ERLOTINIB ZENTIVA 25 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ERLOTINIB ZENTIVA 25 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Erlotinib (sous forme de chlorhydrated’er­lotinib).....­.............­.............­.............­.............­...........25 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé contient 17,7 mg de lactose sous formemonohydratée.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé blanc, rond, biconvexe portant l’inscription « E9OB » sur uneface et « 25 » sur l’autre, d’environ 6 mm de diamètre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ERLOTINIB ZENTIVA est indiqué en première ligne de traitement des formeslocalement avancées ou métastatiques du cancer bronchique non à petitescellules (CBNPC) chez les patients présentant des mutations activatrices del’EGFR.

ERLOTINIB ZENTIVA est également indiqué dans le traitement de switchmaintenance des formes localement avancées ou métastatiques du CBNPC chez lespatients avec mutations activatrices de l’EGFR et présentant une maladiestable après une première ligne de chimiothérapie.

ERLOTINIB ZENTIVA est également indiqué dans le traitement des formeslocalement avancées ou métastatiques du CBNPC après échec d’au moins uneligne de chimiothérapie. Chez les patients avec des tumeurs sans mutationsacti­vatrices de l’EGFR, ERLOTINIB ZENTIVA est indiqué lorsque les autresoptions de traitement ne sont pas considérées appropriées.

Lors de la prescription d’ERLOTINIB ZENTIVA, les facteurs associés à unesurvie prolongée doivent être pris en considération.

Aucun bénéfice en survie ou autre effet cliniquement significatif dutraitement n’a été démontré chez les patients dont l’expression durécepteur au facteur de croissance épidermique (EGFR) de la tumeur(déterminée par IHC) était négative (voir rubrique 5.1).

ERLOTINIB ZENTIVA, en association à la gemcitabine, est indiqué dans letraitement du cancer du pancréas métastatique.

Lors de la prescription d’ERLOTINIB ZENTIVA, les facteurs associés à unesurvie prolongée doivent être pris en considération (voir rubriques4.2 et 5­.1).

Aucun avantage en survie n’a été montré chez les patients ayant unemaladie localement avancée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement par ERLOTINIB ZENTIVA doit être supervisé par un médecinexpérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux.

Patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules

La recherche de mutation de l’EGFR doit être effectuée selon lesindications approuvées (voir rubrique 4.1).

La posologie quotidienne recommandée d’ERLOTINIB ZENTIVA est de 150 mg àprendre au moins une heure avant ou deux heures après un repas.

Patients atteints d’un cancer du pancréas

La posologie quotidienne recommandée d’ERLOTINIB ZENTIVA est de 100 mg àprendre au moins une heure avant ou deux heures après un repas, en associationà la gemcitabine (voir le résumé des caractéristiques de la gemcitabine dansle cancer du pancréas).

Chez les patients qui ne développent pas d’éruptions cutanées dans les4 à 8 premières semaines de traitement, la poursuite du traitement parERLOTINIB ZENTIVA doit être réévaluée (voir rubrique 5.1).

Quand une adaptation de la posologie est nécessaire, la dose doit êtreréduite par paliers de 50 mg (voir rubrique 4.4).

ERLOTINIB ZENTIVA est disponible en dosages de 25 mg, 100 mg et150 mg.

L’administration conjointe de substrats et de modulateurs du CYP3A4 peutnécessiter une adaptation de la dose (voir rubrique 4.5).

Insuffisance hépatique

L’erlotinib est éliminé par métabolisme hépatique et excrétionbiliaire. Bien que l’exposition à l’erlotinib ait été similaire chez lespatients ayant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh 7–9)par rapport aux patients ayant une fonction hépatique adéquate, ERLOTINIBZENTIVA devra être utilisé avec précaution chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique. Une réduction de la posologie ou une interruptiond’ER­LOTINIB ZENTIVA devrait être envisagée en cas de survenue d’effetsindési­rables graves. La sécurité et l’efficacité de l’erlotinib n’ontpas été étudiées chez les patients présentant un trouble hépatiquesévère (ASAT/SGOT et ALAT/SGPT > 5 fois la limite supérieure de lanormale). L’utilisation d’ERLOTINIB ZENTIVA chez les patients ayant untrouble hépatique sévère n’est pas recommandée (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

La sécurité et l’efficacité de l’erlotinib n’ont pas étéétudiées chez les patients insuffisants rénaux (créatininémie >1,5 fois la limite supérieure de la normale). Sur la base des données depharmacociné­tique, aucune adaptation de la posologie ne semble nécessaire chezles patients ayant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique5.2). L’utilisation d’ERLOTINIB ZENTIVA n’est pas recommandée chez lespatients ayant une insuffisance rénale sévère.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de l’erlotinib chez les patients âgés demoins de 18 ans dans les indications approuvées n’ont pas été établies.L’uti­lisation d’ERLOTINIB ZENTIVA dans la population pédiatrique n’estpas recommandée.

Fumeurs

Il a été montré que le tabagisme réduit l’exposition à l’erlotinibde 50–60 %. La dose maximale tolérée d’ERLOTINIB ZENTIVA chez les patientsayant un CBNPC et qui fument des cigarettes est de 300 mg. La posologie de300 mg n’a pas montré d’amélioration de l’efficacité en deuxièmeligne de traitement après échec d’une chimiothérapie comparé à laposologie recommandée de 150 mg chez les patients qui continuent à fumer descigarettes. Les données de tolérance étaient comparables entre la posologiede 300 mg et de 150 mg. Cependant, il y a eu une augmentation de l’incidencedes éruptions cutanées, des affections pulmonaires interstitielles et desdiarrhées, chez les patients recevant la posologie la plus élevéed’erlotinib. Les fumeurs devront être encouragés à arrêter de fumer (voirles rubriques 4.4, 4.5, 5.1 et 5.2).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à l’erlotinib ou à l’un des excipients mentionnés àla rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Lorsque l’utilisation d’ERLOTINIB ZENTIVA en première ligne detraitement ou en traitement de maintenance des formes localement avancées oumétastatiques du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) estenvisagée, il est important que le statut de la mutation de l’EGFR d’unpatient soit déterminé.

Un test validé, robuste, fiable et sensible, avec un seuil de positivitéprédéfini et avec une utilité démontrée pour la détermination du statut dela mutation de l’EGFR, utilisant soit l’ADN tumoral provenant d’unéchantillon de tissu, soit l’ADN tumoral circulant (ADNtc) obtenu à partird’un échantillon de sang (plasma), doit être réalisé selon les pratiquesmédicales locales.

Si un test d’ADNtc plasmatique est utilisé et que le résultat estnégatif pour les mutations activatrices, un test tissulaire doit êtreréalisé chaque fois que possible en raison du risque de faux négatifsassocié au test plasmatique.

Les fumeurs devront être encouragés à arrêter de fumer, compte tenu de laréduction des concentrations plasmatiques d’erlotinib chez les fumeurs parrapport aux non fumeurs. Le degré de réduction est probablement cliniquementsig­nificatif (voir les rubriques 4.2, 4.5, 5.1 et 5.2).

Peu fréquemment, des évènements à type d’affections pulmonairesin­terstitielles (API), dont certains fatals, ont été décrits chez despatients traités par erlotinib pour un cancer bronchique non à petitescellules (CBNPC), un cancer du pancréas ou d’autres tumeurs solides à unstade avancé. Au cours de l’étude pivot BR.21 dans le CBNPC, l’incidencedes cas d’API (0,8 %) a été identique dans les groupes erlotinib etplacebo. Dans une méta-analyse d’essais cliniques contrôlés randomisésdans le CBNPC (excluant les études de phase I et de phase II monobras enraison de l’absence de groupes contrôles), l’incidence des évènements àtype d’API était de 0,9 % sous erlotinib comparée à 0,4 % chez lespatients dans les bras contrôles. Lors de l’étude menée dans le cancer dupancréas en association à la gemcitabine, l’incidence des événements àtype d’API était de 2,5 % dans le groupe erlotinib plus gemcitabine contre0,4 % dans le groupe gemcitabine plus placebo. Chez les patients avec suspiciond’évé­nements à type d’API, les diagnostics reportés incluaient notamment: pneumopathie inflammatoire, pneumopathie radique, pneumopathied’hy­persensibilité, pneumonie interstitielle, affection pulmonaireinter­stitielle, bronchiolite obstructive, fibrose pulmonaire, syndrome dedétresse respiratoire aiguë (SDRA), alvéolite inflammatoire et infiltrationpul­monaire. Les symptômes sont survenus quelques jours voire plusieurs moisaprès l’instauration du traitement par erlotinib. La plupart des cas ontété associés à des facteurs confondants ou favorisants tels qu’unechimiot­hérapie concomitante ou antérieure, une radiothérapie antérieure, uneatteinte préexistante du parenchyme pulmonaire, des métastases pulmonaires oudes infections respiratoires. Une incidence plus élevée d’API (environ 5 %avec un taux de mortalité de 1,5 %) est observée chez les patients desétudes conduites au Japon.

Chez les patients qui présentent de manière inexpliquée de nouveauxsymptômes pulmonaires et/ou une majoration de ces symptômes tels que dyspnée,toux et fièvre, le traitement par erlotinib doit être interrompu dansl’attente d’explorations diagnostiques. Les patients traités par erlotinibassocié à la gemcitabine doivent être étroitement surveillés quant à lapossibilité de développer un évènement à type d’API. En cas de diagnosticd’API, le traitement par erlotinib doit être arrêté et un traitementadéquat doit être instauré si nécessaire (voir rubrique 4.8).

Des cas de diarrhée (dont de très rares cas fatals) sont survenus chezenviron 50 % des patients traités par erlotinib ; les formes modérées ousévères doivent être traitées, par exemple, par le lopéramide. Uneréduction de la posologie peut parfois être nécessaire. Dans les étudescliniques, les doses étaient réduites par paliers de 50 mg. Les réductionsde doses par paliers de 25 mg n’ont pas été étudiées. En cas dedéshydratation associée à des diarrhées, à des nausées, à une anorexie ouà des vomissements sévères et persistants, le traitement par erlotinib doitêtre interrompu et des mesures adaptées de réhydratation doivent êtreinstaurées (voir rubrique 4.8). De rares cas d’hypokaliémie etd’insuffisance rénale (dont certains d’évolution fatale) ont étérapportés. Certains cas étaient secondaires à une déshydratation sévèredue à des diarrhées, des vomissements et/ou une anorexie, alors que d’autrescas étaient liés à une chimiothérapie concomitante. Dans les cas dediarrhées sévères ou persistantes, ou conduisant à une déshydratation, enparticulier chez les patients ayant des facteurs de risques aggravants (enparticulier en cas de chimiothérapie concomitante et d’autres traitements,sym­ptômes ou pathologies ou autres facteurs prédisposants dont l’âge), letraitement par erlotinib doit être interrompu et des mesures appropriées deréhydratation intensive du patient par voie intraveineuse doivent être misesen œuvre. De plus la fonction rénale et les électrolytes sériques, incluantla kaliémie, doivent être surveillés chez les patients à risque dedéshydratation.

De rares cas d’insuffisance hépatique (dont certains d’évolutionfatale) ont été rapportés au cours du traitement par erlotinib. Des facteurstels que des antécédents de troubles hépatiques ou des traitementshé­patotoxiques concomitants ont été associés. Par conséquent, chez cespatients, des tests réguliers de la fonction hépatique doivent êtreenvisagés. L’administration d’erlotinib doit être interrompue en cas demodifications importantes de la fonction hépatique (voir rubrique 4.8).L’erlotinib n’est pas recommandé chez les patients ayant un troublehépatique sévère.

Les patients recevant de l’erlotinib ont un risque augmenté de perforationgastro-intestinale, qui a été peu fréquemment observée (dont certains casont été fatals). Les patients recevant de façon concomitante des agentsanti-angiogéniques, des corticostéroïdes, des AINS et/ou une chimiothérapieà base de taxanes, ou ayant des antécédents d’ulcère gastro-duodénal oude diverticulose ont un risque augmenté. L’erlotinib doit être arrêtédéfiniti­vement chez les patients qui développent une perforationgastro-intestinale (voir rubrique 4.8).

Des cas de lésions bulleuses, phlycténulaires et exfoliatives ont étérapportés, y compris de très rares cas suggérant un syndrome deStevens-Johnson/syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), qui danscertains cas ont été fatals (voir rubrique 4.8). Le traitement par erlotinibdoit être interrompu ou arrêté définitivement si les patients présententdes lésions bulleuses ou exfoliatives sévères. Les patients présentant deslésions bulleuses et exfoliatives doivent être explorés à la recherched’une infection cutanée et traités selon les recommandations locales.

Les patients présentant des signes et des symptômes évocateurs d’unekératite aiguë ou d’une kératite s’aggravant tels que, inflammationo­culaire, larmoiement, sensibilité à la lumière, vision floue, douleuroculaire et/ou yeux rouges, doivent être adressés rapidement à unspécialiste en ophtalmologie. Si un diagnostic de kératite ulcérée estconfirmé, le traitement par erlotinib doit être interrompu ou arrêté. Si unekératite est diagnostiquée, les bénéfices et les risques de la poursuite dutraitement devront être soigneusement évalués. L’erlotinib doit êtreutilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de kératite,kératite ulcérée ou sécheresse oculaire sévère. L’utilisation delentilles de contact est également un facteur de risque de kératite etd’ulcération. De très rares cas de perforation ou d’ulcération de lacornée ont été rapportés lors de l’utilisation d’erlotinib (voirrubrique 4.8).

Les inducteurs puissants du CYP3A4 peuvent réduire l’efficacité del’erlotinib tandis que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent augmentersa toxicité. La prise concomitante de ce type de molécules doit être évitée(voir rubrique 4.5).

L’erlotinib se caractérise par une diminution de solubilité à un pHsupérieur à 5. Les médicaments qui modifient le pH de la partie supérieuredu tractus gastro-intestinal, comme les inhibiteurs de la pompe à protons, lesantagonistes H2 et les antiacides, peuvent modifier la solubilité del’erlotinib et de ce fait sa biodisponibilité. L’augmentation de laposologie d’erlotinib lors de sa co-administration à de tels produits necompense probablement pas la diminution de son exposition. L’association del’erlotinib aux inhibiteurs de la pompe à protons doit être évitée. Leseffets de l’administration concomitante de l’erlotinib à des antagonistesH2 et à des antiacides ne sont pas connus ; cependant, une diminution de labiodisponibilité est probable. Par conséquent, l’administration concomitantede ces associations doit être évitée (voir rubrique 4.5). Si l’utilisationdes antiacides est jugée nécessaire durant le traitement par erlotinib, ilsdoivent être pris au moins 4 heures avant ou 2 heures après la dosequotidienne d’erlotinib.

Les comprimés contiennent du lactose monohydraté. Les patients présentantdes troubles héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit enlactase ou de malabsorption du glucose/galactose ne doivent pas prendre cemédicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg), c’est-à-direqu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

In vitro, l’erlotinib est un inhibiteur puissant du CYP1A1 et un inhibiteurmodéré des CYP3A4 et CYP2C8, ainsi qu’un inhibiteur puissant de laglucuroconju­gaison par l’UGT1A1.

Du fait de la très faible expression du CYP1A1 dans les tissus humains, lapertinence physiologique d’une forte inhibition du CYP1A1 n’est pasconnue.

Lors de la co-administration de l’erlotinib à la ciprofloxacine, uninhibiteur modéré du CYP1A2, l’aire sous la courbe (ASC) de l’erlotinib aaugmenté significativement de 39 % tandis qu’aucun changement significatifde la Cmax n’a été trouvé. De la même manière, l’ASC et la Cmax dumétabolite actif étaient respectivement augmentées d’environ 60 % et48 %. La pertinence clinique de cette augmentation n’a pas été établie.Une attention particulière doit être exercée lors de l’association de laciprofloxacine ou des inhibiteurs puissants du CYP1A2 à l’erlotinib (ex :fluvoxamine). Si des effets indésirables liés à l’erlotinib sont observés,la posologie d’erlotinib peut être diminuée.

Le prétraitement ou la co-administration d’erlotinib n’ont pas modifiéla clairance des substrats spécifiques du CYP3A4, tels que le midazolam etl’érythromycine, mais semblent diminuer la biodisponibilité orale dumidazolam jusqu’à 24 %. Dans une autre étude clinique, l’erlotinib n’apas modifié les paramètres pharmacocinétiques du paclitaxel, un substrat desCYP3A4/2C8, administré concomitamment. Des interactions significatives avec laclairance d’autres substrats du CYP3A4 sont par conséquent improbables.

L’inhibition de la glucuroconjugaison pourrait entraîner des interactionsavec les médicaments substrats de l’UGT1A1 et qui sont exclusivementé­liminés par cette voie. Les patients avec une faible expression de l’UGT1A1ou qui présentent des troubles génétiques de la glucuroconjugaison (ex :maladie de Gilbert) pourraient présenter une augmentation des concentration­ssériques en bilirubine et devront être traités avec précaution.

Chez l’homme, l’erlotinib est métabolisé par les cytochromeshé­patiques, principalement par le CYP3A4 et à un moindre degré par le CYP1A2.Le métabolisme extra hépatique par le CYP3A4 intestinal, le CYP1A1 pulmonaireet le CYP1B1 du tissu tumoral contribuent potentiellement à la clairanceméta­bolique de l’erlotinib. Des interactions pourraient survenir avec lesprincipes actifs métabolisés par ces enzymes, ou qui les inhibent ou lesinduisent.

Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ralentissent le métabolisme del’erlotinib et augmentent ses concentrations plasmatiques. Dans une étudeclinique, l’utilisation concomitante du kétoconazole (200 mg par voie oraledeux fois par jour pendant 5 jours), un inhibiteur puissant du CYP3A4, aentraîné une augmentation de 86 % de l’aire sous la courbe (ASC) et de69 % de la Cmax de l’erlotinib. De ce fait, l’association d’erlotinib auxinhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que les antifongiques azolés (ex :kétoconazole, itraconazole, voriconazole), les inhibiteurs de protéase,l’éryt­hromycine ou la clarithromycine doit être faite avec prudence. Sinécessaire, la dose d’erlotinib doit être réduite, particulièrement en casd’apparition de toxicité.

Les inducteurs puissants du CYP3A4 accélèrent le métabolisme del’erlotinib et diminuent significativement ses concentrations plasmatiques.Dans une étude clinique, l’utilisation concomitante d’erlotinib et derifampicine (600 mg par voie orale une fois par jour pendant 7 jours),inducteur puissant du CYP3A4, a conduit à une diminution de 69 % de lamédiane de l’ASC de l’erlotinib. La co-administration de la rifampicine àune dose unique de 450 mg d’erlotinib a conduit à une moyenne de l’ASC del’erlotinib correspondant à 57,5 % de celle obtenue avec une dose unique de150 mg d’erlotinib en l’absence de rifampicine. Par conséquent, laco-administration d’erlotinib à des inducteurs du CYP3A4 doit être évitée.Pour les patients nécessitant un traitement concomitant d’erlotinib avec unpuissant inducteur du CYP3A4 comme la rifampicine, une augmentation de la dosejusqu’à 300 mg doit être envisagée tout en surveillant étroitement leurtolérance (notamment surveillance des fonctions rénales, hépatiques et desélectrolytes sériques).

Si cette dose est bien tolérée pendant plus de 2 semaines, uneaugmentation supplémentaire jusqu’à la dose de 450 mg pourrait êtreenvisagée avec une surveillance étroite de la tolérance. La diminution del’exposition à l’erlotinib pourrait également apparaître avec d’autresinducteurs tels que la phénytoïne, la carbamazépine, les barbituriques ou lemillepertuis (Hypericum perforatum). La prudence est de rigueur lorsque cesprincipes actifs sont associés à l’erlotinib. Des traitements alternatifsfa­iblement inducteurs du CYP3A4 doivent être envisagés chaque fois quepossible.

Des interactions avec des dérivés coumariniques, notamment la warfarine,ayant conduit à une augmentation de l’INR (International Normalized Ratio) età des hémorragies, dans certains cas fatales, ont été rapportées chez despatients recevant de l’erlotinib. Chez les patients conjointement traités parun dérivé coumarinique, le temps de prothrombine ou l’INR doivent êtrerégulièrement contrôlés.

L’association d’erlotinib avec une statine peut augmenter le risque demyopathie induite par les statines (y compris rhabdomyolyse), qui a étérarement observée.

Les résultats d’une étude d’interaction pharmacocinétique ont montréune diminution significative de l’aire sous la courbe (ASCinf), de laconcentration plasmatique maximale (Cmax) et de la concentration plasmatique à24 heures respectivement d’un facteur de 2,8, 1,5 et 9 aprèsl’admi­nistration d’erlotinib chez les fumeurs par rapport aux non fumeurs.Par conséquent, les patients continuant à fumer devront être encouragés àarrêter le plus tôt possible avant le début du traitement par erlotinib,compte-tenu de la réduction des concentrations plasmatiques d’erlotinib. Ense basant sur les données issues de l’étude CURRENTS, aucune preuve n’amis en évidence un quelconque bénéfice de la posologie la plus élevée de300 mg d’erlotinib par rapport à la posologie recommandée de 150 mg chezles fumeurs. Les données de tolérance étaient comparables entre la posologiede 300 mg et celle de 150 mg. Cependant, il y a eu une augmentation del’incidence des éruptions cutanées, des affections pulmonairesin­terstitielles et des diarrhées chez les patients recevant la posologie laplus élevée d’erlotinib (voir les rubriques 4.2, 4.4, 5.1 et 5.2).

L’erlotinib est un substrat de la glycoprotéine-P. L’administrati­onconcomitante des inhibiteurs de la glycoprotéine-P tels que la ciclosporine etle vérapamil peut conduire à une altération de la distribution et/ou del’élimination de l’erlotinib. Les conséquences de cette interaction, parexemple au niveau de la toxicité pour le SNC, n’ont pas été établies. Uneattention particulière doit être exercée dans de telles situations.

L’erlotinib se caractérise par une diminution de solubilité à un pHsupérieur à 5. Les médicaments qui modifient le pH de la partie supérieuredu tractus gastro-intestinal peuvent modifier la solubilité de l’erlotinib etde ce fait sa biodisponibilité. La co-administration de l’erlotinib àl’oméprazole, un inhibiteur de la pompe à protons (IPP), a diminué l’airesous la courbe (ASC) et la concentration maximale (Cmax) de l’erlotinibres­pectivement de 46 % et 61 %. Il n’y avait pas de modification du Tmax oude la demi-vie. L’administration concomitante d’erlotinib à 300 mg deranitidine, un antagoniste du récepteur H2, a diminué l’aire sous la courbe(ASC) et la concentration maximale (Cmax) de l’erlotinib respectivement de33 % et 54 %. L’augmentation de la posologie d’erlotinib lors de saco-administration à de tels produits ne compense probablement pas la diminutionde son exposition. Cependant, lorsque l’erlotinib administré de façonespacée, 2 heures avant ou 10 heures après l’administration de ranitidine150 mg deux fois par jour a été dosé, l’aire sous la courbe (ASC) et laconcentration maximale (Cmax) de l’erlotinib ont seulement diminuérespec­tivement de 15 % et 17 %. L’effet des antiacides sur l’absorption del’erlotinib n’a pas été étudié, mais l’absorption peut êtrealtérée, conduisant à une diminution des taux plasmatiques. En résumé,l’asso­ciation de l’erlotinib aux inhibiteurs de la pompe à protons doitêtre évitée. Si l’utilisation des antiacides est jugée nécessaire durantle traitement par erlotinib, ils doivent être pris au moins 4 heures avant ou2 heures après la dose quotidienne d’erlotinib. Si l’utilisation de laranitidine est envisagée, elle doit l’être de façon espacée ; par ex.l’erlotinib doit être pris au moins 2 heures avant ou 10 heures après laranitidine.

Dans une étude de phase Ib, il n’y a eu aucun effet significatif de lagemcitabine sur les paramètres pharmacocinétiques de l’erlotinib ni del’erlotinib sur ceux de la gemcitabine.

L’erlotinib augmente les concentrations en sel de platine. Dans une étudeclinique, l’utilisation concomitante de l’erlotinib au carboplatine et aupaclitaxel a conduit à une augmentation de 10,6 % de l’ASC0–48 du sel deplatine total. Bien que statistiquement significative, l’importance de cettedifférence n’est pas considérée comme cliniquement pertinente. En pratiqueclinique, d’autres facteurs associés peuvent conduire à une augmentation del’exposition au carboplatine comme une altération de la fonction rénale. Iln’y a pas eu d’effets significatifs du carboplatine ou du paclitaxel sur lesparamètres pharmacocinétiques de l’erlotinib.

La capécitabine peut augmenter les concentrations de l’erlotinib. Lorsquel’erlotinib a été associé à la capécitabine, il y a eu une augmentationsig­nificative de l’ASC de l’erlotinib et une augmentation limitée de laCmax par rapport aux valeurs observées dans une autre étude dans laquellel’erlotinib a été administré seul. Il n’y a pas eu d’effetssigni­ficatifs de l’erlotinib sur les paramètres pharmacocinétiques de lacapécitabine.

Compte tenu de leur mécanisme d’action, les inhibiteurs du protéasome, ycompris le bortézomib, pourraient avoir une influence sur l’effet desinhibiteurs de l’EGFR, notamment l’erlotinib. Cette influence est étayéepar des données cliniques limitées et des études précliniques montrant unedégradation de l’EGFR par le protéasome.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’utilisation del’erlotinib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animaln’ont pas mis en évidence de tératogénicité ou de parturition anormale.Cependant, un effet indésirable sur la grossesse ne peut être exclu, car desétudes réalisées chez le rat et le lapin ont montré une létalitéembry­ofœtale augmentée (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’hommeest inconnu.

Les femmes en âge de procréer doivent être incitées à éviter unegrossesse pendant le traitement par erlotinib. Une méthode de contraceptionef­ficace doit être utilisée pendant le traitement et au moins pendant les2 semaines qui suivent la fin de celui-ci. En cas de survenue d’unegrossesse, le traitement ne doit être poursuivi que si le bénéfice attendupour la mère justifie le risque pris pour le fœtus.

On ne sait pas si l’erlotinib est excrété dans le lait maternel. Aucuneétude n’a été réalisée pour évaluer l’impact de l’erlotinib sur laproduction de lait ou sa présence dans le lait maternel. En raison du potentieldélétère inconnu pour le nourrisson, l’allaitement est déconseillé lorsd’un traitement par erlotinib et au moins pendant les 2 semaines suivant ladernière dose.

Les études réalisées chez l’animal n’ont pas mis en évidence detrouble de la fécondité. Cependant, un effet indésirable sur la féconditéne peut être exclu car les études réalisées chez l’animal ont montré deseffets sur les paramètres de la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risquepotentiel chez l’homme est inconnu.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés. Toutefois, le traitement par l’erlotinibn’est pas associé à une altération des fonctions supérieures.

4.8. Effets indésirables

L’évaluation de la sécurité de l’erlotinib est basée sur des donnéesissues de plus de 1 500 patients traités par au moins une dose de 150 mgd’erlotinib en monothérapie, et plus de 300 patients ayant reçu 100 mg ou150 mg d’erlotinib en association avec la gemcitabine.

L’incidence des effets indésirables (EI) issus des essais cliniquesobservés avec l’erlotinib seul ou en association avec une chimiothérapie estrésumée selon le grade NCI-CTC (National Cancer Institute- Common ToxicityCriteria) dans le Tableau 1. Les EI listés sont ceux rapportés chez au moins10 % des patients (dans le groupe erlotinib) et survenus plus fréquemment (≥3 %) chez des patients traités par erlotinib par rapport au bras comparateur.Les autres EI incluant ceux issus d’autres études sont résumés dans leTableau 2.

Les effets indésirables issus des essais cliniques (Tableau 1) sont listésselon la terminologie MedDRA des classes de systèmes d’organes. La catégoriede fréquence correspondant à chaque effet indésirable est basée sur laconvention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, <1/1 000), très rare (< 1/10 000).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Première ligne de traitement chez des patients présentant des mutationsde l’EGFR

Dans une étude de phase III en ouvert, randomisée, ML20650, conduite chez154 patients, la sécurité de l’erlotinib en première ligne de traitementdes patients atteints d’un CBNPC présentant des mutations activatrices del’EGFR a été évaluée chez 75 patients. Aucun nouveau signal de sécuritén’a été observé chez ces patients.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patientstraités par erlotinib dans l’étude ML20650 étaient une éruption cutanéeet une diarrhée (respectivement 80 % et 57 %, quel que soit le grade), laplupart étaient de sévérité de grade 1/2 et gérables sans intervention. Uneéruption cutanée et une diarrhée de grade 3 sont survenues chez 9 % et 4 %des patients, respectivement. Aucune éruption cutanée ou diarrhée de grade4 n’a été observée. Les deux effets indésirables, éruption cutanée etdiarrhée, ont entraîné un arrêt de l’erlotinib chez 1 % des patients. Desmodifications posologiques (interruptions ou réductions) en raison d’uneéruption cutanée ou d’une diarrhée ont été nécessaires chez 11 % et7 % des patients, respectivement.

Traitement de maintenance

Dans deux autres études de phase III en double aveugle, randomisées,con­trôlées par placebo, BO18192 (SATURN) et BO25460 (IUNO), l’erlotinib aété administré en maintenance après une première ligne de chimiothérapie.Ces études ont été conduites chez 1 532 patients atteints d’un CBNPCavancé, récurrent ou métastatique, à la suite d’une chimiothérapi­estandard de première ligne à base de sels de platine. Aucun nouveau signal desécurité n’a été identifié.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patientstraités par erlotinib dans les études BO18192 et BO25460 étaient uneéruption cutanée (BO18192 : 49,2 %, quel que soit le grade, grade 3 : 6,0 %; BO25460 : 39,4 %, quel que soit le grade, grade 3 : 5,0 %) et une diarrhée(BO18192 : 20,3 %, quel que soit le grade, grade 3 : 1,8 % ; BO25460 :24,2 %, quel que soit le grade, grade 3 : 2,5 %). Aucune éruption cutanée oudiarrhée de grade 4 n’a été observée dans chacune de ces études. Uneéruption cutanée et une diarrhée ont entraîné un arrêt de l’erlotinibchez respectivement 1 % et < 1 % des patients dans l’étude BO18192,tandis qu’aucun patient n’a arrêté son traitement pour une éruptioncutanée ou une diarrhée dans l’étude BO25460. Des modificationspo­sologiques (interruptions ou réductions) en raison d’une éruption cutanéeou d’une diarrhée ont été nécessaires chez 8,3 % et 3 % des patients,respec­tivement, dans l’étude BO18192 et chez 5,6 % et 2,8 % des patients,respec­tivement, dans l’étude BO25460.

Deuxième ligne de traitement et plus

Dans une étude randomisée en double aveugle (BR.21 : erlotinib en deuxièmeligne de traitement), les effets indésirables (EI) les plus fréquemmentobservés ont été des éruptions cutanées (75 %) et des diarrhées (54 %).La plupart ont été de grade 1/2 et n’ont pas nécessité d’intervention­spécifique. Des éruptions cutanées et des diarrhées de grade 3/4 sontsurvenues chez respectivement 9 % et 6 % des patients traités par erlotinibet ont conduit à des sorties d’étude chez 1 % des patients. Une réductionde la posologie a été nécessaire en raison d’une éruption cutanée oud’une diarrhée chez respectivement 6 % et 1 % des patients. Dans l’étudeBR.21, le délai moyen de survenue des éruptions cutanées a été de 8 jourset celui des diarrhées de 12 jours.

De manière générale, l’éruption cutanée se manifeste comme unérythème léger à modéré et une éruption papulopustuleuse, qui peutsurvenir ou s’aggraver au niveau des zones photo-exposées. Pour les patientsqui s’exposent au soleil, des vêtements protecteurs et l’usage d’écransolaire (par exemple filtre minéral) peuvent être recommandés.

Les effets indésirables les plus fréquents dans l’étude pivot PA.3 chezdes patients atteints d’un cancer du pancréas recevant 100 mg d’erlotinibassocié à la gemcitabine étaient une fatigue, une éruption cutanée et unediarrhée. Dans le bras erlotinib associé à la gemcitabine, une éruptioncutanée et une diarrhée de grade 3/4 ont été, chacune, rapportées chez 5 %des patients. Le délai médian de survenue d’une éruption cutanée etd’une diarrhée était de 10 jours et 15 jours, respectivement. Uneéruption cutanée et une diarrhée ont chacune entraîné des réductionsposo­logiques chez 2 % des patients et ont entraîné un arrêt de l’étudechez jusqu’à 1 % des patients recevant l’erlotinib associé à lagemcitabine.

Tableau 1 : EI survenant chez ≥ 10 % des patients dans les études BR.21(traités par erlotinib) et PA.3 (traités par erlotinib associé à lagemcitabine) et EI survenant plus fréquemment (≥ 3 %) qu’avec un placebodans les études BR.21 (traités par erlotinib) et PA.3 (traités par erlotinibassocié à la gemcitabine)

* Les infections sévères, avec ou sans neutropénie, ont inclus des cas depneumopathie, de sepsis et de cellulite.

Pouvant conduire à une déshydratation, une hypokaliémie et uneinsuffisance rénale.

Eruption cutanée incluant la dermite acnéiforme.

– Correspond à un pourcentage au dessous du seuil.

Tableau 2 : Résumé des effets indésirables par catégorie defréquence

1 Dans l’étude PA.3.

2 Dont cils incarnés, pousse et épaississement excessif des cils.

3 Dont certaines fatales, chez des patients traités par erlotinib pour unCBNPC ou pour d’autres tumeurs solides à un stade avancé (voir rubrique4.4). Une incidence plus élevée a été observée chez les patients au Japon(voir rubrique 4.4).

4 Dans les études cliniques, certains cas ont été associés àl’administration conjointe de warfarine (voir rubrique 4.5) ou d’AINS.

5 Dont des augmentations de l’alanine aminotransférase (ALAT), del’aspartate aminotransférase (ASAT) et de la bilirubine. Ces anomalies ontété très fréquentes dans l’étude clinique PA.3 et fréquentes dansl’étude clinique BR.21. Ces anomalies ont été le plus souventd’intensité légère ou modérée, de survenue transitoire ou associées àdes métastases hépatiques.

6 Certains cas ont été fatals. Des facteurs tels que des antécédents detroubles hépatiques ou des traitements hépatotoxiques concomitants ont étéassociés (voir rubrique 4.4).

7 Certains cas ont été fatals (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des doses uniques d’erlotinib par voie orale allant jusqu’à 1 000 mgd’erlotinib chez des volontaires sains et jusqu’à 1 600 mg chez despatients atteints d’un cancer ont été bien tolérées. L’administrati­ond’une dose de 200 mg deux fois par jour a été mal tolérée par desvolontaires sains au bout de seulement quelques jours de traitement. Lesdonnées issues de ces études indiquent que des effets indésirables sévèrestels que diarrhées, éruptions cutanées et possiblement augmentation del’activité des aminotransférases hépatiques pourraient survenir au-delà dela dose recommandée.

En cas de suspicion de surdosage, l’administration d’erlotinib doit êtresuspendue et un traitement symptomatique doit être instauré.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Agents antinéoplasiques inhibiteurs deprotéine kinase, Code ATC : L01XE03.

L’erlotinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase du récepteur dufacteur de croissance épidermique humain de type 1 (Epidermal Growth FactorReceptor [EGFR], également connu comme HER1). L’erlotinib est un puissantinhibiteur de la phosphorylation intracellulaire de l’EGFR. L’EGFR estexprimé à la surface de cellules normales et cancéreuses. Dans des modèlesnon cliniques, l’inhibition de la phosphotyrosine de l’EGFR résulte en unarrêt de la prolifération et/ou à une mort cellulaire.

Des mutations de l’EGFR peuvent conduire à une activation constitutive desvoies de signalisation anti-apoptotique et de la prolifération. La puissanteefficacité de l’erlotinib sur le blocage de la signalisation médiée parEGFR dans ces tumeurs arborant des mutations positives de l’EGFR estattribuée à la liaison étroite de l’erlotinib au site de liaison de l’ATPdans le domaine de la kinase mutée de l’EGFR. En raison du blocage en aval dela signalisation, la prolifération des cellules est arrêtée, et la mortcellulaire est induite par la voie intrinsèque de l’apoptose. La régressionde la tumeur est observée dans des modèles de souris où l’expression de cesmutations activatrices de l’EGFR est renforcée.

Traitement en première ligne du cancer bronchique non à petites cellules(CBNPC) chez des patients présentant des mutations activatrices de l’EGFR(erlotinib en monothérapie)

L’efficacité de l’erlotinib en première ligne de traitement despatients ayant un CBNPC présentant des mutations activatrices de l’EGFR aété démontrée dans un essai de phase III, randomisé, en ouvert (ML20650,EURTAC). Cette étude a été conduite chez des patients caucasiens atteintsd’un CBNPC localement avancé ou métastatique (stades IIIB et IV) quin’avaient reçu précédemment ni chimiothérapie ni traitement anticancéreux­systémique pour leur maladie localement avancée et qui présentaient desmutations dans le domaine tyrosine kinase de l’EGFR (délétion de l’exon19 ou mutation de l’exon 21). Les patients ont été affectés parrandomisation 1:1 à un traitement par erlotinib 150 mg ou chimiothérapie àbase de doublet de sel de platine.

Le critère principal était la survie sans progression (Progression FreeSurvival : PFS) évaluée par l’investigateur. Les résultats d’efficacitésont résumés dans le tableau 3.

Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de la PFS évaluée par l’investigateurdans l’essai ML20650 (EURTAC) (cut-off d’avril 2012)

Tableau 3 : Résultats d’efficacité de l’erlotinib versuschimiot­hérapie de l’essai ML20650 (EURTAC)

RC = réponse complète ; RP = réponse partielle

Une diminution de 58 % du risque de progression de la maladie ou de décèsa été observée.

** Le taux de concordance entre l’évaluation de l’investigateur et celledu comité de revue indépendant était de 70 %.

*** Un taux élevé de cross-over a été observé avec 82 % des patients dubras traité par chimiothérapie ayant reçu ultérieurement un inhibiteur de latyrosine kinase de l’EGFR, et tous ces patients excepté deux ayant reçu del’erlotinib.

Traitement de maintenance du CBNPC après une première ligne dechimiothérapie (erlotinib en monothérapie)

L’efficacité et la sécurité de l’erlotinib dans le traitement demaintenance du CBNPC après une première ligne de chimiothérapie ont étéétudiées dans un essai randomisé en double aveugle contrôlé versus placebo(BO18192, SATURN). Cette étude a été conduite chez 889 patients atteintsd’un CBNPC localement avancé ou métastatique qui n’ont pas progresséaprès 4 cycles de chimiothérapie à base de doublet de sel de platine. Lespatients ont été affectés par randomisation 1:1 à un traitement parerlotinib 150 mg ou placebo, par voie orale, une fois par jour, jusqu’àprogression de la maladie. Le critère principal de l’étude était la surviesans progression (Progression Free Survival : PFS) chez tous les patients. Lescaractéristiques démographiques et pathologiques à l’inclusion des patientsétaient bien équilibrées entre les deux bras de traitement. Les patientsayant un indice de performance ECOG PS > 1, des co-morbidités hépatiques ourénales significatives, n’étaient pas inclus dans l’étude.

Dans cette étude, l’ensemble de la population a montré un bénéfice pourle critère d’évaluation principal qui était la PFS (risque relatif [HazardRatio : HR] = 0,71, p < 0,0001) et pour le critère d’évaluationse­condaire qui était la survie globale (overall survival : OS) (HR = 0,81, p =0,0088). Cependant, le plus large bénéfice a été observé dans une analyseexploratoire prédéfinie chez des patients avec mutations activatrices del’EGFR (n = 49) en traduisant un bénéfice substantiel pour la PFS (HR = 0,10; IC 95 % ; 0,04 à 0,25 ; p < 0,0001) et pour la survie globale avec un HRqui était de 0,83 (IC 95 % ; 0,34 à 2,02). 67 % des patients du sous-groupeplacebo avec la mutation EGFR positive ont reçu en seconde (ou plus tardive)ligne de traitement des EGFR-TKI.

L’étude BO25460 (IUNO) a été menée chez 643 patients atteints d’unCBNPC avancé sans mutation activatrice de l’EGFR de la tumeur (délétion del’exon 19 ou mutation L858R de l’exon 21) et qui n’ont pas progresséaprès 4 cycles de chimiothérapie à base de platine.

L’objectif de l’étude était de comparer la survie globale d’unethérapie par erlotinib en première ligne de traitement de maintenance versuserlotinib administré au moment de la progression de la maladie. L’étuden’a pas atteint son critère d’évaluation principal. La survie globale del’erlotinib en première ligne de traitement de maintenance n’était passupérieure au traitement par erlotinib en seconde ligne de traitement chez lespatients sans mutation activatrice de l’EGFR de la tumeur (HR = 1,02 ; IC95 % ; 0,85 à 1,22 ; p = 0,82). Le critère d’évaluation secondaire, laPFS, n’a pas montré de différence entre erlotinib et placebo en traitementde maintenance (HR = 0,94 ; IC 95 % ; 0,80 à 1,11 ; p = 0,48).

Sur la base des données de l’étude BO25460 (IUNO), l’utilisation del’erlotinib n’est pas recommandée en première ligne de traitement demaintenance chez les patients sans mutation activatrice de l’EGFR.

Traitement du CBNPC après échec d’au moins un régime de chimiothérapi­e(erlotinib en monothérapie)

L’efficacité et la sécurité de l’erlotinib en traitement dedeuxième/tro­isième ligne ont été démontrées dans un essai randomisé endouble aveugle contrôlé versus placebo (BR.21) chez 731 patients atteintsd’un CBNPC localement avancé ou métastatique après échec d’au moins uneligne de chimiothérapie. Les patients ont été affectés par randomisation 2:1à un traitement par erlotinib 150 mg ou placebo, par voie orale, une fois parjour. Les critères d’évaluation de l’étude étaient notamment la survieglobale, la survie sans progression (Progression Free Survival : PFS), le tauxet la durée de réponse, le délai d’aggravation des symptômes liés aucancer du poumon (toux, dyspnée et douleurs), et la tolérance. Le critèreprincipal de l’étude était la survie.

Les caractéristiques démographiques étaient bien équilibrées entre lesdeux groupes de traitement. Environ deux tiers des patients étaient de sexemasculin et l’indice de performance initial (Eastern Cooperative OncologyGroup ECOG – performance status [PS]) était de 2 chez environ un tiers despatients et de 3 chez 9 % des patients. Une chimiothérapie incluant un sel deplatine avait été antérieurement administrée chez 93 % des patients dugroupe erlotinib et chez 92 % des patients du groupe placebo, et respectivement36 % et 37 % des patients avaient été traités par un taxane.

Le Risque Relatif (Hazard Ratio [HR]) ajusté de décès dans le groupeerlotinib par rapport au groupe placebo a été de 0,73 (IC 95 % : 0,60 à0,87) (p = 0,001). Le pourcentage de patients en vie à 12 mois a été de31,2 % dans le groupe erlotinib et de 21,5 % dans le groupe placebo. Lamédiane de survie globale était de 6,7 mois dans le groupe erlotinib (IC95 % : 5,5 à 7,8 mois) comparée à 4,7 mois dans le groupe placebo (IC95 % : 4,1 à 6,3 mois).

L’effet sur la survie globale était exploré à travers différentssous-groupes de patients. Les effets de l’erlotinib sur la survie globaleétaient similaires chez les patients dont l’ECOG-PS initial était de 2–3(HR = 0,77 ; IC 95 % : 0,6–1,0) ou de 0–1 (HR = 0,73 ; IC 95 % :0,6–0,9), les hommes (HR = 0,76 ; IC 95 % : 0,6–0,9) ou les femmes (HR =0,80 ; IC 95 % : 0,6–1,1), les patients âgés de moins de 65 ans (HR = 0,75; IC 95 % : 0,6–0,9) ou les patients plus âgés (HR = 0,79 ; IC 95 % :0,6–1,0), les patients ayant reçu auparavant un seul traitement dechimiothérapie (HR = 0,76, IC 95 % : 0,6–1,0), ou plus d’un traitement dechimiothérapie (HR = 0,75 ; IC 95 % : 0,6–1,0), les patients caucasiens (HR= 0,79 ; IC 95 % : 0,6–1,0) ou asiatiques (HR = 0,61 ; IC 95 % : 0,4–1,0),les patients avec un adénocarcinome (HR = 0,71 ; IC 95 % : 0,6–0,9) ou uncarcinome épidermoïde (HR = 0,67 ; IC 95 % : 0,5–0,9), mais pas chez lespatients avec d’autres types histologiques (HR 1,04 ; IC 95 % : 0,7–1,5),les patients diagnostiqués au stade IV (HR = 0,92 ; IC 95 % : 0,7–1,2) oudiagnostiqués à un stade < IV (HR = 0,65 ; IC 95 % : 0,5–0,8). Lebénéfice d’erlotinib a été meilleur chez les patients n’ayant jamaisfumé (HR survie : 0,42 ; IC 95 % : 0,28–0,64) comparé aux fumeurs ouanciens fumeurs (HR = 0,87 ; IC 95 % : 0,71– 1,05).

Parmi les 45 % de patients dont le statut d’expression EGFR était connu,le Hazard Ratio était de 0,68 (IC 95 % : 0,49–0,94) pour les patients avecdes tumeurs EGFR-positif et de 0,93 (IC 95 % : 0,63–1,36) pour les patientsavec des tumeurs EGFR-négatif (déterminé par IHC en utilisant le kit EGFRpharmDx et définissant le statut EGFR-négatif comme taux inférieur à 10 %des cellules tumorales colorées). Chez les 55 % de patients restants, dont lestatut d’expression EGFR était inconnu, le HR était de 0,77 (IC 95 % :0,61– 0,98).

La survie médiane sans progression (PFS) était de 9,7 semaines dans legroupe erlotinib (IC 95 % : 8,4 à 12,4 semaines) comparée à 8,0 semainesdans le groupe placebo (IC 95 % : 7,9 à 8,1 semaines).

Le taux de réponse objective selon les critères RECIST (Response EvaluationCriteria in Solid Tumors) a été de 8,9 % (IC 95 % : 6,4 à 12,0 %) dans legroupe erlotinib. Les 330 premiers patients ont été évalués de manièrecentralisée (taux de réponse : 6,2 %) ; 401 patients ont été évalués parles investigateurs (taux de réponse : 11,2 %).

La durée médiane de réponse a été de 34,3 semaines (allant de 9,7 àplus de 57,6 semaines). La proportion des patients ayant présenté uneréponse complète ou partielle ou une stabilisation de la maladie a été de44,0 % dans le groupe erlotinib et de 27,5 % dans le groupe placebo (p =0,004).

Un bénéfice en survie a été également observé chez les patientstraités par erlotinib n’ayant pas présenté une réponse tumorale objective(selon les critères RECIST). Cela a été montré avec un HR de décès de 0,82(IC 95 % : 0,68 à 0,99) chez les patients dont la meilleure réponse a étéune stabilisation ou une progression de la maladie.

L’erlotinib a exercé un effet bénéfique en prolongeant significative­mentles délais d’aggravation de la toux, de la dyspnée et des douleurscompa­rativement au placebo.

Dans une étude de phase III en double aveugle, randomisée (MO22162,CURRENTS) comparant deux posologies d’erlotinib (300 mg vs 150 mg) chez desfumeurs (moyenne de 38 paquets par an) atteints d’un CBNPC localement avancéou métastatique en seconde ligne de traitement après échec d’unechimiothé­rapie, la posologie de 300 mg d’erlotinib n’a pas démontré debénéfice en PFS par rapport à la posologie recommandée (7,00 vs6,86 s­emaines, respectivement).

Les critères secondaires d’efficacité étaient tous cohérents avec lecritère principal et aucune différence de survie globale n’a été relevéeentre les patients traités par erlotinib à la posologie de 300 mg et de150 mg par jour (HR 1,03 ; IC 95 %; 0,80 à 1,32). Les données de toléranceétaient comparables entre la posologie de 300 mg et de 150 mg. Cependant, ily a eu une augmentation de l’incidence des éruptions cutanées, desaffections pulmonaires interstitielles et des diarrhées, chez les patientsrecevant la posologie la plus élevée d’erlotinib. En se basant sur lesdonnées issues de l’étude CURRENTS, aucune preuve n’a mis en évidence unquelconque bénéfice de la posologie la plus élevée de 300 mg d’erlotinibpar rapport à la posologie recommandée de 150 mg chez les fumeurs.

Les patients de cette étude n’étaient pas sélectionnés selon le statutdes mutations de l’EGFR (voir les rubriques 4.2, 4.4, 4.5 et 5.2).

Cancer du pancréas (erlotinib associé à la gemcitabine dansl’étude PA.3)

L’efficacité et la sécurité de l’erlotinib associé à la gemcitabineen traitement de première ligne ont été évaluées dans un essai randomisé,en double aveugle, contrôlé versus placebo chez des patients atteints d’uncancer du pancréas localement avancé, non résécable ou métastatique. Lespatients ont été randomisés pour recevoir un traitement par erlotinib ouplacebo une fois par jour en traitement continu plus gemcitabine IV(1 000 mg/m2, cycle 1 – jours 1, 8, 15, 22, 29, 36 et 43 d’un cycle de8 semaines ; cycle 2 et cycles ultérieurs – jours 1, 8 et 15 d’uncycle de 4 semaines [posologie et rythme d’administration de la gemcitabineap­prouvés dans le traitement du cancer du pancréas : voir le RCP de lagemcitabine]). L’erlotinib ou le placebo ont été pris par voie orale unefois par jour jusqu’à progression de la maladie ou apparition d’unetoxicité inacceptable. Le critère principal de l’étude était la survieglobale.

Les caractéristiques démographiques et pathologiques à l’inclusion despatients étaient similaires entre les deux groupes de traitement, erlotinib100 mg plus gemcitabine ou placebo plus gemcitabine, à l’exception d’uneproportion légèrement plus élevée de femmes dans le groupeerlotinib/gem­citabine que dans le groupe placebo/gemci­tabine :

La survie a été évaluée dans la population en intention de traiter sur labase des données obtenues lors du suivi de la survie. Les résultats sontprésentés dans le tableau ci-dessous (les résultats du groupe de patientsmétas­tatique et localement avancé proviennent d’une analyse exploratoire dessous-groupes).

Dans une analyse post-hoc, les patients ayant un état clinique favorable àl’inclusion (faible intensité de douleur, bonne qualité de vie et bon indicede performance) peuvent tirer un meilleur bénéfice de l’erlotinib. Lebénéfice est principalement lié à la présence de douleur de faibleintensité.

Dans une analyse post-hoc, les patients sous erlotinib ayant développé uneéruption cutanée avaient une survie globale plus longue que les patientsn’ayant pas développé d’éruption cutanée (médiane de survie globale7,2 mois contre 5 mois, risque relatif HR : 0,61). Quatre-vingt dix pour centdes patients sous erlotinib ont développé une éruption cutanée dans les44 premiers jours. Le temps médian d’apparition de l’éruption cutanéeétait de 10 jours.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avecl’erlotinib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans lesindications du cancer bronchique non à petites cellules et du cancer dupancréas (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usagepédiatri­que).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, le pic de concentration plasmatique est obtenuaprès environ 4 heures. La biodisponibilité absolue a été estimée à 59 %dans une étude chez des volontaires sains. La prise d’aliments peut augmenterl’ex­position après une prise orale.

La valeur moyenne du volume apparent de distribution de l’erlotinib est de232 litres. L’erlotinib diffuse dans les tissus tumoraux chez l’homme. Lorsd’une étude menée chez 4 patients, dont 3 atteints d’un cancerbronchique non à petites cellules (CBNPC) et 1 d’un cancer du larynx,recevant une dose orale quotidienne de 150 mg d’erlotinib, des dosageseffectués sur des prélèvements tumoraux obtenus par excision chirurgicale au9ème jour de traitement ont indiqué des concentrations intra tumoralesmoyennes d’erlotinib de 1,185 ng/g de tissu, ce qui correspond en moyenne à63 % (intervalle : 5 – 161 %) des concentrations plasmatiques maximalesobservées à l’état d’équilibre. Les principaux métabolites actifsétaient présents dans la tumeur à une concentration moyenne de 160 ng/g detissu, soit globalement en moyenne 113 % (intervalle : 88 130 %) desconcentrations plasmatiques maximales déterminées à l’état d’équilibre.La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 95 %. L’erlotinib selie à l’albumine sérique et à l’alpha-1 glycoprotéine acide(alpha-1GPA).

Chez l’homme, l’erlotinib est métabolisé par les cytochromeshé­patiques, principalement par le CYP3A4 et à un moindre degré par le CYP1A2.Le métabolisme extra hépatique par le CYP3A4 intestinal, le CYP1A1 pulmonaireet le CYP1B1 du tissu tumoral contribue potentiellement à la clairanceméta­bolique de l’erlotinib. Trois voies métaboliques principales ont étéidentifiées : 1) O-déméthylation d’une ou des deux chaînes latérales,suivie d’une oxydation en acides carboxyliques ; 2) oxydation du groupementacétylène suivie d’une hydrolyse en acide arylcarboxylique et 3)hydroxylation aromatique du groupement phénylacétylène. Des dosages in vitroet des études de modèles tumoraux in vivo ont montré que les principauxméta­bolites de l’erlotinib, OSI-420 et OSI-413, produits parO-déméthylation de l’une ou l’autre des chaînes latérales exerçaientune activité similaire à celle de l’erlotinib. Ils sont présents dans leplasma à des concentrations inférieures à 10 % de celles de l’erlotinib etleurs paramètres pharmacocinétique sont similaires à ce dernier.

L’erlotinib est principalement excrété sous forme de métabolites dansles fèces (> 90 %), l’élimination rénale ne représentant qu’unefaible proportion (environ 9 %) d’une dose administrée par voie orale. Moinsde 2 % de la dose administrée oralement sont excrétés sous forme inchangée.Une analyse pharmacocinétique à l’échelon d’une population de591 patients recevant l’erlotinib en monothérapie a montré une clairancemoyenne apparente de 4,47 l/h et une demi-vie médiane de 36,2 heures. De cefait, le délai d’obtention de l’état d’équilibre des concentration­splasmatiques devrait être voisin de 7–8 jours.

En se basant sur les analyses de pharmacocinétique de population, aucunerelation significative entre la clairance apparente prévue et l’âge, lepoids, le sexe et l’origine ethnique des patients n’a été observée. Lesfacteurs liés au patient et corrélés aux paramètres pharmacocinétiques del’erlotinib sont la bilirubinémie totale, la concentration en alpha-1GPA etêtre fumeur. Des valeurs augmentées des concentrations plasmatiques de labilirubine totale et de la concentration en alpha-1GPA ont été associées àune diminution de la clairance de l’erlotinib. La signification clinique deces différences n’est pas claire. Toutefois, la clairance de l’erlotinib aété augmentée chez les fumeurs. Ceci a été confirmé par une étudepharmaco­cinétique chez des volontaires sains non fumeurs ou fumeurs actifstraités par une dose orale unique de 150 mg d’erlotinib. La moyennegéométrique de la Cmax était de 1 056 ng/ml chez les non fumeurs et689 ng/ml chez les fumeurs avec un rapport moyen de fumeurs à non fumeurs de65,2 % (IC 95 % : 44,3 à 95,9, p = 0,031). La moyenne géométrique del’ASC0-inf était de 18 726 ng.h/ml chez les non fumeurs et 6 718 ng.h/mlchez les fumeurs avec un rapport moyen de 35,9 % (IC 95 % : 23,7 à 54,3, p< 0,0001). La moyenne géométrique de la C24 h était de 288 ng/ml chez lesnon fumeurs et 34,8 ng/ml chez les fumeurs avec un rapport moyen de 12,1 % (IC95 % : 4,82 à 30,2, p = 0,0001). Dans l’étude pivot de phase III dans leCBNPC, les fumeurs actifs ont atteint l’état d’équilibre de l’erlotinibà une concentration plasmatique de 0,65 µg/ml (n = 16) ce qui correspond àune concentration environ 2 fois inférieure à celle des anciens fumeurs ou deceux qui n’ont jamais fumé (1,28 µg/ml, n = 108). Cet effet étaitaccompagné par une augmentation de 24 % de la clairance plasmatique apparentede l’erlotinib. Dans une étude de phase I d’escalade de dose dans le CBNPCchez les patients fumeurs actifs, les analyses pharmacocinétiques à l’étatd’équilibre ont montré une augmentation dose dépendante de l’aire sous lacourbe de l’erlotinib lorsque la posologie de l’erlotinib était augmentéede 150 mg à la dose maximale tolérée de 300 mg. Dans cette étude,l’état d’équilibre des concentrations plasmatiques à une posologie de300 mg chez les fumeurs actifs était de 1,22 µg/ml (n = 17) (voir lesrubriques 4.2, 4.4, 4.5 et 5.1).

Du fait des résultats des études de pharmacocinétique lors du traitementpar erlotinib, les patients fumeurs devront être encouragés à arrêter,compte tenu de la réduction possible des concentrations plasmatiquesd’er­lotinib.

Sur la base de l’étude de pharmacocinétique de population, il apparaîtque la présence d’un opioïde augmente l’exposition d’environ 11 %.

Une seconde analyse de pharmacocinétique de population a été menée et aintégré des données sur l’erlotinib obtenues chez 204 patients atteintsd’un cancer du pancréas ayant reçu l’erlotinib en association à lagemcitabine. Cette analyse a démontré que les covariables influençant laclairance de l’erlotinib chez les patients inclus dans l’étude menée dansle cancer du pancréas étaient similaires à celles observées lors del’analyse pharmacocinétique précédente en monothérapie. Aucun nouvel effetde covariance n’a été identifié. L’administration conjointe de lagemcitabine ne modifie pas la clairance plasmatique de l’erlotinib.

Population pédiatrique

Aucune étude n’a été spécifiquement menée en pédiatrie.

Population âgée

Aucune étude n’a été spécifiquement menée chez lespersonnes âgées.

Insuffisance hépatique

L’erlotinib est principalement éliminé par le foie. Chez les patientsayant des tumeurs solides et une insuffisance hépatique modérée (score deChild-Pugh 7–9), la moyenne géométrique de l’ASC0-t et la Cmax del’erlotinib étaient respectivement de 27 000 ng.h/ml et 805 ng/mlcomparées à 29 300 ng.h/ml et 1 090 ng/ml chez les patients ayant unefonction hépatique adéquate y compris ceux ayant un cancer primitif du foie oudes métastases hépatiques. Bien que la différence sur la Cmax ait étéstatistiquement significative, cette différence n’est pas considérée commecliniquement pertinente. Aucune donnée n’est disponible quant àl’influence de troubles fonctionnels hépatiques sévères sur les paramètresphar­macocinétiques de l’erlotinib. Sur la base des analyses depharmacocinétique de population, l’augmentation des concentrations sériquesen bilirubine totale était associée à une diminution de la clairance del’erlotinib.

Insuffisance rénale

L’erlotinib et ses métabolites ne sont pas excrétés de façonsignificative par voie rénale. Moins de 9 % d’une dose unique sontéliminés dans les urines. Sur la base des analyses de pharmacocinétique depopulation, aucune relation cliniquement significative n’a été observéeentre la clairance de l’erlotinib et la clairance de la créatinine. Mais iln’y a pas de données disponibles chez les patients ayant une clairance de lacréatinine < 15 ml/min.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les effets d’une administration chronique observés chez au moins uneespèce animale ou lors d’une étude chez l’animal ont été notammentcornéens (atrophie, ulcération), cutanés (dégénérescence folliculaires etinflammation, rougeur et alopécie), ovariens (atrophie), hépatiques (nécrosedu foie), rénaux (nécrose papillaire et dilatation tubulaire) et du tractusgastro-intestinal (retard de la vidange gastrique et diarrhée). Il a étéobservé une diminution des paramètres érythrocytaires et une augmentation desleucocytes, principalement des neutrophiles. Des élévations des concentrationsen ALAT et ASAT et de la bilirubinémie ont été observées et reliées autraitement. Ces résultats ont été observés à des expositions bieninférieures à celles cliniquement significatives.

Du fait de son mode d’action, l’erlotinib a un potentiel tératogène.Des données issues d’études de la toxicité sur la reproduction menées chezle rat et le lapin, à des doses voisines de la dose maximale tolérée (DMT)et/ou toxiques pour les mères, ont rapporté une toxicité de reproduction(em­bryotoxicité chez les rats, résorption embryonnaire et fœtotoxicité chezles lapins) et une toxicité de développement (diminution de la croissance etde la survie chez les jeunes rats), mais n’ont révélé aucun signe detératogénicité ou d’altération de la fertilité. Ces résultats ont étéobservés à des expositions cliniquement significatives.

Les études conventionnelles de génotoxicité menées avec l’erlotinib sesont révélées négatives. Des études de cancérogénèse de 2 ansréalisées chez des rats et des souris à des expositions supérieures àl’exposition thérapeutique chez l’homme (respectivement, jusqu’à 2 foiset 10 fois supérieures en se basant sur la Cmax et/ou l’ASC) ont éténégatives.

Une réaction cutanée phototoxique modérée a été observée chez les ratsaprès irradiation par les UV.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Lactose monohydraté

Cellulose microcristalline (E460)

hydrogénophosphate de calcium

Carboxyméthylamidon sodique Type A

Silice colloïdale anhydre

Laurilsulfate de sodium

Stéarate de magnésium (E470 b)

Pelliculage du comprimé

Hypromellose (E464)

Hydroxypropyl­cellulose (E463)

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

Chaque boîte contient 30 comprimés pelliculés.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 875 7 9 : 30 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ouaux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

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