ESCITALOPRAM KRKA 15 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ESCITALOPRAM KRKA 15 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Escitalopram.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...15 mg

Sous forme d’oxalated’es­citalopram...­.............­.............­.............­.............­.............­............19,170 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient(s) à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 154 mgde lactose (sous forme de lactose monohydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc, rond, biconvexe, à bords biseautés, avec undiamètre de 8,5 mm, « 15 » en noir sur une face du comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des épisodes dépressifs majeurs.

Traitement du trouble panique avec ou sans agoraphobie.

Traitement du trouble « anxiété sociale » (phobie sociale).

Traitement du trouble anxiété généralisée.

Traitement des troubles obsessionnels compulsifs.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

La sécurité à des posologies supérieures à 20 mg par jour n'a pas étédémontrée.

ESCITALOPRAM KRKA est administré en une seule prise journalière pendant lesrepas ou à distance de ceux-ci.

La posologie usuelle est de 10 mg par jour. En fonction de la réponsethérape­utique individuelle, la posologie pourra être augmentée jusqu'à20 mg par jour, posologie maximale.

Généralement, l'effet antidépresseur est obtenu après 2 à 4 semainesde traitement. Après la disparition des symptômes, la poursuite du traitementpendant au moins 6 mois est nécessaire à la consolidation de l'effetthérape­utique.

Une posologie initiale de 5 mg par jour est recommandée au cours de lapremière semaine de traitement, avant une augmentation à 10 mg par jour. Enfonction de la réponse thérapeutique individuelle, la posologie pourra êtreaugmentée jusqu'à un maximum de 20 mg par jour.

L'efficacité maximale est atteinte après environ 3 mois de traitement. Letraitement devra être poursuivi plusieurs mois.

La posologie usuelle est de 10 mg par jour. Deux à quatre semaines sontgénéralement nécessaires pour obtenir un soulagement des symptômes. Par lasuite, en fonction de la réponse thérapeutique individuelle, la posologiepourra être réduite à 5 mg par jour ou augmentée jusqu'à un maximum de20 mg par jour.

Le trouble anxiété sociale est une pathologie d'évolution chronique, et lapoursuite du traitement pendant douze semaines est recommandée pour renforcerla réponse thérapeutique. Un traitement prolongé de patients répondeurs aété étudié sur 6 mois et peut être envisagé au cas par cas pour prévenirles rechutes ; le bénéfice du traitement devra être réévalué àintervalles réguliers.

La terminologie « trouble anxiété sociale » est bien définie etcorrespond à une pathologie précise, qui doit être distinguée d'une simpletimidité excessive. Le traitement médicamenteux n'est indiqué que si cetrouble perturbe de façon importante les activités sociales ouprofessionnelles.

La place relative de ce traitement par rapport à la thérapie cognitive etcomportementale n'a pas été évaluée. Le traitement médicamenteux faitpartie de la stratégie thérapeutique générale.

La posologie initiale est de 10 mg en une prise par jour. En fonction de laréponse thérapeutique individuelle, la posologie pourra être augmentéejusqu'à un maximum de 20 mg par jour.

Le traitement au long cours des patients répondeurs à la posologie de20 mg par jour a été étudié pendant au moins 6 mois. Le bénéfice dutraitement et la posologie doivent être réévalués à intervalles réguliers(voir rubrique 5.1).

La posologie initiale est de 10 mg par jour. En fonction de la réponsethérape­utique individuelle, la posologie pourra être augmentée jusqu'à unmaximum de 20 mg par jour.

Les TOC constituant une pathologie d'évolution chronique, les patientsdoivent être traités pendant une période suffisante pour assurer ladisparition des symptômes.

Le bénéfice du traitement et la posologie devront être réévalués àintervalles réguliers (voir rubrique 5.1).

La posologie initiale est de 5 mg par jour. Cette posologie peut êtreaugmentée à 10 mg par jour en fonction de la réponse individuelle du patient(voir rubrique 5.2).

L'efficacité de l'escitalopram dans le trouble anxiété sociale n'a pasété étudiée chez les sujets âgés.

ESCITALOPRAM KRKA est déconseillé chez l'enfant et l'adolescent de moins de18 ans (voir rubrique 4.4).

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénalelégère ou modérée. La prudence est recommandée chez les patientsprésentant une insuffisance rénale sévère (ClCR inférieure à 30 ml/min)(voir rubrique 5.2).

Une posologie initiale de 5 mg par jour est recommandée pendant les deuxpremières semaines de traitement chez les patients présentant une insuffisancehé­patique légère à modérée. En fonction de la réponse thérapeutique­individuelle, la posologie pourra être augmentée à 10 mg par jour. Lavigilance est de mise chez les patients présentant une fonction hépatiquesévèrement réduite et l'augmentation posologique sera particulièremen­tprudente (voir rubrique 5.2).

Chez les patients connus comme étant des métaboliseurs lents de l'isoenzymeCYP2C19, une posologie initiale de 5 mg par jour est recommandée pendant lesdeux premières semaines de traitement. En fonction de la réponsethérape­utique individuelle, la posologie pourra être augmentée à 10 mg parjour (voir rubrique 5.2).

L'arrêt brutal doit être évité. Lors de l'arrêt du traitement parESCITALOPRAM KRKA, la posologie sera réduite progressivement sur une périoded'au moins une à deux semaines afin de diminuer le risque de symptômes liésà l'arrêt du traitement (voir rubriques 4.4 et 4.8). Si des symptômesinsup­portables apparaissent après une diminution de la posologie ou à l'arrêtdu traitement, le retour à la posologie précédemment prescrite pourra êtreenvisagé. Le médecin pourra ultérieurement reprendre la diminutionposo­logique, mais de façon plus progressive.

ESCITALOPRAM KRKA est administré en une seule prise journalière et peutêtre pris pendant ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

L’association à un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) non sélectifet irréversible est contre-indiquée en raison du risque de syndromeséroto­ninergique avec agitation, tremblements, hyperthermie (voirrubrique 4.5).

L’association de l’escitalopram à des inhibiteurs de laMAO-A réversibles (ex. : moclobémide) ou à un inhibiteur de la MAO nonsélectif et réversible, le linézolide, est contre-indiquée du fait du risquede survenue d’un syndrome sérotoninergique (voir rubrique 4.5).

L’escitalopram est contre-indiqué chez les patients présentant unallongement acquis ou congénital de l’intervalle QT.

L’escitalopram est contre-indiqué en association avec d’autresmédicaments connus pour induire un allongement de l’intervalle QT (voirrubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Ces mises en garde et précautions d’emploi s’appliquent à la classethérapeutique des ISRS (Inhibiteurs Sélectifs de la Recapture de laSérotonine).

L'utilisation d'ESCITALOPRAM KRKA est déconseillée chez les enfants etadolescents de moins de 18 ans. Des comportements de type suicidaire(ten­tatives de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalemen­tagressivité, comportement d'opposition et colère) ont été plus fréquemmentobservés au cours des études cliniques chez les enfants et adolescentstraités par antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo. Si, encas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoins prise, lepatient devra faire l'objet d'une surveillance attentive pour détecterl'appa­rition de symptômes suicidaires. De plus, on ne dispose d'aucune donnéede tolérance à long terme chez l'enfant et l’adolescent concernant lacroissance, la maturation et le développement cognitif et comportemental.

Certains patients souffrant de trouble panique peuvent présenter uneexacerbation des symptômes anxieux en début de traitement par antidépresseur­.Cette réaction paradoxale s'estompe généralement au cours des 2 premièressemaines de traitement. II est donc conseillé de débuter le traitement àfaible dose afin de réduire le risque de survenue de cet effet anxiogène (voirrubrique 4.2).

ESCITALOPRAM KRKA doit être interrompu si le patient présente desconvulsions pour la première fois ou si la fréquence des convulsions augmente(pour les patients chez qui une épilepsie a été diagnostiquée­précédemment). Les ISRS doivent être évités chez les patients présentantune épilepsie instable. En cas d'épilepsie contrôlée, une surveillanceétroite des patients est recommandée.

Les ISRS doivent être utilisés avec précaution chez les patientsprésentant des antécédents d'épisodes maniaques ou d'hypomanie. Les ISRSdoivent être interrompus en cas d'accès maniaque.

Un traitement par ISRS chez les patients diabétiques peut perturberl'équ­ilibre glycémique (hypoglycémie ou hyperglycémie). Un ajustementposo­logique de l'insuline ou des antidiabétiques oraux peut s'avérernécessaire.

La dépression est associée à un risque accru de pensées suicidaires,d'auto agressivité et de suicide (évènements liés au suicide). Ce risquepersiste jusqu'à l'apparition d'une rémission significative. Commel'amélioration peut ne pas apparaître au cours des toutes premières semainesou plus de traitement, les patients doivent être surveillés étroitementjusqu'à ce qu'une telle amélioration apparaisse. L'expérience cliniquegénérale laisse penser que le risque de suicide peut augmenter au cours despremières périodes du rétablissement.

Les autres troubles psychiatriques pour lesquels ESCITALOPRAM KRKA estprescrit peuvent aussi être associés à un risque accru d'évènements liésau suicide. De plus, ces troubles peuvent coexister avec un épisode dépressifmajeur. Les précautions observées pendant le traitement des patientsprésentant un épisode dépressif majeur doivent donc également êtreappliquées aux patients traités pour d'autres troubles psychiatriques.

Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ouceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter letraitement présentent un risque plus élevé de survenue d'idées suicidairesou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l'objet d'unesurveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d'essaiscliniques contrôles versus placebo sur l'utilisation d'antidépresseurs chezl'adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation durisque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 anstraités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo.

Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à hautrisque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement audébut du traitement et lors des changements de dose. Les patients (et leurentourage) devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenued'une aggravation clinique, l'apparition d'idées/compor­tements suicidaires ettout changement anormal du comportement et de prendre immédiatement un avismédical si ces symptômes survenaient.

L'utilisation des ISRS/IRSNa a été associée au développement d'uneakathisie, caractérisée par des impatiences ressenties comme désagréables oupénibles et un besoin de bouger souvent, ainsi que par une impossibilité àrester assis ou debout tranquillement. Ces troubles surviennent le plus souventau cours des toutes premières semaines de traitement. Une augmentation deposologie peut être préjudiciable aux patients ayant développé cessymptômes.

De rares cas d'hyponatrémie, probablement dus à une sécrétioninap­propriée de l'hormone antidiurétique (SIADH) ont été décrits avec lesISRS. Cette hyponatrémie disparaît généralement à l'arrêt du traitement.La prudence est recommandée chez les patients à risque tels que les personnesâgées, les patients présentant une cirrhose ou en cas d'association avecd'autres médicaments hyponatrémiants.

Des troubles hémorragiques cutanés, tels qu'ecchymoses et purpura, ontété décrits avec les ISRS. La prudence est recommandée en particulier chezles patients traités par des anticoagulants oraux ou des médicaments connuspour altérer la fonction plaquettaire (par exemple, parmi les antipsychotiques: les atypiques ou les phénothiazines, la plupart des antidépresseur­stricycliques, l'acide acétylsalicylique, les anti-inflammatoires nonstéroïdiens (AINS), la ticlopidine, le dipyridamole) et chez les patients dontla tendance aux hémorragies est connue.

En raison du peu de données cliniques disponibles sur l'administration d'unISRS simultanément à une électroconvul­sivothérapie, la prudence estrecommandée.

La prudence est recommandée si l'escitalopram est associé à desmédicaments sérotoninergiques tels que le sumatriptan ou autres triptans, letramadol et le tryptophane.

De rares cas de syndrome sérotoninergique ont été décrits chez despatients associant un traitement avec des ISRS et des médicamentssé­rotoninergiqu­es. Des symptômes tels qu'une agitation, des tremblements, desmyoclonies et une hyperthermie peuvent indiquer la survenue d'un tel syndrome.Dans ce cas, cette association doit être immédiatement interrompue et untraitement symptomatique instauré.

La prise concomitante d'ISRS et de préparations à base de plantes contenantdu millepertuis (Hypericum perforatum) peut entrainer une augmentation de lafréquence des effets indésirables (voir rubrique 4.5)

L'apparition de symptômes de sevrage lors de l'arrêt du traitement estfréquente, particulièrement si l'arrêt est brutal (voir rubrique 4.8). Dansles études cliniques, les effets indésirables rencontrés lors de l'arrêt dutraitement surviennent chez environ 25 % des patients traités par escitalopramet 15 % des patients sous placebo.

Le risque de survenue de symptômes liés à l'arrêt du traitement peutdépendre de plusieurs facteurs, dont la durée du traitement, la posologie etl'importance relative de la diminution de dose. Les réactions les plus souventrapportées sont les suivantes : sensations vertigineuses, perturbationssen­sorielles (incluant paresthésies et sensations de choc électriques),trou­bles du sommeil (incluant insomnie et rêves intenses), agitation ouanxiété, nausées et/ou vomissements, tremblements, confusion, hypersudation,cép­halées, diarrhée, palpitations, instabilité émotionnelle, irritabilitéet troubles visuels. Généralement, ces symptômes sont d'intensité légèreà modérée, cependant, ils peuvent être d'intensité sévère chez certainspatients.

Ils surviennent généralement durant les tous premiers jours d'arrêt detraitement, mais de très rares cas ont été rapportés chez des patients quiavaient par inadvertance oublié une prise.

Généralement, ces symptômes sont spontanément résolutifs et s'estompentha­bituellement en moins de 2 semaines, bien qu'ils puissent se prolonger danscertains cas (2 ou 3 mois, voire plus). II est par conséquent recommandé dediminuer progressivement les doses d'escitalopram sur une période de plusieurssemaines ou mois, selon les impératifs du patient (voir « Symptômes observéslors de l'arrêt du traitement », rubrique 4.2).

En raison d'une expérience clinique limitée, la prudence est recommandéechez les patients présentant une coronaropathie (voir rubrique 5.3).

II a été montré que l'escitalopram induit un allongement dose-dépendantde l'intervalle QT. Des cas d'allongement de l'intervalle QT et d'arythmieven­triculaire incluant des torsades de pointes, ont été rapportés depuis lacommerciali­sation, en particulier chez les femmes et les patients présentantune hypokaliémie, un allongement de l'intervalle QT préexistant ou d'autrespathologies cardiaques (voir rubriques 4.3, 4.5, 4.8, 4.9 et 5.1).

La prudence est recommandée chez les patients présentant une bradycardiesig­nificative, un infarctus aigu du myocarde récent ou souffrant d'insuffisance­cardiaque non équilibrée.

Des anomalies électrolytiques telles qu'une hypokaliémie ou unehypomagnésémie augmentent le risque d'arythmie maligne et doivent êtrecorrigées avant de débuter tout traitement par l'escitalopram.

Si un patient présentant une pathologie cardiaque stabilisée est traité,un contrôle de l'électrocardi­ogramme (EGG) doit être envisagé avant dedébuter le traitement.

Si des signes d'arythmie cardiaque apparaissent pendant le traitement parl'escitalopram, celui-ci doit être arrêté et un EGG doit être effectué.

Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, commel'escitalopram peuvent avoir un effet sur le diamètre de la pupille, résultanten une mydriase. Cet effet mydriatique peut conduire à une réduction del'angle de l'œil et à une augmentation de la pression intraoculaire et aboutirà un glaucome à angle fermé, en particulier chez les patients prédisposés.L'es­citalopram doit donc être utilisé avec prudence chez les patients atteintsde glaucome à angle fermé ou présentant des antécédents de glaucome.

Dysfonction sexuelle

Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine(IS­RS)/inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (ounorépinéphrine) (IRSN) pourraient causer des symptômes de dysfonctionsexuelle (voir rubrique 4.8). Des cas de dysfonction sexuelle dont lessymptômes se sont prolongés malgré l’arrêt du traitement par des ISRS/IRSNont été rapportés.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ IMAO non sélectifs et irréversibles

Des cas de réactions sévères ont été rapportés chez des patientstraités par un ISRS en association avec un inhibiteur de la monoamine oxydase(IMAO) non sélectif et irréversible et chez des patients ayant récemmentinterrompu un traitement par ISRS et ayant débuté un traitement par un telIMAO (voir rubrique 4.3). Dans quelques cas, les patients ont présenté unsyndrome sérotoninergique (voir rubrique 4.8).

L’escitalopram est contre-indiqué en association avec un IMAO nonsélectif et irréversible. Un traitement par escitalopram doit commencer aumoins 14 jours après l’arrêt d’un IMAO irréversible. Au moins 7 joursdoivent s’écouler entre la fin d’un traitement par escitalopram et ledébut d’un traitement par IMAO non sélectif et irréversible.

+ Inhibiteur de la MAO-A sélectif et réversible (moclobémide)

L’association de l’escitalopram avec un inhibiteur de la MAO-A tel quele moclobémide est contre-indiquée du fait du risque de survenue d’unsyndrome sérotoninergique (voir rubrique 4.3). En cas de nécessité absolue,le traitement peut être initié à la posologie minimale recommandée, et lasurveillance clinique doit être renforcée.

+ Inhibiteur de la MAO non sélectif et réversible (linézolide)

L’antibiotique linézolide est un inhibiteur de la MAO non sélectif etréversible et ne doit pas être administré aux patients traités parescitalopram. En cas de nécessité absolue, il doit être administré à laposologie minimale et sous surveillance clinique étroite (voirrubrique 4.3).

+ Inhibiteur de la MAO-B sélectif et irréversible (sélégiline)

En cas d’association avec la sélégiline (inhibiteur de la MAO-Birréversible), la prudence est recommandée du fait d’un risque de survenued’un syndrome sérotoninergique. Des doses de sélégiline allant jusqu’à10 mg par jour ont été administrées en toute sécurité en association avecle citalopram racémique.

+ Allongement de l’intervalle QT

Aucune étude pharmacocinétique et pharmacodynamique de l’escitalopra­massocié à des traitements allongeant l’intervalle QT n’a été réalisée.Un effet cumulatif de l’escitalopram et de ces traitements ne peut pas êtreexclu. Par conséquent, l’administration concomitante d’escitalopram et detraitements allongeant l’intervalle QT, tels que les anti-arythmiques declasse IA et III, les antipsychotiques (exemple : dérivés de phénotiazine,pi­mozide, halopéridol), les antidépresseurs tricycliques, certains agentsanti-microbiens (exemple : sparfloxacine, moxifloxacine, érythromycine IV,pentamidine, traitements anti-paludiques en particulier l’halofantrine),cer­tains anti-histaminiques (astémizole, mizolastine), estcontre-indiquée.

+ Médicaments sérotoninergiques

L’association avec des médicaments sérotoninergiques (ex : tramadol,suma­triptan et autres triptans) peut conduire à un syndromeséroto­ninergique.

+ Médicaments abaissant le seuil épileptogène

Les ISRS peuvent abaisser le seuil épileptogène. La prudence estrecommandée lors de l’association à d’autres médicaments pouvant abaisserle seuil épileptogène (ex : antidépresseurs (tricycliques, ISRS),neurolep­tiques (phénothiazines, thioxanthènes et butyrophénones),mé­floquine, bupropion et tramadol).

+ Lithium, tryptophane

Une potentialisation des effets a été rapportée lors de l’administrati­onconcomitante d’ISRS et de lithium ou tryptophane, justifiant des précautionsd’emploi lors de telles associations.

+ Millepertuis

La prise concomitante d’ISRS et de préparations à base de plantescontenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peut entraîner uneaugmentation de l’incidence des effets indésirables (voir rubrique 4.4).

+ Hémorragie

Les effets des anticoagulants oraux peuvent être altérés lors d’uneassociation avec l’escitalopram. Les tests de la coagulation chez les patientstraités avec des anticoagulants oraux doivent être soigneusement contrôlés,en particulier lors du début et de l’arrêt du traitement par escitalopram(voir rubrique 4.4).

L’utilisation concomitante d’anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS)peut augmenter le risque de saignement (voir rubrique 4.4).

+ Alcool

Aucune interaction pharmacodynamique ou pharmacocinétique n’est attendueentre l’escitalopram et l’alcool. Néanmoins, comme avec les autrespsychotropes, l’association avec l’alcool est déconseillée.

+ Médicaments induisant une hypokaliémie/hy­pomagnésémie

La prudence est recommandée en cas d’utilisation concomitante demédicaments qui induisent une hypokaliémie/hy­pomagnésémie, car cesanomalies augmentent le risque d’arythmies malignes (voir rubrique 4.4).

Effets des autres médicaments sur la pharmacocinétique del’escitalopram

Le métabolisme de l’escitalopram implique essentiellement la voie del’isoenzyme CYP2C19. Dans une moindre mesure, les isoenzymes CYP3A4 et CYP2D6peuvent également y contribuer. Le S-DCT (escitalopram déméthylé),mé­tabolite majeur, semble être partiellement catabolisé par l’isoenzymeCYP2D6.

L’administration concomitante d’escitalopram et d’oméprazole(in­hibiteur de l’isoenzyme CYP2C19) à la posologie de 30 mg une fois parjour, a entraîné une augmentation modérée (d’environ 50 %) desconcentrations plasmatiques de l’escitalopram.

L’administration concomitante d’escitalopram avec de la cimétidine(in­hibiteur enzymatique non spécifique moyennement puissant) à la posologie de400 mg deux fois par jour, a montré une augmentation modérée (d’environ70 %) des concentrations plasmatiques de l’escitalopram. La prudence estrecommandée lorsque l’escitalopram est administré en association avec lacimétidine. Une adaptation posologique peut être nécessaire.

La prudence est donc recommandée en cas d’association avec des inhibiteursde l’isoenzyme CYP2C19 (ex : oméprazole, esoméprazole, fluconazole,flu­voxamine, lansoprazole, ticlopidine) ou la cimétidine. Une diminution de laposologie de l’escitalopram peut s’avérer nécessaire en fonction du suivides effets indésirables au cours du traitement concomitant (voirrubrique 4.4).

Effets de l’escitalopram sur la pharmacocinétique des autresmédicaments

L’escitalopram est un inhibiteur de l’isoenzyme CYP2D6. La prudence estrecommandée lors de l’association avec des médicaments principalemen­tmétabolisés par cette isoenzyme et dont la marge thérapeutique est étroitecomme le flécaïnide, la propafénone et le métoprolol (quand il est utilisédans les infarctus du myocarde), ou certains médicaments du SNC principalemen­tmétabolisés par le CYP2D6 comme les antidépresseurs tels que la désipramine,la clomipramine et la nortriptyline ou les antipsychotiques comme larispéridone, la thioridazine et l’halopéridol. Une adaptation de laposologie peut être justifiée.

L’association avec la désipramine ou le métoprolol multiplie par deux laconcentration plasmatique de ces 2 substrats du CYP2D6.

Des études in vitro ont montré que l’escitalopram pouvait égalemententraîner une faible inhibition du CYP2C19. La prudence est recommandée lorsde l’association avec des médicaments métabolisés par le CYP2C19.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données cliniques relatives au traitement par escitalopram durant lagrossesse sont limitées.

Lors des études de toxicité sur la reproduction chez le rat, des effetsembryo- et fœtotoxiques ont été observés avec l'escitalopram mais aucuneaugmentation de l'incidence des malformations n'a été constatée (voirrubrique 5.3). ESCITALOPRAM KRKA ne devra donc être prescrit au cours de lagrossesse qu'en cas de nécessite clairement établie et seulement après uneévaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque.

Le nouveau-né doit être surveillé si la mère a poursuivi l'escitalopramen fin de grossesse, particulièrement pendant le troisième trimestre. Unarrêt brutal du traitement doit être évité pendant la grossesse.

Les symptômes suivants peuvent survenir chez le nouveau-né après prisematernelle d'ISRS/IRSNa en fin de grossesse : détresse respiratoire, cyanose,apnée, convulsions, température instable, difficultés à s'alimenter,vo­missements, hypoglycémie, hypertonie, hypotonie, hyperréflexie,trem­blements, agitation, irritabilité, léthargie, pleurs persistants,som­nolence et troubles du sommeil. Ces symptômes peuvent être dus à deseffets sérotoninergiques ou être liés à l'arrêt du traitement. Dans lamajorité des situations, les complications débutent immédiatement ou trèsrapidement (<24 heures) après la naissance.

Des données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation d'ISRS pendantla grossesse, en particulier en fin de grossesse, pourrait augmenter le risqued'hyper­tension artérielle pulmonaire persistante (HTAP) du nouveau-né. Lerisque observé a été d'environ 5 cas pour 1000 grossesses. Dans lapopulation générale, le risque d'HTAP est de 1 à 2 cas pour1000 grossesses.

II est probable que l'escitalopram soit excrété dans le lait maternel.

Par conséquent, l'allaitement est déconseillé pendant le traitement.

Les données chez l'animal ont montré que le citalopram pouvait affecter laqualité du sperme (voir rubrique 5.3).

Des cas rapportés chez l'homme traité par ISRS ont montré uneréversibilité de l'effet sur la qualité du sperme.

L'impact sur la fécondité humaine n'a pas été observé à ce jour.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Bien que l'escitalopram n'ait pas montré d'altération des fonctionscognitives et psychomotrices, il peut, comme tout produit psychotrope, altérerle jugement ou les capacités. Le patient doit donc être mis en garde contre lerisque potentiel d'altération de son aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont surtout notés durant la première ou laseconde semaine du traitement et s'estompent habituellement par la suite enintensité et en fréquence.

Les effets indésirables connus pour la classe des ISRS et égalementrapportés pour l’escitalopram dans des études contrôlées versus placebo ourapportés spontanément depuis la commercialisation, sont listés ci-dessouspar classe système-organe et selon leur fréquence.

Les fréquences sont issues des études cliniques ; elles n’ont pas étécorrigées comparativement au placebo. Les fréquences sont ainsi définies :très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent(≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), trèsrare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée surla base des données disponibles).

1 Des cas d’idées et de comportements suicidaires ont été rapportésdurant le traitement par escitalopram ou peu après son arrêt (voirrubrique 4.4).

2 Ces effets indésirables ont été rapportés pour la classethérapeutique des ISRS.

Des études épidémiologiques, réalisées principalement chez des patientsâgés de 50 ans et plus, montrent un risque accru de fractures osseuses chezles patients recevant des ISRS ou des antidépresseurs tricycliques (ATC). Lemécanisme conduisant à ce risque est inconnu.

L'arrêt du traitement par ISRS/IRSNa (particulièrement lorsqu'il estbrutal) conduit habituellement à la survenue de symptômes liés à cet arrêt.Les réactions les plus fréquemment rapportées sont les suivantes : sensationsver­tigineuses, troubles sensoriels (incluant paresthésies et sensations de chocélectrique), troubles du sommeil (incluant insomnie et rêves intenses),agitation ou anxiété, nausées et/ou vomissements, tremblements, confusion,hyper­sudation, céphalées, diarrhée, palpitations, instabilité émotionnelle,i­rritabilité et troubles visuels. Généralement, ces évènements sontd'intensité légère à modérée et sont spontanément résolutifs,né­anmoins, ils peuvent être d'intensité sévère et/ou se prolonger chezcertains patients. II est donc conseillé lorsqu'un traitement par escitalopramn'est plus nécessaire, de diminuer progressivement les doses (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Des cas d'allongement de l'intervalle QT ont été rapportés depuis lacommerciali­sation, en particulier chez des patients présentant une pathologiecardiaque préexistante. Dans une étude en double aveugle de I'ACG, contrôléeversus placebo, chez des sujets sains, l'allongement du QTc par rapport àl'état de base (en utilisant la formule de correction de fridericia) a été de4,3 msec à la posologie de 10 mg/jour et 10,7 msec à la posologie de30 mg/jour.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les données cliniques sur le surdosage en escitalopram sont limitées etcomprennent souvent un surdosage concomitant en plusieurs médicaments. Dans lamajorité des cas, peu de symptômes ont été rapportés voire aucun. Des casmortels de surdosage en escitalopram ont rarement été rapportés avecl'escitalopram seul ; la majorité des cas comprenait un surdosage concomitanten plusieurs médicaments. Des doses d'escitalopram seul comprises entre 400 et800 mg ont été prises sans qu'aucun symptôme sévère n'apparaisse.

Les symptômes rapportés en cas de surdosage avec l'escitalopram concernentprin­cipalement le système nerveux central (allant de sensations vertigineuses,trem­blements et agitation, à de rares cas de syndrome sérotoninergi­que,convulsions et coma), le système gastro-intestinal (nausées/vomis­sements) etle système cardiovasculaire (hypotension, tachycardie, allongement del'intervalle QT et arythmie) et l'équilibre hydro électrolytiqu­e(hypokaliémi­e, hyponatrémie).

II n'existe pas d'antidote spécifique de l'escitalopram. Une ventilation etune oxygénation adéquates du patient doivent être instaurées. Le lavagegastrique et l'administration de charbon activé doivent être envisagés. Lelavage gastrique doit être effectue dès que possible après ingestion dumédicament. La surveillance médicale portera sur les constantes vitales et surla fonction cardiaque, et s'accompagnera d'un traitement symptomatiqued'ap­point.

Un contrôle de l'électrocardi­ogramme est recommandé en cas de surdosage,chez les patients présentant une insuffisance cardiaqueconges­tive/bradyaryt­hmie, chez les patients utilisant des traitementsallon­geant l'intervalle QT ou chez les patients présentant un troublemétabolique (par exemple : une insuffisance hépatique).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIDÉPRESSEUR / INHIBITEUR SÉLECTIF DELA RECAPTURE DE LA SÉROTONINE, code ATC : N06AB10.

L’escitalopram est un inhibiteur sélectif de la recapture de lasérotonine (5-HT) ayant une haute affinité pour le site de liaison principal.Il se lie également à un site allostérique sur le transporteur de lasérotonine, avec une affinité 1000 fois plus faible.

L’escitalopram n'a pas ou peu d'affinité pour un certain nombre derécepteurs incluant les récepteurs 5-HT1A, 5-HT2, dopaminergiques D1 et D2,α1-, α2– et β-adrénergiques, histaminergiques H1, cholinergiques(mus­cariniques) et pour les récepteurs aux benzodiazépines et auxopiacés.

L’inhibition de la recapture de la 5-HT est le seul mécanisme d’actionprobable expliquant les propriétés pharmacologiques et cliniques del’escitalopram.

Dans une étude en double aveugle de l’ECG, contrôlée versus placebo,chez des sujets sains, la variation moyenne du QTc (en utilisant la formule decorrection de Fridericia) par rapport à la valeur initiale et versus placebo aété de 4,3 msec (IC 90 % : 2,2 ; 6,4) à la posologie de 10 mg/jour et de10,7 msec (IC 90 % : 8,6 ; 12,8) à la dose suprathérapeutique de 30 mg/jour(voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5, 4.8 et 4.9).

Épisodes dépressifs majeurs

L'escitalopram a montré son efficacité dans le traitement aigu desépisodes dépressifs majeurs dans 3 des 4 études à court terme(8 semaines) en double aveugle, versus placebo. Dans une étude de préventiondes rechutes à long terme, 274 patients qui avaient répondu pendant une phaseinitiale de traitement de 8 semaines en ouvert avec de l'escitalopram a 10 ou20 mg par jour, ont été randomisés pour poursuivre le traitement avec del'escitalopram à la même posologie ou du placebo, pour une durée allantjusqu'à 36 semaines. Dans cette étude, les patients ayant reçu del'escitalopram pendant 36 semaines présentaient un délai avant rechutesignifi­cativement plus long que ceux ayant reçu le placebo.

Trouble anxiété sociale

Dans le trouble anxiété sociale, l'escitalopram s'est montré efficace àla fois dans 3 études à court terme (12 semaines) et dans une étude deprévention des rechutes menée sur 6 mois chez les patients répondeurs.L'ef­ficacité des doses de 5, 10 et 20 mg par jour a été démontrée dansune étude de recherche de dose sur 24 semaines.

Trouble anxiété généralisée

L'escitalopram à des doses de 10 et 20 mg par jour s'est montré efficacedans les 4 études contrôlées versus placebo.

Les données poolées de 3 études de méthodologie similaire, regroupant421 patients traités par escitalopram et 419 patients traités par placebo,retrou­vaient respectivement 47,5 % et 28,9 % de répondeurs, ainsi que 37,1 %et 20,8 % de patients en rémission. Un effet durable est apparu dès lapremière semaine.

Le maintien de l'efficacité de l'escitalopram à une posologie de 20 mg parjour a été démontré dans une étude randomisée de maintien d'efficacité,con­duite sur 24 à 76 semaines, chez 373 patients ayant répondu a une phaseinitiale de traitement en ouvert de 12 semaines.

Troubles obsessionnels compulsifs

Dans une étude clinique randomisée en double insu, l'escitalopram à laposologie de 20 mg par jour s'est différencié du placebo pour le score totalsur l'échelle Y-BOCS après 12 semaines de traitement.

Après 24 semaines de traitement, l'escitalopram aux posologies de 10 et20 mg par jour s'est montré supérieur au placebo.

L'escitalopram a démontré une efficacité dans la prévention des rechutes,à des posologies de 10 et 20 mg/jour, au cours d'une étude randomisée, endouble insu, contrôlée versus placebo de 24 semaines, chez des patientsrépondeurs à l'escitalopram après 16 semaines de traitement en ouvert.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'absorption est presque totale et indépendante de la prise alimentaire. Letemps moyen pour atteindre la concentration maximale (Tmax moyen) est de4 heures après doses répétées. Comme avec le citalopram racémique, labiodisponibilité absolue de l'escitalopram est d'environ 80 %.

Le volume apparent de distribution (Vd,β/F) après administration orale estde 12 à 26 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est inférieure à80 % pour l'escitalopram et ses principaux métabolites.

L'escitalopram est métabolisé par le foie en métabolites déméthylé etdidéméthylé. Tous deux sont pharmacologiquement actifs. D'autre part, l'azotepeut être métabolisé en N-oxyde métabolite par oxydation. L'escitalopram etses métabolites sont en partie excrétés sous forme glucuroconjuguée. Aprèsdes doses répétées, les concentrations moyennes en déméthyl et didéméthylméta­bolites atteignent respectivement 28–31 % et moins de 5 % de laconcentration en escitalopram. La biotransformation de l'escitalopram en sonmétabolite déméthylé fait intervenir principalement l'isoenzyme CYP2C19,avec une possible contribution des isoenzymes CYP3A4 et CYP2D6.

La demi-vie d'élimination (t½β) après des doses répétées est d'environ30 heures et la clairance plasmatique orale (Clorale) est d'environ 0,6 L/min.Les métabolites majeurs ont une demi-vie significativement plus longue.L'esci­talopram et ses métabolites majeurs semblent être éliminés par voiehépatique (métabolisme hépatique) et par voie rénale. La majeure partie estéliminée sous forme de métabolites urinaires.

La pharmacocinétique est linéaire. L'état d'équilibre des concentration­splasmatiques est atteint en une semaine. Une concentration moyenne àl'équilibre de 50 nmol/l (de 20 à 125 nmol/l) est atteinte pour uneposologie de 10 mg par jour.

L'escitalopram semble être éliminé plus lentement chez les sujets âgésque chez les jeunes patients. L'exposition systémique (AUC) est environ 50 %plus importante chez le sujet âgé comparativement au volontaire sain jeune(voir rubrique 4.2).

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère àmodérée (Stades A et B de la classification de Child-Pugh), la demi-vie del'escitalopram est environ deux fois plus longue et l'exposition est environ60 % plus importante comparativement aux sujets ayant une fonction hépatiquenormale (voir rubrique 4.2).

Une demi-vie plus longue et une augmentation mineure de l'AUC ont étéobservées avec le citalopram racémique chez les patients présentant unefonction rénale réduite (Clcr : 10 – 53 ml/min). Les concentration­splasmatiques des métabolites n'ont pas été étudiées, mais elles pourraientêtre augmentées (voir rubrique 4.2).

Il a été observé que les métaboliseurs lents pour l'isoenzyme CYP2C19 ontune concentration plasmatique de l'escitalopram 2 fois plus élevée que celledes métaboliseurs rapides. Aucune modification significative de l'AUC n'a étéobservée chez les métaboliseurs lents pour l'isoenzyme CYP2D6 (voirrubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études précliniques classiques complètes n'ont pas été réaliséesavec l'escitalopram du fait que les études toxicocinétiques et toxicologiques­conduites chez le rat avec l'escitalopram et le citalopram ont montré desrésultats similaires. De ce fait, les données obtenues avec le citaloprampeuvent être extrapolées à l'escitalopram.

Dans des études toxicologiques comparatives chez le rat, l'escitalopram etle citalopram ont entraîné une toxicité cardiaque incluant une insuffisancecar­diaque congestive après plusieurs semaines de traitement, à des dosesentraînant également des effets toxiques généraux. La cardiotoxicité sembleêtre corrélée aux pics de concentrations plasmatiques plutôt qu'àl'exposition systémique (AUC). Les pics de concentrations plasmatiques del'escitalopram pour lesquels aucun effet indésirable n'a été observé, sont8 fois supérieurs à ceux atteints en clinique, alors que l'AUC est seulementde 3 à 4 fois supérieure à celle atteinte en clinique. Les valeurs d'AUC ducitalopram, pour le S-énantiomère, sont 6 à 7 fois supérieures àl'exposition atteinte en clinique. Ces observations sont probablement enrelation avec une influence accrue sur les amines biogènes, secondaire auxeffets pharmacologiques primaires, entraînant des effets hémodynamiques(ré­duction du flux coronaire) et une ischémie. Cependant, le mécanisme exactinduisant une cardiotoxicité chez le rat n'est pas clair. L'expériencecli­nique avec le citalopram et l'expérience issue des essais cliniques avecl'escitalopram n'indiquent pas que ces observations aient une corrélationcli­nique.

Une augmentation de la teneur en phospholipides dans certains tissus commepar exemple dans le poumon, l'épididyme et le foie, a été observée chez lerat, après un traitement prolongé sur de longues périodes avec l'escitalopramet le citalopram. Ces observations sur l'épididyme et le foie ont étéretrouvées chez l'homme à des expositions similaires. Cet effet estréversible après l'arrêt du traitement. L'accumulation de phospholipides(phos­pholipidose) chez l'animal a été observée avec de nombreux médicamentsca­tioniques amphiphiles. La pertinence de ce phénomène au regard de l'espècehumaine n'est pas connue.

Dans les études de développement chez le rat, des effets embryotoxiques(di­minution du poids fœtal et retard d'ossification réversible) ont étéobservés pour des expositions, en terme d'AUC, supérieures à celles atteintesen clinique. Aucune augmentation de la fréquence de malformations n'a étéretrouvée. Une étude de pré et de post-natalité a montré une diminution dela survie des portées au cours de la période de lactation pour desexpositions, en terme d'AUC, supérieures à celles atteintes en clinique.

Des données chez l’animal ont montré une diminution des indices defécondité et de grossesse, une diminution du nombre de nidation et un spermeanormal lors d’une exposition à des doses de citalopram très supérieuresaux doses thérapeutiques. Aucune donnée chez l’animal relative à ce sujetn’est disponible pour l’escitalopram.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Lactose monohydraté, crospovidone, povidone K30, cellulose microcristalli­ne,amidon de maïs prégélatinisé, stéarate de magnésium (E470b).

Pelliculage :

Hypromellose 6cP (E464), dioxyde de titane (E171), lactose monohydraté,ma­crogol 3000, triacétine, encre noire (Shellac (E904), oxyde de fer noir(E172), propylèneglycol (E1520)).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage d'origine à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 et 100 comprimés pelliculés sousplaquettes (OPA/Aluminium/PVC-Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

KRKA, D.D., NOVO MESTO

ŠMARJEŠKA CESTA 6

8501 NOVO MESTO

SLOVÉNIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 278 085 8 6 : 14 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC-Aluminium)

· 34009 278 086 4 7 : 20 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC-Aluminium)

· 34009 278 087 0 8 : 28 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC-Aluminium)

· 34009 278 088 7 6 : 30 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC-Aluminium)

· 34009 586 401 8 6 : 50 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC-Aluminium)

· 34009 586 402 4 7 : 56 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC-Aluminium)

· 34009 586 403 0 8 : 60 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC-Aluminium)

· 34009 586 404 7 6 : 90 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC-Aluminium)

· 34009 586 405 3 7 : 100 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC-Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Retour en haut de la page