ESCITALOPRAM EG 5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ESCITALOPRAM EG 5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Escitalopram (sous forme d’oxalated’es­citalopram)..­.............­.............­.............­.............­............5 mg

Excipient(s) à effet notoire :

Un comprimé contient 0.42 mg de sodium

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé rond (env 8.1 × 5.6 mm), blanc.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des épisodes dépressifs majeurs.

Traitement du trouble panique avec ou sans agoraphobie.

Traitement du trouble « anxiété sociale » (phobie sociale).

Traitement du trouble anxiété généralisée.

Traitement des troubles obsessionnels compulsifs.

4.2. Posologie et mode d'administration

La sécurité à des posologies supérieures à 20 mg par jour n'a pas étédémontrée.

Épisodes dépressifs majeurs

La posologie usuelle est de 10 mg par jour. En fonction de la réponsethérape­utique individuelle, la posologie pourra être augmentée jusqu'à20 mg par jour, posologie maximale.

Généralement, l'effet antidépresseur est obtenu après 2 à 4 semainesde traitement. Après la disparition des symptômes, la poursuite du traitementpendant au moins 6 mois est nécessaire à la consolidation de l'effetthérape­utique.

Trouble panique avec ou sans agoraphobie

Une posologie initiale de 5 mg par jour est recommandée au cours de lapremière semaine de traitement, avant une augmentation à 10 mg par jour. Enfonction de la réponse thérapeutique individuelle, la posologie pourra êtreaugmentée jusqu'à un maximum de 20 mg par jour.

L'efficacité maximale est atteinte après environ 3 mois de traitement. Letraitement devra être poursuivi plusieurs mois.

Trouble anxiété sociale

La posologie usuelle est de 10 mg par jour. Deux à quatre semaines sontgénéralement nécessaires pour obtenir un soulagement des symptômes. Par lasuite, en fonction de la réponse thérapeutique individuelle, la dose pourraêtre réduite à 5 mg par jour ou augmentée jusqu'à un maximum de 20 mgpar jour.

Le trouble anxiété sociale est une pathologie d'évolution chronique, et lapoursuite du traitement pendant 12 semaines est recommandée pour renforcer laréponse thérapeutique. Un traitement prolongé de patients répondeurs a étéétudié sur 6 mois et peut être envisagé au cas par cas pour prévenir lesrechutes; le bénéfice du traitement devra être ré-évalué à intervallesré­guliers.

La terminologie « trouble anxiété sociale » est bien définie etcorrespond à une pathologie précise, qui doit être distinguée d'une simpletimidité excessive. Le traitement médicamenteux n'est indiqué que si cetrouble perturbe de façon importante les activités sociales ouprofessionnelles.

La place relative de ce traitement par rapport à la thérapie cognitive etcomportementale n'a pas été évaluée. Le traitement médicamenteux faitpartie de la stratégie thérapeutique générale.

Anxiété généralisée

La posologie initiale est de 10 mg en une prise par jour. En fonction de laréponse thérapeutique individuelle, la posologie pourra être augmentéejusqu'à un maximum de 20 mg par jour.

Le traitement au long cours des patients répondeurs à la posologie de20 mg par jour a été étudié pendant au moins 6 mois. Le bénéfice dutraitement et la posologie doivent être ré-évalués à intervalles réguliers(voir rubrique 5.1).

Troubles obsessionnels compulsifs

La posologie initiale est de 10 mg par jour. En fonction de la réponsethérape­utique individuelle, la posologie pourra être augmentée jusqu'à unmaximum de 20 mg par jour.

Les TOC constituant une pathologie d'évolution chronique, les patientsdoivent être traités pendant une période suffisante pour assurer ladisparition des symptômes.

Les bénéfices du traitement et la posologie doivent être ré-évalués àintervalles réguliers (voir section 5.1).

Personnes âgées (> 65 ans)

La posologie initiale est de 5 mg par jour. Cette dose peut être augmentéeà 10 mg par jour en fonction de la réponse individuelle du patient (voir larubrique 5.2).

L'efficacité d’ESCITALOPRAM EG dans le trouble anxiété sociale n'a pasété étudiée chez les sujets âgés.

Population pédiatrique

ESCITALOPRAM EG est déconseillé chez l'enfant et l'adolescent de moins de18 ans (voir la rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénalelégère ou modérée. La prudence est recommandée chez les patientsprésentant une insuffisance rénale sévère (ClCR inférieure à 30 ml/min)(voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Une posologie initiale de 5 mg par jour est recommandée pendant les deuxpremières semaines de traitement chez les patients présentant une insuffisancehé­patique légère à modérée. En fonction de la réponse thérapeutique­individuelle, la posologie pourra être augmentée à 10 mg par jour. Lavigilance est de mise chez les patients présentant une fonction hépatiquesévèrement réduite et l'augmentation posologique sera particulièremen­tprudente (voir rubrique 5.2).

Métaboliseurs lents du CYP2C19

Chez les patients connus comme étant des métaboliseurs lents de l'isoenzymeCYP2C19, une posologie initiale de 5 mg par jour est recommandée pendant lesdeux premières semaines de traitement. En fonction de la réponsethérape­utique individuelle, la posologie pourra être augmentée à 10 mg parjour (voir rubrique 5.2).

Symptômes observés lors de l'arrêt du traitement

L'arrêt brutal doit être évité. Lors de l'arrêt du traitement parescitalopram, la posologie sera réduite progressivement sur une période d'aumoins une à deux semaines afin de diminuer le risque de symptômes liés àl'arrêt du traitement (voir rubriques 4.4 et 4.8). Si des symptômesinto­lérables apparaissent après une diminution de la dose ou à l'arrêt dutraitement, le retour à la dose précédemment prescrite pourra êtreenvisagé. Le médecin pourra ultérieurement reprendre la décroissancepo­sologique, mais de façon plus progressive.

ESCITALOPRAM EG est administré en une seule prise journalière pendant lesrepas ou à distance de ceux-ci.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

L'association à un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) non sélectifet irréversible est contre-indiquée en raison du risque de syndromeséroto­ninergique avec agitation, tremblements, hyperthermie, etc. (voirrubrique 4.5).

L'association de l'escitalopram à des inhibiteurs de la MAO-A réversibles(ex: le moclobémide) ou à un inhibiteur de la MAO non sélectif etréversible, le linézolide, est contre-indiquée du fait du risque de survenued'un syndrome sérotoninergique (voir rubrique 4.5).

L’escitalopram est contre-indiqué chez les patients présentant unallongement de l’intervalle QT connu ou atteints du syndrome du QT longcongénital.

L’association de l’escitalopram avec d’autres médicaments connus pourprovoquer un allongement de l’intervalle QT est contre-indiquée (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Ces mises en garde et précautions d'emploi s'appliquent à la classethérapeutique des ISRS (Inhibiteurs Sélectifs de la Recapture de laSérotonine).

L’utilisation d’ESCITALOPRAM EG est déconseillée chez les enfants etadolescents de moins de 18 ans. Des comportements de type suicidaire(ten­tatives de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalemen­tagressivité, comportement d'opposition et colère) ont été plus fréquemmentobservés au cours des études cliniques chez les enfants et adolescentstraités par antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo. Si, encas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoins prise, lepatient devra faire l'objet d'une surveillance attentive pour détecterl'appa­rition de symptômes suicidaires. De plus, on ne dispose d'aucune donnéede tolérance à long terme chez l'enfant et l'adolescent concernant lacroissance, la maturation et le développement cognitif et comportemental.

Anxiété paradoxale

Certains patients souffrant de trouble panique peuvent présenter uneexacerbation des symptômes anxieux en début de traitement par antidépresseur­.Cette réaction paradoxale s'estompe généralement au cours des 2 premièressemaines de traitement. Il est donc conseillé de débuter le traitement àfaible dose afin de réduire le risque de survenue de cet effet anxiogène (voirrubrique 4.2).

Convulsions

L'escitalopram doit être interrompu chez tout patient qui développe desconvulsions. Les ISRS doivent être évités chez les patients présentant uneépilepsie instable. En cas d'épilepsie contrôlée, une surveillancepar­ticulière des patients est recommandée. L'escitalopram doit êtreinterrompu si la fréquence des convulsions augmente.

Episodes maniaques

Les ISRS doivent être utilisés avec précaution chez les patientsprésentant des antécédents d'épisodes maniaques ou d'hypomanie. Les ISRSdoivent être interrompus en cas d'accès maniaque.

Diabète

Un traitement par ISRS chez les patients diabétiques peut perturberl'équ­ilibre glycémique (hypoglycémie ou hyperglycémie). Un ajustementposo­logique de l'insuline ou des antidiabétiques oraux peut s'avérernécessaire.

Suicide/idées suicidaires ou aggravation clinique

La dépression est associée à un risque accru de pensées suicidaires,d'auto-agressivité et de suicide (événements liés au suicide). Ce risquepersiste jusqu'à l'apparition d'une rémission significative. Commel'amélioration peut ne pas apparaître au cours des toutes premières semainesou plus de traitement, les patients doivent être surveillés étroitementjusqu'à ce qu'une telle amélioration apparaisse. L'expérience cliniquegénérale laisse penser que le risque de suicide peut augmenter au cours despremières périodes du rétablissement.

Les autres troubles psychiatriques pour lesquels l’escitalopram estprescrit peuvent aussi être associés à un risque accru d'événements liésau suicide. De plus, ces troubles peuvent coexister avec un épisode dépressifmajeur. Les précautions observées pendant le traitement des patientsprésentant un épisode dépressif majeur doivent donc également êtreappliquées aux patients traités pour d'autres troubles psychiatriques.

Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ouceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter letraitement présentent un risque plus élevé de survenue d'idées suicidairesou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l'objet d'unesurveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d'essaiscliniques contrôlés versus placebo sur l'utilisation d'antidépresseurs chezl'adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation durisque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 anstraités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo.

Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à hautrisque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement audébut du traitement et lors des changements de dose. Les patients (et leurentourage) devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenued'une aggravation clinique, l'apparition d'idées/compor­tements suicidaires ettout changement anormal du comportement et de prendre immédiatement un avismédical si ces symptômes survenaient.

Akathisie/agitation psychomotrice

L'utilisation des ISRS/IRSNa a été associée au développement d'uneakathisie, caractérisée par des impatiences ressenties comme désagréables oupénibles et un besoin de bouger souvent, ainsi que par une impossibilité àrester assis ou debout tranquillement. Ces troubles surviennent le plus souventau cours des toutes premières semaines de traitement. Une augmentation deposologie peut être préjudiciable aux patients ayant développé cessymptômes.

Hyponatrémie

De rares cas d'hyponatrémie, probablement dus à une sécrétioninap­propriée de l'hormone antidiurétique (SIADH) ont été décrits avec lesISRS. Cette hyponatrémie disparaît généralement à l'arrêt du traitement.La prudence est recommandée chez les patients à risque tels que les personnesâgées, les patients présentant une cirrhose ou en cas d'association avecd'autres médicaments hyponatrémiants.

Hémorragie

Des troubles hémorragiques cutanés, tels qu'ecchymoses et purpura, ontété décrits avec les ISRS. La prudence est recommandée en particulier chezles patients traités par des anticoagulants oraux ou des médicaments connuspour altérer la fonction plaquettaire (par exemple, parmi les antipsychotiqu­es:les atypiques ou les phénothiazines, la plupart des antidépresseur­stricycliques, l'acide acétylsalicylique, les anti-inflammatoires nonstéroïdiens (AINS), la ticlopidine, le dipyridamole) et chez les patients dontla tendance aux hémorragies est connue.

E.C.T (électroconvul­sivothérapie)

En raison du peu de données cliniques disponibles sur l'administration d'unISRS simultanément à une électroconvul­sivothérapie, la prudence estrecommandée.

Syndrome sérotoninergique

La prudence est recommandée si l'escitalopram est associé à desmédicaments sérotoninergiques tels que le sumatriptan ou autres triptans, letramadol et le tryptophane.

De rares cas de syndrome sérotoninergique ont été décrits chez despatients associant un traitement avec des ISRS et des médicamentssé­rotoninergiqu­es. Des symptômes tels qu'une agitation, des tremblements, desmyoclonies et une hyperthermie peuvent indiquer la survenue d'un tel syndrome.Dans ce cas, cette association doit être immédiatement interrompue et untraitement symptomatique instauré.

Millepertuis

La prise concomitante de préparations à base de plantes contenant dumillepertuis (Hypericum perforatum) peut entraîner une augmentation de lafréquence des effets indésirables (voir rubrique 4.5).

Symptômes observés lors de l'arrêt du traitement

L'apparition de symptômes de sevrage lors de l'arrêt du traitement estfréquente, particulièrement si l'arrêt est brutal (voir rubrique 4.8). Dansles études cliniques, les effets indésirables rencontrés lors de l'arrêt dutraitement surviennent chez environ 25 % des patients traités par escitalopramet 15 % des patients sous placebo.

Le risque de survenue de symptômes liés à l'arrêt du traitement peutdépendre de plusieurs facteurs, dont la durée du traitement, la posologie etl'importance relative de la diminution de dose. Les réactions les plus souventrapportées sont les suivantes: sensations vertigineuses, perturbationssen­sorielles (incluant paresthésies et sensations de choc électrique),trou­bles du sommeil (incluant insomnie et rêves intenses), agitation ouanxiété, nausées et/ou vomissements, tremblements, confusion, hypersudation,cép­halées, diarrhée, palpitations, instabilité émotionnelle, irritabilitéet troubles visuels Généralement, ces symptômes sont d'intensité légère àmodérée, cependant, ils peuvent être d'intensité sévère chez certainspatients.

Ils surviennent généralement durant les tous premiers jours d'arrêt detraitement, mais de très rares cas ont été rapportés chez des patients quiavaient par inadvertance oublié une prise. Généralement, ces symptômes sontspontanément résolutifs et s'estompent habituellement en moins de 2 semaines,bien qu'ils puissent se prolonger dans certains cas (2 ou 3 mois, voire plus).Il est par conséquent recommandé de diminuer progressivement les dosesd'escitalopram sur une période de plusieurs semaines ou mois, selon lesimpératifs du patient (voir « Symptômes observés lors de l'arrêt dutraitement », rubrique 4.2).

Coronaropathie

En raison d'une expérience clinique limitée, la prudence est recommandéechez les patients présentant une coronaropathie (voir rubrique 5.3).

Allongement de l’intervalle QT

Il a été montré que l’escitalopram entraîne un allongementdose-dépendant de l'intervalle QT. Des cas d’allongement de l’intervalle QTet d’arythmie ventriculaire, incluant des torsades de pointes, ont étésignalés durant la phase de pharmacovigilance, en particulier chez les femmeset les patients présentant une hypokaliémie, un allongement de l’intervalleQT préexistant ou d’autres pathologies cardiaques (voir rubriques 4.3, 4.5,4.8, 4.9 et 5.1).

La prudence est recommandée chez les patients présentant une bradycardieim­portante, un infarctus aigu du myocarde récent ou une insuffisance cardiaquenon compensée.

Des troubles électrolytiques tels qu’une hypokaliémie ou unehypomagnésémie augmentent le risque d’arythmie maligne et doivent êtrecorrigés avant de commencer le traitement par l’escitalopram.

Chez les patients qui présentent une cardiopathie stable, un contrôle del’ECG doit être envisagé avant de commencer le traitement.

Si des signes d’arythmie cardiaque apparaissent sous escitalopram, letraitement doit être interrompu et un ECG doit être effectué.

Glaucome à angle fermé

Les ISRS dont l’escitalopram peuvent avoir un effet sur le diamètre de lapupille, entraînant une mydriase. Cet effet mydriatique peut réduire l’anglede l’œil, conduisant à une augmentation de la pression intra-oculaire et àun risque de glaucome à angle fermé, en particulier chez les patientsprédis­posés. L’escitalopram doit donc être utilisé avec précaution chezles patients ayant un glaucome à angle fermé ou des antécédents deglaucome.

Dysfonction sexuelle

Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) /inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (ounorépinéphrine) (IRSN) pourraient causer des symptômes de dysfonctionsexuelle (voir rubrique 4.8). Des cas de dysfonction sexuelle dont lessymptômes se sont prolongés malgré l’arrêt du traitement par des ISRS/IRSNont été rapportés.

Les ISRS et IRSNA peuvent augmenter le risque d’hémorragie du post-partum(voir rubriques 4.6, 4.8).

Excipients :

Ce médicament contient moins de 23 mg de sodium, c’est-à-dire qu’ilest essentiellement sans sodium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

IMAO non sélectifs et irréversibles

Des cas de réactions sévères ont été rapportés chez des patientstraités par un ISRS en association avec un inhibiteur de la monoamine oxydase(IMAO) non sélectif et irréversible ou chez des patients ayant récemmentinterrompu un traitement par ISRS et ayant débuté un traitement par un telIMAO (voir rubrique 4.3). Dans quelques cas, les patients ont présenté unsyndrome sérotoninergique (voir rubrique 4.8).

L'escitalopram est contre-indiqué en association avec un IMAO non sélectifet irréversible. Un traitement par escitalopram doit commencer au moins14 jours après l'arrêt d'un IMAO irréversible. Au moins 7 jours doivents'écouler entre la fin d'un traitement par escitalopram et le début d'untraitement par IMAO non sélectif et irréversible.

Inhibiteur de la MAO-A sélectif et réversible (moclobémide)

L'association de l'escitalopram avec un inhibiteur de la MAO-A estcontre-indiquée du fait du risque de survenue d'un syndrome sérotoninergi­que(voir rubrique 4.3). En cas de nécessité absolue, le traitement peut êtreinitié à la posologie minimale recommandée, et la surveillance clinique doitêtre renforcée.

Inhibiteur de la MAO non sélectif et réversible (linézolide)

L'antibiotique linézolide est un inhibiteur de la MAO non sélectif etréversible et ne doit pas être administré aux patients traités parescitalopram. En cas de nécessité absolue, il doit être administré à laposologie minimale et sous surveillance clinique étroite (voirrubrique 4.3).

Inhibiteur de la MAO-B sélectif et irréversible (sélégiline)

En cas d'association avec la sélégiline (inhibiteur de la MAO-Birréversible), la prudence est recommandée du fait d'un risque de survenued'un syndrome sérotoninergique. Des doses de sélégiline allant jusqu'à10 mg par jour ont été administrées en toute sécurité en association avecle citalopram racémique.

Allongement de l’intervalle QT

Aucune étude pharmacocinétique et pharmacodynamique sur l’escitalopram enassociation avec d’autres médicaments qui allongent l’intervalle QT n’aété réalisée. Un effet additif de l’escitalopram et de ces médicaments nepeut pas être exclu. Par conséquent, l’administration concomitanted’es­citalopram et de médicaments allongeant l’intervalle QT, tels que lesantiarythmiques de classe IA et III, les antipsychotiques (par exemple :dérivés de la phénothiazine, du pimozide, du halopéridol), lesantidépresseurs tricycliques, certains agents antimicrobiens (par exemple : lasparfloxacine, la moxifloxacine, l’érythromycine IV, la pentamidine, lestraitements antipaludiques en particulier l’halofantrine), certainsantihis­taminiques (l’astémizole, la mizolastine), est contre-indiquée.

Médicaments sérotoninergiques

L'association avec des médicaments sérotoninergiques (ex: tramadol,suma­triptan et autres triptans) peut conduire à un syndromeséroto­ninergique.

Médicaments abaissant le seuil épileptogène

Les ISRS peuvent abaisser le seuil épileptogène. La prudence estrecommandée lors de l'association à d'autres médicaments pouvant abaisser leseuil épileptogène (ex: antidépresseurs (tricycliques, ISRS), neuroleptiques(phé­nothiazines, thioxanthènes et butyrophénones), méfloquine, bupropion ettramadol).

Lithium, tryptophane

Une potentialisation des effets a été rapportée lors de l'administrati­onconcomitante d'ISRS et de lithium ou tryptophane, justifiant des précautionsd'emploi lors de telles associations.

Millepertuis

La prise concomitante de préparations à base de plantes contenant dumillepertuis (Hypericum perforatum) peut entraîner une augmentation del'incidence des effets indésirables (voir rubrique 4.4).

Hémorragie

Les effets des anticoagulants oraux peuvent être altérés lors d'uneassociation avec l'escitalopram. Les tests de la coagulation chez les patientstraités avec des anticoagulants oraux doivent être soigneusement contrôlés,en particulier lors du début et de l'arrêt du traitement par escitalopram(voir rubrique 4.4).

Alcool

Aucune interaction pharmacodynamique ou pharmacocinétique n'est attendueentre l'escitalopram et l'alcool. Néanmoins, comme avec les autrespsychotropes, l'association avec l'alcool est déconseillée.

Médicaments induisant une hypokaliémie/hy­pomagnésémie

La prudence est recommandée en cas d’utilisation concomitante demédicaments qui induisent une hypokaliémie/hy­pomagnésémie, car cesanomalies augmentent le risque d’arythmies malignes (voir rubrique 4.4).

Interactions pharmacocinétiques

Effets des autres médicaments sur la pharmacocinétique del'escitalopram

Le métabolisme de l'escitalopram implique essentiellement la voie del'isoenzyme CYP2C19. Dans une moindre mesure, les isoenzymes CYP3A4 et CYP2D6peuvent également y contribuer. Le S-DCT (escitalopram déméthylé),mé­tabolite majeur, semble être partiellement catabolisé par l'isoenzymeCYP2D6.

L'administration concomitante d'escitalopram et d'oméprazole (inhibiteur del'isoenzyme CYP2C19) à la posologie de 30 mg une fois par jour, a entraînéune augmentation modérée (d'environ 50 %) des concentrations plasmatiques del'escitalopram.

L'administration concomitante d'escitalopram avec de la cimétidine(in­hibiteur enzymatique non spécifique moyennement puissant) à la posologie de400 mg deux fois par jour, a montré une augmentation modérée (d'environ70 %) des concentrations plasmatiques de l'escitalopram. La prudence est doncrecommandée en cas d'association avec la cimétidine.

La prudence est donc recommandée en cas d'association avec des inhibiteursde l'isoenzyme CYP2C19 (ex: oméprazole, esoméprazole, fluconazole,flu­voxamine, lansoprazole, ticlopidine). Une diminution de la posologie del'escitalopram peut s'avérer nécessaire en fonction du suivi des effetsindésirables au cours du traitement concomitant (voir rubrique 4.4).

Effets de l'escitalopram sur la pharmacocinétique des autresmédicaments

L'escitalopram est un inhibiteur de l'isoenzyme CYP2D6. La prudence estrecommandée lors de l'association avec des médicaments principalemen­tmétabolisés par cette isoenzyme et dont la marge thérapeutique est étroitecomme le flécaïnide, la propafénone et le métoprolol (quand il est utilisédans les infarctus du myocarde), ou certains médicaments du SNC principalemen­tmétabolisés par le CYP2D6 comme les antidépresseurs tels que la désipramine,la clomipramine et la nortriptyline ou les antipsychotiques comme larispéridone, la thioridazine et l'halopéridol. Une adaptation de la posologiepeut être justifiée.

L'association avec la désipramine ou le métoprolol multiplie par deux laconcentration plasmatique de ces 2 substrats du CYP2D6.

Des études in vitro ont montré que l'escitalopram pouvait égalemententraîner une faible inhibition du CYP2C19. La prudence est recommandée lorsde l'association avec des médicaments métabolisés par le CYP2C19.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données cliniques relatives aux expositions à l'escitalopram durant lagrossesse sont limitées.

Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction(voir rubrique 5.3). ESCITALOPRAM EG ne devra donc être prescrit au cours de lagrossesse qu'en cas de nécessité clairement établie et seulement après uneévaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque.

Des données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation d'ISRS pendantla grossesse, en particulier en fin de grossesse, pourrait augmenter le risqued'hyper­tension artérielle pulmonaire persistante (HTAP) du nouveau-né. Lerisque observé a été d'environ 5 cas pour 1000 grossesses. Dans lapopulation générale, le risque d'HTAP est de 1 à 2 cas pour1000 grossesses.

Le nouveau-né doit être surveillé si la mère a poursuivi ESCITALOPRAM EGen fin de grossesse, particulièrement pendant le troisième trimestre. Unarrêt brutal du traitement doit être évité pendant la grossesse.

Les symptômes suivants peuvent survenir chez le nouveau-né après prisematernelle d'ISRS/IRSNa en fin de grossesse: détresse respiratoire, cyanose,apnée, convulsions, température instable, difficultés à s'alimenter,dif­ficultés à téter, vomissements, hypoglycémie, hypertonie, hypotonie,hype­rréflexie, tremblements, trémulations, irritabilité, léthargie, pleurspersistants, somnolence et troubles du sommeil. Ces symptômes peuvent être dusà des effets sérotoninergiques ou être liés à l'arrêt du traitement. Dansla majorité des situations, les complications débutent immédiatement ou trèsrapidement (<24 heures) après la naissance.

Les données issues d’études observationnelles indiquent un risque accru(moins de 2 fois supérieur) d’hémorragie du post-partum faisant suite àune exposition aux ISRS/IRSNA dans le mois précédant la naissance (voirrubriques 4.4, 4.8).

Il est probable que l'escitalopram soit excrété dans le lait maternel. Parconséquent, l'allaitement est déconseillé pendant le traitement.

Les données obtenues chez l’animal ont montré que le citalopram peutaltérer la qualité du sperme (voir rubrique 5.3).

Des cas cliniques chez l’homme observés avec certains ISRS ont montré quel'effet sur la qualité du sperme est réversible. Aucune répercussion sur lafertilité humaine n’a été observée jusqu’à présent.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Bien que l'escitalopram n'ait pas montré d'altération des fonctionscognitives et psychomotrices, il peut, comme tout produit psychotrope, altérerle jugement ou les capacités. Les patients doivent être prévenus des risquespotentiels que peut exercer ce médicament sur la conduite de véhicules etl’utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont surtout notés durant la première ou laseconde semaine du traitement et s'estompent habituellement par la suite enintensité et en fréquence.

Les effets indésirables connus pour la classe des ISRS et égalementrapportés pour l'escitalopram dans des études contrôlées versus placebo ourapportés spontanément depuis la commercialisation, sont listés ci-dessouspar classe système-organe et selon leur fréquence.

Les fréquences sont issues des études cliniques; elles n'ont pas étécorrigées comparativement au placebo. Les fréquences sont ainsi définies:très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent(≥ 1/1 000 à ≤ 1/100), rare (≥ 1/10 000 à ≤ 1/1 000), très rare(≤ 1/10 000) ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

1) Des cas d'idées et de comportements suicidaires ont été rapportésdurant le traitement par escitalopram ou peu après son arrêt (voirrubrique 4.4).

2) Ces effets indésirables ont été rapportés pour la classethérapeutique des ISRS.

3) Cet événement a été́ rapporté pour la classe thérapeutique desISRS et IRSNA (voir rubriques 4.4, 4.6).

Effets spécifiques à cette classe de médicaments

Des études épidémiologiques, réalisées principalement chez des patientsâgés de 50 ans et plus, montrent un risque accru de fractures osseuses chezles patients recevant des inhibiteurs sélectifs de la recapture de lasérotonine (ISRS) ou des antidépresseurs tricycliques. Le mécanismeconduisant à ce risque est inconnu.

Allongement de l’intervalle QT

Des cas d’allongement de l’intervalle QT et d’arythmie ventriculaire,in­cluant des torsades de pointes, ont été signalés durant la phase depharmacovigi­lance, en particulier chez les femmes et les patients présentantune hypokaliémie, un allongement de l’intervalle QT préexistant oud’autres pathologies cardiaques (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5,4.9 et 5.1).

Symptômes observés lors de l'arrêt du traitement

L'arrêt du traitement par ISRS/IRSNa (particulièrement lorsqu'il estbrutal) conduit habituellement à la survenue de symptômes liés à cet arrêt.Les réactions les plus fréquemment rapportées sont les suivantes: sensationsver­tigineuses, troubles sensoriels (incluant paresthésies et sensations de chocélectrique), troubles du sommeil (incluant insomnie et rêves intenses),agitation ou anxiété, nausées et/ou vomissements, tremblements, confusion,hyper­sudation, céphalées, diarrhée, palpitations, instabilité émotionnelle,i­rritabilité et troubles visuels. Généralement, ces événements sontd'intensité légère à modérée et sont spontanément résolutifs,né­anmoins, ils peuvent être d'intensité sévère et/ou se prolonger chezcertains patients. Il est donc conseillé lorsqu'un traitement par escitalopramn'est plus nécessaire, de diminuer progressivement les doses (voir rubriques4.2 et 4­.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Toxicité

Les données cliniques sur le surdosage en escitalopram sont limitées etcomprennent souvent un surdosage concomitant en plusieurs médicaments. Dans lamajorité des cas, peu de symptômes ont été rapportés voire aucun.

Des cas mortels de surdosage en escitalopram ont rarement été rapportésavec l'escitalopram seul; la majorité des cas comprenait un surdosageconco­mitant en plusieurs médicaments. Des doses d'escitalopram seul comprisesentre 400 et 800 mg ont été prises sans qu'aucun symptôme sévèren'apparaisse.

Symptômes

Les symptômes rapportés en cas de surdosage avec l'escitalopram concernentprin­cipalement le système nerveux central (allant de sensations vertigineuses,trem­blements et agitation, à de rares cas de syndrome sérotoninergi­que,convulsions et coma), le système gastro-intestinal (nausées/ vomissements) etle système cardiovasculaire (hypotension, tachycardie, allongement du QT etarythmie) et l'équilibre hydro-électrolytique (hypokaliémie,hy­ponatrémie).

Traitement

Il n'existe pas d'antidote spécifique de l'escitalopram. Une ventilation etune oxygénation adéquates du patient doivent être instaurées. Le lavagegastrique et l'administration de charbon activé doivent être envisagés. Lelavage gastrique doit être effectué dès que possible après ingestion dumédicament. La surveillance médicale portera sur les constantes vitales et surla fonction cardiaque. Une surveillance de l’électrocardi­ogramme estrecommandée en cas de surdosage chez les patients présentant une insuffisancecar­diaque congestive/bra­dyarythmie, les patients utilisant en même temps desmédicaments qui allongent l’intervalle QT ou les patients présentant untrouble métabolique (par exemple : une insuffisance hépatique).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antidépresseur / inhibiteur de larecapture de la sérotonine, code ATC : N06AB10.

L'escitalopram est un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine(5-HT) ayant une haute affinité pour le site de liaison principal. Il se lieégalement à un site allostérique sur le transporteur de la sérotonine, avecune affinité 1000 fois plus faible.

L'escitalopram n'a pas ou peu d'affinité pour un certain nombre derécepteurs incluant les récepteurs 5-HT1A, 5-HT2, dopaminergiques D1 et D2,α1-, α2– et β-adrénergiques, histaminergiques H1, cholinergiques(mus­cariniques) et pour les récepteurs aux benzodiazépines et auxopiacés.

L'inhibition de la recapture de la 5-HT est le seul mécanisme d'actionprobable expliquant les propriétés pharmacologiques et cliniques del'escitalopram.

Dans une étude en double aveugle de l’ECG, contrôlée contre placebo,chez des sujets en bonne santé, la variation du QTc (en utilisant la formule decorrection de Fridericia) par rapport à la valeur initiale a été de 4,3 msec(IC à 90 % : 2,2–6,4) à la dose de 10 mg/jour et de 10,7 msec (IC à90 % : 8,6–12,8) à la dose suprathérapeutique de 30 mg/jour (voirrubriques 4.3, 4.4, 4.5, 4.8 et 4.9).

Episodes dépressifs majeurs

L'escitalopram a montré son efficacité dans le traitement aigu desépisodes dépressifs majeurs dans 3 des 4 études à court terme(8 semaines) en double aveugle, versus placebo. Dans une étude de préventiondes rechutes à long terme, 274 patients qui avaient répondu pendant une phaseinitiale de traitement de 8 semaines en ouvert avec de l'escitalopram à 10 ou20 mg par jour, ont été randomisés pour poursuivre le traitement avec del'escitalopram à la même posologie ou du placebo, pour une durée allantjusqu'à 36 semaines. Dans cette étude, les patients ayant reçu del'escitalopram pendant 36 semaines présentaient un délai avant rechutesignifi­cativement plus long que ceux ayant reçu le placebo.

Trouble anxiété sociale

Dans le trouble anxiété sociale, l'escitalopram s'est montré efficace àla fois dans 3 études à court terme (12 semaines) et dans une étude deprévention des rechutes menée sur 6 mois chez les patients répondeurs.L'ef­ficacité des doses de 5, 10 et 20 mg par jour a été démontrée dansune étude de recherche de dose sur 24 semaines.

Trouble anxiété généralisée

L'escitalopram à des doses de 10 et 20 mg par jour s'est montré efficacedans les 4 études contrôlées versus placebo.

Les données poolées de 3 études de méthodologie similaire, regroupant421 patients traités par escitalopram et 419 patients traités par placebo,retrou­vaient respectivement 47,5 % et 28,9 % de répondeurs, ainsi que 37,1 %et 20,8 % de patients en rémission. Un effet durable est apparu dès lapremière semaine.

Le maintien de l'efficacité de l'escitalopram à une posologie de 20 mg parjour a été démontré dans une étude randomisée de maintien d'efficacité,con­duite sur 24 à 76 semaines, chez 373 patients ayant répondu à une phaseinitiale de traitement en ouvert de 12 semaines.

Troubles obsessionnels compulsifs

Dans une étude clinique randomisée en double insu, l'escitalopram à laposologie de 20 mg par jour s'est différencié du placebo pour le score totalsur l'échelle Y-BOCS après 12 semaines de traitement. Après 24 semaines detraitement, l'escitalopram aux posologies de 10 et 20 mg par jour s'estmontré supérieur au placebo.

L'escitalopram a démontré une efficacité dans la prévention des rechutes,à des posologies de 10 et 20 mg/jour, au cours d'une étude randomisée, endouble insu, contrôlée versus placebo de 24 semaines, chez des patientsrépondeurs à l'escitalopram après 16 semaines de traitement en ouvert.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'absorption est presque totale et indépendante de la prise alimentaire. Letemps moyen pour atteindre la concentration maximale (Tmax moyen) est de4 heures après doses répétées. Comme avec le citalopram racémique, labiodisponibilité absolue de l'escitalopram est d'environ 80 %.

Le volume apparent de distribution (Vd,β/F) après administration orale estde 12 à 26 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est inférieure à80 % pour l'escitalopram et ses principaux métabolites.

L'escitalopram est métabolisé par le foie en métabolites déméthylé etdidéméthylé. Tous deux sont pharmacologiquement actifs. D'autre part, l'azotepeut être métabolisé en N-oxyde métabolite par oxydation. L'escitalopram etses métabolites sont en partie excrétés sous forme glucuroconjuguée. Aprèsdes doses répétées, les concentrations moyennes en déméthyl et didéméthylméta­bolites atteignent respectivement 28–31 % et moins de 5 % de laconcentration en escitalopram. La biotransformation de l'escitalopram en sonmétabolite déméthylé fait intervenir principalement l'isoenzyme CYP2C19,avec une possible contribution des isoenzymes CYP3A4 et CYP2D6.

La demi-vie d'élimination (t½β) après des doses répétées est d'environ30 heures et la clairance plasmatique orale (Clorale) est d'environ 0,6 l/min.Les métabolites majeurs ont une demi-vie significativement plus longue.L'esci­talopram et ses métabolites majeurs semblent être éliminés par voiehépatique (métabolisme hépatique) et par voie rénale. La majeure partie estéliminée sous forme de métabolites urinaires.

La pharmacocinétique est linéaire. L'état d'équilibre des concentration­splasmatiques est atteint en une semaine. Une concentration moyenne àl'équilibre de 50 nmol/l (de 20 à 125 nmol/l) est atteinte pour uneposologie de 10 mg par jour.

Patients âgés de plus de 65 ans

L'escitalopram semble être éliminé plus lentement chez les sujets âgésque chez les jeunes patients. L'exposition systémique (AUC) est environ 50 %plus importante chez le sujet âgé comparativement au volontaire sain jeune(voir rubrique 4.2).

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère àmodérée (Stades A et B de la classification de Child-Pugh) la demi-vie del'escitalopram est environ deux fois plus longue et l'exposition est environ60 % plus importante comparativement aux sujets ayant une fonction hépatiquenormale (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

Une demi-vie plus longue et une augmentation mineure de l'AUC ont étéobservées avec le citalopram racémique chez les patients présentant unefonction rénale réduite (ClCR : 10 – 53 ml/min). Les concentration­splasmatiques des métabolites n'ont pas été étudiées, mais elles pourraientêtre augmentées (voir rubrique 4.2).

Polymorphisme

Il a été observé que les métaboliseurs lents pour l'isoenzyme CYP2C19 ontune concentration plasmatique de l'escitalopram 2 fois plus élevée que celledes métaboliseurs rapides. Aucune modification significative de l'AUC n'a étéobservée chez les métaboliseurs lents pour l'isoenzyme CYP2D6 (voirrubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études précliniques classiques complètes n'ont pas été réaliséesavec l'escitalopram du fait que les études toxicocinétiques et toxicologiques­conduites chez le rat avec l'escitalopram et le citalopram ont montré desrésultats similaires. De ce fait, les données obtenues avec le citaloprampeuvent être extrapolées à l'escitalopram.

Dans des études toxicologiques comparatives chez le rat, l'escitalopram etle citalopram ont entraîné une toxicité cardiaque incluant une insuffisancecar­diaque congestive après plusieurs semaines de traitement, à des dosesentraînant également des effets toxiques généraux. La cardiotoxicité sembleêtre corrélée aux pics de concentrations plasmatiques plutôt qu'àl'exposition systémique (AUC).

Les pics de concentrations plasmatiques de l'escitalopram pour lesquels aucuneffet indésirable n'a été observé, sont 8 fois supérieurs à ceux atteintsen clinique, alors que l'AUC est seulement de 3 à 4 fois supérieure à celleatteinte en clinique. Les valeurs d'AUC du citalopram, pour le S-énantiomère,sont 6 à 7 fois supérieures à l'exposition atteinte en clinique. Cesobservations sont probablement en relation avec une influence accrue sur lesamines biogènes, secondaire aux effets pharmacologiques primaires, entraînantdes effets hémodynamiques (réduction du flux coronaire) et une ischémie.Cependant, le mécanisme exact induisant une cardiotoxicité chez le rat n'estpas clair. L'expérience clinique avec le citalopram et l'expérience issue desessais cliniques avec l'escitalopram n'indiquent pas que ces observations aientune corrélation clinique.

Une augmentation de la teneur en phospholipides dans certains tissus commepar exemple dans le poumon, l'épididyme et le foie, a été observée chez lerat, après un traitement prolongé sur de longues périodes avec l'escitalopramet le citalopram. Ces observations sur l'épididyme et le foie ont étéretrouvées chez l'homme à des expositions similaires. Cet effet estréversible après l'arrêt du traitement. L'accumulation de phospholipides(phos­pholipidose) chez l'animal a été observée avec de nombreux médicamentsca­tioniques amphophiles. La pertinence de ce phénomène au regard de l'espècehumaine n'est pas connue.

Dans les études de développement chez le rat, des effets embryotoxiques(di­minution du poids fœtal et retard d'ossification réversible) ont étéobservés pour des expositions, en terme d'AUC, supérieures à celles atteintesen clinique. Aucune augmentation de la fréquence de malformations n'a étéretrouvée. Une étude de pré et de post-natalité a montré une diminution dela survie des portées au cours de la période de lactation pour desexpositions, en terme d'AUC, supérieures à celles atteintes en clinique.

Les études effectuées chez l’animal à une exposition bien supérieure àl’exposition chez l'homme ont montré que le citalopram entraîne uneréduction du taux de fertilité et du taux de fécondité, une réduction dunombre de nidations et des anomalies des spermatozoïdes. Aucune donnée de cetype chez l'animal n’est disponible pour l'escitalopram.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline (E460), croscarmellose sodique (E468), silicecolloïdale anhydre, stéarate de magnésium (E470b).

Pelliculage : hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171),macrogol 400.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes de 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 120, 200 comprimés sousplaquettes thermoformées (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MARICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 275 567 1 5 : 10 comprimés sous plaquette(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 275 568 8 3 : 14 comprimés sous plaquette(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 279 040 8 0 : 20 comprimés sous plaquette(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 275 569 4 4 : 28 comprimés sous plaquette(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 275 570 2 6 : 30 comprimés sous plaquette(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 275 571 9 4 : 50 comprimés sous plaquette(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 275 572 5 5 : 56 comprimés sous plaquette(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 275 573 1 6 : 60 comprimés sous plaquette(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 275 574 8 4 : 98 comprimés sous plaquette(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 275 575 4 5 : 100 comprimés sous plaquette(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 550 691 8 8 : 120 comprimés sous plaquette(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 585 571 7 0 : 200 comprimés sous plaquette(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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