ESOMEPRAZOLE EVOLUGEN 40 mg, comprimé gastro-résistant - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ESOMEPRAZOLE EVOLUGEN 40 mg, comprimé gastro-résistant

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Esoméprazole.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........40,00 mg

Sous forme d'ésoméprazole magnésium dihydraté.

Pour un comprimé gastro-résistant.

Excipients: chaque comprimé contient 12,28 mg de saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé gastro-résistant.

Comprimé pelliculé, rose, oblong, biconvexe.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Reflux gastro-oesophagien: traitement de l'œsophagite érosive parreflux.

· Traitement du syndrome de Zollinger-Ellison.

· Poursuite du traitement après prévention par voie intraveineuse de larécidive hémorragique d'un ulcère gastro-duodénal.

4.2. Posologie et mode d'administration

Les comprimés doivent être avalés entiers avec une boisson. Ils ne doiventpas être mâchés ni croqués.

Chez les patients ayant des difficultés pour avaler, les comprimés peuventaussi être dispersés dans un demi-verre d'eau non gazeuse. Aucun autre liquidene doit être utilisé car l'enrobage entérique peut être dissous. Remuerjusqu'à délitement des comprimés et boire la solution avec les granulesimmédi­atement ou dans les 30 minutes. Rincer le verre avec un demi-verre d'eauet le boire. Les granules ne doivent pas être mâchés ni croqués.

Pour les patients ne pouvant pas avaler, les comprimés peuvent êtredispersés dans de l'eau non gazeuse et administrés par sonde gastrique.

Il est important de s'assurer préalablement et minutieusement que la sondeet la seringue choisies sont appropriées.

Pour la préparation et l'administration par sonde gastrique, se reporter àla rubrique 6.6.

Adultes et enfants à partir de 12 ans

Reflux gastro-oesophagien:

· Traitement de l'œsophagite érosive par reflux 40 mg une fois par jourpendant 4 semaines.

Un traitement supplémentaire de 4 semaines est recommandé chez lespatients dont l'oesophagite n'est pas cicatrisée ou dont les symptômespersis­tent.

Adultes

· Traitement du syndrome de Zollinger-Ellison La dose initiale recommandéeest de 40 mg deux fois par jour. La posologie doit être ajustéeindivi­duellement et le traitement poursuivi aussi longtemps que nécessairecli­niquement. Sur la base des données cliniques disponibles, la majorité despatients est contrôlée avec des doses entre 80 et 160 mg d'ésoméprazolepar jour. Pour des posologies supérieures à 80 mg par jour, la dosejournalière devra être divisée et donnée en 2 prises.

Poursuite du traitement après prévention par voie intraveineuse de larécidive hémorragique d'un ulcère gastro-duodénal

40 mg une fois par jour pendant 4 semaines après prévention par voieintraveineuse de la récidive hémorragique d'un ulcère gastro-duodénal.

Enfants de moins de 12 ans

ESOMEPRAZOLE EVOLUGEN ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de12 ans en l'absence de données disponibles.

Insuffisants rénaux

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance­rénale.

En raison de l'expérience limitée chez les patients atteints d'insuffisance­rénale sévère, l'utilisation d'ESOMEPRAZOLE EVOLUGEN devra être prudentechez ces patients (voir rubrique 5.2).

Insuffisants hépatiques

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentantune insuffisance hépatique légère à modérée. Il convient de ne pasdépasser la dose maximale de 20 mg d'ESOMEPRAZOLE EVOLUGEN chez les patientsayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).

Sujets âgés

Aucune adaptation posologique chez le sujet âgé.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité connue à l'ésoméprazole, aux dérivésbenzimi­dazolés ou à l'un des composants.

· L'ésoméprazole, comme les autres inhibiteurs de la pompe à protons, nedoit pas être administré avec l'atazanavir (voir rubrique 4.5).

· L'ésoméprazole ne doit pas être utilisé de façon concomitante avec lenelfinavir (voir rubrique 4.5)

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En présence de l’un des symptômes d’alarme suivants (tels que perte depoids importante et involontaire, vomissements répétés, dysphagie,héma­témèse ou méléna) ou en cas de suspicion ou de présence d’un ulcèregastrique, l’éventualité d’une lésion maligne doit être exclue carESOMEPRAZOLE EVOLUGEN peut atténuer les symptômes et retarder lediagnostic.

Les patients recevant un traitement d’entretien (et ceux, plusparticulière­ment, traités pendant plus d’un an) doivent être suivisrégulière­ment.

Les patients ayant un traitement à la demande doivent être avertis de lanécessité de contacter leur médecin en cas de modification de leursymptomato­logie. En cas de prescription d’un traitement d’ésoméprazole àla demande, l’impact sur les interactions avec d’autres médicaments doitêtre pris en considération en raison des fluctuations des concentration­splasmatiques de l’ésoméprazole (voir rubrique 4.5).

En cas de prescription de l’ésoméprazole pour une éradication deHelicobacter pylori, les interactions médicamenteuses possibles de tous lescomposants du traitement d’éradication doivent être prises enconsidération.

La clarithromycine est un puissant inhibiteur du CYP3A4 et donc lescontre-indications et les interactions de la clarithromycine doivent êtreprises en compte lorsqu’un traitement d’éradication est pris concomitammentavec des médicaments métabolisés par le CYP3A4, tel que le cisapride.

Le traitement par IPP pourrait légèrement augmenter le risque d'infectionsgastro-intestinales dues à des germes tels que Salmonella et Campylobacter(voir rubrique 5.1).

L’association de l’ésoméprazole avec l’atazanavir n’est pasrecommandée (voir rubrique 4.5). Si l’association de l’atazanavir avec uninhibiteur de la pompe à proton est jugée indispensable, une surveillancecli­nique étroite est recommandée associée à une augmentation de la dosed’atazanavir à 400 mg avec 100 mg de ritonavir une dose maximale de 20 mgd’ésoméprazole ne doit pas être dépassée.

Comme tous les médicaments visant à diminuer la sécrétion d’acidesgastriques, l'ésoméprazole peut diminuer l'absorption de la vitamine B12(cyanocoba­lamine) en raison de l'hypo-ou de l’achlorhydrie. Cela devra êtrepris en compte lors d’un traitement au long cours chez des patients ayant uneréserve en vitamine B12 diminuée ou des facteurs de risque entrainant ladiminution de l’absorption de la vitamine B12.

L’ésoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Au début ou à la find’un traitement avec l’ésoméprazole, le risque d’interactions avec lesmédicaments métabolisés par le CYP2C19 doit être envisagé. Une interactionentre le clopidogrel et l’oméprazole a été observée (voir rubrique 4.5).La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par précaution,l’u­tilisation concomitante d’ésoméprazole et de clopidogrel doit êtredéconseillée.

Des cas d’hypomagnésémies sévères ont été rapportés chez despatients traités par des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) tels quel'ésoméprazole pendant au moins trois mois, et dans la plupart des cas pendantun an. L’hypomagnésémie peut se manifester par des signes cliniques gravestels que fatigue, tétanie, bouffées délirantes, convulsions, sensationsver­tigineuses, arythmie ventriculaire mais elle peut débuter de façoninsidieuse et passer inaperçue. Chez la plupart des patients,l’hy­pomagnésémie s’est améliorée après supplémentation en magnésiumet arrêt de l'IPP.

Chez les patients nécessitant un traitement prolongé ou en casd’association des IPP avec de la digoxine ou avec des médicaments pouvantinduire une hypomagnésémie (par exemple des diurétiques), un dosage du tauxde magnésium sanguin doit être envisagé par les professionnels de santéavant de commencer le traitement par l’IPP puis régulièrement pendant letraitement.

Les inhibiteurs de la pompe à protons, en particulier s’ils sont utilisésà fortes doses et sur une durée prolongée (> 1 an), peuvent augmentermodérément le risque de fracture de la hanche, du poignet et des vertèbres,prin­cipalement chez les patients âgés ou en présence d'autres facteurs derisque identifiés. Des études observationnelles suggèrent que les inhibiteursde la pompe à protons peuvent augmenter le risque global de fracture de 10 à40%. Cette augmentation peut être en partie due à d’autres facteurs derisque. Les patients présentant un risque d'ostéoporose doivent être pris encharge conformément aux recommandations en vigueur et recevoir un apportapproprié en vitamine D et en calcium.

Interférence avec les tests de laboratoire

Une augmentation du niveau de la CgA peut interférer lors des testsréalisés pour des tumeurs neuroendocrines. Pour éviter cette interférence,le traitement avec l’ésoméprazole doit être momentanément arrêté pendantau moins cinq jours avant les mesures de la CgA.

Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseilléechez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose ou un déficit ensucrase/iso­maltase.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Médicaments dont l’absorption est dépendante du pH

L’inhibition de l’acide gastrique au cours du traitement avecl’ésoméprazole et d’autres IPP pourrait diminuer ou augmenterl’ab­sorption de médicaments si celle-ci est dépendante du pH gastrique.

Comme avec les autres médicaments qui diminuent l’acidité intragastriqu­e,l’absorption de certains médicaments, tels que le kétoconazole,l’i­traconazole et l’erlotinib peut être diminuée alors que l’absorptionde médicaments tels que la digoxine peut augmenter pendant le traitement parésoméprazole. Un traitement concomitant avec de l’oméprazole (20 mg parjour) et de la digoxine chez des sujets sains a augmenté la biodisponibilitéde la digoxine de 10 % (jusqu’à 30 % chez deux des dix sujets). Latoxicité de la digoxine a été rarement rapportée. Cependant une attentionparti­culière doit être portée lorsque l’ésoméprazole est donné à fortesdoses chez des patients âgés. La surveillance thérapeutique de la digoxinedoit donc être renforcée

Des interactions entre l'oméprazole et certains inhibiteurs de protéasesont été rapportées. L'importance clinique et le mécanisme de cesinteractions ne sont pas toujours connus. L'augmentation du pH gastriqueobservée lors d’un traitement par oméprazole peut modifier l'absorption desinhibiteurs de protéases. Il existe d'autres mécanismes d'interactions qui sefont via l’inhibition du CYP 2C19. Pour l'atazanavir et le nelfinavir, unediminution des concentrations plasmatiques a été rapportée lorsqu’ils sontassociés à l'oméprazole ; l'administration concomitante d'oméprazole et deces médicaments n'est donc pas recommandée. L’oméprazole (40 mg en uneprise par jour) administré en association avec l’atazanavir 300 mg associéau ritonavir 100 mg, chez des volontaires sains, a entraîné une diminutionsub­stantielle des concentrations plasmatiques d’atazanavir (approximative­mentune diminution de 75 % de l’ASC, Cmax et Cmin). L’augmentation de laposologie de l’atazanavir à 400 mg n’a pas compensé l’effet del’oméprazole sur les concentrations plasmatiques de l’atazanavir.

L’association d’oméprazole (20 mg une fois par jour) avecl’atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg chez des volontaires sains a diminuéapproxi­mativement de 30% l’ exposition à l’atazanavir en comparaison àl’exposition observée avec l’atazanavir 300 mg/ ritonavir 100 mg une foispar jour administré seul. L’association d’oméprazole (40 mg une fois parjour), a diminué de 36–39% les moyennes des ASC, Cmax et Cmin du nelfinaviret de 75–92% les moyennes des ASC, Cmax et Cmin de son métabolitephar­macologiquement actif M8.

Pour le saquinavir (en association avec le ritonavir), une augmentation de laconcentration plasmatique (80–100%) a été rapportée en association avecl’oméprazole (40 mg une fois par jour). Un traitement avec l’oméprazole20 mg une fois par jour n’a pas modifié l’exposition au darunavir(associé au ritonavir), ni celle à l’amprenavir (associé au ritonavir).

Un traitement avec l’ésoméprazole 20 mg une fois par jour n’a pasmodifié l’exposition à l’amprenavir (associé ou non au ritonavir). Untraitement avec l’oméprazole 40 mg n’a pas modifié l’exposition aulopinavir (associé au ritonavir)

Du fait de la similarité des effets pharmacodynamiques et des propriétésphar­macocinétiques de l’oméprazole et de l’ésoméprazole, uneadministration concomitante d’ésoméprazole et d’atazanavir n’est pasrecommandée, et une administration concomitante d’ésoméprazole et denelfinavir est contre-indiquée.

Médicaments métabolisés par le CYP2C19

L’ésoméprazole inhibe le CYP2C19, principal enzyme de métabolisation del’ésoméprazole. De ce fait, lors d’une administration concomitante avecdes médicaments métabolisés par le CYP2C19, tels que le diazépam, lecitalopram, l’imipramine, la clomipramine, la phénytoïne, etc…, lesconcentrations plasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées et uneréduction des doses peut être nécessaire. Ceci doit être particulièremen­tpris en compte lorsque l’ésoméprazole est prescrit pour un traitement à lademande.

Une administration concomitante de 30 mg d’ésoméprazole entraîne unediminution de 45 % de la clairance du diazépam, métabolisé par leCYP2C19.

L’administration concomitante de 40 mg d’ésoméprazole conduit à uneaugmentation de 13 % des concentrations plasmatiques de phénytoïne chez lespatients épileptiques. Il est recommandé de surveiller les concentration­splasmatiques de la phénytoïne lors de la mise en oeuvre ou à l’arrêt dutraitement avec l’ésoméprazole. L’oméprazole (à la dose de 40 mg en uneprise par jour) a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques devoriconazole (un substrat du CYP2C19), avec Cmax et ASCt augmentésrespec­tivement de 15 et 41 %.

Un essai clinique a montré que lors de l’administration de 40 mgd’ésoméprazole chez les patients traités par warfarine, les temps decoagulation restent dans les valeurs normales. Cependant depuis la mise sur lemarché, quelques cas d’élévation de l’INR cliniquement significatifs ontété rapportés lors d’un traitement concomitant. Une surveillance estrecommandée à l’initiation et à la fin du traitement concomitant del’ésoméprazole avec la warfarine ou d’autres dérivés coumariniques.

Comme l’oméprazole, l’ésoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Dansune étude en cross over, l'oméprazole, administré à la dose de 40 mg à dessujets sains a augmenté la Cmax et l'ASC du cilostazol de 18% et 26%respectivement, et de l'un de ses métabolites actifs de 29% et 69%respectivement.

Chez les volontaires sains, l’administration concomitante de 40 mgd’ésoméprazole conduit à une augmentation de 32 % de l’aire sous lacourbe des concentrations plasmatiques (ASC) et à une prolongation de 31 % dela demi-vie d’élimination (t1/2) sans augmentation significative du picplasmatique du cisapride. La légère prolongation de l’espace QTc observéeaprès administration du cisapride seul n’est pas majorée lors del’administration concomitante du cisapride avec l’ésoméprazole (voirrubrique 4.4).

L’ésoméprazole n’a pas d’effet cliniquement significatif sur lapharmacocinétique de l’amoxicilline, ou de la quinidine.

Des études à court terme évaluant l’administration concomitanted’é­soméprazole avec du naproxène ou du rofécoxib n’ont pas montréd’interaction pharmacocinétique cliniquement significative.

Dans une étude clinique en cross-over, le clopidogrel (dose de charge de300 mg suivie de 75 mg par jour) a été administré seul ou en associationavec l’oméprazole (80 mg en prise simultanée avec le clopidogrel) pendant5 jours. Lors de l’administration concomitante de clopidogrel etd’oméprazole, l’exposition au métabolite actif du clopidogrel a diminuéde 46% à J1 et de 42% à J5. Lors de l’administration concomitante declopidogrel et d’oméprazole, l’inhibition moyenne de l’agrégationpla­quettaire a diminué de 47% à J1 et de 30% à J5. Une autre étude a montréque la prise de clopidogrel et d’oméprazole à différents moments n’a pasévité cette interaction qui est probablement liée à l’effet inhibiteur del’oméprazole sur le CYP2C19. Des données contradictoires sur lesconséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique (PK) /pharmacodynamique (PD) en termes de survenue d’événements cardiovascula­iresmajeurs ont été rapportées dans des études observationnelles etcliniques.

Mécanisme inconnu

Une augmentation des concentrations de méthotrexate a été observée chezcertains patients en cas d’administration concomitante de méthotrexate avecles inhibiteurs de la pompe à protons (IPP). Lors de l’administration defortes doses de méthotrexate, un arrêt provisoire du traitement parésoméprazole peut être nécessaire.

L’ésoméprazole est métabolisé par le CYP2C19 et le CYP3A4.

L’administration concomitante d’ésoméprazole avec un inhibiteur duCYP3A4, la clarithromycine (500 mg deux fois par jour) conduit à un doublementde l’aire sous la courbe (ASC) de l’ésoméprazole.

L’administration concomitante d’ésoméprazole et d’un inhibiteurcombiné du CYP2C19 et du CYP3A4, peut entraîner une augmentation de plus dudouble du Cmax et l’ASC de l’ésoméprazole.

Le voriconazole, inhibiteur des CYP2C19 et CYP3A4 a entraîné uneaugmentation de l’ASCt de l’oméprazole de 280 %.

Un ajustement systématique de la dose de l’ésoméprazole n’est pasnécessaire dans l’une ou l’autre de ces situations.

Cependant, un ajustement de la dose doit être envisagé chez les patientsayant une insuffisance hépatique sévère, et si un traitement au long coursest indiqué.

Des médicaments connus pour induire le CYP2C19 ou le CYP3A4 ou les deux(comme la rifampicine et le millepertuis) peuvent conduire à une diminution destaux sériques d’ésoméprazole par augmentation du métabolisme del’ésoméprazole.

4.6. Grossesse et allaitement

Les données cliniques lors de grossesses exposées à ESOMEPRAZOLE EVOLUGENsont insuffisantes. Les données issues d'études épidémiologiques sur unnombre élévé de grossesses exposées à l'oméprazole, mélange racémique,n'ont révélé aucun effet malformatif ni fœtotoxique.

Les études chez l'animal avec l'ésoméprazole n'ont révélé aucun effetdirect ou indirect malformatif ou fœtotoxique.

Les études chez l'animal avec le mélange racémique n'ont pas montréd'effets délétères directs ou indirects quant à la grossesse, l'accouchementou le développement postnatal. ESOMEPRAZOLE EVOLUGEN doit être prescrit avecprécaution au cours de la grossesse.

L'excrétion dans le lait maternel de l'ésoméprazole n'est pas connue. Iln'y a pas d'étude chez la femme allaitante. En conséquence, ESOMEPRAZOLEE­VOLUGEN ne doit pas être utilisé au cours de l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucun effet n'a été observé.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés ou suspectés au coursdes essais cliniques de l’ésoméprazole depuis sa mise sur le marché. Aucundes effets n’a été dose-dépendant. Les effets indésirables sont classéspar fréquence très fréquent ≥ 1/10 ; fréquent ≥ 1/100 < 1/10 ; peufréquent ≥ 1/1000 <1/100 ; rare ≥ 1/10000 < 1/1000, très rare <1/10000 ; indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des donnéesdisponi­bles).

Rare : leucopénie, thrombocytopénie.

Très rare : agranulocytose, pancytopénie.

Rare : Réactions d’hypersensibilité telles que fièvre, angio-œdème,réaction/choc anaphylactique.

Peu fréquent : œdème périphérique.

Rare : hyponatrémie.

Fréquence indéterminée : hypomagnésémie (voir rubrique 4.4), unehypomagnésémie sévère peut être associée à une hypocalcémie.

Peu fréquent : insomnie.

Rare : agitation, confusion, dépression.

Très rare : agressivité, hallucinations.

Fréquent : céphalées.

Peu fréquent : étourdissements, paresthésie, somnolence.

Rare : troubles du goût.

Rare : vision trouble.

Peu fréquent : vertiges.

Rare : bronchospasme.

Fréquent : douleurs abdominales, constipation, diarrhée, flatulence,nausées /vomissements.

Peu fréquent : sécheresse buccale.

Rare : stomatite et candidose gastro-intestinale.

Fréquence indéterminée : colite microscopique.

Peu fréquent : augmentation des enzymes hépatiques.

Rare : hépatite avec ou sans ictère.

Très rare : insuffisance hépatique, encéphalopathie chez les patientsayant une insuffisance hépatique sévère préexistante.

Peu fréquent : dermatite, prurit, rash, urticaire.

Rare : alopécie, photosensibili­sation.

Très rare : érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, syndromede Lyell.

Peu fréquent : Fracture de la hanche, du poignet ou des vertèbres (voirrubrique 4.4).

Rare : arthralgies, myalgies.

Très rare : faiblesses musculaires.

Très rare : néphrite interstitielle.

Très rare : gynécomastie.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

A ce jour, l'expérience relative à un surdosage volontaire est trèslimitée. Les symptômes décrits lors d'une prise de 280 mg sont dessymptômes gastro-intestinaux et des signes de fatigue.

Des doses uniques de 80 mg par jour ont été bien tolérées. Il n'existepas d'antidote spécifique connu. L'ésoméprazole est fortement lié auxprotéines plasmatiques et donc n'est pas aisément dialysable. En cas desurdosage le traitement sera symptomatique et visera à préserver les fonctionsvitales.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : INHIBITEUR DE LA POMPE A PROTONS

Code ATC : A02B C05

L’ésoméprazole est l’isomère S de l’oméprazole et diminue lasécrétion gastrique acide par un mécanisme d’action spécifiquement ciblé.C’est un inhibiteur spécifique de la pompe à protons au niveau de la cellulepariétale. Les deux isomères R et S de l’oméprazole ont une activitépharma­codynamique similaire.

Site et mécanisme d’action

L’ésoméprazole est une base faible. Il est concentré et converti enforme active dans l’environnement acide des canalicules sécrétoires descellules pariétales, où il inhibe l’enzyme H+K±ATPase (la pompe àprotons), la sécrétion acide basale et de la sécrétion acide stimulée.

Activité anti-sécrétoire

Après une prise orale de 20 et 40 mg d’ésoméprazole, l’apparition del’effet anti-sécrétoire survient dans un délai d’une heure. Aprèsadministra­tions répétées de 20 mg d’ésoméprazole en une prise par jourpendant 5 jours, le débit acide maximal obtenu après stimulation par lapentagastrine est réduit en moyenne de 90 % au 5ème jour, 6 à 7 heuresaprès la prise.

Après 5 jours de prises orales de 20 mg et 40 mg d’ésoméprazole, unpH intragastrique supérieur à 4 était maintenu respectivement pendant enmoyenne 13 et 17 heures sur 24 heures chez les patients ayant un refluxgastro-oesophagien symptomatique. Les pourcentages de patients dont le pH est> 4, pendant au moins 8, 12 et 16 heures sont respectivement de 76 %,54 % et 24 % avec 20 mg d’ésoméprazole et de 97 %, 92 % et 56 % avec40 mg d’ésoméprazole.

En utilisant l’aire sous la courbe (ASC), comme paramètre reflétant laconcentration plasmatique, une relation entre l’inhibition de la sécrétiongastrique acide et l’aire sous la courbe (ASC) a été démontrée.

Effets thérapeutiques de l’action anti-sécrétoire

La cicatrisation de l’œsophagite par reflux avec l'ésoméprazole 40 mgest obtenue chez environ 78 % des patients après 4 semaines de traitement etchez 93 % des patients après 8 semaines de traitement.

Une semaine de traitement avec ésoméprazole 20 mg deux fois par jourassocié à des antibiotiques appropriés, aboutit à une éradicationd’He­licobacter pylori chez environ 90 % des patients.

Après un traitement d’éradication d’une semaine, il n’est pasnécessaire de poursuivre une monothérapie par anti-sécrétoire pour obtenirla cicatrisation et la disparition des symptômes en cas d’ulcère duodénalnon compliqué.

Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée versusplacebo, des patients avec une hémorragie ulcéreuse gastroduodéna­leconfirmée par endoscopie (Forrest Ia, Ib, IIa ou IIb, pour respectivement 9%,43%, 38% et 10% des patients) ont été randomisés pour recevoir ESOMEPRAZOLEE­VOLUGEN solution pour perfusion (n=375) ou un placebo (n=389). Aprèshémostase endoscopique, les patients recevaient soit 80 mg d’ésoméprazoleen perfusion intraveineuse de 30 minutes suivi par une perfusion continue de8 mg/h pendant 72 heures, soit un placebo. Après la période initiale de72 heures, tous les patients recevaient de l’ESOMEPRAZOLE EVOLUGEN 40 mg peros en ouvert pendant 27 jours pour réduire la sécrétion acide. La survenued’une récidive hémorragique dans les 3 jours était de 5,9% dans le groupetraité par ESOMEPRAZOLE EVOLUGEN, comparé à 10,3% dans le groupe placebo.Après 30 jours de traitement, la survenue d’une récidive hémorragique dansle groupe traité par ESOMEPRAZOLE EVOLUGEN était de 7,7% versus 13, 6% dans legroupe placebo.

Autres effets de l’action anti-sécrétoire

Au cours du traitement par les anti-sécrétoires, la concentration degastrine dans le sérum augmente en réponse à la réduction de la sécrétiongastrique acide. La chromogranine A (CgA) augmente également à cause de ladiminution de l’acidité gastrique.

Une augmentation du nombre de cellules ECL en relation possible avecl’augmentation des concentrations sériques de la gastrine a été observéechez certains patients traités au long cours avec l’ésoméprazole.

Lors d’un traitement au long cours par les anti-sécrétoires, des kystesglandulaires gastriques ont été rapportés avec une fréquence légèrementaugmen­tée. Ces modifications sont une conséquence physiologique d’uneinhibition prononcée de la sécrétion acide : elles sont bénignes etapparaissent réversibles.

La diminution de la sécrétion d’acide gastrique quelle qu’en soit lacause, notamment celle induite par les Inhibiteurs de la pompe à Protons (IPP)augmente dans l’estomac la quantité de bactéries normalement présentes dansle tube digestif. Le traitement par IPP pourrait augmenter légèrement lerisque d'infections gastro-intestinales dues à des germes tels que Salmonellaet Campylobacter et possiblement dues au Clostridium difficile chez les patientshospi­talisés.

Dans deux études versus ranitidine, utilisée comme comparateur actif, unemeilleure efficacité avec ESOMEPRAZOLE EVOLUGEN a été démontrée dans lacicatrisation des ulcères gastriques chez les patients traités par AINS, ycompris les inhibiteurs sélectifs de COX-2.

Dans deux études versus placebo, utilisé comme comparateur, une meilleureefficacité avec ESOMEPRAZOLE EVOLUGEN a été démontrée dans la préventiondes ulcères gastroduodénaux chez les patients traités par AINS (âge >60 ans et/ou antécédents d’ulcère), y compris les inhibiteurs sélectifsde COX-2.

Dans une étude réalisée dans une population pédiatrique (enfants âgésde moins de 1 an à 17 ans) atteints de RGO et recevant un traitement par IPPau long cours, 61% des enfants ont présenté des niveaux faiblesd’hyper­plasie des cellules ECL sans signification clinique connue et sansdéveloppement d'une gastrite atrophique ou de tumeurs carcinoïdes.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption et distribution

L'ésoméprazole est instable en milieu acide. Il s'administre par voie oralesous forme de granules gastro-résistants. In vivo, la conversion en isomère Rest négligeable.

L'absorption de l'ésoméprazole est rapide, avec un pic plasmatiquesur­venant environ 1 à 2 heures après la prise. La biodisponibilité absolueest de 64 % après administration unique de 40 mg et augmente à 89 % aprèsadministra­tions répétées d'une prise par jour. Les valeurs correspondantespour 20 mg d'ésoméprazole sont 50 % et 68 % respectivement. Le volume dedistribution apparent à l'état d'équilibre chez le sujet sain est d'environ0,22 l/kg. La liaison de l'ésoméprazole aux protéines plasmatiques est de97 %.

La prise d'aliments retarde et diminue l'absorption de l'ésoméprazole bienque cela n'ait pas d'influence significative sur l'effet anti-sécrétoire del'ésoméprazole.

Métabolisme et élimination

L'ésoméprazole est totalement métabolisé par le cytochromeP450 (CYP).

La majeure partie de son métabolisme est dépendante de l'enzyme polymorpheCYP2C19, responsable de la formation des métabolites hydroxy et déméthyl del'ésoméprazole. La partie restante est dépendante d'un autre isoenzymespéci­fique, le CYP3A4, responsable de la formation de sulfone ésoméprazole,prin­cipal métabolite plasmatique.

Les paramètres ci-dessous reflètent principalement la pharmacocinéti­quechez les individus ayant un enzyme CYP2C19 fonctionnel ou métaboliseursra­pides.

La clairance plasmatique totale est d'environ 17 l/h après une dose uniqueet d'environ 9 l/h après administrations répétées. La demi-vie plasmatiqued'é­limination est d'environ 1,3 heure après administrations répétées d'uneprise par jour. La pharmacocinétique de l'ésoméprazole a été étudiée pourdes doses allant jusqu'à 40 mg deux fois par jour. L'aire sous la courbe desconcentrations plasmatiques (ASC) augmente avec des administrations répétéesd'éso­méprazole. Cette augmentation est dose-dépendante et résulte en uneaugmentation supérieure à la dose-proportionnalité de l'aire sous la courbeaprès administrations répétées. Cet effet temps-dépendant etdose-dépendant est dû à une diminution du métabolisme de premier passage etde la clairance systémique probablement causée par une inhibition de l'enzymeCYP2C19 par l'ésoméprazole et /ou son métabolite sulfone.

L'ésoméprazole est éliminé totalement du plasma entre deuxadministrations sans tendance à l'accumulation lors d'une prise par jour.

Les principaux métabolites de l'ésoméprazole n'ont pas d'effet sur lasécrétion gastrique acide. Environ 80 % d'une dose d'ésoméprazole­administré par voie orale sont éliminés sous forme de métabolites dans lesurines, le reste étant retrouvé dans les fèces. Moins de 1 % de la moléculemère est retrouvé dans les urines.

Populations spécifiques

Environ 2,9 + 1,5 % de la population sont déficients en enzyme CYP2C19fonctionnel et sont appelés „métaboliseurs lents“. Chez ces individus, lemétabolisme de l'ésoméprazole est probablement catalysé principalement parle CYP3A4. Après administrations répétées d'une prise par jour de 40 mgd'ésomépra­zole, la moyenne de l'aire sous la courbe des concentration­splasmatiques (ASC) est environ 100 % plus élevée chez les métaboliseurslents que chez les sujets ayant un enzyme CYP2C19 fonctionnel (métaboliseur­srapides). Le pic plasmatique moyen est augmenté d'environ 60 %.

Ces observations n'ont pas de conséquence sur la posologie del'ésoméprazole.

Le métabolisme de l'ésoméprazole n'est pas significativement modifié chezle sujet âgé (71–80 ans).

Après administration d'une dose unique de 40 mg d'ésoméprazole, lamoyenne de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques est d'environ30 % supérieure chez la femme comparativement à l'homme. Aucune différenceentre les sexes n'a été observée après administrations répétéesquoti­diennes d'ésoméprazole Ces observations n'ont pas de conséquence sur laposologie de l'ésoméprazole.

Insuffisants hépatiques

Le métabolisme de l'ésoméprazole des patients ayant une insuffisancehé­patique légère à modérée peut être altéré. Le taux de métabolisationest diminué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère,résultant en un doublement de l'aire sous la courbe des concentration­splasmatiques de l'ésoméprazole. Par conséquent, une dose maximale de 20 mgne doit pas être dépassée chez les patients ayant une insuffisance hépatiquesévère.

L'ésoméprazole et ses principaux métabolites ne montrent pas de tendanceà l'accumulation avec une seule prise par jour.

Insuffisants rénaux

Aucune étude n'a été réalisée chez les patients ayant une fonctionrénale altérée.

Comme le rein est responsable de l'élimination des métabolites del'ésoméprazole mais pas de l'élimination de la molécule mère, lemétabolisme de l'ésoméprazole n'est pas modifié chez les patients avecinsuffisance rénale.

Adolescents 12–18 ans

Après administration de doses répétées de 20 mg et 40 mgd'ésomépra­zole, l'exposition totale (ASC) et le temps d'atteinte desconcentrations plasmatiques maximales (t max) chez les enfants de 12 à 18 anssont similaires à ceux observés chez les adultes avec les deux dosesd'ésoméprazole

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études précliniques n'ont pas révélé de risque particulier chezl'homme, à partir des études classiques de toxicité par administration­réitérée, de génotoxicité, de toxicité sur la reproduction.

Les études de carcinogénèse chez le rat avec le mélange racémique ontmontré une hyperplasie des cellules ECL gastriques et des tumeurs carcinoïdes.Chez le rat, ces modifications gastriques sont le résultat d'unehypergas­trinémie prolongée et importante, secondaire à la réduction de lasécrétion gastrique acide et sont observées chez cet animal lors detraitement au long cours avec des inhibiteurs de la sécrétion acide.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Pellets : copolymère d’acide méthacrylique et d’éthyle acrylate (acidemethacrylic, laurilsulfate de sodium, polysorbate 80, eau), talc,triéthyl­citrate, hypromellose, sphères de sucres, stéarate de magnésium,hydro­xypropylcellu­lose, monostéarate de glycérol, polysorbate 80.

Comprimé : cellulose microcristalline, povidone, macrogol, crospovidone,sté­arylfumarate de sodium.

Pelliculage : opadry rose 03B34285: hypromellose, dioxyde de titane (E171),macrogol, oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Flacon après première ouverture : 6 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes (Aluminium/PVC/PVDC) ou plaquettes (Aluminium/Alu­minium).

Flacon en HDPE fermé par un bouchon en LDPE.

Boîtes de 7, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 ou 140 comprimés.

Flacons de 30, 100, 250 ou 500 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Administration par sonde gastrique

1. Placer le comprimé dans une seringue adaptée et remplir la seringueavec environ 25 ml d'eau et environ 5 ml d'air. Pour certaines sondes, unvolume de 50 ml d'eau est nécessaire pour disperser le comprimé afind'éviter l'obstruction de la sonde.

2. Remuer immédiatement la seringue pendant environ 2 minutes pourdisperser le comprimé.

3. Maintenir la seringue embout en l'air et vérifier que l'embout n'est pasobstrué par la dispersion.

4. Raccorder la sonde sur la seringue en maintenant la position décriteci-dessus.

5. Agiter la seringue, puis la positionner embout vers le bas. Injecterimmédi­atement 5–10 ml dans la sonde. Puis repositionner la seringue emboutvers le haut et l'agiter (la seringue doit être maintenue position embout versle haut afin d'empêcher l'obstruction de l'embout).

6. Retourner la seringue embout vers le bas et injecter immédiatement ànouveau 5–10 ml dans la sonde. Répéter cette opération jusqu'à ce que laseringue soit vide.

7. Remplir de nouveau la seringue avec 25 ml d'eau et 5 ml d'air etrépéter l'étape 5, si nécessaire, afin de ne laisser aucun résidu dans laseringue. Pour certaines sondes, un volume de 50 ml d'eau est nécessaire.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

evolupharm

Rue irene caron

zone industrielle d’auneuil

60390 auneuil

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 278 237–2 ou 34009 278 237 2 5 : 7 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PVDC).

· 278 238–9 ou 34009 278 238 9 3 : 14 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PVDC).

· 278 239–5 ou 34009 278 239 5 4 : 28 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PVDC).

· 278 240–3 ou 34009 278 240 3 6 : 50 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PVDC).

· 278 242–6 ou 34009 278 242 6 5 : 7 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 278 243–2 ou 34009 278 243 2 6 : 14 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 278 244–9 ou 34009 278 244 9 4 : 28 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

· 278 245–5 ou 34009 278 245 5 5 : 50 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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