ESOMEPRAZOLE KRKA 20 mg, gélule gastro-résistante - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ESOMEPRAZOLE KRKA 20 mg, gélule gastro-résistante

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule gastro-résistante contient 20 mg d'ésoméprazole (sousforme d'ésoméprazole magnésium dihydraté).

Excipient à effet notoire: 28,46 – 32,56 mg de saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule gastro-résistante.

Le corps et la tête sont de couleur rose pâle; les gélules contiennent desgranules blancs à blanchâtres.

Gélule de taille n°3.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ESOMEPRAZOLE KRKA 20 mg, gélule gastro-résistante est indiqué chez lesadultes dans:

Reflux gastro-œsophagien (RGO)

· Traitement de l'œsophagite érosive par reflux

· Traitement d'entretien et prévention des récidives après cicatrisationd'une œsophagite par reflux gastro-œsophagien,

· Traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien (RGO).

En association à une antibiothérapie appropriée, éradication deHelicobacter pylori pour

· Cicatrisation de l'ulcère duodénal en cas d'infection par Helicobacterpy­lori et,

· Prévention de la récidive de l'ulcère gastro-duodénal en casd'infection par Helicobacter pylori.

Patients chez lesquels un traitement anti-inflammatoire non stéroïdien(AINS) doit être poursuivi

· Cicatrisation des ulcères gastriques associés à la prise d'AINS

· Prévention des ulcères gastro-duodénaux associés à la prise d'AINS,chez les patients à risque.

Traitement du syndrome de Zollinger-Ellison

ESOMEPRAZOLE KRKA 20 mg, gélule gastro-résistante est indiqué chez lesadolescents à partir de l'âge de 12 ans dans :

Reflux gastro-œsophagien (RGO)

· Traitement de l'œsophagite érosive par reflux

· Traitement d'entretien et prévention des récidives après cicatrisationd'une œsophagite par reflux gastro-œsophagien.

· Traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien (RGO).

En association à des antibiotiques dans le traitement de l'ulcère duodénaldu à Helicobacter pylori.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

Reflux gastro-œsophagien (RGO)

· traitement de l'œsophagite érosive par reflux 40 mg une fois par jourpendant 4 semaines.

Un traitement supplémentaire de 4 semaines est recommandé chez lespatients dont l'œsophagite n'est pas cicatrisée ou dont les symptômespersistent

· traitement d'entretien et prévention des récidives après cicatrisationd'une œsophagite par reflux gastro-œsophagien 20 mg une fois par jour.

· traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien (RGO) 20 mg unefois par jour chez les patients sans œsophagite. Si les symptômes persistentaprès 4 semaines, des examens complémentaires doivent être pratiqués.Après résolution symptomatique, 20 mg une fois par jour permet d'assurer lecontrôle des récidives symptomatiques. 20 mg peut être administré une foispar jour à la demande, en fonction des besoins. Chez les patients traités parun AINS, susceptibles de développer un ulcère gastro-duodénal,l'ad­ministration à la demande n'est pas recommandée pour le contrôleultérieur des symptômes.

En association à une antibiothérapie appropriée, éradication deHelicobacter pylori pour

· cicatrisation de l'ulcère duodénal en cas d'infection par Helicobacterpy­lori et

· prévention de la récidive de l'ulcère gastro-duodénal en casd'infection par Helicobacter pylori.

20 mg d'ESOMEPRAZOLE KRKA associé à 1 g d'amoxicilline et à 500 mg declarithromycine, le tout deux fois par jour pendant 7 jours.

Patients chez lesquels un traitement anti-inflammatoire non stéroïdien(AINS) doit être poursuivi

· Cicatrisation des ulcères gastriques associés à la prise d'AINS: laposologie usuelle est de 20 mg une fois par jour. La durée de traitement estde 4 à 8 semaines.

· Prévention des ulcères gastro-duodénaux associés à la prise d'AINS,chez les patients à risque: 20 mg une fois par jour.

Traitement du syndrome de Zollinger-Ellison

La dose initiale recommandée est de 40 mg d'ESOMEPRAZOLE KRKA deux fois parjour. La posologie doit être ajustée individuellement et le traitementpoursuivi aussi longtemps que nécessaire cliniquement. Sur la base des donnéescliniques disponibles, la majorité des patients est contrôlée avec des dosesentre 80 et 160 mg d'ésoméprazole par jour. Pour des posologies supérieuresà 80 mg par jour, la dose journalière devra être divisée et donnée en deuxprises.

Populations particulières

Patients atteints d’insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale.En raison de l'expérience limitée chez les patients atteints d'insuffisance­rénale sévère, l'utilisation d'ESOMEPRAZOLE KRKA devra être prudente chezces patients (voir rubrique 5.2).

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentantune insuffisance hépatique légère à modérée. Il convient de ne pasdépasser la dose maximale de 20 mg d’ESOMEPRAZOLE KRKA chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé.

Population pédiatrique

Adolescents à partir de l’âge de 12 ans

Reflux gastro-œsophagien (RGO)

· traitement de l'œsophagite érosive par reflux

40 mg une fois par jour pendant 4 semaines.

Un traitement supplémentaire de 4 semaines est recommandé chez lespatients dont l'œsophagite n'est pas cicatrisée ou dont les symptômespersis­tent.

· traitement d'entretien et prévention des récidives après cicatrisationd'une œsophagite

20 mg une fois par jour.

· traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien (RGO)

20 mg une fois par jour chez les patients sans œsophagite. Si lessymptômes persistent après 4 semaines, des examens complémentaires doiventêtre pratiqués. Après résolution symptomatique, 20 mg une fois par jourpermet d'assurer le contrôle des récidives symptomatiques.

Traitement de l'ulcère duodénal dû à une infection par Helicobacterpylori:

Lors du choix des antibiotiques à utiliser, il conviendra de tenir comptedes recommandations officielles nationales, régionales et locales, concernantla résistance bactérienne, la durée du traitement (le plus souvent 7 jours,mais cette durée peut atteindre parfois 14 jours), et l'utilisation adéquatede ces antibiotiques.

Le traitement devra être surveillé par un spécialiste.

La posologie recommandée est la suivante:

Enfants de moins de 12 ans

ESOMEPRAZOLE KRKA ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de12 ans en l'absence de données disponibles.

Les gélules doivent être avalées entières avec de l’eau. Les gélulesne doivent pas être mâchées ni croquées.

Chez les patients ayant des difficultés pour avaler, les gélules peuventaussi être ouvertes et les granules dispersés dans un demi-verre d'eau nongazeuse. Aucun autre liquide ne doit être utilisé car l'enrobage entériquepeut être dissout. Boire la solution aqueuse contenant les granulesimmédi­atement ou dans les 30 minutes. Rincer le verre avec un demi-verred’eau et le boire. Les granules ne doivent pas être mâchés ni croqués.

Pour les patients ne pouvant pas avaler, les gélules peuvent être ouverteset les granules dispersés dans de l'eau non gazeuse et administrés par sondegastrique. Il est important de s'assurer préalablement et minutieusement que laseringue et la sonde choisies sont appropriées (voir rubrique 6.6).

Ne pas avaler la capsule de déshydratant contenue dans le flacon.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité la substance active, aux dérivés benzimidazolés ou àl'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

L'ésoméprazole ne doit pas être utilisé de façon concomitante avec lenelfinavir (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En présence de l'un des symptômes d'alarme suivants (tels que perte depoids importante et involontaire, vomissements répétés, dysphagie,héma­témèse ou méléna) ou en cas de suspicion ou de présence d'un ulcèregastrique, l'éventualité d'une lésion maligne doit être exclue carESOMEPRAZOLE KRKA peut atténuer les symptômes et retarder le diagnostic.

Utilisation à long terme

Les patients recevant un traitement d'entretien (et ceux, plusparticulière­ment, traités pendant plus d'un an) doivent être suivisrégulière­ment.

Traitement à la demande

Les patients ayant un traitement à la demande doivent être avertis de lanécessité de contacter leur médecin en cas de modification de leursymptomato­logie.

Eradication d’Helicobacter pylori

En cas de prescription de l'ésoméprazole pour une éradication deHelicobacter pylori, les interactions médicamenteuses possibles de tous lescomposants du traitement d'éradication doivent être prises en considération.La clarithromycine est un puissant inhibiteur du CYP3A4 et donc lescontre-indications et les interactions de la clarithromycine doivent êtreprises en compte lorsqu'un traitement d'éradication est pris concomitammentavec des médicaments métabolisés par le CYP3A4, tel que le cisapride.

Infections gastro-intestinales

Le traitement par les inhibiteurs de la pompe à protons pourraitlégèrement augmenter le risque d'infections gastro-intestinales dues à desgermes tels que Salmonella et Campylobacter (voir rubrique 5.1).

Absorption de la vitamine B12

L’ésomeprazole, comme tous les médicaments visant à diminuer lasécrétion d'acides gastriques, peut réduire l'absorption de vitamine B12(cyanocoba­lamine) en raison de l'hypo- ou de l’achlorhydrie. Ceci doit êtrepris en compte lors des traitements à long terme chez les patients ayant uneréserve en vitamine B12 diminuée ou des facteurs de risque entraînant ladiminution de l’absorption de vitamine B12.

Hypomagnésémie

Des cas d’hypomagnésémie sévères ont été rapportés chez des patientstraités par des Inhibiteur des inhibiteurs de la pompe à protons (IPPs) telsque l’ésoméprazole pendant au moins trois mois, et dans la plupart des caspendant un an. Des manifestations graves d’hypomagnésémie telles que de lafatigue, de la tétanie, des bouffées délirantes, des convulsions, desvertiges, des arythmies ventriculaires peuvent se produire mais peuvent débuterde manière insidieuse et passer inaperçue. Chez la plupart des patientsaffectés, l’hypomagnésémie s’est améliorée après supplémentation enmagnésium et arrêt de l’IPP.

Chez les patients nécessitant un traitement prolongé ou qui prennent desIPPs avec de la digoxine ou des médicaments pouvant induire unehypomagnésémie (par exemple des diurétiques), les professionnels de santédoivent envisager de mesurer les taux en magnésium avant de débuter letraitement par IPP et de le faire périodiquement pendant le traitement.

Risque de fracture

Les inhibiteurs de la pompe à protons, en particulier utilisés à hautesdoses et sur une durée prolongée (> 1 an), peuvent augmenter modérémentle risque de fracture de la hanche, du poignet ou des vertèbres, principalementchez les personnes âgées ou en présence d'autres facteurs de risqueidentifiés. Des études observationnelles suggèrent que les inhibiteurs de lapompe à protons peuvent augmenter le risque global de fracture de 10–40%.Cette augmentation peut être en partie due à d’autres facteurs de risque.Les patients à risque d'ostéoporose doivent être pris en charge conformémentaux recommandations cliniques en vigueur et recevoir un apport approprié envitamine D et en calcium.

Association avec d’autres médicaments

L'association de l'ésoméprazole avec l'atazanavir n'est pas recommandée(voir rubrique 4.5). Si l'association de l'atazanavir avec un inhibiteur de lapompe à protons est jugée indispensable, une surveillance clinique étroiteest recommandée associée à une augmentation de la dose d'atazanavir à400 mg avec 100 mg de ritonavir; une dose maximale de 20 mg d'ésoméprazolene doit pas être dépassée.

L'ésoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Au début ou à la fin d'untraitement avec l'ésoméprazole, le risque d'interactions avec les médicamentsmé­tabolisés par le CYP2C19 doit être envisagé. Une interaction entre leclopidogrel et l'ésoméprazole a été observée (voir rubrique 4.5). Lapertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par précaution,l'u­tilisation concomitante d'ésoméprazole et de clopidogrel doit êtredéconseillée.

En cas de prescription d'un traitement d'ésoméprazole à la demande,l'impact sur les interactions avec d'autres médicaments doit être pris enconsidération en raison des fluctuations des concentrations plasmatiques del'ésoméprazole (voir rubrique 4.5).

Interférence avec les tests de laboratoire

L’augmentation du taux de Chromogranine A (CgA) peut interférer avec lestests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines. Pour évitercette interférence, le traitement par ESOMEPRAZOLE KRKA doit être interrompuau moins 5 jours avant le dosage de la CgA (voir rubrique 5.1). Si les taux deCgA et de gastrine ne se sont pas normalisés après la mesure initiale, lesmesures doivent être répétées 14 jours après l’arrêt du traitement parinhibiteur de la pompe à protons.

Lupus érythémateux cutané subaigu (LECS)

Les inhibiteurs de la pompe à protons sont associés à des cas trèsoccasionnels de LECS. Si des lésions se développent, notamment sur les zonescutanées exposées au soleil, et si elles s'accompagnent d'arthralgie, lepatient doit consulter un médecin rapidement et le professionnel de santé doitenvisager d'arrêter ESOMEPRAZOLE KRKA. La survenue d’un LECS aprèstraitement par un inhibiteur de la pompe à protons peut augmenter le risque deLECS avec d'autres inhibiteurs de la pompe à protons.

Informations particulières sur certains composants

ESOMEPRAZOLE KRKA contient du saccharose. Son utilisation est déconseilléechez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome demalabsorption du glucose ou du galactose ou un déficit ensucrase-isomaltase.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélulegastro-résistante, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sanssodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Effets de l'ésoméprazole sur la pharmacocinétique des autresmédicaments

Inhibiteurs de protéase

Des interactions entre l'oméprazole et certains inhibiteurs de protéasesont été rapportées. L'importance clinique et le mécanisme de cesinteractions ne sont pas toujours connus. L'augmentation du pH gastriqueobservée lors d'un traitement par oméprazole peut modifier l'absorption desinhibiteurs de protéases. Il existe d'autres mécanismes d'interactions qui sefont via l'inhibition du CYP 2C19.

Pour l'atazanavir et le nelfinavir, une diminution des concentration­splasmatiques a été rapportée lorsqu'ils sont associés à l'oméprazole;l'ad­ministration concomitante d'oméprazole et de ces médicaments n'est doncpas recommandée. L'oméprazole (40 mg en une prise par jour) administré enassociation avec l'atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg, chez desvolontaires sains, a entraîné une diminution substantielle de l'exposition àl'atazanavir (approximativement une diminution de 75 % de l'ASC, Cmax et Cmin).L'augmen­tation de la posologie de l'atazanavir à 400 mg n'a pas compensél'effet de l'oméprazole sur l'exposition à l'atazanavir. L'association­d'oméprazole (20 mg une fois par jour) avec l'atazanavir 400 mg/ritonavir100 mg chez des volontaires sains a diminué approximativement de 30 %l'exposition à l'atazanavir en comparaison à l'exposition observée avecl'atazanavir 300 mg/ ritonavir 100 mg une fois par jour administré seul.L'association d'oméprazole (40 mg une fois par jour) a diminué de 36–39 %les moyennes des ASC, Cmax et Cmin du nelfinavir et de 75–92 % les moyennesdes ASC, Cmax et Cmin de son métabolite pharmacologiquement actif M8. Du faitde la similarité des effets pharmacodynamiques et des propriétésphar­macocinétiques de l'oméprazole et de l'ésoméprazole, une administration­concomitante d'ésoméprazole et d'atazanavir n'est pas recommandée voirrubrique 4.4), et une administration concomitante d'ésoméprazole et denelfinavir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Pour le saquinavir (en association avec le ritonavir), une augmentation de laconcentration plasmatique (80–100 %) a été rapportée en association avecl'oméprazole (40 mg une fois par jour).

Un traitement avec l'oméprazole 20 mg une fois par jour n'a pas modifiél'exposition au darunavir (associé au ritonavir), ni celle à l'amprenavir(as­socié au ritonavir). Un traitement avec l'ésoméprazole 20 mg une fois parjour n'a pas modifié l'exposition à l'amprenavir (associé ou non auritonavir). Un traitement par l'oméprazole 40 mg une fois par jour n'a pasmodifié l'exposition au lopinavir (associé au ritonavir).

Méthotrexate

Lorsqu'il est administré en même temps que les IPP, le méthotrexate peutvoir sa concentration augmenter chez certains patients. En cas d'administrationde méthotrexate à haute dose, un arrêt temporaire de l'ésoméprazole peutêtre envisagé.

Tacrolimus

Une augmentation des concentrations sériques de tacrolimus a été observéelors d’une administration concomitante avec l’ésoméprazole. Unesurveillance renforcée des concentrations du tacrolimus et de la fonctionrénale (clairance de la créatinine) doit être réalisée ainsi qu'unajustement du dosage du tacrolimus si nécessaire.

Médicaments dont l'absorption est dépendante du pH

L’inhibition de l’acide gastrique au cours du traitement avecl’ésoméprazole et d’autres IPP pourrait diminuer ou augmenterl’ab­sorption de médicaments si celle-ci est dépendante du pH gastrique.

Comme avec les autres médicaments qui diminuent l’acidité intragastriqu­e,l’absorption de certains médicaments, tels que le kétoconazole,l’i­traconazole et l’erlotinib peut être diminuée alors que l’absorptionde médicaments tels que la digoxine peut augmenter pendant le traitement parésoméprazole. Un traitement concomitant avec de l’oméprazole (20 mg parjour) et de la digoxine chez des sujets sains a augmenté la biodisponibilitéde la digoxine de 10 % (jusqu’à 30 % chez deux des dix sujets). Latoxicité de la digoxine a été rarement rapportée. Cependant une attentionparti­culière doit être portée lorsque l’ésoméprazole est donné à fortesdoses chez des patients âgés. La surveillance thérapeutique de la digoxinedoit donc être renforcée.

Médicaments métabolisés par le CYP2C19

L'ésoméprazole inhibe le CYP2C19, principale enzyme de métabolisation del'ésoméprazole. De ce fait, lors d'une administration concomitante avec desmédicaments métabolisés par le CYP2C19, tels que le diazépam, le citalopram,l'i­mipramine, la clomipramine, la phénytoïne, etc., les concentration­splasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées et une réduction desdoses peut être nécessaire. Ceci doit être particulièrement pris en comptelorsque l'ésoméprazole est prescrit pour un traitement à la demande.

Diazépam

Une administration concomitante de 30 mg d'ésoméprazole entraîne unediminution de 45 % de la clairance du diazépam, métabolisé par leCYP2C19.

Phénytoïne

L'administration concomitante de 40 mg d'ésoméprazole conduit à uneaugmentation de 13 % des concentrations plasmatiques de phénytoïne chez lespatients épileptiques. Il est recommandé de surveiller les concentration­splasmatiques de la phénytoïne lors de la mise en œuvre ou à l'arrêt dutraitement avec l'ésoméprazole.

Voriconazole

L'oméprazole (à la dose de 40 mg en une prise par jour) a entraîné uneaugmentation des concentrations plasmatiques de voriconazole (un substrat duCYP2C19), avec Cmax et ASCτ augmentés respectivement de 15 et 41 %.

Cilostazol

L'oméprazole ainsi que l'ésoméprazole agissent comme des inhibiteurs duCYP2C19. L'oméprazole, administré à la dose de 40 mg chez des sujets sainsdans une étude en cross-over, a augmenté la Cmax et l'ASC du cilostazol de 18%et 26% respectivement, et l'un de ses métabolites actifs de 29% et 69%respectivement.

Cisapride

Chez les volontaires sains, l'administration concomitante de 40 mgd'ésoméprazole conduit à une augmentation de 32 % de l'aire sous la courbedes concentrations plasmatiques (ASC) et à une prolongation de 31 % de lademi-vie d'élimination (t1/2) sans augmentation significative du picplasmatique du cisapride. La légère prolongation de l'espace QTc observéeaprès administration du cisapride seul n'est pas majorée lors del'administration concomitante du cisapride avec l'ésoméprazole (voirrubrique 4.4).

Warfarine

Un essai clinique a montré que lors de l'administration de 40 mgd'ésoméprazole chez les patients traités par warfarine, les temps decoagulation restent dans les valeurs normales. Cependant, depuis la mise sur lemarché, quelques cas d'élévation de l'INR cliniquement significatifs ontété rapportés lors d'un traitement concomitant. Une surveillance estrecommandée à l'initiation et à la fin du traitement concomitant del'ésoméprazole avec la warfarine ou d'autres dérivés coumariniques.

Clopidogrel

Les résultats des études chez des sujets sains ont montré une interactionphar­macocinétique (PK)/ pharmacodynamique (PD) entre le clopidogrel (dose decharge de 300 mg/ suivie d’une dose d’entretien 75 mg par jour) etl’ésoméprazole (40 mg/jour par voie orale), entraînant une diminution del’exposition au métabolite actif du clopidogrel de 40% en moyenne et unediminution de l'inhibition maximale de l’agrégation plaquettaire (induite parl'ADP) de 14% environ.

Dans une étude chez des sujets sains, une diminution de l’expositiond’en­viron 40% du métabolite actif du clopidogrel a été observée lors de laprise d’une association fixe d’ésoméprazole 20 mg et d’acideacétyl­salicylique (AAS) 81 mg avec du clopidogrel en comparaison avec leclopidogrel seul. Cependant, les niveaux maximum d’inhibition del’agrégation plaquettaire (induite par l’ADP) chez ces patients étaientidentiques dans le groupe clopidogrel et le groupe clopidogrel + associationfixe (ésoméprazole + acide acétylsalicylique).

Des données contradictoires sur les conséquences cliniques d'uneinteraction PK/PD de l'ésoméprazole en termes d'événements cardiovascula­iresmajeurs ont été rapportées à la fois dans les études observationnelles etcliniques. Par mesure de précaution, l’utilisation concomitante declopidogrel doit être déconseillée.

Médicaments étudiés sans interaction cliniquement significative

Amoxicilline et quinidine

L'ésoméprazole n'a pas d'effet cliniquement significatif sur lapharmacocinétique de l'amoxicilline ou de la quinidine.

Naproxène et rofécoxib

Des études à court terme évaluant l'administration concomitanted'é­soméprazole avec du naproxène ou du rofécoxib n'ont pas montréd'interaction pharmacocinétique cliniquement significative.

Effets des autres médicaments sur la pharmacocinétique del'ésoméprazole

Médicaments inhibant le CYP2C19 et/ou le CYP3A4

L'ésoméprazole est métabolisé par le CYP2C19 et le CYP3A4.L'admi­nistration concomitante d'ésoméprazole avec un inhibiteur du CYP3A4, laclarithromycine (500 mg deux fois par jour), conduit à un doublement de l'airesous la courbe (ASC) de l'ésoméprazole. L'administration concomitanted'é­soméprazole et d'un inhibiteur combiné du CYP2C19 et du CYP3A4 peutentraîner une augmentation de plus du double de l'exposition àl'ésoméprazole.

Le voriconazole, inhibiteur des CYP2C19 et CYP3A4, a entraîné uneaugmentation de l'ASCτ de l'oméprazole de 280 %.

Un ajustement systématique de la dose de l'ésoméprazole n'est pasnécessaire dans l'une ou l'autre de ces situations. Cependant, un ajustement dela dose doit être envisagé chez les patients ayant une insuffisance hépatiquesévère, et si un traitement au long cours est indiqué.

Médicaments induisant le CYP2C19 et/ou le CYP3A4

Des médicaments connus pour induire le CYP2C19 ou le CYP3A4 ou les deux(comme la rifampicine et le millepertuis) peuvent conduire à une diminution destaux sériques d'ésoméprazole par augmentation du métabolisme del'ésoméprazole.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données cliniques lors de grossesses exposées à ESOMEPRAZOLE KRKA sontinsuffisantes. Les données issues d'études épidémiologiques sur un nombreélevé de grossesses exposées à l'oméprazole, mélange racémique, n'ontrévélé aucun effet malformatif ni fœtotoxique. Les études chez l'animalavec l'ésoméprazole n'ont révélé aucun effet direct ou indirect malformatifou fœtotoxique. Les études chez l'animal avec le mélange racémique n'ont pasmontré d'effets délétères directs ou indirects quant à la grossesse,l'ac­couchement ou le développement postnatal. ESOMEPRAZOLE KRKA doit êtreprescrit avec précaution au cours de la grossesse.

Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300–1000résultats de grossesse) n'a mis en évidence aucun effet malformatif ni toxiquepour le foetus ou le nouveau-né avec l'ésoméprazole.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effetsdélétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

L'excrétion dans le lait maternel de l'ésoméprazole n'est pas connue. Iln'existe pas de données suffisantes sur les effets de l'ésoméprazole chez lesnouveau-nés/nourrissons. L’ésoméprazole ne doit pas être utilisé au coursde l'allaitement.

Les études effectuées chez l'animal avec le mélange racémiqued'omé­prazole, administré par voie orale, n'indiquent pas d'effet sur lafertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L'ésoméprazole a une influence mineure sur l'aptitude à conduire desvéhicules ou à utiliser des machines. Des effets indésirables tels quesensations vertigineuses (peu fréquent) et troubles visuels (rare) ont étérapportés (voir rubrique 4.8). Les patients présentant ce type d'effetsindési­rables ne doivent pas conduire de véhicules ni utiliser desmachines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Maux de tête, douleur abdominale, diarrhée et nausées font partie deseffets indésirables qui ont été le plus fréquemment rapportés lors desessais cliniques (et également lors de l'utilisation après commercialisa­tion).De plus, le profil de sécurité d'emploi est similaire pour les différentesfor­mulations, les indications de traitement, les groupes d'âge et lespopulations de patients. Aucun effet indésirable lié à la dose n'a étéidentifié.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés ou suspectés au coursdes essais cliniques de l'ésoméprazole et depuis sa mise sur le marché. Aucundes effets n'a été dose-dépendant. Les effets indésirables sont classés parfréquence:

· Très fréquent (≥ 1/10)

· Fréquent (≥ 1/100 à <1/10)

· Peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100)

· Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000)

· Très rare (<1/10 000)

· Non connu (ne peut pas être déterminé d'après les donnéesdisponibles)

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

A ce jour, l'expérience relative à un surdosage volontaire est trèslimitée. Les symptômes décrits lors d'une prise de 280 mg sont dessymptômes gastro-intestinaux et des signes de fatigue. Des doses uniques de80 mg d'ésoméprazole ont été bien tolérées.

Il n'existe pas d'antidote spécifique connu. L'ésoméprazole est fortementlié aux protéines plasmatiques et donc n'est pas aisément dialysable. En casde surdosage, le traitement sera symptomatique et visera à préserver lesfonctions vitales.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: inhibiteurs de la pompe à protons, CodeATC: A02BC05.

L'ésoméprazole est l'isomère S de l'oméprazole et diminue la sécrétiongastrique acide par un mécanisme d'action spécifiquement ciblé. C'est uninhibiteur spécifique de la pompe à protons au niveau de la cellulepariétale. Les deux isomères R et S de l'oméprazole ont une activitépharma­codynamique similaire.

L'ésoméprazole est une base faible. Il est concentré et converti en formeactive dans l'environnement acide des canalicules sécrétoires des cellulespariétales, où il inhibe l'enzyme H+K±ATPase (la pompe à protons), lasécrétion acide basale et la sécrétion acide stimulée.

Après une prise orale de 20 et 40 mg d'ésoméprazole, l'apparition del'effet anti-sécrétoire survient dans un délai d'une heure. Aprèsadministra­tions répétées de 20 mg d'ésoméprazole en une prise par jourpendant 5 jours, le débit acide maximal obtenu après stimulation par lapentagastrine est réduit en moyenne de 90 % au 5ème jour, 6 à 7 heuresaprès la prise.

Après 5 jours de prises orales de 20 mg et 40 mg d'ésoméprazole, un pHintragastrique supérieur à 4 était maintenu respectivement pendant enmoyenne 13 et 17 heures sur 24 heures chez les patients ayant un refluxgastro-œsophagien symptomatique. Les pourcentages de patients dont le pH est> 4, pendant au moins 8, 12 et 16 heures sont respectivement de 76 %,54 % et 24 % avec 20 mg d'ésoméprazole et de 97 %, 92 % et 56 % avec40 mg d'ésoméprazole.

En utilisant l'aire sous la courbe (ASC) comme paramètre reflétant laconcentration plasmatique, une relation entre l'inhibition de la sécrétiongastrique acide et l'exposition a été démontrée.

La cicatrisation de l'œsophagite par reflux avec l'ésoméprazole 40 mg estobtenue chez environ 78 % des patients après 4 semaines de traitement et chez93 % des patients après 8 semaines de traitement.

Une semaine de traitement avec ésoméprazole 20 mg deux fois par jourassocié à des antibiotiques appropriés aboutit à une éradication d'H.pylori chez environ 90 % des patients.

Après un traitement d'éradication d'une semaine, il n'est pas nécessairede poursuivre une monothérapie par anti-sécrétoire pour obtenir lacicatrisation et la disparition des symptômes en cas d'ulcère duodénal noncompliqué.

Pendant le traitement par des médicaments anti-sécrétoires, laconcentration sérique de gastrine augmente en réaction à la diminution de lasécrétion acide. De même, le taux de CgA augmente à cause de la diminutionde l'acidité gastrique. L'augmentation du taux de CgA peut interférer avec lestests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines.

D’après des données publiées, la prise d’inhibiteurs de la pompe àprotons devrait être interrompue entre 5 jours et 2 semaines avant de mesurerle taux de CgA. Le but est de permettre un retour à la normale des taux de CgAqui auraient été artificiellement augmentés par la prise d’IPP.

Une augmentation du nombre de cellules ECL en relation possible avecl'augmentation des concentrations sériques de la gastrine a été observée àla fois chez les enfants et les adultes traités au long cours avecl'ésoméprazole. Les résultats sont considérés comme étant non cliniquementsig­nificatif.

Lors d'un traitement au long cours par les anti-sécrétoires, des kystesglandulaires gastriques ont été rapportés avec une fréquence légèrementaugmen­tée. Ces modifications sont une conséquence physiologique d'uneinhibition prononcée de la sécrétion acide: elles sont bénignes etapparaissent réversibles.

La diminution de la sécrétion acide gastrique, quelle qu'en soit la cause,notamment celle induite par les IPP, augmente la quantité de bactériesgastriques normalement présentes dans le tube digestif. Le traitement par IPPpourrait légèrement augmenter le risque d'infections gastro-intestinales duesà des germes tels que Salmonella et Campylobacter, et, chez les patientshospi­talisés, peut-être aussi à Clostridium difficile.

Efficacité clinique

Dans deux études versus ranitidine, utilisée comme comparateur actif, unemeilleure efficacité avec l'ésoméprazole a été démontrée dans lacicatrisation des ulcères gastriques chez les patients traités par AINS, ycompris les inhibiteurs sélectifs de COX-2.

Dans deux études versus placebo, utilisé comme comparateur, une meilleureefficacité avec l'ésoméprazole a été démontrée dans la prévention desulcères gastroduodénaux chez les patients traités par AINS (âge > 60 anset/ou antécédents d'ulcère), y compris les inhibiteurs sélectifsde COX-2.

Dans une étude chez des patients pédiatriques souffrant de RGO (âgés de<1 à 17 ans) recevant un traitement au long cours par IPP, 61% des enfantsont développé une hyperplasie des cellules ECL de faible intensité, sanssignification clinique connue et sans développement de gastrite atrophique oude tumeur carcinoïde.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'ésoméprazole est instable en milieu acide. Il s'administre par voie oralesous forme de granules gastro-résistants. In vivo, la conversion en isomère Rest négligeable. L'absorption de l'ésoméprazole est rapide, avec un picplasmatique survenant environ 1 à 2 heures après la prise. Labiodisponibilité absolue est de 64 % après administration unique de 40 mg etaugmente à 89 % après administrations répétées d'une prise par jour. Lesvaleurs correspondantes pour 20 mg d'ésoméprazole sont 50 % et 68 %respectivement.

La prise d'aliments retarde et diminue l'absorption de l'ésoméprazole bienque cela n'ait pas d'influence significative sur l'effet anti-sécrétoire del'ésoméprazole.

Le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre chez le sujet sainest d'environ 0,22 l/kg. La liaison de l'ésoméprazole aux protéinesplas­matiques est de 97 %.

L'ésoméprazole est totalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP). Lamajeure partie de son métabolisme est dépendante de l'enzyme polymorpheCYP2C19, responsable de la formation des métabolites hydroxy et déméthyl del'ésoméprazole. La partie restante est dépendante d'une autre isoenzymespéci­fique, le CYP3A4, responsable de la formation de sulfone ésoméprazole,prin­cipal métabolite plasmatique.

Les paramètres ci-dessous reflètent principalement la pharmacocinéti­quechez les individus ayant une enzyme CYP2C19 fonctionnelle ou métaboliseursra­pides.

La clairance plasmatique totale est d'environ 17 l/h après une dose uniqueet d'environ 9 l/h après administrations répétées. La demi-vie plasmatiqued'é­limination est d'environ 1,3 heure après administrations répétées d'uneprise par jour. L'ésoméprazole est éliminé totalement du plasma entre deuxadministrations sans tendance à l'accumulation lors d'une prise par jour.

Les principaux métabolites de l'ésoméprazole n'ont pas d'effet sur lasécrétion gastrique acide. Environ 80 % d'une dose d'ésoméprazole­administré par voie orale sont éliminés sous forme de métabolites dans lesurines, le reste étant retrouvé dans les fèces. Moins de 1 % de la moléculemère est retrouvé dans les urines.

La pharmacocinétique de l'ésoméprazole a été étudiée pour des dosesallant jusqu'à 40 mg deux fois par jour. L'aire sous la courbe desconcentrations plasmatiques (ASC) augmente avec des administrations répétéesd'éso­méprazole. Cette augmentation est dose-dépendante et résulte en uneaugmentation supérieure à la dose-proportionnalité de l'aire sous la courbeaprès administrations répétées. Cet effet temps-dépendant etdose-dépendant est dû à une diminution du métabolisme de premier passage etde la clairance systémique probablement causée par une inhibition de l'enzymeCYP2C19 par l'ésoméprazole et/ou son métabolite sulfone.

Métaboliseurs lents

Environ 2,9 ± 1,5 % de la population sont déficients en enzyme CYP2C19foncti­onnelle et sont appelés métaboliseurs lents. Chez ces individus, lemétabolisme de l'ésoméprazole est probablement catalysé principalement parle CYP3A4. Après administrations répétées d'une prise par jour de 40 mgd'ésomépra­zole, la moyenne de l'aire sous la courbe des concentration­splasmatiques (ASC) est environ 100 % plus élevée chez les métaboliseurslents que chez les sujets ayant une enzyme CYP2C19 fonctionnelle (métaboliseur­srapides). Le pic plasmatique moyen est augmenté d'environ 60 %. Cesobservations n'ont pas de conséquence sur la posologie de l'ésoméprazole.

Sexe

Après administration d'une dose unique de 40 mg d'ésoméprazole, lamoyenne de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques est d'environ30 % supérieure chez la femme comparativement à l'homme. Aucune différenceentre les sexes n'a été observée après administrations répétéesquoti­diennes d'ésoméprazole. Ces observations n'ont pas de conséquence sur laposologie de l'ésoméprazole.

Insuffisance hépatique

Le métabolisme de l'ésoméprazole des patients ayant une insuffisancehé­patique légère à modérée peut être altéré. Le taux de métabolisationest diminué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère,résultant en un doublement de l'aire sous la courbe des concentration­splasmatiques de l'ésoméprazole. Par conséquent, une dose maximale de 20 mgne doit pas être dépassée chez les patients ayant une insuffisance hépatiquesévère. L'ésoméprazole et ses principaux métabolites ne montrent pas detendance à l'accumulation avec une seule prise par jour.

Insuffisance rénale

Aucune étude n'a été réalisée chez les patients ayant une fonctionrénale altérée. Comme le rein est responsable de l'élimination desmétabolites de l'ésoméprazole mais pas de l'élimination de la moléculemère, le métabolisme de l'ésoméprazole n'est pas modifié chez les patientsavec insuffisance rénale.

Sujets âgés

Le métabolisme de l'ésoméprazole n'est pas significativement modifié chezle sujet âgé (71–80 ans).

Adolescents 12 – 18 ans :

Après administration de doses répétées de 20 mg et 40 mgd'ésomépra­zole, l'exposition totale (ASC) et le temps d'atteinte desconcentrations plasmatiques maximales (tmax) chez les enfants de 12 à 18 anssont similaires à ceux observés chez les adultes avec les deux dosesd'ésomépra­zole.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études non cliniques n’ont pas révélé de risque particulier chezl’homme, à partir des études conventionnelles de pharmacologie desécurité, de toxicité par administration réitérée, de génotoxicité, depotentiel carcinogène, de toxicité sur la reproduction et sur ledéveloppement. Les effets indésirables suivants n’ont pas été observésdans les études cliniques, mais ont été constatés chez des animaux soumis àdes niveaux d’exposition semblables à ceux utilisés pour l’homme etpourraient avoir une signification clinique détaillée ci-après :

Les études de carcinogénèse chez le rat avec le mélange racémique ontmontré une hyperplasie des cellules ECL gastriques et des tumeurs carcinoïdes.Chez le rat, ces modifications gastriques sont le résultat d'unehypergas­trinémie prolongée et importante, secondaire à la réduction de lasécrétion gastrique acide et sont observées chez cet animal lors detraitement au long cours avec des inhibiteurs de la sécrétion acide.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Granules contenus dans la gélule :

Sphères de sucre (saccharose et amidon de maïs)

Povidone K30

Laurilsulfate de sodium

Poly(alcool vinylique)

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol 6000

Macrogol 3000

Talc (E553b)

Carbonate de magnésium lourd

Polysorbate 80 (E433)

Copolymère d'acide méthacrylique-acrylate d'éthyle (1/1) (dispersion à30 pour cent)

Enveloppe de la gélule:

Gélatine

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer rouge (E172)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquettes thermoformées/fla­cons en PEHD: 2 ans.

Pour les flacons en PEHD: après ouverture du flacon, utiliser le médicamentdans les 3 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Plaquettes thermoformées (OPA/Alu/PE+DES/film d'aluminium):

Pas de précautions particulières de conservation concernant latempérature.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri del'humidité.

Plaquettes thermoformées (OPA/Alu/PVC/film d'aluminium):

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri del'humidité.

Flacons en PEHD:

Pas de précautions particulières de conservation concernant latempérature.

Conserver le flacon soigneusement fermé, à l'abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 et 100 gélulesgastro-résistantes sous plaquettes thermoformées (OPA/Alu/PE+DES/fil­md'aluminium).

Boîte de 7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 et 100 gélulesgastro-résistantes sous plaquettes thermoformées (OPA/Alu/PVC/fil­md'aluminium).

Flacon en PEHD avec bouchon en PP et déshydratant: 98 gélulesgastro-résistantes et capsule de déshydratant, dans une boîte. Ne pas avalerla capsule de déshydratant contenue dans le flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

Administration par sonde gastrique

1. Ouvrir la gélule et verser les granules dans une seringue appropriée etremplir la seringue avec environ 25 ml d'eau et environ 5 ml d'air.

Pour certaines sondes, un volume de 50 ml d'eau est nécessaire pourdisperser les granules afin d'éviter l'obstruction de la sonde.

2. Remuer immédiatement la seringue pour disperser les granules dans lasuspension.

3. Maintenir la seringue embout en l'air et vérifier que l'embout n'est pasobstrué par la dispersion.

4. Raccorder la sonde sur la seringue en maintenant la position décriteci-dessus.

5. Agiter la seringue, puis la positionner embout vers le bas. Injecterimmédi­atement 5–10 ml dans la sonde. Puis repositionner la seringue emboutvers le haut et l'agiter (la seringue doit être maintenue position embout versle haut afin d'empêcher l'obstruction de l'embout)

6. Retourner la seringue embout vers le bas et injecter immédiatement ànouveau 5–10 ml dans la sonde. Répéter cette opération jusqu'à ce que laseringue soit vide.

7. Remplir de nouveau la seringue avec 25 ml d'eau et 5 ml d'air etrépéter l'étape 5, si nécessaire, afin de ne laisser aucun résidu dans laseringue. Pour certaines sondes, un volume de 50 ml d'eau est nécessaire.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

KRKA D.D., NOVO MESTO

ŠMARJEŠKA CESTA 6

8501 NOVO MESTO

SLOVÉNIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 499 479 9 7 : 7 gélules sous plaquettes thermoformées(O­PA/Aluminium/PE).

· 34009 499 480 7 9 : 14 gélules sous plaquettes thermoformées(O­PA/Aluminium/PE).

· 499 481–3 ou 34009 499 481 3 0 : 28 gélules sous plaquettesther­moformées (OPA/Aluminium/PE).

· 34009 579 131 9 9 : 50 gélules sous plaquettes thermoformées(O­PA/Aluminium/PE).

· 34009 221 973 1 9 : 7 gélules sous plaquettes thermoformées(O­PA/aluminium/PVC/ aluminium).

· 34009 221 974 8 7 : 14 gélules sous plaquettes thermoformées(O­PA/Aluminium/PVC/a­luminium).

· 34009 221 975 4 8 : 28 gélules sous plaquettes thermoformées(O­PA/Aluminium/PVC/a­luminium).

· 34009 582 369 2 1 : 50 gélules sous plaquettes thermoformées(O­PA/Aluminium/PVC/a­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste II.

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