ESTRAPATCH 80 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ESTRAPATCH 80 microgrammes/ 24 heures, dispositif transdermique

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque dispositif contient 2,50 mg d’estradiol (sous forme estradiolhémi­hydraté) dans un dispositif de 28,5 cm², libérant une quantiténominale de 80 microgrammes d’estradiol par 24 heures.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Dispositif transdermique.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes liés à un déficit enestrogènes chez les femmes ménopausées dont les dernières règles datentd’au moins 6 mois (pour les ménopauses naturelles).

L’expérience du traitement chez la femme âgée de plus de 65 ans estlimitée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Appliquer ESTRAPATCH une fois par semaine, c’est à dire renouveler ledispositif transdermique tous les 7 jours.

ESTRAPATCH existe sous 3 dosages : 40 microgrammes/24 heures,60 micro­grammes/24 heures et 80 microgrammes/24 heures.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l’indication des symptômespost-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant laplus courte durée possible (voir rubrique 4.4).

Ainsi, la posologie usuelle recommandée pour débuter le traitement est deun dispositif d’ESTRAPATCH 40 microgrammes/24 heures par semaine.

En fonction de l’évolution clinique, la posologie doit être adaptée auxbesoins individuels :

· l'apparition d'une sensation de tension des seins, de métrorragies, derétention d'eau ou ballonnements (persistant pendant plus de 6 semaines) oud'une irritabilité indique en général que la dose est trop élevée et doitêtre modifiée,

· si les symptômes de déficit estrogénique ne sont pas corrigés, la dosepeut être augmentée.

ESTRAPATCH, dispositif transdermique, peut être utilisé selon les schémasthérape­utiques suivants :

· cyclique (discontinu), pendant 21 jours, suivis d’un intervalle librede tout traitement de 7 jours,

· continu, sans aucune période d’arrêt du traitement. Un traitementcontinu peut être indiqué dans le cas où les symptômes de déficitestrogénique se manifestent à nouveau fortement au cours de l’intervallelibre d’un traitement cyclique.

S'il s'agit d'une prescription chez une femme ne prenant pas de THS ou d'unrelais d'un THS combiné continu, le traitement peut être commencé n'importequel jour.

Par contre, si le traitement préalable est un THS séquentiel, le cycle detraitement en cours doit être terminé avant de commencer un traitement parESTRAPATCH.

Chez les femmes non hystérectomisées, un progestatif doit être associé12 à 14 jours par cycle pour prévenir le développement d’une hyperplasieen­dométriale induite par l’estrogène.

Ce traitement doit se faire selon le schéma suivant :

· Si le traitement estrogénique est administré de façon cyclique, leprogestatif sera administré durant au moins les 12 à 14 derniers jours dutraitement par l’estrogène,

· Si le traitement estrogénique est administré de façon continue, il estrecommandé de prendre le progestatif 12 à 14 jours chaque mois.

Dans les deux cas, des hémorragies de privation peuvent apparaître aprèsl’arrêt du traitement par le progestatif.

Chez les femmes hystérectomisées, il n’est pas recommandé d’utiliserun progestatif sauf en cas d’antécédent d’endométriose.

Une fois le feuillet de protection détaché, le dispositif doitimmédiatement être appliqué sur les fesses ou l'abdomen, à un endroit neprésentant pas de plis importants et qui ne soit pas le siège de frottementsves­timentaires.

La peau doit être sèche, ne doit pas être irritée ou traitée par desproduits huileux ou gras.

ESTRAPATCH 80 microgrammes/24he­ures, dispositif transdermique ne doit pasêtre appliqué sur les seins. Il est recommandé de ne pas l'appliquer 2 foisde suite au même endroit.

L’estradiol étant dégradé par les rayons ultraviolets, le dispositiftran­sdermique ne doit pas être exposé directement aux rayons du soleil.

Il est possible de se doucher ou de prendre un bain tout en gardant ledispositif transdermique.

Dans le cas d'un décollement du dispositif (eau très chaude, hypersudation,frot­tement anormal de vêtements), il est recommandé de le replacer sur la peausèche. Si cela n’est pas possible, utilisez un dispositif transdermique neufqui sera retiré à la date initialement prévue. Reprendre ensuite le rythme dechangement du dispositif transdermique conformément au schéma thérapeutique­initial.

En cas d'oubli de remplacement d'ESTRAPATCH, un nouveau dispositiftran­sdermique doit être appliqué dès que possible. Reprendre ensuite lerythme de changement du dispositif transdermique conformément au schémathérapeutique initial. L'oubli de l'application d'un patch peut favoriser larécurrence des symptômes et la survenue de saignements et de spottings.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédent de cancer du sein.

· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple:cancer de l'endomètre).

· Hémorragie génitale non diagnostiquée.

· Hyperplasie endométriale non traitée.

· Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux ou accidentthrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, emboliepulmonaire).

· Troubles thrombophiliques connus (exemple : déficit en protéine C, enprotéine S ou en antithrombine) (voir rubrique 4.4).

· Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple:angor, infarctus du myocarde).

· Affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique,jusqu'à normalisation des tests hépatiques.

· Porphyrie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Dans l’indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS nedoit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente commealtérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapportbénéfi­ce/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peutêtre poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Les preuves de l'existence de risques associés à un THS dans le traitementdes femmes ménopausées prématurément sont limitées. En raison du faibleniveau du risque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapport bénéfice /risque pourrait cependant être plus favorable que chez les femmesplus âgées.

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS),il est indispensable d’effectuer un examen clinique et gynécologique complet(y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), entenant compte des contre-indications et précautions d’emploi. Pendant toutela durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur natureet leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.

Les femmes doivent être informées du type d’anomalies mammaires pouvantsurvenir sous traitement; ces anomalies doivent être signalées au médecintraitant (voir paragraphe « cancer du sein » ci-dessous). Les examens, ycompris des examens appropriés par imagerie tels qu’une mammographie, doiventêtre pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaquepatiente.

Les femmes doivent être informées qu’ESTRAPATCH n’est pas uncontraceptif et ne restaure pas la fertilité.

Si l’une des affections suivantes survient, est survenue précédemment,et/ou s’est aggravée au cours d’une grossesse ou d’un précédenttraitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée et lerapport bénéfice/risque du THS réévalué individuellement. Les affectionssuivantes peuvent réapparaître ou s’aggraver au cours du traitement parESTRAPATCH, dispositif transdermique, en particulier :

· léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose,

· présence de facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous),

· facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple: 1erdegré d’hérédité pour le cancer du sein,

· hypertension artérielle,

· troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique),

· diabète avec ou sans atteinte vasculaire,

· lithiase biliaire,

· migraines ou céphalées sévères,

· lupus érythémateux disséminé,

· antécédent d’hyperplasie endométriale (voir ci-dessous),

· épilepsie,

· asthme,

· otospongiose.

Comme avec toute formulation locale, bien que cela soit extrêmement rare,une sensibilisation de contact peut survenir. Les femmes qui présentent unesensibilisation de contact à l'un des composants du patch doivent êtreaverties qu'une réaction sévère d'hypersensibilité peut survenir sil'exposition au produit responsable est maintenue.

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d’unecontre-indication ou dans les cas suivants :

· ictère ou altération de la fonction hépatique,

· augmentation significative de la pression artérielle,

· céphalée de type migraine inhabituelle,

· grossesse.

Chez les femmes ayant un utérus intact, le risque d'hyperplasie­endométriale et de cancer de l'endomètre augmente en cas d'administrati­onprolongée d'estrogènes seuls. Le risque de cancer de l'endomètre est de 2 à12 fois supérieur comparé aux femmes ne prenant pas d'estrogènes, selon ladurée du traitement et la dose d'estrogènes utilisée (voirrubrique 4.8).

Après arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins10 ans.

Chez les femmes non hystérectomisées, l'association d'un progestatif defaçon cyclique pendant au moins 12 jours par mois / cycle de 28 jours ou laprise d'un traitement estro-progestatif combiné continu empêche l'augmentationdu risque associée aux estrogènes seuls comme THS.

Des métrorragies et des «spottings» peuvent survenir au cours des premiersmois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs moisaprès le début du traitement ou la persistance de saignements après l'arrêtdu traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cettedémarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer unepathologie maligne.

La stimulation par les estrogènes peut conduire à une transformation­maligne ou prémaligne des foyers résiduels d'endométriose. L'association d'unprogestatif à l'estrogène doit être envisagée en cas de foyers résiduelsd'en­dométriose chez les femmes qui ont subi une hystérectomie suite à uneendométriose.

L'ensemble des données disponibles montre un risque accru cancer du seinchez les femmes prenant un traitement oestro-progestatif ou chez celles prenantun THS à base d’oestrogènes seuls, ce risque étant dépendant de la duréede traitement.

Traitement par un oestroprogestatif combiné

L’essai randomisé contrôlé versus placebo, « Women's Health InitiativeStudy (WHI) » et une méta-analyse des études épidémiologiques prospectivesmon­trent tous deux une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chezles femmes traitées par un THS oestroprogestatif combiné, apparaissant au boutd’environ 3 (1–4) ans de traitement (voir rubrique 4.8).

Traitement par des estrogènes seuls

L'étude WHI n'a pas montré d'augmentation du risque de survenue du cancerdu sein chez les femmes hystérectomisées utilisant des estrogènes seuls commeTHS. Les études observationnelles ont généralement rapporté une légèreaugmentation du risque de cancer du sein diagnostiqué, ce risque étant plusfaible que chez les utilisatrices d’association estrogènes-progestatifs (voirrubrique 4.8).

Les résultats d’une importante méta-analyse ont montré qu’après avoirarrêté le traitement, le risque additionnel diminue dans le temps et la duréenécessaire pour qu’il revienne à la normale dépend de la durée de la prisedu THS. Lorsqu’un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peutperdurer 10 ans ou plus.

Les THS, particulièrement les traitements combinésestrogène/pro­gestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, cequi pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Le THS est associé à un risque 1,3 à 3 fois plus élevé d'accidentsthrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire).Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement(voir rubrique 4.8).

Les patientes présentant une thrombophilie connue ont un risque accrud'accident thrombo-embolique veineux. Le THS pourrait majorer ce risque. Chezces patientes, l'utilisation d'un THS est contre-indiquée (voirrubrique 4.3).

Les facteurs de risque reconnus d'accidents thrombo-emboliques veineux sont :utilisation d'estrogènes, âge, chirurgie importante, immobilisation­prolongée, obésité sévère (IMC > 30 kg/m²), grossesse / postpartum,lupus érythémateux disséminé (LED), cancer. En revanche, il n'existe aucunconsensus sur le rôle possible des varices dans les accidentsthrombo-emboliques veineux.

Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire, lesmesures prophylactiques habituelles doivent être strictement appliquées. Encas d'immobilisation prolongée suite à une intervention chirurgicalepro­grammée, une interruption provisoire du traitement 4 à 6 semaines avantl'intervention est recommandée. Le traitement ne sera réinstauré que lorsquela patiente aura repris une mobilité normale.

Chez les femmes sans antécédents de thrombose veineuse mais avec un membrede la famille proche ayant des antécédents de thrombose à un jeune âge, desexamens peuvent être proposés, tout en informant de leurs limites (seulscertains types de troubles thrombophiliques sont identifiés lors de cesexamens). Si un trouble thrombophilique lié à des thromboses chez des membresde la famille est identifié ou si le trouble est sévère (par exemple déficiten antithrombine, en protéine S ou protéine C, ou combinaison de troubles),le THS est contre-indiqué.

Chez les femmes suivant déjà un traitement à long terme paranticoagulants, le rapport bénéfice/risque d'un THS doit être évalué avecprécaution.

La survenue d'un accident thrombo-embolique impose l'arrêt du THS. Lespatientes devront être informées de la nécessité de contacter immédiatementleur médecin en cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels quegonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine oudyspnée.

Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence deprotection contre l'infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladiecoronarienne préexistante traitées par une association d'estroprogestatifs oupar des estrogènes seuls.

Traitement par une association estro-progestative

Le risque relatif de maladie coronarienne est légèrement augmenté lorsd'un traitement par une association estro-progestative. Puisque le risque absolude base de maladie coronarienne dépend fortement de l'âge, le nombre de cassupplémentaire de maladie coronarienne due à l'association estroprogesta­tiveest très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, maisaugmente avec l'âge.

Traitement par des estrogènes seuls

Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidenced'augmen­tation du risque de maladie coronarienne chez les femmeshystérec­tomisées utilisant les estrogènes seuls.

Une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque d'accident vasculairecérébral ischémique a été montrée chez les femmes traitées par uneassociation d'estro-progestatifs ou des estrogènes seuls. Le risque relatif nechange pas avec l'âge ou le temps après la ménopause. Cependant, comme lerisque absolu de base d'accident vasculaire cérébral est fortement dépendantde l'âge, le risque global de survenue d'un accident vasculaire cérébral chezla femme utilisant un THS augmentera avec l'âge (voir rubrique 4.8).

Le cancer des ovaires est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les données épidémiologiques provenant d'une importante méta-analysesuggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THSpar estrogènes seuls ou par une combinaison d'estrogènes et de progestatifs,qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l'utilisation du produit etdiminue progressivement après l'arrêt du traitement.

D’autres études y compris l'étude WHI ont montré que l'utilisation deTHS combiné peut être associé à un risque similaire, voire légèrement plusfaible (voir rubrique 4.8).

· Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientesprésentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitementsur­veillées.

· Les femmes avec une hypertriglycé­ridémie préexistante doivent êtreétroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rarescas d’augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à unepancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

· Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des tauxplasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit àune élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totalesmesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne oupar RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation dela T3 sur la résine est diminuée, reflétant l’augmentation de la TBG. Lesconcentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées.

· Les taux sériques d’autres protéines de liaison telles que la CBG(corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuventêtre augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des tauxcirculants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations desfractions libres ou actives des hormones restent inchangées.

· D’autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées(an­giotensinogène/sub­strat de la rénine, alpha-1-antitrypsine,cé­ruloplasmine).

· Les estrogènes peuvent déclencher ou amplifier les symptômes d'unangio-oedème, notamment chez les femmes présentant un angio-oedèmehéréditaire.

· L'utilisation de THS n'améliore pas les fonctions cognitives. Il existeune augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant untraitement combiné continu ou par estrogènes seuls après 65 ans.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être augmenté parl’utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, enparticulier des iso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivan­ts(phénobarbi­tal, phénytoïne, carbamazépine, oxcarbazépine), et lesanti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteursen­zymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sontutilisés avec des hormones stéroïdiennes.

Les préparations à base de plante contenant du millepertuis (Hypericumper­foratum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes etprogestatifs.

L’administration transcutanée évite l’effet de premier passagehépatique, par conséquent le métabolisme des estrogènes administrés parcette voie peut être moins affecté par les inducteurs enzymatiques que parvoie orale.

L’augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peutconduire à une diminution de l’effet thérapeutique et à une modification duprofil des saignements utérins.

Une surveillance et une adaptation éventuelle de la posologie du THS sontrecommandées pendant le traitement par inducteur enzymatique et aprèsson arrêt.

Chez les patientes recevant des hormones thyroïdiennes, risqued’hypot­hyroïdie clinique en cas d’oestrogénot­hérapie substitutive. Unesurveillance clinique et biologique et une adaptation éventuelle des doses del’hormone thyroïdienne sont recommandées chez les femmes ménopauséesprenant des estrogènes.

L’utilisation du bocéprévir peut entrainer une diminution del’efficacité des oestrogènes. Une surveillance clinique et une adaptationéven­tuelle de la posologie du THS sont recommandées pendant l’administrationdu bocéprévir.

L’utilisation du télaprévir peut entrainer une diminution del’efficacité des oestrogènes. Une surveillance clinique et une adaptationéven­tuelle de la posologie du THS sont recommandées pendant l’administrationdu télaprévir et après son arrêt.

La prise d'estrogènes peut modifier les résultats de certains examensbiologiques tels que : les tests fonctionnels hépatiques, thyroïdiens,su­rrénaliens et rénaux, le taux plasmatique des protéines (porteuses) commela corticosteroid-binding globulin (CBG) et des fractionslipi­diques/lipopro­téiniques, les paramètres du métabolisme glucidique, lesparamètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les modifications restent engénéral dans les limites de la normale.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

ESTRAPATCH n’a pas d’indication au cours de la grossesse. La découverted’une grossesse au cours du traitement par ESTRAPATCH, dispositiftran­sdermique impose l’arrêt immédiat du traitement.

A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n’ont pas mis enévidence d’effet tératogène ou foetotoxique chez les femmes enceintesexposées par mégarde à des doses thérapeutiques d’estrogènes.

ESTRAPATCH n’a pas d’indication au cours de l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

ESTRAPATCH n’a aucun effet connu sur l’aptitude à conduire desvéhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés au cours desétudes cliniques menées avec ESTRAPATCH ont été des réactions au sited’application avec une incidence de 25 %, considérées pour la plupart commemodérées.

Les autres évènements indésirables rapportés au cours du traitement parESTRAPATCH, ou tout autre traitement à base d’estradiol (forme orale ou nonorale) sont les suivants :

(1) Les réactions cutanées au site d'application sont moins fréquentes sile dispositif transdermique est appliqué au niveau de la partie supérieureexterne des fesses en changeant chaque fois de site d'application.

· Une augmentation jusqu'à 2 fois du risque de cancer du sein a étérapportée chez les femmes ayant pris une association estroprogestative pendantplus de 5 ans.

· L'augmentation du risque est plus faible chez les utilisatrices­d'oestrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d'association­sestroprogesta­tives.

· Le niveau de risque est dépendant de la durée du traitement (voirrubrique 4.4).

· Les estimations du risque absolu basées sur les résultats du plus largeessai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus largeméta-analyse des études épidémiologiques prospectives sont présentéesci-après.

Plus importante méta-analyse d’études épidémiologiqu­esprospectives.

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 5 ans detraitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m2)

<em>Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez desfemmes ayant un IMC de 27 (kg/m2).</em>

Remarque : étant donné que l'incidence de base du cancer du sein diffèreselon les pays à l'autre de l’Union Européenne (UE), le nombre de cassupplémentaires de cancer du sein variera proportionnelle­ment.

Estimation du risque risque additionnel de cancer du sein après 10 ans detraitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m2).

<em>Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez desfemmes ayant un IMC de 27 (kg/m2).</em>

Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffèreselon les pays de l’UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du seinvariera proportionnelle­ment.

Études américaines WHI – Risque supplémentaire de cancer du sein après5 ans d’utilisation

<em>Étude WHI chez les femmes sans utérus n’ayant pas montréd’augmen­tation du risque de cancer du sein.</em>

Lorsque l’analyse était restreinte aux femmes n’ayant pas pris de THSavant l’étude, il n’y avait pas d’augmentation du risque pendant les5 premières années de traitement. Après 5 ans, le risque était supérieuraux non-utilisatrices.

Le risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 pour 1000 femmes ayantun utérus intact et n'utilisant pas de THS.

Chez les femmes ayant un utérus intact, l'utilisation d'un THS à based'estrogènes seuls n'est pas recommandée en raison de l'augmentation du risquede cancer de l'endomètre (voir rubrique 4.4).

Dans les études épidémiologiques, l'augmentation du risque de cancer del'endomètre dépendait de la durée de traitement à base d'estrogènes seulset de la dose d'estrogène et variait entre 5 et 55 cas supplémentaires­diagnostiqués pour 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L'ajout d'un progestatif au traitement par estrogènes seuls pendant au moins12 jours par cycle permet de prévenir l'augmentation du risque. Dans l'étudeMWS, l'utilisation pendant 5 ans d'un THS combiné (séquentiel ou continu) n'apas augmenté le risque de cancer de l'endomètre (RR = 1,0(0,8 – 1,2)).

L'administration d'un THS à base d'estrogènes seuls ou d'un THSestroprogestatif a été associée à une légère augmentation du risque decancer de l'ovaire diagnostiqué (voir rubrique 4.4). Une méta-analyse portantsur 52 études épidémiologiques a signalé un risque accru de cancer ovarienchez les femmes prenant actuellement un THS par rapport aux femmes n’en ayantjamais pris (RR 1.43, IC 95 % 1.31–1.56). Chez les femmes âgées de 50 à54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraîne l’apparition d’1 cassupplémentaire pour 2000 utilisatrices. Chez les femmes âgées entre 50 et54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera poséchez environ 2 femmes sur 2000 sur une période de cinq ans.

Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatifde survenue d'un accident thromboembolique veineux, c'est-à-dire thromboseveineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un telévénement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation duTHS (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sont présentésci-après :

Etudes WHI – Risque additionnel d'accident thromboembolique veineux sur5 ans de traitement

Etude chez des femmes hystérectomisées

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez lesutilisatrices de THS estroprogestatif au-delà de 60 ans (voirrubrique 4.4).

L'utilisation d'un THS à base d'estrogènes seuls ou d'une associationes­troprogestati­ve est associée à une augmentation jusqu'a 1,5 fois du risquerelatif d'AVC ischémique. Le risque d'AVC hémorragique n'est pas augmentélors de l'utilisation d'un THS.

Ce risque relatif ne dépend pas de l'âge ni de la durée du traitement,mais comme le risque de base est fortement âge-dépendant, le risque globald'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge (voirrubrique 4.4).

Etudes WHI combinées – Risque additionnel d'AVC* sur 5 ans detraitement

* Il n’a pas été fait de distinction entre les AVC Ischémiques ethémorragiques.

Les effets indésirables suivants sont rapportés lors de l'administrati­ond'un traitement estroprogestatif (effets de classe) :

· Pathologie de la vésicule biliaire.

· Troubles cutanés et sous-cutanés : chloasma, érythème polymorphe,érythème noueux, purpura vasculaire.

· Démence probable au-delà de l'âge de 65 ans (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les effets d'un surdosage sont généralement : tension mammaire, gonflementabdomino-pelvien, flatulences, anxiété, irritabilité, saignements.

Aucun traitement spécifique n’est nécessaire, ces signes disparaissant auretrait du dispositif ou lorsque la dose est réduite.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ESTROGENES NATURELS ET HEMISYNTHETIQUE NONASSOCIES, code ATC : G03CA03 (Système génito-urinaire et hormonessexuelles)

Estrogène naturel par voie transdermique.

Le principe actif est le 17-b estradiol synthétique chimiquement etbiologiquement identique à l’estradiol endogène humain. Il remplacel’arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées etsoulage les symptômes climatériques de la ménopause.

Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès lespremières semaines de traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

ESTRAPATCH, dispositif transdermique permet une libération continued’estradiol avec des concentrations maintenues constantes tout ou long de lapériode d’application du dispositif. Les concentrations plasmatiques sontproportion­nelles à la dose administrée. Les concentrations à l’étatd’équilibre sont atteintes en 8 à 12 heures.

La concentration moyenne d’estradiol délivrée sur 7 jour par lesdispositifs transdermiques ESTRAPATCH 80 microgrammes/24 heures, dispositiftran­sdermique est de 53,3 + 21 pg/ml et la concentration maximale est de 84 +40 pg/ml.

A noter que, comme avec tout dispositif transdermique d’estradiol, desvariations inter-individuelles de l’absorption de l’estradiol peuvent êtreobservées.

Dans le sang, l’estradiol circule sous forme liée à l’albumine, à la« steroid hormone binding globulin » (SHBG), à la « cortisol bindingglobulin » et à l’a-1 glycoprotéine.

L’estradiol est métabolisé dans le foie. Les principaux métabolites sontl’estriol, l’estrone et leurs conjugués (glucuro et sulfo-conjugués) quisont beaucoup moins actifs que l’estradiol.

La demi-vie d’élimination plasmatique de l’estradiol est d’environ1 heure et est indépendante de la voie d’administration. Environ 90 % desmétabolites sont éliminés dans les urines sous forme de glucuro et desulfo-conjugués. Environ 10 % des métabolites subissent un cycleentéro-hépatique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études chez l’animal avec le 17b-estradiol ont mis en évidence leseffets estrogéniques attendus. Il n’existe pas de donnée précliniquecom­plémentaire qui soit pertinente pour le prescripteur autre que les donnéesdéjà incluses dans les autres rubriques du RCP.

Au cours d’études de tolérance cutanée chez le lapin, espèceparticu­lièrement sensible, quelques réactions d’intolérance cutanée ontété observées au site d’application lors d’applications locales. Cesréactions étaient réversibles à l’arrêt du traitement.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Diethyltoluamide

Matrice adhésive : copolymère de butylacrylate et de butylméthacry­late,copolymère d’éthylacrylate et d’acide acrylique

Film protecteur (non amovible) : film de polyester

Film protecteur (amovible) : film de polyester aluminé siliconé

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à température ne dépassant pas +25°C.

Ne pas conserver hors du sachet protecteur.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Dispositif transdermique en sachet (Papier/Alumi­nium/PE) ; boîtede 4.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Une fois le feuillet de protection détaché, le dispositif doitimmédiatement être appliqué sur les fesses ou l'abdomen, à un endroit neprésentant pas de plis importants et qui ne soit pas le siège de frottementsves­timentaires.

La peau doit être sèche, ne doit pas être irritée ou traitée par desproduits huileux ou gras.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PIERRE FABRE MEDICAMENT

LES CAUQUILLOUS

81500 LAVAUR

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

34009 359 546.5 7 : dispositif transdermique en sachet(Papier/A­luminium/PE) ; boîte de 4.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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