ESMOCARD 100 mg/10 ml, solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ESMOCARD 100 mg/10 ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Le flacon de 10 ml de solution injectable contient 100 mg de chlorhydrated’es­molol.

1 ml de solution aqueuse contient 10 mg de chlorhydrate d’esmolol(10 mg/ml­).

Excipients : ce médicament contient environ 0,34 mmol (ou 7,88 mg) desodium par flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

La solution est limpide et incolore.

La solution a un pH compris entre 4,5 et 5,5 et une osmolarité d'environ140 mOsm/l.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ESMOCARD 100 mg/10 ml est indiqué en cas de tachycardie supraventricu­laire(hors cas de syndromes de pré-excitation), en période péri etpost-opératoire chez des patients présentant une fibrillation ou un flutterauriculaire afin d'obtenir un contrôle rapide de la fréquence ventriculaire etdans toute autre situation pour laquelle un contrôle à court terme de lafréquence ventriculaire par un produit de courte durée d'action estnécessaire.

ESMOCARD 100 mg/10 ml est également indiqué en cas de tachycardie etd'hypertension artérielle en période péri-opératoire et en cas detachycardie sinusale non compensatoire, si le médecin considère quel'accélération du rythme cardiaque doit être traitée.

ESMOCARD 100 mg/10 ml n’est pas indiqué pour une utilisation chez lesenfants de moins de 18 ans (voir rubrique 4.2).

ESMOCARD 100 mg/10 ml n'est pas indiqué pour une utilisation chronique.

4.2. Posologie et mode d'administration

La solution injectable ESMOCARD 100 mg/10 ml en flacon de 10 ml est unesolution limpide et incolore prête à l’emploi pour une administration enintraveineuse. La concentration de ce produit est de 10 mg/ml de chlorhydrated’es­molol.

Tachyarythmie supraventriculaire

La posologie d’ESMOCARD 100 mg/10 ml doit être adaptée à chaquepatient. Chaque palier est constitué d’une dose de charge suivie d’une dosed’entretien.

La dose d’entretien efficace d’ESMOCARD 100 mg/10 ml est comprise entre50 et 200 microgram­mes/kg/minute, bien que des doses jusqu’à300 microgrammes/kg/mi­nute aient été utilisées. Chez quelques patients ladose de 25 microgrammes/kg/mi­nute s’est avérée efficace.

Lorsque l’on s’approche de la fréquence cardiaque souhaitée ou du seuilde tolérance (ex. : pression artérielle diminuée), NE PAS ADMINISTRER la dosede charge suivante et diminuer la dose incrémentielle d'entretien de50 microgrammes/kg/min à 25 microgrammes/kg/min voire moins. Si nécessaire,au­gmenter la durée de chaque palier de titration en passant de 5 à10 minutes.

NB : Aucun bénéfice supplémentaire n'a été observé pour des dosesd'entretien dépassant 200 microgram­mes/kg/min. De plus, la tolérance desdoses supérieures à 300 microgram­mes/kg/min n'a fait l'objetd'aucu­ne étude.

En cas de survenue d’un effet indésirable, la posologie d’ESMOCARD100 mg/10 ml peut être réduite ou son administration interrompue. Les effetspharmaco­logiques indésirables devraient disparaître dans un délai de30 minutes.

En cas de réaction locale au niveau du site de perfusion, il convientd’utiliser un autre site de perfusion et de veiller à éviterl’extra­vasation.

L’administration d’ESMOCARD 100 mg/10 ml sur une période supérieure à24 heures n’a pas fait l’objet d’une évaluation approfondie. Les duréesde perfusion supérieures à 24 heures doivent être utilisées avecprécaution.

On ignore si l’arrêt brusque de l’esmolol entraîne des symptômes desevrage tels que ceux qui peuvent être observés lors de l’arrêt brusqued’un traitement chronique par les bêta-bloquants chez des patientscorona­riens. Il convient de faire preuve de prudence en cas d'arrêt brusque del’administration d’ESMOCARD 100 mg/10 ml chez des patients coronariens.

Tachycardie et hypertension en période péri-opératoire

Pour les tachycardies et l’hypertension artérielle en périodepéri-opératoire, les schémas posologiques peuvent varier comme suit :

a) Pour un traitement per-opératoire, pendant l'anesthésie, quand uncontrôle immédiat est nécessaire :

· injection IV d’une dose de charge sous forme d'un bolus de 80 mg en15 à 30 secondes, suivie d’une perfusion de 150 microgram­mes/kg/min, quipeut être augmentée jusqu'à 300 microgram­mes/kg/mn.

b) Lors du réveil anesthésique

· perfusion d’une dose de 500 microgram­mes/kg/min pendant 4 minutessuivie d’une perfusion à la dose de 300 microgram­mes/kg/mn.

c) En période post-opératoire, quand une augmentation progressive de laposologie est possible

· injection I.V. d'une dose de charge de 500 microgram­mes/kg/min en1 minute au début de chaque palier afin d'obtenir une action rapide, puisutiliser une dose d’entretien progressive de 50, 100, 150, 200, 250 et300 microgrammes/kg/min pendant 4 minutes jusqu'à obtention de l’effetthérape­utique recherché.

Dès que la fréquence cardiaque souhaitée et qu’un état clinique stablesont atteints chez le patient, le relais par d’autres médicaments (ex :anti-arythmiques ou inhibiteurs calciques) peut être envisagé.

Réduction de la posologie : Lorsqu’ESMOCARD 100 mg/10 ml doit êtreremplacé par d’autres médicaments, le médecin devra attentivement seréférer aux instructions sur l’étiquetage du produit choisi et réduire laposologie d’ESMOCARD 100 mg/10 ml comme suit :

· 1) Dans la première heure suivant l’administration de la première dosede l’autre médicament, réduire de moitié (50 %) le débit de perfusiond’ESMOCARD 100 mg/10 ml.

· 2) Après l’administration de la deuxième dose de l’autremédicament, surveiller la réponse obtenue chez le patient. Si la fréquencecardiaque est maintenue constante pendant la première heure, arrêter laperfusion d’ESMOCARD 100 mg/10 ml.

Information de posologie complémentaire : Lorsque l’on s’approche de lafréquence cardiaque souhaitée ou du seuil de tolérance (ex. : pressionartérielle diminuée), NE PAS ADMINISTRER la dose de charge suivante etdiminuer la dose incrémentielle d'entretien à 12,5 –25 microgrammes/kg/min. Si nécessaire, augmenter la durée de chaque palier detitration en passant de 5 à 10 minutes.

Le traitement par ESMOCARD 100 mg/10 ml doit être interrompu lorsque lafréquence cardiaque ou la pression artérielle approchent rapidement oudépassent une limite de sécurité, puis repris sans dose de charge à une doseinférieure dès que la fréquence cardiaque ou la pression artérielle sontrevenues à un niveau acceptable.

Sujets âgés

Les sujets âgés doivent être traités avec prudence, en commençant parune dose plus faible. Aucune étude n’a été réalisée spécifiquement chezle sujet âgé. Néanmoins, l’analyse des données recueillies chez252 patients de plus de 65 ans n’a pas mis en évidence de modification deseffets pharmacodynamiques en comparaison avec des patients de moins de65 ans.

Patients souffrant d’insuffisance rénale

Chez les insuffisants rénaux, il conviendra de faire preuve de prudence lorsde l’administration d’ESMOCARD 100 mg/10 ml par perfusion, en raison del’élimination rénale du métabolite acide inchangé d’ESMOCARD 100 mg/10ml. L’élimination du métabolite acide est considérablement réduite chezles patients atteints de maladie rénale au stade terminal, la demi-vied’élimination étant décuplée par rapport à la normale et lesconcentrations plasmatiques étant considérablement augmentées.

Patients souffrant d’insuffisance hépatique

En cas d'insuffisance hépatique, aucune précaution particulière n'estnécessaire en raison du rôle majeur joué par les estérases érythrocytairesdans le métabolisme d’ESMOCARD 100 mg/10 ml.

Population pédiatrique (âgée de moins de 18 ans)

La sécurité et l’efficacité d’ESMOCARD 100 mg/10 ml n’ont pas étéétablies chez les enfants de moins de 18 ans.

En conséquence, ESMOCARD 100 mg/10 ml n’est pas indiqué pourl’utilisation dans la population pédiatrique (voir rubrique 4.1).

Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.1 et5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1. ;

· Bradycardie sinusale sévère (moins de 50 battements par minute) ;

· Maladie du sinus, troubles graves de la conduction auriculo-ventriculaire(en l’absence de stimulateur cardiaque), bloc auriculo-ventriculaire dudeuxième ou du troisième degré ;

· Choc cardiogénique ;

· Hypotension sévère ;

· Insuffisance cardiaque décompensée ;

· Administration concomitante ou récente de vérapamil par voieintraveineuse. ESMOCARD 100 mg/10 ml ne doit pas être administré dans les48 heures suivant l'arrêt du traitement par vérapamil (voir rubrique4.5) ;

· Phéochromocytome non traité ;

· Hypertension pulmonaire ;

· Crise d’asthme aiguë ;

· Acidose métabolique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde

Il est conseillé de surveiller continuellement la pression artérielle etl'ECG chez tous les patients traités par l'esmolol. En cas d'épisodehypo­tensif, le débit de la perfusion devra être ralenti et, si nécessaire,in­terrompu.

ESMOCARD 100 mg/10 ml doit être utilisé avec prudence pour le contrôle dela réponse ventriculaire chez les patients souffrant d’arythmiessu­praventricula­ires en cas d’instabilité hémodynamique ou d’administrati­onconcomitante d’autres médicaments réduisant toutes les fonctions suivantesou certaines d’entre elles : résistances périphériques, remplissageven­triculaire, contractilité myocardique ou propagation de l’impulsionélec­trique dans le myocarde. Malgré la rapidité du début et de l’arrêtdes effets d’ESMOCARD 100 mg/10 ml, de graves réactions peuvent se produire,y compris une perte de conscience, un choc cardiogénique, un arrêt cardiaque.Plusieurs cas de décès ont été rapportés chez des patients aux situationscliniques complexes pour lesquels ESMOCARD 100 mg/10 ml avait été utilisépour contrôler la fréquence ventriculaire.

L’effet secondaire le plus fréquemment observé est l’hypotension, quiest liée à la dose, mais qui peut survenir à n’importe quelle dose. Il peutêtre grave. En cas d’épisode hypotensif, le débit de la perfusion devraêtre diminué et, si nécessaire, interrompu. L’hypotension esthabituellement réversible (dans les 30 minutes suivant l’arrêt del’administration d’ESMOCARD 100 mg/10 ml). Dans certains cas, desinterventions supplémentaires peuvent être nécessaires pour rétablir lapression artérielle. Chez les patients ayant une pression artériellesys­tolique basse, une attention particulière sera portée pendant la titrationet pendant la perfusion d’entretien.

Une bradycardie, y compris une bradycardie grave et un arrêt cardiaques’est produite lors de l’utilisation d’ESMOCARD 100 mg/10 ml. ESMOCARD100 mg/10 ml doit être utilisé avec une prudence particulière chez lespatients ayant un rythme cardiaque bas avant le traitement et seulement lorsqueles avantages potentiels sont considérés comme l’emportant sur lerisque.

ESMOCARD 100 mg/10 ml est contre-indiqué chez les patients atteints debradycardie sinusale sévère préexistante (voir rubrique 4.3). Si lafréquence cardiaque devient inférieure à 50 – 55 battements par minute aurepos et si le patient présente des symptômes liés à la bradycardie, laposologie doit être réduite ou l’administration stoppée.

Il est recommandé d’arrêter progressivement la perfusion en raison durisque de tachycardie par effet rebond.

Les sujets âgés doivent être traités avec précaution, en débutant avecune posologie plus faible, mais la tolérance est généralement bonne chez lessujets âgés.

Une stimulation sympathique est nécessaire pour maintenir la fonctioncircu­latoire en cas d’insuffisance cardiaque congestive. L’action desbêta-bloquants risque de diminuer davantage la contractilité myocardique etd’aggraver l’insuffisance cardiaque. Une dépression continue du myocardepar des bêta-bloquants pendant une certaine période de temps peut parfoisentraîner une insuffisance cardiaque.

Il faut faire preuve de prudence lors de l’utilisation d’EMOCARD100 mg/10 ml chez des patients dont la fonction cardiaque est compromise. Aupremier signe ou symptôme d’insuffisance cardiaque, il conviendrad’in­terrompre le traitement par ESMOCARD 100 mg/10 ml. Bien quel’interruption du traitement puisse être suffisante en raison de la courtedemi-vie d’élimination d’ESMOCARD 100 mg/10 ml, un traitement spécifiquepeut également être envisagé (voir rubrique 4.9). ESMOCARD 100 mg/10 ml estcontre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance cardiaquedécom­pensée (voir rubrique 4.3).

En raison de leur effet négatif sur le temps de conduction, lesbêta-bloquants doivent uniquement être administrés avec prudence aux patientsprésentant un bloc auriculo-ventriculaire du premier degré ou d’autrestroubles de la conduction cardiaque (voir rubrique 4.3).

ESMOCARD 100 mg/10 ml doit être utilisé avec prudence et seulement aprèsun prétraitement avec des inhibiteurs des récepteurs alpha chez les patientsatteints de phéochromocytome (voir rubrique 4.3).

La prudence est de mise lorsque ESMOCARD 100 mg/10 ml est utilisé pourtraiter l’hypertension après une hypothermie induite.

Les patients atteints d’une maladie bronchospastique ne doiventgénéralement pas recevoir de bêta-bloquants. En raison de sa sélectivitébêta-1 relative et de la possibilité d’adaptation de la posologie, ESMOCARD100 mg/10 ml devra être utilisé avec prudence chez les patients atteints demaladies bronchospastiques. Néanmoins, la sélectivité bêta-1 n’étant pasabsolue, la dose d’ESMOCARD 100 mg/10 ml doit être ajustée avec prudencepour obtenir la plus faible dose efficace possible. En présence d’unbronchospasme, la perfusion doit être interrompue immédiatement et un agonistebêta-2 doit être administré si nécessaire.

Chez un patient déjà traité par un agoniste bêta-2, il peut êtrenécessaire d’en revoir la dose.

ESMOCARD 100 mg/10 ml devra être utilisé avec prudence chez les patientsprésentant des antécédents de respiration sifflante ou d’asthme.

Précautions

Utiliser ESMOCARD 100 mg/10 ml avec prudence chez les patients diabétiquesou en cas de soupçon d’hypoglycémie. La gravité de l’hypoglycémie estmoins importante que celle constatée avec des β-bloquants moinscardio-sélectifs. Les bêta-bloquants peuvent masquer les symptômesannon­ciateurs d’une hypoglycémie tels qu’une tachycardie.

Cependant, les étourdissements et la transpiration peuvent ne pas êtreaffectés. L’utilisation concomitante de bêta-bloquants et d’agentsantidi­abétiques peut augmenter l’effet des agents antidiabétiques (baisse dela glycémie) (voir rubrique 4.5).

L’utilisation de concentration de 20 mg/ml a été associée à uneirritation veineuse importante et à une thrombophlébite chez l’animal etchez l’homme. L’extravasation de 20 mg/ml peut entraîner une réactionlocale sévère voire une nécrose cutanée.

Des réactions au niveau du site de perfusion ont été observées lors del’utilisation de concentrations de 10 mg/ml. Les perfusions dans des petitesveines ou avec des aiguilles à ailettes doivent être évitées.

Les bêta-bloquants peuvent augmenter le nombre et la durée des crisesd’angor chez les patients atteints d’angor de Prinzmetal en raison de lavasoconstriction de l’artère coronaire provoquée par les récepteurs alphanon inhibés. Ne pas administrer les β-bloquants non sélectifs à ces patientset les β-bloquants bêta 1 sélectifs seront administrés avec la plus grandeprudence.

Chez les patients hypovolémiques, ESMOCARD 100 mg/10 ml peut entraîner uneatténuation de la tachycardie réflexe et augmenter le risque d’un collapsuscircu­latoire. C’est pourquoi ESMOCARD 100 mg/10 ml doit être utilisé avecprécaution chez de tels patients.

Chez les patients atteints de troubles circulatoires périphériques(syn­drome ou maladie de Raynaud, claudication intermittente), lesbêta-bloquants doivent être utilisés avec une grande prudence car ils peuventaggraver ces troubles.

Certains bêta-bloquants, en particulier ceux administrés par voieintraveineuse, y compris ESMOCARD 100 mg/10 ml, ont été associés à uneaugmentation des taux de potassium sérique et à l’hyperkaliémie. Le risqueest accru chez les patients présentant des facteurs de risque commel’insuffisance rénale et ceux en hémodialyse.

Les bêta-bloquants peuvent augmenter la sensibilité aux allergènes et lagravité des réactions anaphylactiques. Les patients qui prennent desbêta-bloquants peuvent ne pas réagir aux doses habituelles d’épinéphrine­utilisées pour traiter les réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes (voirrubrique 4.5).

Les bêta-bloquants ont été associés au développement du psoriasis ou àdes éruptions psoriasiformes et à une aggravation du psoriasis. Chez lespatients présentant des antécédents personnels ou familiaux de psoriasis, lesbêta-bloquants ne doivent être administrés qu’après une évaluationattentive des avantages potentiels et des risques.

Les bêta-bloquants, comme le propranolol et le métoprolol, peuvent masquercertains signes cliniques d’hyperthyroïdie (comme la tachycardie). L’arrêtsoudain du traitement par bêta-bloquants chez les patients à risque ousoupçonnés de développer une thyrotoxicose peut précipiter la tempêtethyroïdienne et ces patients doivent être surveillés de près.

La sécurité et l'efficacité d’ESMOCARD 100 mg/10 ml chez les enfantsn'ont pas été établies.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flaconc.à-d. qu’il est essentiellement ≪ sans sodium ≫.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Il faut toujours faire preuve de prudence lorsque ESMOCARD 100 mg/10 ml estutilisé avec d’autres agents antihypertenseurs ou d’autres médicaments quipeuvent causer une hypotension ou une bradycardie : les effets d’ESMOCARD100 mg/10 ml peuvent être renforcés ou les effets secondaires del’hypotension ou de la bradycardie peuvent être exacerbés.

Les inhibiteurs calciques tels que le vérapamil et, dans une moindre mesure,le diltiazem ont un effet négatif sur la contractilité et la conductionauriculo-ventriculaire. Ne pas administrer cette thérapie combinée auxpatients souffrant d'anomalies de la conduction et ne pas les traiter parESMOCARD 100 mg/10 ml dans les 48 heures qui suivent l'arrêt du vérapamil(voir rubrique 4.3).

Les inhibiteurs calciques tels que les dérivés de dihydropyridine (parexemple, la nifédipine) peuvent augmenter le risque d’hypotension. Chez lespatients souffrant d'insuffisance cardiaque et recevant un inhibiteur calcique,le traitement avec les agents bêtabloquants peut conduire à une insuffisancecar­diaque. Une adaptation de la posologie d'ESMOCARD 100 mg/10 ml et unesurveillance hémodynamique appropriée sont recommandées.

L'administration d’ESMOCARD 100 mg/10 ml en association avec des agentsanti-arythmiques de classe I par exemple : disopyramide, quinidine) ainsi quel'amiodarone peut avoir un effet potentialisant sur le temps de conductionauriculo-ventriculaire et induire un effet inotrope négatif.

L'administration d'ESMOCARD 100 mg/10 ml en association avec l’insuline oudes antidiabétiques oraux peut intensifier l’hypoglycémie (en particulierles β-bloquants non sélectifs). Les bêta-bloquants peuvent masquer lessymptômes annonciateurs d’une hypoglycémie tels qu’une tachycardie, maisd'autres signes comme les étourdissements et la transpiration peuvent ne pasêtre masqués.

Médicaments anesthésiques

Si le statut volémique du patient est incertain ou si des médicamentsan­tihypertenseurs sont administrés en association avec l'esmolol, uneatténuation de la tachycardie réflexe et une augmentation du risquehypotenseur sont possibles.

La prolongation du β-blocage réduit le risque d'arythmie pendantl'induction et l'intubation. L'anesthésiste doit prendre en compte untraitement par bêta-boquant déjà existant en plus de celui par ESMOCARD100 mg/10 ml.

Les effets hypotenseurs des agents anesthésiques d'inhalation peuvent êtreaugmentés par l’administration concomitante d’ESMOCARD 100 mg/10 ml. Laposologie d'un des agents peut être modifiée selon les besoins pour garantirl'hémo­dynamique désirée.

L’association d'ESMOCARD 100 mg/10 ml avec des agents de blocagegangli­onnaire peut majorer l'effet hypotenseur.

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) peuvent diminuer les effetshypotenseurs des bêta-bloquants.

La prudence est de rigueur en cas d'administration de floctafénine oud'amisulpride et de bêta-bloquants comme l’esmolol.

L'administration en association d’antidépresseurs tricycliques, (commel’imipramine et l’amitriptyline), de barbituriques et de phénothiazines(com­me la chlorpromazine) aussi bien que d’autres antihypertenseurs (comme laclozapine) peut augmenter l’effet hypotenseur. Diminuer la posologied'ESMOCARD 100 mg/10 ml pour éviter une hypotension.

Lors de l'utilisation de bêta-bloquants, les patients à risque deréactions anaphylactiques peuvent être plus réactifs à l’exposition auxallergènes (accidentelle, diagnostique ou thérapeutique). Les patients quiprennent des bêta-bloquants peuvent ne pas réagir aux doses habituellesd’é­pinéphrine utilisées pour traiter les réactions anaphylactiques (voirrubrique 4.4).

Les effets d’ESMOCARD 100 mg/10 ml peuvent être neutralisés parl’administration en association de médicaments sympathomimétiques ayant uneactivité bêta-agoniste adrénergique. La dose de l’un ou l’autre agentpeut devoir être ajustée en fonction de la réponse du patient ou il fautenvisager l’utilisation d’autres agents thérapeutiques.

Les agents dépléteurs de catécholamine tels que la réserpine, peuventavoir un effet additif s'ils sont administrés avec des agents bêta-bloquants.C'est pourquoi les patients traités par ESMOCARD 100 mg/10 ml et undépléteur de catécholamine doivent être sous stricte surveillance afin dedétecter d'éventuels signes d'hypotension ou de bradycardie marquée(vertiges, syncope ou hypotension orthostatique).

L’utilisation de bêta-bloquants avec la moxonidine ou des agonistes alpha2 (tels que la clonidine) augmente le risque de rebond hypertensif lors del’arrêt. Si la clonidine ou la moxonidine sont utilisées en association avecun bêta-bloquant et que les deux traitements doivent être interrompus, il fautd’abord interrompre l’administration du bêta-bloquant, puis celle de laclonidine ou de la moxonidine après quelques jours.

L’utilisation de bêta-bloquants avec des dérivés de l’ergot peutentraîner une vasoconstriction périphérique sévère et de l’hypertension.Les données d'une étude d'interaction entre ESMOCARD 100 mg/10 ml et lawarfarine ont montré que l'administration concomitante d'ESMOCARD 100 mg/10 mlet de warfarine ne modifie pas les concentrations plasmatiques de warfarine. Lesconcentrations d'ESMOCARD, étaient néanmoins plus élevées lorsqu'il étaitadministré avec la warfarine.

L’administration de digoxine et d'ESMOCARD 100 mg/10 ml, par voieintraveineuse, chez des volontaires sains, entraîne une augmentation de 10 à20% des concentrations plasmatiques de digoxine. La combinaison des digitaliqueset de l'ESMOCARD 100 mg/10 ml peut allonger le temps de conductionauriculo-ventriculaire. La digoxine n'a pas affecté la pharmacocinéti­qued'ESMOCARD 100 mg/10 ml.

Chez les sujets sains, l’association entre la morphine et l'ESMOCARD100 mg/10 ml n’a pas modifié les concentrations plasmatiques de morphine.Les concentrations plasmatiques à l’équilibre d'ESMOCARD 100 mg/10 ml ontété augmentées de 46% en présence de morphine, mais aucun autre paramètrephar­macocinétique n'a été modifié.

L'effet d'ESMOCARD 100 mg/10 ml sur la curarisation induite par le chlorurede suxaméthonium ou le mivacurium a été étudié chez les patients devantsubir une intervention chirurgicale. ESMOCARD 100 mg/10 ml n’a pas modifiéle début du blocage neuromusculaire induit par le chlorure de suxaméthonium,mais la durée du blocage neuromusculaire est passée de 5 à 8 minutes.ESMOCARD 100 mg/10 ml a modérément prolongé la durée clinique (18,6%) etl’indice de récupération (6,7%) du mivacurium.

Bien que les interactions constatées dans les études avec la warfarine, ladigoxine, la morphine, le chlorure de suxaméthonium ou le mivacurium n’aientpas un impact clinique majeur, l’adaptation de posologie d’ESMOCARD100 mg/10 ml doit être réalisée avec prudence chez les patients quireçoivent également la warfarine, la digoxine, la morphine, le chlorure desuxaméthonium ou le mivacurium.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il existe peu de données sur l’utilisation du chlorhydrate d’esmololchez les femmes enceintes. Les études chez l’animal ont montré des effetstoxiques sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Le chlorhydrate d’esmolol n’est pas recommandé pendant la grossesse.

Il n'existe pas suffisamment de données sur l'utilisation du chlorhydrated'es­molol pendant la grossesse pour pouvoir déterminer les effets nocifspossibles.

A ce jour, aucune donnée n'est disponible sur une majoration des anomaliescongé­nitales chez l'homme.

Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu. En cas de prise en fin degrossesse et compte tenu des propriétés pharmacologiques de l'esmolol, deseffets secondaires, plus particulièrement une hypoglycémie, une hypotension etune bradycardie peuvent survenir chez le fœtus et les nouveau-nés.

Si le traitement par le chlorhydrate d’esmolol est jugé nécessaire, ilconvient de surveiller le flux sanguin utéro-placentaire et la croissance dufœtus. Le nouveau-né devra faire l'objet d'une surveillance accrue.

Le chlorhydrate d’esmolol ne doit pas être utilisé pendantl’alla­itement.

On ne sait pas si le chlorhydrate / les métabolites d’esmolol sontexcrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés ne peut pasêtre exclu.

Il n’existe pas de données sur les effets du chlorhydrate d’esmolol surla fertilité chez l’être humain.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

En cas d’effets indésirables, la posologie d’ESMOCARD 100 mg/10 ml peutêtre réduite ou son administration interrompue.

La plupart des effets indésirables observés ont été légers ettransitoires. Le plus important a été l’hypotension.

Les effets indésirables suivants sont classés en fonction des classes desystèmes d’organes de la base de données MedDRA et de leur fréquence.

Remarque : la fréquence de la survenue des événements indésirables estclassée comme suit :

Très fréquent (≥1/10)

Fréquent (≥1/100 à <1/10)>

Peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

Très rare (< 1/10 000)

Indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)

1 Les vertiges et la diaphorèse sont associés à une hypotensionsym­ptomatique.

2 En association avec des réactions au niveau du site d'injection et deperfusion.

3 Les β-bloquants par effet classe peuvent parfois déclencher ou aggraverle psoriasis.

4 Y compris les douleurs scapulaires et la costochondrite

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas de surdosages accidentels importants d'ESMOCARD 100 mg/10 ml ontété rapportés. Certains de ces surdosages ont été mortels, d'autres ontentraîné une invalidité permanente. Des injections en doses de charge de625 mg jusqu'à 2,5 g (12,5 – 50 mg/kg) se sont avérées mortelles.

En cas de surdosage, les symptômes suivants peuvent survenir : hypotensionsévère, bradycardie sinusale, bloc auriculo-ventriculaire, insuffisancecar­diaque, choc cardiogénique, arrêt cardiaque, bronchospasme, insuffisanceres­piratoire, perte de conscience pouvant aller jusqu'au coma, convulsions,nau­sées, vomissements, hypoglycémie et hyperkaliémie.

En raison de la courte demi-vie d'élimination d’ESMOCARD 100 mg/10 ml(environ 9 minutes), en cas d'apparition d'effets indésirables, la premièremesure à prendre est l'arrêt de la perfusion. Le temps de disparition dessymptômes suite à un surdosage dépendra de la dose d'ESMOCARD 100 mg/10 mladministrée. Cela peut durer plus longtemps que les 30 minutes observées àl’arrêt des doses thérapeutiques d’ESMOCARD 100 mg/10 ml. La respirationar­tificielle peut être nécessaire. D'après les conséquences cliniquesobservées, les mesures générales suivantes doivent également être prises enconsidération :

En cas de bradycardie : Administration intraveineuse d'atropine ou d'autresagents anticholinergiques. Si le traitement est insuffisant pour traiter labradycardie, l'implantation d'un stimulateur cardiaque peut s'avérernécessaire.

En cas de bronchospasme : Dans les cas de bronchospasme, administrer dessympathomi­métiques bêta 2 en aérosol. En cas de réponse insuffisante, dessympathomi­métiques bêta 2 peuvent être administrés par voieintraveineuse.

En cas d’hypotension : un remplissage vasculaire approprié et/oul’adminis­tration de drogues vasopressives doivent être effectués.

En cas de dépression cardio-vasculaire ou de choc cardiogénique : desdiurétiques ou des sympathomimétiques peuvent s'avérer nécessaires. La dosede sympathomimétiques dépend de l'effet thérapeutique (administrer enfonction des symptômes dobutamine, dopamine, noradrénaline,i­soprénaline, et­c).

Dans le cas où un autre traitement serait nécessaire, les produits suivantspeuvent être donnés par voie intraveineuse, en fonction de la situationclinique et du jugement du professionnel de la santé traitant :

· Atropine: 0,5 à 2 mg

· Substance à effet inotrope positif

· Ions calcium.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : agents β-bloquants, sélectifs, Code ATC :C07AB09.

Aux doses thérapeutiques, le chlorhydrate d’esmolol n’a pasd’activité sympathomimétique intrinsèque (ASI) significative nid’activité stabilisante de la membrane.

Le chlorhydrate d’esmolol, l’ingrédient actif d’ESMOCARD 100 mg/10ml, est chimiquement lié à la classe phénoxy propanolamine desbêta-bloquants.

Ses propriétés pharmacologiques lui confèrent une grande rapiditéd'action et une très courte durée d'action, ce qui permet d’ajusterrapidement la dose.

Lorsqu’une dose de charge appropriée est administrée, on obtient desconcentrations sanguines stables en 5 minutes. L'effet thérapeutique estcependant obtenu plus rapidement que l'état d'équilibre. La vitesse deperfusion peut alors être ajustée afin d'obtenir l'effet thérapeutique­désiré.

Le chlorhydrate d’esmolol possède les effets hémodynamiques etélectro-physiologiques connus des bêta-bloquants.

· Diminution de la fréquence cardiaque au repos et lors d'un effort ;

· Ralentissement de l'augmentation de la fréquence cardiaque induite parl'isoprénaline ;

· Augmentation de la période réfractaire du nœud sinusal ;

· Ralentissement de la conduction auriculo-ventriculaire ;

· Prolongement de l'intervalle auriculo-ventriculaire en rythme sinusalnormal et pendant la stimulation auriculaire sans retard dans les fibres dePurkinje ;

· Prolongement de l'intervalle PQ, induction d'un blocauriculo-ventriculaire du deuxième degré ;

· Prolongement de la période réfractaire fonctionnelle des oreillettes etdes ventricules ;

· Effet inotrope négatif avec diminution de la fraction d'éjection ;

· Diminution de la pression artérielle.

Une étude d'efficacité / pharmacocinétique non contrôlée a étéréalisée sur 26 patients pédiatriques âgés de 2 à 16 ans, souffrant detachycardie supraventriculaire (TSV). Une dose de charge de1000 microgrammes/kg de chlorhydrate d'esmolol a été administrée, suivied'une perfusion continue de 300 microgram­mes/kg/min. La TSV s'est arrêtée,pour 65 % des patients, dans les 5 minutes suivant le début del'administration de chlorhydrate d'esmolol.

Dans une étude de comparaison des dosages randomisée mais non contrôlée,l'ef­ficacité a été évaluée chez 116 patients pédiatriques âgés de1 semaine à 7 ans, souffrant d'hypertension suite à la réparation d'unecoarctation de l'aorte. Les patients ont reçu une perfusion initiale de125 microgrammes/kg, 250 microgrammes/kg ou 500 microgram­mes/kg, suivied'une perfusion continue de 125 microgram­mes/kg/min,250 mi­crogrammes/kg/min ou 500 microgram­mes/kg/min respectivement. Aucunedifférence significative n'a été observée entre les 3 groupes de dosage enmatière d'effet hypotensif. Pour 54 % de l'ensemble des patients, un autremédicament que le chlorhydrate d'esmolol s'est avéré nécessaire pour obtenirune régulation satisfaisante de la pression artérielle. Aucune différenceapparente n'a été révélée à cet égard entre les groupes de dosage.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La cinétique du chlorhydrate d’esmolol est linéaire chez les adultessains et la concentration plasmatique est proportionnelle à la dose. Si unedose de charge n’est pas utilisée, les concentrations plasmatiques àl’équilibre sont atteintes dans un délai de 30 minutes pour des dosescomprises entre 50 et 300 microgram­mes/kg/min.

La demi-vie de distribution du chlorhydrate d’esmolol est très courte,environ 2 minutes.

Le volume de distribution est de l'ordre de 3,4 l/kg.

Le chlorhydrate d'esmolol est métabolisé par les estérases en unmétabolite acide (ASL-8123) et en méthanol. Cela se produit par hydrolyse dela liaison ester dans les érythrocytes.

Le métabolisme du chlorhydrate d’esmolol ne dépend pas de la dose dansl’intervalle posologique 50 à 300 microgrammes /kg/min.

Le chlorhydrate d’esmolol est lié à 55% aux protéines plasmatiquescontre seulement 10% pour le métabolite acide.

La demi-vie d'élimination se situe aux environs de 9 minutes aprèsadministration intraveineuse.

La clairance totale est de 285 ml/kg/min ; celle-ci ne dépend ni de lacirculation hépatique ni d'aucun autre organe. L'esmolol est éliminé par lesreins, partiellement inchangé (moins de 2% de la substance administrée),par­tiellement sous forme de métabolite acide qui n'a pas une actionbêta-bloquante importante (moins de 0.1% d’esmolol). Le métabolite acide estexcrété dans l'urine et a une demi-vie d'environ 3,7 heures.

Une étude pharmacocinétique a été réalisée sur 22 patientspé­diatriques âgés de 3 à 16 ans. Une dose de charge de1 000 micro­grammes/kg de chlorhydrate d’esmolol a été administrée,suivie d'une perfusion continue de 300 microgram­mes/kg/min. La clairancecorporelle totale moyenne observée a été de 119 ml/kg/min, le volume moyende distribution de 283 ml/kg et la demi-vie d'élimination terminale moyenne de6,9 min, ce qui indique que la cinétique du chlorhydrate d'esmolol chez lesenfants est similaire à celle des adultes. Néanmoins, une importantevari­abilité a été observée entre les individus.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène.Chez le lapin, un effet embryotoxique a été observé (augmentation des pertesimplanta­toires) possiblement lié au traitement par le chlorhydrate d’esmolol.Cet effet a été mis en évidence à des doses au moins 10 fois plus élevéesque la dose thérapeutique. Aucune étude de l'effet du de chlorhydrated'es­molol sur la fertilité et les conséquences péri et postnatales n'a étéeffectuée. Aucun effet mutagène n'a été mis en évidence lors de plusieurstests de fécondation in vitro et in vivo. Aucune étude de la sécuritéd'emploi à long terme du chlorhydrate d'esmolol n'a été effectuée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acétate de sodium trihydraté, acide acétique 99 %, acide chlorhydrique(pour l’ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

La solution injectable d'ESMOCARD 100 mg/10 ml NE DOIT PAS être utiliséeen association avec des solutions de carbonate de sodium ou autres médicamentschi­miquement incompatibles avec ESMOCARD 100 mg/10 ml, solution injectable (parex. le furosémide, le diazépam et le thiopental).

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Le produit ouvert est physico-chimiquement stable pendant 24 heures à2° – 8°C.

Du point de vue microbiologique, le produit doit être utiliséimmédi­atement après ouverture. En cas d’utilisation non immédiate,l’u­tilisateur est responsable des conditions avant l’utilisation et desdurées de stockage. Normalement, la durée d’utilisation ne devrait pasdépasser 24 heures à une température comprise entre 2° et 8°C, sauf en casd’ouverture, réalisée en conditions d’asepsie dûment contrôlées etvalidées.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Conserver le flacon dans l’emballage d'origine à l'abri de lalumière.

Concernant les conditions de stockage, lire le paragraphe 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Chaque flacon de 10 ml contient 100 mg de chlorhydrate d’Esmolol(10 mg/ml­). Le flacon est en verre transparent muni d'un bouchon en caoutchouc(chlo­robutyl) et contient 10 ml de solution injectable. Les flacons sontemballés dans un emballage extérieur en carton.

Conditionnement : 5 flacons par boîte.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Avant administration de la solution, il convient d'inspecter visuellement lasolution pour vérifier l’absence de particules ou de coloration dans leliquide. N'utiliser qu'une solution limpide et incolore.

Toute solution non utilisée ainsi que les contenants doivent êtreéliminés conformément aux exigences locales.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ORPHA-DEVEL HANDELS UND VERTRIEBS GMBH

WINTERGASSE 85/1B

3002 PURKERSDORF

AUTRICHE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 570 957 1 0 : flacon de 10 ml. Boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Réservé à l’usage hospitalier.

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