ESOMEPRAZOLE ZENTIVA 40 mg, gélule gastro-résistante - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ESOMEPRAZOLE ZENTIVA 40 mg, gélule gastro-résistante

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 40 mg d'ésoméprazole (sous forme d'ésoméprazole­magnésium dihydraté).

Excipients à effet notoire : chaque gélule contient 16,09 mg desaccharose, 3,65 microgrammes de parahydroxybenzoate de méthyle (E218) et1,1 microgramme de parahydroxybenzoate de propyle (E216).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule gastro-résistante, dure.

Gélule avec une tête jaune opaque et un corps jaune opaque avec uneimpression en noir « 40 mg » sur tête et corps. La gélule contient desmicrogranules sphériques jaunâtre à grisâtre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Les gélules d’ESOMEPRAZOLE ZENTIVA sont indiquées chez les adultesdans :

Reflux gastro-œsophagien (RGO) :

· Traitement de l'œsophagite érosive par reflux.

· Traitement d'entretien et prévention des récidives après cicatrisationd'une œsophagite par reflux gastro-œsophagien.

· Traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien (RGO).

En association à une antibiothérapie appropriée, éradicationd’He­licobacter pylori pour

· cicatrisation de l'ulcère duodénal en cas d'infection par Helicobacterpy­lori et

· prévention de la récidive de l'ulcère gastro-duodénal en casd'infection par Helicobacter pylori.

Patients nécessitant la poursuite d'un traitement par un anti-inflammatoirenon stéroïdien (AINS) :

· Cicatrisation des ulcères gastriques associés à la prise d'AINS.

· Prévention des ulcères gastro-duodénaux associés à la prise d'AINS,chez les patients à risque.

Poursuite du traitement après prévention par voie intraveineuse de larécidive hémorragique d’un ulcère gastro-duodénal.

Traitement du syndrome de Zollinger-Ellison.

Les gélules d’ESOMEPRAZOLE ZENTIVA sont indiquées chez les adolescents àpartir de l'âge de 12 ans pour :

Reflux gastro-œsophagien (RGO) :

· Traitement de l'œsophagite érosive par reflux.

· Traitement d'entretien et prévention des récidives après cicatrisationd'une œsophagite par reflux gastro-œsophagien.

· Traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien (RGO).

En association à une antibiothérapie dans le traitement de l'ulcèreduodénal dû à Helicobacter pylori.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes

Reflux gastro-œsophagien (RGO) :

· Traitement de l'œsophagite érosive par reflux

40 mg une fois par jour pendant 4 semaines.

Un traitement supplémentaire de 4 semaines est recommandé chez lespatients dont l'œsophagite n'est pas cicatrisée ou dont les symptômespersis­tent.

· Traitement d'entretien et prévention des récidives après cicatrisationd'une œsophagite par reflux gastro-œsophagien

20 mg une fois par jour.

· Traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien (RGO)

20 mg une fois par jour chez les patients sans œsophagite. Si lessymptômes persistent après 4 semaines, des examens complémentaires doiventêtre pratiqués. Après résolution symptomatique, 20 mg une fois par jouradministré à la demande, en fonction des besoins, permet d'assurer lecontrôle des récidives symptomatiques. Chez les patients traités par un AINS,susceptibles de développer un ulcère gastro-duodénal, l'administration à lademande n'est pas recommandée pour le contrôle ultérieur des symptômes.

En association à une antibiothérapie appropriée, éradication deHelicobacter pylori pour :

· cicatrisation de l'ulcère duodénal en cas d'infection par Helicobacterpy­lori et

· prévention de la récidive de l'ulcère gastro-duodénal en casd'infection par Helicobacter pylori

20 mg d'ESOMEPRAZOLE ZENTIVA associé à 1 g d’amoxicilline et à 500 mgde clarithromycine, le tout deux fois par jour pendant 7 jours.

Patients nécessitant la poursuite d'un traitement par un anti-inflammatoirenon stéroïdien (AINS) :

· cicatrisation des ulcères gastriques associés à la prise d'AINS : ladose habituelle est de 20 mg une fois par jour. La durée de traitement est de4 à 8 semaines.

· prévention des ulcères gastro-duodénaux associés à la prise d'AINSchez les patients à risque : 20 mg une fois par jour.

Poursuite du traitement après prévention par voie intraveineuse de larécidive hémorragique d'un ulcère gastro-duodénal

40 mg une fois par jour pendant 4 semaines après prévention par voieintraveineuse de la récidive hémorragique d'un ulcère gastro-duodénal.

Traitement du syndrome de Zollinger-Ellison

La dose initiale recommandée est ESOMEPRAZOLE ZENTIVA 40 mg deux fois parjour. La posologie doit être ajustée individuellement et le traitementpoursuivi aussi longtemps que nécessaire cliniquement. Sur la base des donnéescliniques disponibles, la majorité des patients est contrôlée avec des dosesentre 80 et 160 mg d'ésoméprazole par jour. Pour des posologies supérieuresà 80 mg par jour, la dose journalière devra être divisée et donnée en2 prises.

Populations particulières

Insuffisants rénaux

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale.En raison de l'expérience limitée chez les patients atteints d'insuffisance­rénale sévère, l'utilisation devra être prudente chez ces patients (voirrubrique 5.2).

Insuffisants hépatiques

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentantune insuffisance hépatique légère à modérée. Il convient de ne pasdépasser la dose maximale de 20 mg d'ESOMEPRAZOLE ZENTIVA chez les patientsayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).

Sujets âgés

Aucune adaptation posologique chez le sujet âgé.

Population pédiatrique

Adolescents à partir de l'âge de 12 ans

Reflux gastro-œsophagien (RGO) :

· Traitement de l'œsophagite érosive par reflux

40 mg une fois par jour pendant 4 semaines.

Un traitement supplémentaire de 4 semaines est recommandé chez lespatients dont l'œsophagite n'est pas cicatrisée ou dont les symptômespersis­tent.

· Traitement d'entretien et prévention des récidives après cicatrisationd'une œsophagite par reflux gastro-œsophagien

20 mg une fois par jour.

· Traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien (RGO)

20 mg une fois par jour chez les patients sans œsophagite. Si lessymptômes persistent après 4 semaines, des examens complémentaires doiventêtre pratiqués. Après résolution symptomatique, 20 mg une fois par jouradministré à la demande, en fonction des besoins, permet d'assurer lecontrôle des récidives symptomatiques.

Traitement de l'ulcère duodénal dû à Helicobacter pylori

Lors du choix de l’association thérapeutique appropriée, il conviendra detenir compte des recommandations officielles nationales, régionales et locales,concernant la résistance bactérienne, la durée du traitement (le plus souvent7 jours, mais parfois jusqu’à 14 jours), et l'utilisation adéquate de cesantibiotiques.

Le traitement devra être effectué sous la surveillance d’unspécialiste.

La posologie recommandée est la suivante :

Enfants de moins de 12 ans

ESOMEPRAZOLE ZENTIVA ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de12 ans en l'absence de données disponibles.

Les gélules doivent être avalées entières avec une boisson. Elles nedoivent pas être mâchées ni croquées.

Chez les patients ayant des difficultés à avaler, les gélules peuventêtre ouvertes et leur contenu dispersé dans un demi-verre d'eau non gazeuse.Aucun autre liquide ne doit être utilisé car l'enrobage entérique peut êtredissous. Remuer jusqu'à délitement et boire le liquide avec les granulesimmédi­atement ou dans les 30 minutes. Rincer le verre avec un demi-verre d'eauet le boire. Les granules ne doivent pas être mâchés ni croqués.

Pour les patients ne pouvant pas avaler, le contenu des gélules peut êtredispersé dans de l'eau non gazeuse et administré par sonde gastrique. Il estimportant de s'assurer préalablement et minutieusement que la sonde et laseringue choisies sont appropriées. Pour la préparation et l'administrati­on,voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, aux dérivés benzimidazolés ou àl'un des composants mentionnés à la rubrique 6.1.

L’ésoméprazole ne doit pas être utilisé en même temps que lenelfinavir (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En présence de l’un des symptômes d’alerte suivants (tels que perte depoids importante et involontaire, vomissements répétés, dysphagie,héma­témèse ou méléna) et en cas de suspicion ou de présence d'un ulcèregastrique, l'éventualité d'une lésion maligne doit être exclue car la prised'ésoméprazole peut atténuer les symptômes et retarder le diagnostic.

Utilisation au long cours

Les patients recevant un traitement d'entretien (et ceux, plusparticulière­ment, traités pendant plus d'un an) doivent être suivisrégulière­ment.

Traitement à la demande

Les patients ayant un traitement à la demande doivent être avertis de lanécessité de contacter leur médecin en cas de modification de leursymptomato­logie.

Eradication d’Helicobacter pylori

En cas de prescription d’ésoméprazole pour une éradication deHelicobacter pylori, les interactions médicamenteuses possibles de tous lescomposants du traitement d'éradication doivent être prises en considération.La clarithromycine est un puissant inhibiteur du CYP3A4 et donc, lescontre-indications et les interactions de la clarithromycine doivent êtreprises en compte lorsqu'un traitement d'éradication est pris concomitammentavec des médicaments métabolisés par le CYP3A4, tel que le cisapride.

Infections gastro-intestinales

Un traitement par des inhibiteurs de la pompe à protons peut conduire à unelégère augmentation du risque d'infections gastro-intestinales, dues à desgermes tels que Salmonella et Campylobacter (voir rubrique 5.1).

Absorption de la Vitamine B12

Comme tous les médicaments visant à diminuer la sécrétion d’acidesgastriques, l’ésoméprazole peut réduire l'absorption de la vitamine B12(cyanocoba­lamine) en raison de l'hypo-ou de l’achlorhydrie. Cela devra êtrepris en compte lors d’un traitement au long cours chez des patients ayant uneréserve en vitamine B12 réduite ou qui présentent des facteurs de risqueentraînant la réduction de l’absorption de la vitamine B12.

Hypomagnésémie

Des cas d’hypomagnésémies sévères ont été rapportés chez despatients traités par IPP tel que l'ésoméprazole pendant au moins trois mois,et dans la plupart des cas pendant un an. Des manifestations gravesd’hypomag­nésémie tels que fatigue, tétanie, délire, convulsions, vertigeset arythmie ventriculaire peuvent se produire, mais elles peuvent aussi débuterde façon insidieuse et passer inaperçue. Dans les cas des patients les plustouchés, l’hypomagnésémie s’est améliorée après supplémentation enmagnésium et arrêt de l'IPP.

Chez les patients nécessitant un traitement prolongé ou en casd’association des IPP avec de la digoxine ou avec des médicaments pouvantinduire une hypomagnésémie (par exemple des diurétiques), un dosage du tauxde magnésium sanguin doit être envisagé par les professionnels de santéavant de commencer le traitement par l’IPP puis régulièrement pendant letraitement.

Risques de fractures

Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), en particulier s’ils sontutilisés à fortes doses et sur une durée prolongée (> 1 an), peuventaugmenter modérément le risque de fracture de la hanche, du poignet et desvertèbres, principalement chez les patients âgés ou en présence d'autresfacteurs de risque identifiés. Des études observationnelles suggèrent que lesinhibiteurs de la pompe à protons peuvent augmenter le risque global defracture de 10 à 40 %. Cette augmentation peut être en partie due àd’autres facteurs de risque. Les patients présentant un risque d'ostéoporose­doivent être pris en charge conformément aux recommandations en vigueur etrecevoir un apport approprié en vitamine D et en calcium.

Lupus érythémateux cutané subaigu (LECS)

Les inhibiteurs de la pompe à protons sont associés à des cas trèsoccasionnels de LECS. Si des lésions se développent, notamment sur les zonescutanées exposées au soleil, et si elles s'accompagnent d'arthralgie, lepatient doit consulter un médecin rapidement et le professionnel de santé doitenvisager d'arrêter ESOMEPRAZOLE ZENTIVA. La survenue d’un LECS aprèstraitement par un inhibiteur de la pompe à protons peut augmenter le risque deLECS avec d'autres inhibiteurs de la pompe à protons.

Associations avec d’autres médicaments

L'administration concomitante d’ésoméprazole et d’atazanavir n'est pasrecommandée (voir rubrique 4.5). Si l'association de l'atazanavir avec uninhibiteur de la pompe à protons est jugée indispensable, une surveillancecli­nique étroite est recommandée en association avec une augmentation de ladose d'atazanavir à 400 mg avec 100 mg de ritonavir ; la dose de 20 mgd’ésoméprazole ne doit pas être dépassée.

L’ésoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Au début ou à la find’un traitement avec l’ésoméprazole, le risque d’interactions avec lesmédicaments métabolisés par le CYP2C19 doit être envisagé. Une interactionentre le clopidogrel et l’oméprazole a été observée (voir rubrique 4.5).La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par précaution,l’u­tilisation concomitante d’ésoméprazole et de clopidogrel doit êtredéconseillée.

En cas de prescription d'un traitement d’ésoméprazole à la demande,l'impact sur les interactions avec d'autres médicaments doit être pris enconsidération en raison des fluctuations des concentrations plasmatiques del'ésoméprazole (voir rubrique 4.5).

Interférence avec les tests de laboratoire

L’augmentation du taux de Chromogranine A (CgA) peut interférer avec lestests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines. Pour évitercette interférence, le traitement par ésoméprazole doit être interrompu aumoins 5 jours avant de mesurer le taux de CgA (voir rubrique 5.1). Si les tauxde CgA et de gastrine ne se sont pas normalisés après la mesure initiale, lesmesures doivent être répétées 14 jours après l’arrêt du traitement parinhibiteur de la pompe à protons.

Saccharose

Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseilléechez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose ou un déficit ensucrase/iso­maltase.

Parahydroxyben­zoates

Ce médicament contient des parahydroxyben­zoates et peut provoquer desréactions allergiques (éventuellement retardées).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Effets de l'ésoméprazole sur la pharmacocinétique des autresmédicaments

Inhibiteurs de protéase

Des interactions entre l’oméprazole et certains inhibiteurs de protéasesont été rapportées. L'importance clinique et le mécanisme de cesinteractions ne sont pas toujours connus. L'augmentation du pH gastriqueobservée lors d'un traitement par oméprazole peut modifier l'absorption desinhibiteurs de protéases. Il existe d'autres mécanismes d'interactions qui sefont via l'inhibition du CYP 2C19.

Pour l'atazanavir et le nelfinavir, une diminution des concentration­splasmatiques a été rapportée lorsqu'ils sont associés à l'oméprazole ;l'administration concomitante d'oméprazole et de ces médicaments n'est doncpas recommandée. Oméprazole (40 mg en une prise par jour) administré enassociation avec l'atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg, chez desvolontaires sains, a entraîné une diminution significative des concentration­splasmatiques d'atazanavir (approximativement une diminution de 75 % de l'ASC,Cmax et Cmin). L'augmentation de la posologie de l'atazanavir à 400 mg n'a pascompensé l'effet de l'oméprazole sur les concentrations plasmatiques del'atazanavir.

L'association oméprazole (20 mg une fois par jour) avec l'atazanavir400 mg/ritonavir 100 mg chez des volontaires sains a diminuéapproxi­mativement de 30 % l'exposition à l'atazanavir en comparaison àl'exposition observée avec l'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg une fois parjour administré seul. L'association d'oméprazole (40 mg une fois par jour), adiminué de 36–39 % les moyennes des ASC, Cmax et Cmin du nelfinavir et de75–92 % les moyennes des ASC, Cmax et Cmin de son métabolitephar­macologiquement actif M8.

Du fait de la similarité des effets pharmacodynamiques et des propriétésphar­macocinétiques de l'oméprazole et de l'ésoméprazole, une administration­concomitante d'ésoméprazole et d'atazanavir n'est pas recommandée (voirrubrique 4.4), et une administration concomitante d'ésoméprazole et denelfinavir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Pour le saquinavir (en association avec le ritonavir), une augmentation de laconcentration plasmatique (80–100 %) a été rapportée en association avecl'oméprazole (40 mg une fois par jour). Un traitement avec oméprazole 20 mgune fois par jour n'a pas modifié l'exposition au darunavir (associé auritonavir), ni celle à l'amprenavir (associé au ritonavir).

Un traitement avec l'ésoméprazole 20 mg une fois par jour n'a pas modifiél'exposition à l'amprenavir (associé ou non au ritonavir). Un traitement avecl'oméprazole 40 mg n'a pas modifié l'exposition au lopinavir (associé auritonavir).

Méthotrexate

Une augmentation des concentrations de méthotrexate a été observée chezcertains patients en cas d’administration concomitante de méthotrexate avecles inhibiteurs de la pompe à protons (IPP). Lors de l’administration defortes doses de méthotrexate, un arrêt provisoire du traitement parésoméprazole peut être nécessaire.

Tacrolimus

Une augmentation des concentrations sériques du tacrolimus a étérapportée en cas d’administration concomitante de tacrolimus etd’ésoméprazole. Une surveillance renforcée des concentrations de tacrolimusainsi que de la fonction rénale (clairance de la créatinine) doit êtreeffectuée, et la posologie du tacrolimus doit être ajustée sinécessaire.

Médicaments dont l'absorption est dépendante du pH

L’inhibition de la sécrétion d’acide gastrique au cours du traitementavec l’ésoméprazole et d’autres IPP pourrait diminuer ou augmenterl’ab­sorption de médicaments si celle-ci est dépendante du pH gastrique.Comme avec les autres médicaments qui diminuent l’acidité intragastriqu­e,l’absorption de certains médicaments, tels que le kétoconazole,l’i­traconazole et l’erlotinib peut être diminuée alors que l’absorptionde médicaments tels que la digoxine peut augmenter pendant le traitement parésoméprazole. Un traitement concomitant avec de l’oméprazole (20 mg parjour) et de la digoxine chez des sujets sains a augmenté la biodisponibilitéde la digoxine de 10 % (jusqu’à 30 % chez deux des dix sujets). Latoxicité de la digoxine a été rarement rapportée. Cependant une attentionparti­culière s’impose lorsque l’ésoméprazole est donné à fortes doseschez des patients âgés. La surveillance du traitement par la digoxine doitdonc être renforcée.

Médicaments métabolisés par le CYP2C19

L’ésoméprazole inhibe le CYP2C19, principal enzyme de métabolisation del'ésoméprazole. De ce fait, lors d'une administration concomitante avec desmédicaments métabolisés par le CYP2C19, tels que le diazépam, le citalopram,l'i­mipramine, la clomipramine, la phénytoïne, etc…, les concentration­splasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées et une réduction desdoses peut être nécessaire. Ceci doit être particulièrement pris en comptelorsque l’ésoméprazole est prescrit pour un traitement à la demande.

Diazépam

Une administration concomitante de 30 mg d'ésoméprazole entraîne unediminution de 45 % de la clairance du diazépam, métabolisé par leCYP2C19.

Phénytoïne

L'administration concomitante de 40 mg d'ésoméprazole conduit à uneaugmentation de 13 % des concentrations plasmatiques de phénytoïne chez lespatients épileptiques. Il est recommandé de surveiller les concentration­splasmatiques de la phénytoïne lors de la mise en œuvre ou à l'arrêt dutraitement avec ésoméprazole.

Voriconazole

L'oméprazole (à la dose de 40 mg en une prise par jour) a entraîné uneaugmentation des concentrations plasmatiques de voriconazole (un substrat duCYP2C19), avec Cmax et ASCt augmentés respectivement de 15 et 41 %.

Cilostazol

Comme l’oméprazole, l’ésoméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Dansune étude en cross over, l'oméprazole, administré à la dose de 40 mg à dessujets sains a augmenté la Cmax et l'ASC du cilostazol de 18 % et 26 %respectivement, et de l'un de ses métabolites actifs de 29 % et 69 %respectivement.

Cisapride

Chez les volontaires sains, l'administration concomitante de 40 mgd'ésoméprazole conduit à une augmentation de 32 % de l'aire sous la courbedes concentrations plasmatiques (ASC) et à une prolongation de 31 % de lademi-vie d'élimination (t1/2) sans augmentation significative du picplasmatique du cisapride. La légère prolongation de l'espace QTc observéeaprès administration du cisapride seul n'est pas majorée lors del'administration concomitante du cisapride avec l'ésoméprazole (voirrubrique 4.4).

Warfarine

Un essai clinique a montré que lors de l'administration de 40 mgd'ésoméprazole chez les patients traités par warfarine, les temps decoagulation restent dans les valeurs normales. Cependant depuis la mise sur lemarché, quelques cas d'élévation de l'INR cliniquement significatifs ontété rapportés lors d'un traitement concomitant. Une surveillance estrecommandée à l'initiation et à la fin du traitement concomitant del’ésoméprazole avec la warfarine ou d'autres dérivés coumariniques.

Clopidogrel

Les résultats des études chez les sujets sains ont montré une interactionphar­macocinétique (PK)/pharmaco­dynamique (PD) entre le clopidogrel (dose decharge de 300 mg suivie de 75 mg par jour en dose d’entretien) etl’ésoméprazole (40 mg par jour par voie orale) entraînant une diminutionde l’exposition au métabolite actif du clopidogrel de 40 % en moyenne et unediminution de l’inhibition maximale de l’agrégation plaquettaire (induitepar l’ADP) de 14 % en moyenne.

Dans une étude chez des sujets sains, une diminution de l’expositiond’en­viron 40 % du métabolite actif du clopidogrel a été observée lors dela prise d’une association fixe d’ésoméprazole 20 mg et d’acideacétyl­salicylique (AAS) 81 mg avec du clopidogrel en comparaison avec leclopidogel seul. Cependant, les niveaux maximum d’inhibition del’agrégation plaquettaire (induite par l’ADP) chez ces patients étaientidentiques dans les deux groupes.

Des données contradictoires sur les conséquences cliniques de cetteinteraction pharmacocinétique (PK) / pharmacodynamique (PD) en termes desurvenue d’événements cardiovasculaires majeurs ont été rapportées dansdes études observationnelles et cliniques. Par précaution, l’utilisation­concomitante de l’ésoméprazole et de clopidogrel doit êtredéconseillée.

Médicaments étudiés sans interaction cliniquement significative

Amoxicilline et quinidine

L'ésoméprazole n'a pas d'effet cliniquement significatif sur lapharmacocinétique de l'amoxicilline ou de la quinidine.

Naproxène ou rofécoxib

Des études à court terme évaluant l'administration concomitanted'é­soméprazole avec du naproxène ou du rofécoxib n'ont pas montréd'interaction pharmacocinétique cliniquement significative.

Effets des autres médicaments sur la pharmacocinétique del'ésoméprazole

Médicaments qui inhibent le CYP2C19 et/ou le CYP3A4

L'ésoméprazole est métabolisé par le CYP2C19 et le CYP3A4.L'admi­nistration concomitante d'ésoméprazole avec un inhibiteur du CYP3A4, laclarithromycine (500 mg deux fois par jour) conduit à un doublement de l'airesous la courbe (ASC) de l'ésoméprazole. L'administration concomitanted'é­soméprazole et d'un inhibiteur combiné du CYP2C19 et du CYP3A4, peutentraîner une augmentation de plus du double du Cmax et de l'ASC del'ésoméprazole.

Le voriconazole, inhibiteur des CYP2C19 et CYP3A4 a entraîné uneaugmentation de l'AUCt de oméprazole de 280 %.

Un ajustement systématique de la dose d’ésoméprazole n'est pasnécessaire dans l'une ou l'autre de ces situations. Cependant, un ajustement dela dose doit être envisagé chez les patients ayant une insuffisance hépatiquesévère, et si un traitement au long cours est indiqué.

Médicaments qui induisent le CYP2C19 et/ou le CYP3A4

Des médicaments connus pour induire le CYP2C19 ou le CYP3A4 ou les deux(comme la rifampicine et le millepertuis) peuvent conduire à une diminution destaux sériques d’ésoméprazole par augmentation du métabolisme del’ésoméprazole.

Les études d’interactions ont uniquement été réalisées chez lesadultes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données cliniques lors de grossesses exposées à l'ésoméprazole sontinsuffisantes. Les données issues d'études épidémiologiques sur un nombreélevé de grossesses exposées à l'oméprazole, mélange racémique, n'ontrévélé aucun effet malformatif ni fœtotoxique. Les études chez l'animalavec l'ésoméprazole n'ont révélé aucun effet direct ou indirect malformatifem­bryonnaire/fœtal.

Les études chez l'animal avec le mélange racémique n'ont pas montréd'effets délétères directs ou indirects quant à la grossesse, l'accouchementou le développement postnatal. ESOMEPRAZOLE ZENTIVA doit être prescrit avecprécaution au cours de la grossesse.

Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et1000 grossesses) n’a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxiquepour le fœtus ou le nouveau-né dû à l’ésoméprazole.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidenced’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voirrubrique 5.3)

L'excrétion de l'ésoméprazole dans le lait maternel n'est pas connue. Iln’existe pas de données suffisantes sur les effets de l’ésoméprazole chezle nouveau-né/nourrisson. L’ésoméprazole ne doit pas être utilisé aucours de l’allaitement.

Des études conduites chez l’animal avec un mélange racémiqued’omé­prazole, administré par voie orale, n’indiquent pas d’effets sur lafertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’ésoméprazole a une influence mineure sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Des effets indésirables tels que desétourdissements (peu fréquents) et une vision trouble (rare) ont étérapportés (voir rubrique 4.8). Les patients affectés ne devraient pas conduireou utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Maux de tête, douleur abdominale, diarrhées et nausées sont, entre autres,les réactions qui ont été le plus fréquemment rapportées dans les étudescliniques (et également lors de son utilisation en post-commercialisation). Deplus, le profil de sécurité est similaire pour les différentes formulations,les indications de traitement, les groupes d’âges et les populations depatients. Aucune réaction indésirable liée à la dose n’a étéidentifiée.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés ou suspectés au coursdes essais cliniques de l'ésoméprazole et depuis sa mise sur le marché. Aucundes effets n'a été dose-dépendant. Les effets indésirables sont classés parfréquence : très fréquent ≥ 1/10 ; fréquent ≥ 1/100 à < 1/10 ; peufréquent ≥ 1/1000 à < 1/100 ; rare ≥ 1/10000 à < 1/1000, très rare< 1/10000 ; indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des donnéesdisponi­bles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

A ce jour, l'expérience relative à un surdosage volontaire est trèslimitée. Les symptômes décrits lors d'une prise de 280 mg sont dessymptômes gastro-intestinaux et des signes de fatigue.

Des doses uniques de 80 mg par jour ont été bien tolérées. Il n'existepas d'antidote spécifique connu. L'ésoméprazole est fortement lié auxprotéines plasmatiques et donc n'est pas aisément dialysable. En cas desurdosage, le traitement sera symptomatique et visera à préserver lesfonctions vitales.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicament pour les troubles liés àl’acidité, inhibiteur de la pompe à protons, code ATC : A02BC05.

L'ésoméprazole est l'isomère S de l'oméprazole et diminue la sécrétiond’acide gastrique par un mécanisme d'action spécifiquement ciblé. C'est uninhibiteur spécifique de la pompe à protons au niveau de la cellulepariétale. Les deux isomères R et S de l'oméprazole ont une activitépharma­codynamique similaire.

L'ésoméprazole est une base faible. Il est concentré et converti en formeactive dans l'environnement très acide du canalicule sécrétoire de la cellulepariétale, où il inhibe l'enzyme H+ K+‑ATPase (la pompe à protons), lasécrétion acide basale et la sécrétion acide stimulée.

Après une prise orale de 20 mg et 40 mg d'ésoméprazole, l'effetanti-sécrétoire survient dans un délai d'une heure. Après administration­srépétées de 20 mg d'ésoméprazole en une prise par jour pendant cinq jours,le débit acide maximal obtenu après stimulation par la pentagastrine estréduit en moyenne de 90 % au 5ème jour, 6 à 7 heures après la prise.

Après cinq jours de prises orales de 20 mg et 40 mg d'ésoméprazole, unpH intragastrique supérieur à 4 était maintenu respectivement pendant enmoyenne 13 et 17 heures sur 24 heures chez les patients ayant un refluxgastro-œsophagien (RGO) symptomatique. Les pourcentages de patients dont le pHest supérieur à 4, pendant au moins 8, 12 et 16 heures sont respectivementde 76 %, 54 % et 24 % avec 20 mg d'ésoméprazole et de 97 %, 92 % et56 % avec 40 mg d'ésoméprazole.

En utilisant l'aire sous la courbe (ASC), comme paramètre reflétant laconcentration plasmatique, une relation entre l'inhibition de la sécrétiongastrique acide et l'aire sous la courbe a été démontrée.

La cicatrisation de l'œsophagite par reflux avec l'ésoméprazole 40 mg estobtenue chez environ 78 % des patients après 4 semaines de traitement et chez93 % des patients après 8 semaines de traitement.

Une semaine de traitement avec ésoméprazole 20 mg deux fois par jourassocié à des antibiotiques appropriés, aboutit à une éradicationd'He­licobacter pylori chez environ 90 % des patients.

Après un traitement d'éradication d'une semaine, il n'est pas nécessairede poursuivre une monothérapie par anti-sécrétoire pour obtenir lacicatrisation et la disparition des symptômes en cas d'ulcère duodénal noncompliqué.

Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée versusplacebo, les patients avec un ulcère peptique hémorragique confirmé parendoscopie et caractérisé comme Forrest Ia, Ib, IIa ou IIb (respectivement9 %, 43 %, 38 % et 10 %) ont été randomisés pour recevoir soitl’ésoméprazole en solution pour perfusion (n = 375) soit le placebo (n =389). Suite à une hémostase endoscopique, les patients ont reçu soit uneperfusion intraveineuse de 80 mg d’ésoméprazole sur une période de30 minutes suivie par une perfusion continue de 8 mg par heure ou un placebopendant 72 heures. Après la période initiale de 72 heures, tous les patientsont reçu en posologie ouverte 40 mg d’ésoméprazole par voie orale pendant27 jours pour réduire la sécrétion acide. La fréquence de récidiveshémo­rragiques dans les 3 jours était de 5,9 % dans le groupe traité parl’ésoméprazole comparativement à 10,3 % pour le groupe placebo. Trente(30) jours après le traitement, la fréquence de récidives hémorragiques dansle groupe traité par l’ésoméprazole comparativement au groupe placeboétait de 7,7 % versus 13,6 %.

Au cours du traitement par les anti-sécrétoires, la concentration degastrine dans le sérum augmente en réponse à la réduction de la sécrétiongastrique acide. La chromogranine A (CgA) augmente également en raison de ladiminution de l’acidité gastrique. L’augmentation du taux de CgA peutinterférer sur l’investigation de tumeurs neuroendocrines.

Les données de littérature indiquent qu’un traitement par inhibiteur dela pompe à protons doit être interrompu au moins 5 jours avant la mesure dutaux de CgA. Si les taux de CgA et de gastrine ne sont pas normalisés sous5 jours, les mesures doivent être répétées 14 jours aprèsl’interruption du traitement par ésoméprazole.

Une augmentation du nombre de cellules ECL en relation possible avecl'augmentation des concentrations sériques de la gastrine a été observéechez les enfants et les adultes traités au long cours avec l'ésoméprazole.Les résultats sont considérés comme n’ayant pas de signification­clinique.

Lors d'un traitement au long cours par les médicaments anti-sécrétoires,on a rapporté une légère augmentation des cas de kystes glandulairesgas­triques. Ces modifications sont une conséquence physiologique d'uneinhibition prononcée de la sécrétion acide : elles sont bénignes et semblentêtre réversibles.

Une réduction de l'acidité gastrique, quelle qu'en soit la cause notammentcelle induite par les inhibiteurs de la pompe à protons, augmente le nombre debactéries normalement présentes dans le tractus gastro-intestinal. Letraitement par les inhibiteurs de la pompe à protons pourrait légèrementaugmenter le risque d'infections gastro-intestinales dues à des germes tels queSalmonella et Campylobacter et possiblement dues au Clostridium difficile chezles patients hospitalisés.

Pendant le traitement par des médicaments antisécrétoires, laconcentration sérique de gastrine augmente en réaction à la diminution de lasécrétion acide. De même, le taux de CgA augmente à cause de la diminutionde l’acidité gastrique. L’augmentation du taux de CgA peut interférer avecles tests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines.

D’après des données publiées, la prise d’inhibiteurs de la pompe àprotons devrait être interrompue entre 5 jours et 2 semaines avant de mesurerle taux de CgA. Le but est de permettre un retour à la normale des taux de CgAqui auraient été artificiellement augmentés par la prise d’IPP.

Dans deux études versus ranitidine utilisée comme comparateur actif, unemeilleure efficacité avec ésoméprazole a été démontrée dans lacicatrisation des ulcères gastriques chez les patients utilisant des AINS, ycompris les AINS COX-2 sélectifs.

Dans deux études versus placebo utilisé comme comparateur, une meilleureefficacité avec ésoméprazole a été démontrée dans la prévention desulcères gastriques et duodénaux chez les patients traités par AINS (âgés deplus de 60 ans et/ou antécédents d’ulcère), y compris les AINSCOX-2 sélectifs.

Dans une étude réalisée chez une population pédiatrique (enfants âgésde moins de 1 an à 17 ans) atteints de RGO et recevant un traitement par IPPau long cours, 61 % des enfants ont présenté des niveaux faiblesd’hyper­plasie des cellules ECL sans signification clinique connue et sansdéveloppement d'une gastrite atrophique ou de tumeurs carcinoïdes.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

L'ésoméprazole est instable en milieu acide. Il s'administre par voie oralesous forme de granules gastro-résistants. In vivo, la conversion en isomère Rest négligeable. L'absorption de l'ésoméprazole est rapide, avec un picplasmatique survenant environ 1 à 2 heures après la prise. Labiodisponibilité absolue est de 64 % après administration unique de 40 mg etaugmente à 89 % après administrations répétées d'une prise par jour.

Les valeurs correspondantes pour 20 mg d'ésoméprazole sont 50 % et 68 %respectivement.

La prise d'aliments retarde et diminue l'absorption de l'ésoméprazole bienque cela n'ait pas d'influence significative sur l'effet anti-sécrétoire del'ésoméprazole.

Le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre chez le sujet sainest d'environ 0,22 l/kg. La liaison de l'ésoméprazole aux protéinesplas­matiques est de 97 %.

L'ésoméprazole est totalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP). Lamajeure partie de son métabolisme est dépendante de l'enzyme polymorpheCYP2C19, responsable de la formation des métabolites hydroxy et déméthyl del'ésoméprazole. La partie restante est dépendante d'un autre isoenzymespéci­fique, le CYP3A4, responsable de la formation de sulfone ésoméprazole,prin­cipal métabolite plasmatique.

Les paramètres ci-dessous reflètent principalement la pharmacocinéti­quechez les individus ayant un enzyme CYP2C19 fonctionnel ou métaboliseursra­pides.

La clairance plasmatique totale est d'environ 17 l/h après une dose uniqueet d'environ 9 l/h après administrations répétées. La demi-vie plasmatiqued'é­limination est d'environ 1,3 heure après administrations répétées d'uneprise par jour. L'ésoméprazole est éliminé totalement du plasma entre deuxadministrations sans tendance à l'accumulation lors d'une prise par jour.

Les principaux métabolites de l'ésoméprazole n'ont pas d'effet sur lasécrétion gastrique acide. Environ 80 % d'une dose d'ésoméprazole­administré par voie orale sont éliminés sous forme de métabolites dans lesurines, le reste étant retrouvé dans les fèces. Moins de 1 % de la moléculemère est retrouvé dans les urines.

La pharmacocinétique de l'ésoméprazole a été étudiée pour des dosesallant jusqu'à 40 mg deux fois par jour. L'aire sous la courbe desconcentrations plasmatiques augmente avec des administrations répétéesd'éso­méprazole. Cette augmentation est dose-dépendante et résulte en uneaugmentation supérieure à la dose-proportionnalité de l'aire sous la courbeaprès administrations répétées.

Cet effet temps-dépendant et dose-dépendant est dû à une diminution dumétabolisme de premier passage et de la clairance systémique probablementcausée par une inhibition de l'enzyme CYP2C19 par l'ésoméprazole et/ou sonmétabolite sulfone.

Populations spécifiques

Métaboliseurs lents

Environ 2,9 ± 1,5 % de la population sont déficients en enzyme CYP2C19fonctionnel et sont appelés „métaboliseurs lents“. Chez ces individus, lemétabolisme de l'ésoméprazole est probablement catalysé principalement parle CYP3A4.

Après administrations répétées d'une prise par jour de 40 mgd'ésomépra­zole, la moyenne de l'aire sous la courbe des concentration­splasmatiques (ASC) est environ 100 % plus élevée chez les métaboliseurslents que chez les sujets ayant un enzyme CYP2C19 fonctionnel (métaboliseur­srapides). Le pic plasmatique moyen est augmenté d'environ 60 %.

Ces observations n'ont pas de conséquence sur la posologie del'ésoméprazole.

Genre

Après administration d'une dose unique de 40 mg d'ésoméprazole, lamoyenne de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques est d'environ30 % supérieure chez la femme comparativement à l'homme.

Aucune différence entre les sexes n'a été observée après administration­srépétées quotidiennes d'ésoméprazole. Ces observations n'ont pas deconséquence sur la posologie de l'ésoméprazole.

Insuffisance hépatique

Le métabolisme de l'ésoméprazole des patients ayant une insuffisancehé­patique légère à modérée peut être altéré. Le taux de métabolisationest diminué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère,résultant en un doublement de l'aire sous la courbe des concentration­splasmatiques de l'ésoméprazole. Par conséquent, une dose maximale de 20 mgne doit pas être dépassée chez les patients ayant une insuffisance hépatiquesévère. L'ésoméprazole et ses principaux métabolites ne montrent pas detendance à l'accumulation avec une seule prise par jour.

Insuffisance rénale

Aucune étude n'a été réalisée chez les patients ayant une fonctionrénale altérée. Comme le rein est responsable de l'élimination desmétabolites de l'ésoméprazole mais pas de l'élimination de la moléculemère, le métabolisme de l'ésoméprazole n'est pas modifié chez les patientsavec insuffisance rénale.

Sujets âgés

Le métabolisme de l'ésoméprazole n'est pas significativement modifié chezle sujet âgé (71–80 ans).

Population pédiatrique

Adolescents 12 – 18 ans :

Après administration de doses répétées de 20 mg et 40 mgd'ésomépra­zole, l'exposition totale (ASC) et le temps d'atteinte desconcentrations plasmatiques maximales (tmax) chez les enfants de 12 à 18 anssont similaires à ceux observés chez les adultes avec les deux dosesd'ésomépra­zole.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études précliniques n'ont pas révélé de risque particulier chezl'homme, à partir des études classiques de sécurité pharmacologiqu­e,toxicité par administration réitérée, de génotoxicité, risquecarcinogène, de toxicité sur la reproduction et le développement. Les effetsindésirables non observés au cours des essais cliniques mais observés chezl’animal pour des niveaux d’exposition similaires et avec une pertinencepossible en clinique sont les suivants :

Les études de carcinogénèse chez le rat avec le mélange racémique ontmontré une hyperplasie des cellules ECL gastriques et des tumeurs carcinoïdes.Chez le rat, ces modifications gastriques sont le résultat d'unehypergas­trinémie prolongée et importante, secondaire à la réduction de lasécrétion gastrique acide et sont observées chez cet animal lors detraitement au long cours avec des inhibiteurs de la sécrétion acide.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule :

Sphères de sucre (saccharose, amidon de maïs)

Hypromellose

Diméticone émulsion 35 % (diméticone, parahydroxybenzoate de propyle(E216), parahydroxybenzoate de méthyle (E218), acide sorbique, benzoate desodium, monolaurate de sorbitan de polyéthylène glycol,octylphénoxy-polyéthoxy-éthanol et propylèneglycol)

Polysorbate 80

Mannitol

Monoglycérides diacétylés

Talc

Dispersion à 30 % de copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylated'éthyle (1 : 1) (copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle,lauril­sulfate de sodium et polysorbate 80)

Citrate de triéthyle

Macrogolglycérides stéariques

Enveloppe de la gélule :

Oxyde de fer jaune (E172)

Dioxyde de titane (E171)

Gélatine

Oxyde de fer noir (E172)

Gomme laque

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquettes : 2 ans

Flacon :

Avant ouverture du flacon : 2 ans

Après ouverture du flacon : 3 mois

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Plaquettes : A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri del'humidité.

Flacon : Conserver le flacon soigneusement fermé, à l'abri del'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon (PEHD) muni d'un dessicant et d'un bouchon de sécurité enfant blanc.Le flacon est scellé par une feuille en aluminium : Boîtes de 28, 30, 90 ou98 gélules.

Plaquette (PA-Aluminium-PVC/Aluminium) : Boîtes de 3, 7, 14, 15, 25, 28, 30,50, 56, 60, 90, 98, 100 ou 140 gélules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Administration par sonde gastrique :

1. Placer le contenu d'une gélule dans environ 25 ml ou 50 ml d'eau.(Pour certaines sondes, un volume de 50 ml d'eau est nécessaire pour disperserles granules afin d'éviter l'obstruction de la sonde). Remuez.

2. Prélever la suspension dans une seringue et ajouter environ5 ml d'air.

3. Remuer immédiatement la seringue pendant environ 2 minutes pourdisperser les granules.

4. Maintenir la seringue embout en l'air et vérifier que l'embout n'est pasobstrué par la dispersion.

5. Raccorder la sonde sur la seringue en maintenant la position décriteci-dessus.

6. Agiter la seringue, puis la positionner embout vers le bas. Injecterimmédi­atement 5–10 ml dans la sonde. Puis repositionner la seringue emboutvers le haut et l'agiter (la seringue doit être maintenue position embout versle haut afin d'empêcher l'obstruction de l'embout).

7. Retourner la seringue embout vers le bas et injecter immédiatement ànouveau 5–10 ml dans la sonde. Répéter cette opération jusqu'à ce que laseringue soit vide.

8. Remplir de nouveau la seringue avec 25 ml d'eau et 5 ml d'air etrépéter l'étape 6, si nécessaire, afin de ne laisser aucun résidu dans laseringue. Pour certaines sondes, un volume de 50 ml d'eau est nécessaire.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

Précautions particulières d'élimination : pas d’exigencespar­ticulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 497 180 6 1 : 14 gélules gastro-résistantes sous plaquettes(PA-Aluminium-PVC/Aluminium).

· 34009 497 181 2 2 : 28 gélules gastro-résistantes sous plaquettes(PA-Aluminium-PVC/Aluminium).

· 34009 497 182 9 0 : 50 gélules gastro-résistantes sous plaquettes(PA-Aluminium-PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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