erlotinib. Cette influence est étayée pardes données cliniques limitées et des études précliniques montrant unedégradation de l’EGFR par le protéasome.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données suffisantes relatives à l’utilisation­d’erlotinib chez la femme enceinte. Les études réalisées chez l’animaln’ont pas mis en évidence de tératogénicité ou de parturitionanor­male.

Cependant, la survenue d’un effet indésirable lors de la grossesse ne peutêtre exclu car des études réalisées chez le rat et le lapin ont montré unelétalité embryo-foetale augmentée (voir rubrique 5.3). Le risque potentielchez l'Homme est inconnu.

Les femmes en âge de procréer doivent être incitées à éviter unegrossesse pendant le traitement par ERLOTINIB SANDOZ. Une méthode decontraception efficace doit être utilisée pendant le traitement et pendant aumoins les 2 semaines qui suivent la fin de celui-ci. En cas de survenue d’unegrossesse, le traitement ne doit être poursuivi que si le bénéfice attendupour la mère justifie le risque pris pour le fœtus.

Il n’existe pas de données sur l’excrétion de l’erlotinib dans lelait maternel. Aucune étude n’a été menée pour évaluer l’impact del’erlotinib sur la production de lait ou sa présence dans le lait maternel.En raison du potentiel délétère inconnu pour le nourrisson, l’allaitementest déconseillé lors d’un traitement par ERLOTINIB SANDOZ et pendant aumoins les 2 semaines suivant la dernière dose.

Les études réalisées chez l’animal n’ont pas mis en évidence detrouble de la fécondité. Cependant, la survenue d’un effet indésirable surla fécondité ne peut être exclu car les études réalisées chez l’animalont montré des effets sur les paramètres de la reproduction (voir rubrique5.3). Le risque potentiel chez l'homme est inconnu.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.

Toutefois, le traitement par erlotinib n’est pas associé à unealtération des capacités mentales.

4.8. Effets indésirables

L’évaluation de la sécurité de l’erlotinib est basée sur des donnéesissues de plus de 1500 patients traités par au moins une dose de 150 mgd’erlotinib en monothérapie, et plus de 300 patients ayant reçu erlotinib100 mg ou 150 mg en association avec gemcitabine.

L’incidence des effets indésirables (EI) issus des essais cliniquesobservés avec erlotinib seul ou en association avec une chimiothérapie sontrésumés selon le grade NCI-CTC (National Cancer Institute- Common ToxicityCriteria) dans le Tableau 1. Les EI listés sont ceux rapportés chez au moins10 % des patients (dans le groupe erlotinib) et survenus plus fréquemment(> 3 %) chez des patients traités par erlotinib par rapport au brascomparateur. Les autres EI incluant ceux issus d’autres études sont résumésdans le Tableau 2.

Les effets indésirables issus des essais cliniques (Tableau 1) sont listésselon la terminologie MedDRA des classes de systèmes d’organes. La catégoriede fréquence correspondant à chaque effet indésirable est basée sur laconvention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare (< 1/10 000), indéterminée (ne peut être estiméesur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Cancer bronchique non à petites cellules (ERLOTINIB SANDOZ enmonothérapie) :

Première ligne de traitement chez des patients présentant des mutationsde l’EGFR

Dans une étude de phase III en ouvert, randomisée, ML20650, conduite chez154 patients, la sécurité de l’erlotinib en première ligne de traitementdes patients atteints d’un CBNPC présentant des mutations activatrices del’EGFR a été évaluée chez 75 patients. Aucun nouveau signal de sécuritén’a été observé chez ces patients.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patientstraités par erlotinib dans l’étude ML20650 étaient une éruption cutanéeet une diarrhée (respectivement 80 % et 57 %, quel que soit le grade), laplupart étaient de sévérité de grade 1/2 et gérables sans intervention. Uneéruption cutanée et une diarrhée de grade 3 sont survenues chez 9 % et 4 %des patients, respectivement. Aucune éruption cutanée ou diarrhée de grade4 n’a été observée. Les deux effets indésirables, éruption cutanée etdiarrhée, ont entrainé un arrêt de l’erlotinib chez 1 % des patients. Desmodifications posologiques (interruptions ou réductions) en raison d’uneéruption cutanée ou d’une diarrhée ont été nécessaires chez 11 % et7 % des patients, respectivement.

Traitement de maintenance

Dans deux autres études de phase III en double aveugle, randomisées,con­trôlées par placebo, BO18192 (SATURN) et BO25460 (IUNO), l’erlotinib aété administré en maintenance après une première ligne de chimiothérapie.Ces études ont été conduites chez 1532 patients atteints d’un CBNPCavancé, récurrent ou métastatique, à la suite d’une chimiothérapi­estandard de première ligne à base de sels de platine. Aucun nouveau signal desécurité n’a été identifié.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patientstraités par erlotinib dans les études BO18192 et BO25460 étaient uneéruption cutanée (BO18192 : 49,2 %, quel que soit le grade, grade 3 : 6,0 %; BO25460 : 39,4 %, quel que soit le grade, grade 3 : 5,0 %) et une diarrhée(BO18192 : 20,3 %, quel que soit le grade, grade 3 : 1,8 % ; BO25460 :24,2 %, quel que soit le grade, grade 3 : 2,5 %). Aucune éruption cutanée oudiarrhée de grade 4 n’a été observée dans chacune de ces études.

Une éruption cutanée et une diarrhée ont entrainé un arrêt del’erlotinib chez respectivement 1 % et < 1% des patients dans l’étudeBO18192, tandis qu’aucun patient n’a arrêté son traitement pour uneéruption cutanée ou une diarrhée dans l’étude BO25460. Des modificationspo­sologiques (interruptions ou réductions) en raison d’une éruption cutanéeou d’une diarrhée ont été nécessaires chez 8,3 % et 3% des patients,respec­tivement, dans l’étude BO18192 et chez 5,6 % et 2,8 % des patients,respec­tivement, dans l’étude BO25460.

Deuxième ligne de traitement et plus

Dans une étude randomisée en double aveugle (BR.21 : erlotinib en deuxièmeligne de traitement), les effets indésirables (EI) les plus fréquemmentobservés ont été des éruptions cutanées (75 %) et des diarrhées (54 %).La plupart ont été de grade 1/2 et n’ont pas nécessité d’intervention­spécifique. Des éruptions cutanées et des diarrhées de grade 3/4 sontsurvenues chez respectivement 9 % et 6 % des patients traités par erlotinibet ont conduit à des sorties d’étude chez 1 % des patients.

Une réduction de la posologie a été nécessaire en raison d’uneéruption cutanée ou d’une diarrhée chez respectivement 6 % et 1 % despatients. Dans l’étude BR.21, le délai moyen de survenue des éruptionscutanées a été de 8 jours et celui des diarrhées de 12 jours.

De manière générale, l’éruption cutanée se manifeste comme unérythème léger à modéré et une éruption papulopustuleuse, qui peutsurvenir ou s’aggraver au niveau des zones photo-exposées. Pour les patientsqui s’exposent au soleil, des vêtements protecteurs, et l’usage d’écransolaire (par exemple filtre minéral) peuvent être recommandés.

Cancer du pancréas (erlotinib associé à la gemcitabine) :

Les effets indésirables les plus fréquents dans l’étude pivot PA.3 chezdes patients atteints d’un cancer du pancréas recevant erlotinib 100 mgassocié à la gemcitabine étaient une fatigue, une éruption cutanée et unediarrhée. Dans le bras erlotinib associé à la gemcitabine, une éruptioncutanée et une diarrhée de grade 3/4 ont été, chacune, rapportées chez 5 %des patients. Le délai médian de survenue d’une éruption cutanée etd’une diarrhée était de 10 jours et 15 jours, respectivement. Uneéruption cutanée et une diarrhée ont chacune entrainé des réductionsposo­logiques chez 2 % des patients et ont entrainé un arrêt de l’étudechez jusqu’à 1 % des patients recevant erlotinib associé à lagemcitabine.

Tableau 1 : EI survenant chez ≥ 10% des patients dans les études BR.21(traités par erlotinib) et PA.3 (traités par erlotinib associé à lagemcitabine) et EI survenant plus fréquemment (≥ 3%) qu’avec un placebodans les études BR.21 (traités par erlotinib) et PA.3 (traités par erlotinibassocié à la gemcitabine)

*Les infections sévères, avec ou sans neutropénie ont inclus des cas depneumonie, de sepsis et de cellulite.

Pouvant conduire à une déshydratation, une hypokaliémie et uneinsuffisance rénale.

Eruption cutanée incluant la dermite acnéiforme.

– Correspond à un pourcentage au-dessous du seuil.

Tableau 2 : Résumé des effets indésirables par catégorie defréquence :

1Dans l’étude PA.3.

2 Dont cils incarnés, pousse et épaississement excessif des cils.

3 Dont certaines fatales, chez des patients traités par erlotinib pour unCBNPC ou pour d’autres tumeurs solides à un stade avancé (voir rubrique4.4). Une incidence plus élevée a été observée chez les patients au Japon(voir rubrique 4.4).

4 Dans les études cliniques, certains cas ont été associés àl'administration conjointe de warfarine (voir rubrique 4.5) ou d'AINS.

5 Dont des augmentations de l’alanine aminotransférase [ALAT], del’aspartate aminotransférase [ASAT] et de la bilirubine. Ces anomalies ontété très fréquentes dans l’étude cliniques PA.3 et fréquentes dansl’étude cliniques BR.21. Les cas ont été le plus souvent d'intensitélégère ou modérée de survenue transitoire ou associées à des métastaseshépa­tiques.

6 Certains cas ont été fatals. Des facteurs tels que des antécédents detroubles hépatiques ou des traitements hépatotoxiques concomitants ont étéassociés (voir rubrique 4.4).

7 Certains cas ont été fatals (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des doses uniques d’ERLOTINIB SANDOZ par voie orale allant jusqu’à1 000 mg d’erlotinib chez des volontaires sains et jusqu’à 1 600 mgchez des patients atteints d’un cancer ont été bien tolérées.L’ad­ministration d’une dose de 200 mg deux fois par jour a été maltolérée par des volontaires sains au bout de seulement quelques jours detraitement. Les données issues de ces études indiquent que des effetsindésirables sévères tels que diarrhées, éruptions cutanées et,possiblement augmentation de l’activité des aminotransférases hépatiquespou­rraient survenir au-delà de la dose recommandée.

En cas de suspicion de surdosage, l'administration d’ERLOTINIB SANDOZ doitêtre suspendue et un traitement symptomatique doit être instauré.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : agent antinéoplasique inhibiteur deprotéine kinase, code ATC : L01XE03

L’erlotinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase du récepteur dufacteur de croissance épidermique humain de type 1 (Epidermal Growth FactorReceptor (EGFR) également connu comme HER1).

L’erlotinib est un puissant inhibiteur de la phosphorylati­onintracellula­ire de l’EGFR. L’EGFR est exprimé à la surface de cellulesnormales et cancéreuses. Dans des modèles non cliniques, l'inhibition de laphosphotyrosine de l’EGFR résulte en un arrêt de la prolifération et/ou àune mort cellulaire.

Des mutations de l’EGFR peuvent conduire à une activation constitutive desvoies de signalisation anti-apoptotique et de la prolifération. La puissanteefficacité de l'erlotinib sur le blocage de la signalisation médiée par EGFRdans ces tumeurs arborant des mutations positives de l'EGFR est attribuée à laliaison étroite de l'erlotinib au site de liaison de l’ATP dans le domaine dela kinase mutée de l'EGFR. En raison du blocage en aval de la signalisation, laprolifération des cellules est arrêtée, et la mort cellulaire est induite parla voie intrinsèque de l'apoptose. La régression de la tumeur est observéedans des modèles de souris où l’expression de ces mutations activatrices del’EGFR est renforcée.

· Traitement en première ligne du cancer bronchique non à petites cellules(CBNPC) chez des patients présentant des mutations activatrices de l’EGFR(ERLOTINIB SANDOZ en monothérapie)

L’efficacité de l’erlotinib en première ligne de traitement despatients ayant un CBNPC présentant des mutations activatrices de l’EGFR aété démontrée dans un essai de phase III, randomisé, en ouvert (ML20650,EURTAC). Cette étude a été conduite chez des patients caucasiens atteintsd’un CBNPC localement avancé ou métastatique (stades IIIB et IV) quin’avaient reçu précédemment ni chimiothérapie ni traitement anticancéreux­systémique pour leur maladie localement avancée et qui présentaient desmutations dans le domaine tyrosine kinase de l’EGFR (délétion de l’exon19 ou mutation de l’exon 21). Les patients ont été affectés parrandomisation 1 : 1 à un traitement par erlotinib 150 mg ou chimiothérapieà base de doublet de sel de platine.

Le critère principal était la survie sans progression (Progression FreeSurvival : PFS) évaluée par l’investigateur. Les résultats d'efficacitésont résumés dans le tableau 3.

Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de la PFS évaluée par l’investigateurdans l’essai ML20650 (EURTAC) (cut-off d’avril 2012)

Tableau 3 : Résultats d’efficacité de l’erlotinib versuschimiot­hérapie de l’essai ML20650 (EURTAC)

RC= réponse complète ; RP = réponse partielle

Une diminution de 58 % du risque de progression de la maladie ou de décèsa été observée.

Le taux de concordance entre l’évaluation de l’investigateur et celle ducomité de revue indépendant était de 70 %.

*** Un taux élevé de cross-over a été observé avec 82 % des patients dubras traité par chimiothérapie ayant reçu ultérieurement un inhibiteur de latyrosine kinase de l’EGFR, et tous ces patients excepté deux ayant reçuerlotinib.

· Traitement de maintenance du CBNPC après une première ligne dechimiothérapie (ERLOTINIB SANDOZ en monothérapie)

L’efficacité et la tolérance de l’erlotinib dans le traitement demaintenance du CBNPC après une première ligne de chimiothérapie ont étéétudiées dans un essai randomisé en double aveugle contrôlé versus placebo(B018192, SATURN). Cette étude a été conduite chez 889 patients atteintsd’un CBNPC localement avancé ou métastatique qui n’ont pas progresséaprès 4 cycles de chimiothérapie à base de doublet de sel de platine. Lespatients ont été affectés par randomisation 1 : 1 à un traitement parerlotinib 150 mg ou placebo, par voie orale, une fois par jour, jusqu’àprogression de la maladie. Le critère principal de l’étude était la surviesans progression (Progression Free Survival : PFS) chez tous les patients. Lescaractéristiques démographiques et pathologiques à l’inclusion des patientsétaient bien équilibrées entre les deux bras de traitement. Les patientsayant un indice de performance ECOG PS>1, des comorbidités hépatiques ourénales significatives, n’étaient pas inclus dans l’étude.

Dans cette étude, l’ensemble de la population a montré un bénéfice pourle critère d’évaluation principal qui était la PFS (risque relatif (HazardRatio : HR) = 0,71 p<0,0001) et pour le critère d’évaluation secondairequi était la survie globale (overall survival : OS) (HR = 0,81 p = 0,0088).Cependant, le plus large bénéfice a été observé dans une analyseexploratoire prédéfinie chez des patients avec mutations activatrices del’EGFR (n = 49) en traduisant un bénéfice substantiel pour la PFS (HR = 0,10; IC 95 %, 0,04 à 0,25 ; p<0,0001) et pour la survie globale avec un HRqui était de 0,83 (IC 95 % ; 0,34 à 2,02). 67 % des patients du sous-groupeplacebo avec la mutation EGFR positive ont reçu en seconde (ou plus tardive)ligne de traitement EGFR-TKIs.

L’étude BO25460 (IUNO) a été menée chez 643 patients atteints d’unCBNPC avancé sans mutation activatrice de l’EGFR de la tumeur (délétion del’exon 19 ou mutation L858R de l’exon 21) et qui n’ont pas progresséaprès 4 cycles de chimiothérapie à base de platine.

L’objectif de l’étude était de comparer la survie globale d’unethérapie par erlotinib en première ligne de traitement de maintenance versuserlotinib administré au moment de la progression de la maladie.

L’étude n’a pas atteint son critère d’évaluation principal. Lasurvie globale de l’erlotinib en première ligne de traitement de maintenancen’était pas supérieure au traitement par erlotinib en seconde ligne detraitement chez les patients sans mutation activatrice de l’EGFR de la tumeur(HR = 1,02 ; IC 95 % ; 0,85 à 1,22 ; p = 0,82). Le critère d’évaluationse­condaire PFS n’a pas montré de différence entre erlotinib et placebo entraitement de maintenance (HR = 0,94 ; IC 95 % ; 0,80 à 1,11 ; p= 0,48).

Sur la base des données de l’étude BO25460 (IUNO), l’utilisation del’erlotinib n’est pas recommandée en première ligne de traitement demaintenance chez les patients sans mutation activatrice de l’EGFR.

· Traitement du CBNPC après échec d’au moins un régime dechimiothérapie (ERLOTINIB SANDOZ en monothérapie)

L’efficacité et la tolérance de l’erlotinib en traitement dedeuxième/tro­isième ligne ont été démontrées dans un essai randomisé endouble aveugle contrôlé versus placebo (BR.21) chez 731 patients atteintsd’un CBNPC localement avancé ou métastatique après échec d'au moins uneligne de chimiothérapie.

Les patients ont été affectés par randomisation 2 : 1 à un traitementpar erlotinib 150 mg ou placebo, par voie orale, une fois par jour. Lescritères d’évaluation de l’étude étaient notamment la survie globale, lasurvie sans progression (Progression Free Survival : PFS), le taux et la duréede réponse, le délai d’aggravation des symptômes liés au cancer du poumon(toux, dyspnée et douleurs), et la tolérance. Le critère principal del’étude était la survie.

Les caractéristiques démographiques étaient bien équilibrées entre lesdeux groupes de traitement. Environ deux tiers des patients étaient de sexemasculin et l'indice de performance initial (Eastern Cooperative Oncology GroupECOG – performance status (PS)) était de 2 chez environ un tiers despatients et de 3 chez 9 % des patients. Une chimiothérapie incluant un sel deplatine avait été antérieurement administrée chez 93 % des patients dugroupe erlotinib et chez 92 % des patients du groupe placebo, et respectivement36 % et 37 % des patients avaient été traités par un taxane.

Le Risque Relatif (Hazard Ratio (HR)) ajusté de décès dans le groupeerlotinib par rapport au groupe placebo a été de 0,73 (IC95 % : 0,60 à 0,87)(p = 0,001). Le pourcentage de patients en vie à 12 mois a été de 31,2 %dans le groupe erlotinib et de 21,5 % dans le groupe placebo. La médiane desurvie globale était de 6,7 mois dans le groupe erlotinib (IC95 % : 5,5 à7,8 mois) comparée à 4,7 mois dans le groupe placebo (IC95 % : 4,1 à6,3 mois).

L’effet sur la survie globale était exploré à travers différentssous-groupes de patients. Les effets de l’erlotinib sur la survie globaleétaient similaires chez les patients dont l’ECOG –PS initial était de2–3 (HR = 0,77 ; IC95 % : 0,6–1,0) ou de 0–1 (HR = 0,73 ; IC95 % :0,6–0,9), les hommes (HR = 0,76 ; IC95 % : 0,6–0,9) ou les femmes (HR = 0,80; IC95 % : 0,6–1,1), les patients âgés de moins de 65 ans (HR = 0,75 ; IC95% : 0,6–0,9) ou les patients plus âgés (HR = 0,79 ; IC95 % : 0,6–1,0), lespatients ayant reçu auparavant un seul traitement de chimiothérapie (HR =0,76, IC95 % : 0,6–1,0), ou plus de un traitement de chimiothérapie (HR =0,75 ; IC95 % : 0,6–1,0), les patients Caucasiens (HR=0,79 ; IC95 % :0,6–1,0) ou Asiatiques (HR = 0,61 ; IC95 % : 0,4–1,0), les patients avec unadénocarcinome (HR= 0,71 ; IC95 % : 0,6–0,9) ou un carcinome épidermoïde(HR = 0,67 ; IC95 % : 0,5–0,9), mais pas chez les patients avec d’autrestypes histologiques (HR 1,04 ; IC95 % : 0,7–1,5), les patients diagnostiquésau stade IV (HR = 0,92 ; IC95 % : 0,7–1,2) ou diagnostiqué à un stade <IV (HR = 0,65 ; IC95 % : 0,5–0,8). Le bénéfice d’erlotinib a étémeilleur chez les patients n’ayant jamais fumé (HR survie : 0,42 ; IC95 % :0,28–0,64) comparé aux fumeurs ou anciens fumeurs (HR = 0,87 ; IC95 % :0,71– 1,05).

Parmi les 45 % de patients dont le statut d’expression EGFR était connu,le Hazard Ratio était de 0,68 (IC95 % : 0,49–0,94) pour les patients avec destumeurs EGFR-positif et de 0,93 (IC95 % : 0,63–1,36) pour les patients avecdes tumeurs EGFR-négatif (déterminé par IHC en utilisant le kit EGFR pharmaDxet définissant le statut EGFR-négatif comme taux inférieur à 10 % descellules tumorales colorées).Chez les 55 % de patients restants, dont lestatut d’expression EGFR était inconnu, le HR était de 0,77 (IC95 % :0,61– 0,98).

La survie médiane sans progression (PFS) était de 9,7 semaines dans legroupe erlotinib (IC95 % : 8,4 à 12,4 semaines) comparée à 8,0 semainesdans le groupe placebo (IC 95 % : 7,9 à 8,1 semaines).

Le taux de réponse objective selon les critères RECIST (Response EvaluationCriteria in Solid Tumors) a été de 8,9 % (IC95 % : 6,4 à 12,0 %) dans legroupe erlotinib. Les 330 premiers patients ont été évalués de manièrecentralisée (taux de réponse : 6,2 %) ; 401 patients ont été évalués parles investigateurs (taux de réponse : 11,2 %). La durée médiane de réponsea été de 34,3 semaines (allant de 9,7 à plus de 57,6 semaines).

La proportion des patients ayant présenté une réponse complète oupartielle ou une stabilisation de la maladie a été de 44,0 % dans le groupeerlotinib et de 27,5 % dans le groupe placebo (p = 0,004).

Un bénéfice en survie a été également observé chez les patientstraités par erlotinib n'ayant pas présenté une réponse tumorale objective(selon les critères RECIST). Cela a été montré avec un HR de décès de 0,82(IC95 % : 0,68 à 0,99) chez les patients dont la meilleure réponse a étéune stabilisation ou une progression de la maladie.

L’erlotinib a exercé un effet bénéfique en prolongeant significative­mentles délais d’aggravation de la toux, de la dyspnée et des douleurscompa­rativement au placebo.

Dans une étude de phase III en double aveugle, randomisée (MO22162,CURRENTS) comparant deux posologie d’erlotinib (300 mg versus 150 mg) chezdes fumeurs (moyenne de 38 paquets par an) atteints d’un CBNPC localementavancé ou métastatique en seconde ligne de traitement après échec d’unechimiothé­rapie, la posologie de 300 mg d’erlotinib n’a pas démontré debénéfice en PFS par rapport à la posologie recommandée (7,00 versus6,86 se­maines, respectivement).

Les critères secondaires d’efficacité étaient tous cohérents avec lecritère principal et aucune différence de survie globale n’a été relevéeentre les patients traités par erlotinib à la posologie de 300 mg et de150 mg par jour (HR 1,03 ; IC 95 % ; 0,8 à 1,32). Les données de toléranceétaient comparables entre la posologie de 300 mg et de 150 mg. Cependant, ily a eu une augmentation de l’incidence des éruptions cutanées, desaffections pulmonaires interstitielles et des diarrhées, chez les patientsrecevant la posologie la plus élevée d’erlotinib. En se basant sur lesdonnées issues de l’étude CURRENTS, aucune preuve n’a mis en évidence unquelconque bénéfice de la posologie la plus élevée de 300 mg d’erlotinibpar rapport à la posologie recommandée de 150 mg chez les fumeurs.

Les patients de cette étude n’étaient pas sélectionnés selon le statutdes mutations de l’EGFR (voir les rubriques 4.2, 4.4, 4.5 et 5.2).

Cancer du pancréas (Erlotinib associé à la gemcitabine dans l’étudePA.3) :

L’efficacité et la tolérance de l’erlotinib associé à la gemcitabineen traitement de première ligne ont été évaluées dans un essai randomisé,en double aveugle, contrôlé versus placebo chez des patients atteints d'uncancer du pancréas localement avancé, non résécable ou métastatique. Lespatients ont été randomisés pour recevoir un traitement par erlotinib ouplacebo une fois par jour en traitement continu plus gemcitabine IV(1000 mg/m², Cycle 1 – jours 1, 8, 15, 22, 29, 36 et 43 d’un cycle de8 semaines ; cycle 2 et cycles ultérieurs – jours 1, 8 et 15 d’uncycle de 4 semaines [posologie et rythme d’administration de la gemcitabineap­prouvés dans le traitement du cancer du pancréas : voir le RCP de lagemcitabine]). L’erlotinib ou le placebo ont été pris par voie orale unefois par jour jusqu'à progression de la maladie ou apparition d’une toxicitéinaccep­table. Le critère principal de l’étude était la survie globale.

Les caractéristiques démographiques et pathologiques à l’inclusion despatients étaient similaires entre les deux groupes de traitement, erlotinib100 mg plus gemcitabine ou placebo plus gemcitabine, à l’exception d’uneproportion légèrement plus élevée de femmes dans le groupeerlotinib/gem­citabine que dans le groupe placebo/gemci­tabine :

La survie a été évaluée dans la population en intention de traiter sur labase des données obtenues lors du suivi de la survie. Les résultats sontprésentés dans le tableau ci-dessous (les résultats du groupe de patientsmétas­tatique et localement avancé proviennent d’une analyse exploratoire dessous-groupes).

Dans une analyse post-hoc, les patients ayant un état clinique favorable àl’inclusion (faible intensité de douleur, bonne qualité de vie et bon indicede performance), peuvent tirer un meilleur bénéfice de l’erlotinib. Lebénéfice est principalement lié à la présence de douleur de faibleintensité.

Dans une analyse post-hoc, les patients sous erlotinib ayant développé uneéruption cutanée avaient une survie globale plus longue que les patientsn’ayant pas développé d’éruption cutanée (médiane de survie globale7,2 mois contre 5 mois, risque relatif HR : 0,61). Quatre-vingt-dix pour centdes patients sous erlotinib ont développé une éruption cutanée dans les44 premiers jours. Le temps médian d’apparition de l’éruption cutanéeétait de 10 jours.

Population Pédiatrique

L’Agence européenne du médicament a levé l’obligation de soumettre lesrésultats des études conduites avec erlotinib dans tous les sous-groupesd’âge de la population pédiatrique dans les indications du cancer bronchiquenon à petites cellules et du cancer du pancréas (voir rubrique 4.2 pourinfor­mation sur l’utilisation pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, le pic de concentration plasmatique est obtenuaprès environ 4 heures. La biodisponibilité absolue a été estimée à 59 %dans une étude chez des volontaires sains. La prise d’aliments peut augmenterl’ex­position après une prise orale.

La valeur moyenne du volume apparent de distribution de l’erlotinib est de232 litres. L’erlotinib diffuse dans les tissus tumoraux chez l’homme. Lorsd’une étude menée chez 4 patients, dont 3 atteints d’un cancerbronchique non à petites cellules (CBNPC) et 1 d'un cancer du larynx, recevantune dose orale quotidienne de 150 mg d’erlotinib, des dosages effectués surdes prélèvements tumoraux obtenus par excision chirurgicale au 9 ème jour detraitement ont indiqué des concentrations intra tumorales moyennesd’erlotinib de 1185 ng/g de tissu, ce qui correspond en moyenne à 63 %(intervalle : 5 – 161 %) des concentrations plasmatiques maximalesobservées à l’état d’équilibre. Les principaux métabolites actifsétaient présents dans la tumeur à une concentration moyenne de 160 ng/g detissu, soit globalement en moyenne 113 % (intervalle : 88 – 130 %) desconcentrations plasmatiques maximales déterminées à l’état d’équilibre.La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 95 %. L’erlotinib selie à l’albumine sérique et à l’alpha-1 glycoprotéine acide(α1GPA).

L’erlotinib est métabolisé par les cytochromes hépatiques chez l'Homme,princi­palement par le CYP3A4 et, à un moindre degré, par le CYP1A2. Lemétabolisme extra hépatique par le CYP3A4 intestinal, le CYP1A1 pulmonaire etle CYP1B1 du tissu tumoral contribuent potentiellement à la clairanceméta­bolique de l’erlotinib.

Trois voies métaboliques principales ont été identifiées : 1)O-déméthylation d’une ou des deux chaînes latérales, suivie d’uneoxydation en acides carboxyliques ; 2) oxydation du groupement acétylènesuivie d’une hydrolyse en acide arylcarboxylique et 3) hydroxylationa­romatique du groupement phénylacétylène. Des dosages in vitro et des étudesde modèles tumoraux in vivo ont montré que les principaux métabolites del’erlotinib, OSI-420 et OSI-413, produits par O-déméthylation de l’une oul’autre des chaînes latérales exerçaient une activité similaire à cellede l’erlotinib. Ils sont présents dans le plasma à des concentration­sinférieures à 10 % de celles de l’erlotinib et leurs paramètresphar­macocinétique sont similaires à ce dernier.

L'erlotinib est principalement excrété sous forme de métabolites dans lesfèces (>90 %), l’élimination rénale ne représentant qu’une faibleproportion (environ 9 %) d’une dose administrée par voie orale. Moins de2 % de la dose administrée oralement sont excrétés sous forme inchangée.Une analyse pharmacocinétique à l'échelon d'une population de 591 patientsre­cevant l’erlotinib en monothérapie a montré une clairance moyenneapparente de 4,47 l/h et une demi-vie médiane de 36,2 heures. De ce fait, ledélai d’obtention de l’état d’équilibre des concentrations plasmatiquesdevrait être voisin de 7–8 jours.

En se basant sur les analyses de pharmacocinétique de population, aucunerelation significative entre la clairance apparente prévue et l’âge, lepoids, le sexe et l’origine ethnique des patients n'a été observée. Lesfacteurs liés au patient et corrélés aux paramètres pharmacocinétiques del’erlotinib sont la bilirubinémie totale, la concentration en α-1GPA etêtre fumeur. Des valeurs augmentées des concentrations plasmatiques de labilirubine totale et de la concentration en α-1GPA ont été associées à unediminution de la clairance de l’erlotinib. La signification clinique de cesdifférences n’est pas claire. Toutefois, la clairance de l’erlotinib aété augmentée chez les fumeurs. Ceci a été confirmé par une étudepharmaco­cinétique chez des volontaires sains non-fumeurs ou fumeurs actifstraités par une dose orale unique de 150 mg d’erlotinib. La moyennegéométrique de la Cmax était de 1056 ng/mL chez les non-fumeurs et689 ng/mL chez les fumeurs avec un rapport moyen de fumeurs à non-fumeurs de65,2 % (IC95 % : 44,3 à 95,9, p = 0,031). La moyenne géométrique del’ASC0-inf était de 18726 ng•h/mL chez les non-fumeurs et 6718 ng•h/mLchez les fumeurs avec un rapport moyen de 35,9 % (IC95 % : 23,7 à 54,3,p<0,0001). La moyenne géométrique de la C24h était de 288 ng/mL chez lesnon-fumeurs et 34,8 ng/mL chez les fumeurs avec un rapport moyen de 12,1 %(IC95 % : 4,82 à 30,2 ; p = 0,0001).

Dans l’étude pivotale de phase III dans le CBNPC, les fumeurs actifs ontatteint l’état d’équilibre de l’erlotinib à une concentration­plasmatique de 0,65 μg/ml (n = 16) ce qui correspond à une concentrationen­viron 2 fois inférieure à celle d’anciens fumeurs ou ceux qui n’ontjamais fumés (1,28 μg/ml, n = 108). Cet effet était accompagné par uneaugmentation de 24 % de la clairance plasmatique apparente de l’erlotinib.Dans une étude de phase I d’escalade de dose dans le CBNPC chez les patientsfumeurs actifs, les analyses pharmacocinétiques à l’état d’équilibre ontmontrés une augmentation dose dépendante de l’aire sous la courbe del’erlotinib lorsque la posologie de l’erlotinib était augmentée de 150 mgà la dose maximale tolérée de 300 mg. Dans cette étude, l’étatd’équilibre des concentrations plasmatiques à une posologie de 300 mg chezles fumeurs actifs était de 1,22 μg/ml (n = 17).

Du fait des résultats des études de pharmacocinétique lors du traitementpar erlotinib, les patients fumeurs devront être encouragés à arrêter,compte tenu de la réduction possible des concentrations plasmatiquesd’er­lotinib.

Sur la base de l’étude de pharmacocinétique de population, il apparaîtque la présence d’un opioïde augmente l’exposition d’environ 11 %.

Une seconde analyse de pharmacocinétique de population a été menée et aintégré des données sur l’erlotinib obtenues chez 204 patients atteintsd’un cancer du pancréas ayant reçu l'erlotinib en association à lagemcitabine. Cette analyse a démontré que les covariables influençant laclairance de l'erlotinib chez les patients inclus dans l’étude menée dans lecancer du pancréas étaient similaires à celles observées lors de l’analysephar­macocinétique précédente en monothérapie.

Aucun nouvel effet de covariance n'a été identifié. L'administrati­onconjointe de la gemcitabine ne modifie pas la clairance plasmatique del’erlotinib.

Aucune étude n’a été spécifiquement menée en pédiatrie.

Aucune étude n’a été spécifiquement menée chez lespersonnes âgées.

L’erlotinib est principalement éliminé par le foie. Chez les patientsayant des tumeurs solides et une insuffisance hépatique modérée (score deChild-Pugh 7–9), la moyenne géométrique de l’ASC0-t et la Cmax del’erlotinib étaient respectivement de 27000 ng•h/ml et 805 ng/mlcomparées à 29300 ng•h/ml et 1090 ng/ml chez les patients ayant unefonction hépatique adéquate y compris ceux ayant un cancer primitif du foie oudes métastases hépatiques. Bien que la différence sur la Cmax étaitstatisti­quement significative, cette différence n’est pas considérée commecliniquement pertinente. Aucune donnée n’est disponible quant àl’influence de troubles fonctionnels hépatiques sévères sur les paramètresphar­macocinétiques de l’erlotinib. Sur la base des analyses depharmacocinétique de population, l’augmentation des concentrations sériquesen bilirubine totale était associée à une diminution de la clairance del’erlotinib.

L’erlotinib et ses métabolites ne sont pas excrétés de façonsignificative par voie rénale. Moins de 9 % d’une dose unique sontéliminés dans les urines. Sur la base des analyses de pharmacocinétique depopulation, aucune relation cliniquement significative n’a été observéeentre la clairance de l’erlotinib et la clairance de la créatinine. Mais, iln’y a pas de données disponibles chez les patients ayant une clairance de lacréatinine <15 ml/min.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les effets d’une administration chronique observés chez au moins uneespèce animale ou lors d’une étude chez l’animal ont été notammentcornéens (atrophie, ulcération), cutanés (dégénérescence folliculaires etinflammation, rougeur et alopécie), ovariens (atrophie), hépatiques (nécrosedu foie), rénaux (nécrose papillaire et dilatation tubulaire) et du tractusgastro-intestinal (retard de la vidange gastrique et diarrhée). Il a étéobservé une diminution des paramètres érythrocytaires et une augmentation desleucocytes, principalement des neutrophiles. Des élévations des concentrationsen ALAT et ASAT et de la bilirubinémie ont été observées et reliées autraitement. Ces résultats ont été observés à des expositions bieninférieures à celles cliniquement significatives.

Du fait de son mode d’action, l'erlotinib a un potentiel tératogène. Desdonnées issues d’études de la toxicité sur la reproduction menées chez lerat et le lapin, à des doses voisines de la dose maximale tolérée (DMT) et/outoxiques pour les mères, ont reporté une toxicité de reproduction(em­bryotoxicité chez les rats, résorption embryonnaire et foetotoxicité chezles lapins) et une toxicité de développement (diminution de la croissance etde la survie chez les jeunes rats), mais n’ont révélé aucun signe detératogénicité ou d’altération de la fertilité. Ces résultats ont étéobservés à des expositions cliniquement significatives.

Les études de génotoxicité conventionnelles menées avec l’erlotinib sesont révélées négatives. Des études de carcinogénicité de 2 ansréalisées chez des rats et des souris à des niveaux d’expositionsu­périeurs au niveau d’exposition thérapeutique humain (respectivemen­t,jusqu’à 2 fois et 10 fois supérieurs en se basant sur la Cmax et/oul’ASC) ont été négatives.

Une réaction cutanée phototoxique modérée a été observée chez les ratsaprès irradiation par les UV.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé : lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E460),carboxy­méthylamidon sodique type A, stéarate de magnésium (E470b).

Pelliculage : alcool polyvinylique (E1203), dioxyde de titane (E171),macrogol 3350 (E1521), talc (E553b), copolymère d’acide méthacrylique –acrylate d’éthyle (1 : 1) type A, bicarbonate de sodium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Les comprimés pelliculés sont sous plaquettes(Alu­minium/OPA/Alu­minium/PVC) insérées dans un étui.

Boîte de 30 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 422 6 4 : Comprimés sous plaquettes(Alu­minium/OPA/Alu­minium/PVC). Boîte de 30 comprimés.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Médicament à prescription réservée aux spécialistes et servicescancé­rologie, hématologie, oncologie médicale.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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