ESTROFEM 1 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ESTROFEM 1 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Estradiol (sous forme d'estradiol hémihydraté)………………………­.............­.............­.............­..1 mgpour un comprimé pelliculé

Excipient à effet notoire : lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé rouge, rond, biconvexe, gravé NOVO 282. Diamètre de6 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement Hormonal Substitutif (THS) des symptômes de déficit enestrogènes chez les femmes ménopausées.

L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans estlimitée.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie est fonction de chaque cas individuel.

La posologie usuelle est de 1 comprimé par jour pendant les 25 premiersjours du mois avec des pauses thérapeutiques de 5 à 6 jours.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômespost-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant ladurée la plus courte possible (voir rubrique 4.4).

S'il s'agit d'une prescription chez une femme ne prenant pas de THS ou d'unrelais d'un THS combiné continu, le traitement peut être débuté n'importequel jour.

Chez les femmes précédemment traitées par un THS séquentiel, le cycle detraitement en cours doit être terminé avant de commencer un traitement parESTROFEM.

Chez les femmes non hystérectomisées, un progestatif doit être ajouté aumoins 12 à 14 jours par mois par cycle de 28 jours pour s'opposer audéveloppement d'une hyperplasie endométriale induite par l'estrogène.

Chez les femmes hystérectomisées, il n'est pas recommandé d'associer unprogestatif sauf en cas d'antécédent d'endométriose.

Si la patiente a oublié de prendre un comprimé, celui-ci doit être prisdès que possible dans les 12 heures qui suivent l'heure habituelle de laprise. Si plus de 12 heures se sont écoulées, le comprimé doit être jeté.L'oubli d'un comprimé peut favoriser la survenue de métrorragies et despottings.

4.3. Contre-indications

· Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédent de cancer du sein

· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées ouantécédent de tumeur

maligne estrogéno-dépendante (par exemple : cancer de l'endomètre)

· Hémorragie génitale non diagnostiquée

· Hyperplasie endométriale non traitée

· Antécédent de thromboembolie veineuse ou thromboembolie veineuse enévolution (thrombose

veineuse profonde, embolie pulmonaire)

· Troubles thrombophiliques connus (par exemple : déficit en protéine C,en protéine S ou en

antithrombine (voir rubrique 4.4))

· Antécédent d'accident thromboembolique artériel ou accidentthrom­boembolique artériel en

évolution (par exemple : angor, infarctus du myocarde)

· Affection hépatique aiguë ou antécédent d'affection hépatique,jusqu'à normalisation des tests

hépatiques

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1

· Porphyrie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS nedoit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente commealtérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapportbénéfi­ce/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peutêtre uniquement poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risqueencouru.

L'expérience du traitement des femmes ayant une ménopause précoce (due àune insuffisance ou à une chirurgie ovarienne) étant limitée, les preuvesconcernant les risques associés à l'utilisation d'un THS chez les femmes enménopause précoce sont également limitées. Cependant, en raison du faiblerisque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapport bénéfice/risque peutêtre plus favorable chez ces femmes que chez les femmes plus âgées.

Avant de débuter ou de recommencer un THS, il est indispensable d'effectuerun examen clinique et gynécologique complet (incluant le recueil desantécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte descontre-indications et précautions d'emploi. Pendant toute la durée dutraitement, des examens réguliers sont recommandés, leur nature et leurfréquence étant adaptées à chaque patiente. Les femmes doivent êtreinformées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; cesanomalies doivent être signalées au médecin traitant ou à l'infirmier/ère(vo­ir paragraphe « Cancer du sein » ci-dessous). Les examens, incluant lesoutils d'imagerie appropriés, par exemple une mammographie, doivent êtrepratiqués selon les recommandations en vigueur et adaptés à chaquepatiente.

Si l'une des conditions suivantes survient, est survenue précédemment,et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitementhormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les conditionssuivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement parESTROFEM en particulier :

· Léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose

· Facteurs de risque thromboemboliques (voir ci-dessous)

· Facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple: 1erdegré d'hérédité pour le

cancer du sein

· Hypertension artérielle

· Troubles hépatiques (par exemple: adénome hépatique)

· Diabète avec ou sans atteinte vasculaire

· Lithiase biliaire

· Migraine ou céphalée (sévère)

· Lupus érythémateux disséminé

· Antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous)

· Épilepsie

· Asthme

· Otospongiose.

Le traitement doit être arrêté en cas de survenue d'une contre-indicationou dans les cas suivants :

· Ictère ou altération de la fonction hépatique

· Augmentation significative de la pression artérielle

· Céphalée inhabituelle de type migraine

· Grossesse.

Chez les femmes ayant un utérus intact, le risque d'hyperplasie et decarcinome endométriaux est augmenté en cas d'administration prolongéed'es­trogènes seuls. Une augmentation du risque de cancer de l'endomètre aété rapportée chez les utilisatrices d'estrogènes seuls par rapport aux nonutilisatrices, de 2 à 12 fois en fonction de la durée de traitement et de ladose d'estrogène (voir rubrique 4.8). Après l'arrêt du traitement, le risquepeut rester élevé pendant au moins 10 ans.

Chez les femmes non hystérectomisées, l'ajout d'un progestatif pendant aumoins 12 jours par cycle prévient l'augmentation du risque associée à untraitement à base d'estrogènes seuls.

Chez les femmes non hystérectomisées, des métrorragies et des spottingspeuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. Si ces évènementsdébutent un certain temps après le début du traitement ou s'ils persistentaprès l'arrêt du traitement, leur cause doit être recherchée. Cettedémarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'exclure unepathologie maligne.

Une stimulation non contrôlée par les estrogènes peut conduire à unetransformation maligne ou prémaligne des foyers résiduels d'endométriose. Parconséquent, l'association d'un progestatif à l'estrogène doit êtreenvisagée en cas de foyers résiduels d'endométriose chez les femmes qui ontsubi une hystérectomie suite à une endométriose.

Les données disponibles montrent une augmentation du risque de cancer dusein chez les femmes prenant un traitement estroprogestatif ou chez cellesprenant un THS à base d'estrogènes seuls, ce risque étant dépendant de ladurée du traitement.

Traitement estro-progestatif combiné

L’essai randomisé contrôlé versus placebo Women’s Health Initiativestudy (WHI) et une méta-analyse des études épidémiologiques prospectivesmon­trent tous deux une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chezles femmes traitées par un THS estro-progestatif combiné, apparaissant au boutd’environ 3 (1–4) ans de traitement (voir rubrique 4.8).

Traitement par des estrogènes seuls

L’étude WHI n’a pas montré d’augmentation du risque de cancer du seinchez les femmes hystérectomisées traitées par estrogènes seuls. Les étudesobserva­tionnelles ont généralement rapporté une légère augmentation durisque de cancer du sein diagnostiqué, ce risque étant plus faible que chezles utilisatrices d’association estrogènes-progestatifs (voirrubrique 4.8).

Les résultats d’une importante méta-analyse ont montré qu’après avoirarrêté le traitement, le risque additionnel diminue dans le temps et la duréenécessaire pour qu’il revienne à la normale dépend de la durée de la prisedu THS. Lorsqu’un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peutperdurer 10 ans ou plus.

Les THS, en particulier les traitements estroprogestatifs combinés,augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner lediagnostic de cancer du sein.

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les données épidémiologiques provenant d'une importante méta-analysesuggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THSpar estrogènes seuls ou par une combinaison d'estrogènes et de progestatifs,qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l'utilisation du produit etdiminue progressivement après l'arrêt du traitement.

D'autres études, y compris l'essai WHI (Women's Health Initiative),sug­gèrent qu'un risque similaire ou légèrement inférieur peut être associéavec une utilisation de THS combinés (voir rubrique 4.8).

Le THS est associé à un risque de 1,3 à 3 fois plus élevé de survenued'une thromboembolie veineuse (TEV), par exemple une thrombose veineuse profondeou une embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un tel évènement estplus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS (voirrubrique 4.8).

Les patientes présentant un état thrombophilique connu ont un risqueaugmenté de TEV et la prise d'un THS pourrait augmenter ce risque. Les THS sontdonc contre-indiqués chez ces patientes (voir rubrique 4.3).

Généralement, les facteurs de risque reconnus de TEV sont : utilisationd'es­trogènes, âge élevé, intervention chirurgicale majeure, immobilisation­prolongée, obésité (IMC > 30 kg/m²), grossesse/pos­tpartum, lupusérythémateux disséminé (LED) et cancer. En revanche, il n'existe aucunconsensus sur le rôle possible des varices sur le risque thromboemboli­queveineux.

Comme chez tous les patients en période postopératoire, des mesuresprophy­lactiques doivent être appliquées pour prévenir une TEV après uneintervention chirurgicale. Si une immobilisation prolongée doit suivre uneintervention chirurgicale programmée, l'arrêt provisoire du THS, 4 à6 semaines avant l'intervention, est recommandé. Le traitement ne doit pasêtre réintroduit avant que la patiente ait retrouvé toute sa mobilité.

Chez les femmes sans antécédent personnel de TEV mais ayant un parent dupremier degré avec un antécédent de TEV à un âge jeune, un dépistage peutêtre proposé après avoir attentivement présenté ses limites (seulescertaines anomalies thrombophiliques sont identifiées par dépistage). Si uneanomalie thrombophilique est identifiée, associée à une TEV chez des membresde la famille, ou si le déficit est « sévère » (par exemple : déficit enantithrombine, en protéine S ou en protéine C, ou association de déficits),le THS est contre-indiqué.

Chez les femmes sous traitement anticoagulant chronique, le rapportbénéfi­ce/risque de l'utilisation du THS doit être soigneusement évalué.

Si une TEV se développe après l'initiation du traitement, ce dernier devraêtre arrêté. Il devra être recommandé aux patientes de contacterimmé­diatement leur médecin en cas de symptômes évoquant un évènementthrom­boembolique (par exemple : gonflement douloureux d'une jambe, douleursoudaine dans la poitrine, dyspnée).

Les essais randomisés contrôlés n'ont pas mis en évidence de protectioncontre les infarctus du myocarde chez les femmes ayant ou non une maladiecoronarienne et prenant une association estroprogestative ou un THS à based'estrogènes seuls. Les données randomisées contrôlées n'ont pas mis enévidence d'augmentation du risque de maladie coronarienne chez les femmeshystérec­tomisées prenant un traitement à base d'estrogènes seuls.

L'utilisation d'une association estroprogestative ou d'un traitement à based'estrogènes seuls est associée à une augmentation du risque d'accidentvas­culaire cérébral ischémique jusqu'à 1,5 fois. Le risque relatif nechange pas avec l'âge ou la durée de la ménopause. Cependant, comme le risquede base d'accident vasculaire cérébral est fortement dépendant de l'âge, lerisque global d'accident vasculaire cérébral chez les femmes prenant un THSaugmente avec l'âge (voir rubrique 4.8).

Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientesprésentant une anomalie rénale ou cardiaque doivent donc être étroitementsur­veillées.

Les femmes avec une hypertriglycé­ridémie préexistante doivent êtreétroitement surveillées pendant le traitement estrogénique substitutif oupendant le traitement hormonal substitutif car de rares cas d'augmentatio­nimportante du taux plasmatique des triglycérides conduisant à une pancréatiteont été observés sous estrogénothérapie.

Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des tauxplasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, conduisant àune élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totalesmesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesurée sur colonneou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesurée par RIA). Lafixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de laTBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées.Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoidbinding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent êtreaugmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants decorticostéroïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractionslibres ou biologiquement actives des hormones restent inchangées. D'autresprotéines plasmatiques peuvent également être augmentées(an­giotensinogène/sub­strat de la rénine, alpha-1-antitrypsine etcéruloplasmine).

L'utilisation d'un THS n'améliore pas les fonctions cognitives. Des donnéessuggèrent que le risque de probable démence est augmenté chez les femmesdébutant une association estroprogestative continue ou un THS à based'estrogènes seuls après 65 ans.

ESTROFEM contient du lactose monohydraté. Ce médicament ne doit pas êtreutilisé chez les patients présentant une intolérance au galactose, undéficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou dugalactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le métabolisme des estrogènes peut être augmenté par l'utilisation­concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des enzymesdu cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (par exemple : phénobarbital,phé­nytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (par exemple : rifampicine,ri­fabutine, névirapine, éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteursen­zymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sontutilisés de manière concomitante avec des hormones stéroïdiennes. Lespréparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericumper­foratum) peuvent modifier le métabolisme des estrogènes.

L'augmentation du métabolisme des estrogènes peut conduire à unediminution de l'effet thérapeutique et à une modification du profil dessaignements utérins.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

ESTROFEM n'est pas indiqué au cours de la grossesse.

La découverte d'une grossesse pendant le traitement par ESTROFEM imposel'arrêt immédiat du traitement.

À ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis enévidence d'effet tératogène ou foetotoxique chez les femmes enceintesexposées par mégarde à des estrogènes.

ESTROFEM n'est pas indiqué au cours de l'allaitement.

Sans objet.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables ont été rapportés chez moins de 10 % despatientes traitées au cours des essais cliniques. Les effets indésirables leplus fréquemment rapportés sont une tension/douleur mammaire, une douleurabdominale, des œdèmes et des céphalées.

Les effets indésirables suivants peuvent survenir au cours du traitement parESTROFEM 1 mg :

L'augmentation du risque est plus faible chez les utilisatrices d'estrogènesseuls comparativement aux utilisatrices d'associations estroprogestatives.

Le niveau de risque est dépendant de la durée d'utilisation (voirrubrique 4.4).

Les estimations du risque absolu basées sur les résultats de la plus grandeétude randomisée contrôlée versus placebo (l'étude WHI) et de la plusgrande méta-analyse des études épidémiologiques prospectives sontprésentées ci-après :

Plus importante méta-analyse des études épidémiologiques prospectives

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 5 ans detraitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m2)

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 10 ans detraitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m2)

Etudes américaines WHI – Risque supplémentaire de cancer du sein après5 ans d'utilisation

Femmes ménopausées ayant un utérus intact

Le risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 pour 1 000 femmesayant un utérus intact et n'utilisant pas de THS.

Chez les femmes ayant un utérus intact, l'utilisation d'un THS à based'estrogènes seuls n'est pas recommandée car cela augmente le risque de cancerde l'endomètre (voir rubrique 4.4).

Dans les études épidémiologiques, l'augmentation du risque de cancer del'endomètre dépendait de la durée de traitement à base d'estrogènes seulset de la dose d'estrogène et variait entre 5 et 55 cas supplémentaires­diagnostiqués pour 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L'ajout d'un progestatif au traitement par estrogènes seuls pendant au moins12 jours par cycle peut éviter cette augmentation du risque. Dans l'étude «Million Women Study », l'utilisation pendant 5 ans d'un THS combiné(séquentiel ou continu) n'a pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre(RR de 1,0 (0,8–1,2)).

L'utilisation d'un THS par estrogènes seuls ou par une combinaisond'es­trogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentationdu risque de cancer ovarien diagnostiqué (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé unrisque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS parrapport aux femmes n'en ayant jamais pris (RR 1,43, IC 95 % 1,31–1,56). Chezles femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraînel'appa­rition d'un cas supplémentaire pour 2 000 utilisa­trices. Chez lesfemmes âgées entre 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic decancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2 000 sur une période decinq ans.

Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatifde survenue d'une thromboembolie veineuse (TEV), c'est-à-dire thromboseveineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un telévènement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation duTHS (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sont présentésci-dessous:

Études WHI – Risque supplémentaire de TEV sur une période d'utilisationde 5 ans

Le risque de développer une maladie coronarienne est légèrement augmentéchez les utilisatrices d'une association estroprogestative après 60 ans (voirrubrique 4.4).

L'utilisation d'une association estroprogestative ou d'un traitement à based'estrogènes seuls est associée à une augmentation du risque relatifd'accident vasculaire cérébral ischémique jusqu'à 1,5 fois. Le risqued'accident vasculaire cérébral hémorragique n'est pas augmenté lors del'utilisation d'un THS.

Le risque relatif ne dépend pas de l'âge ou de la durée du traitement,mais le risque de base de survenue d'un accident vasculaire cérébral estfortement dépendant de l'âge. Le risque global d'accident vasculairecérébral chez les femmes prenant un THS augmente avec l'âge (voirrubrique 4.4).

Études WHI combinées – Risque supplémentaire d'accident vasculairecérébral ischémique sur une période d'utilisation de 5 ans

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le surdosage peut se manifester par des nausées et des vomissements. Letraitement doit être symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ESTROGENES NATURELS ET SEMISYNTHETIQU­ES,NON ASSOCIES, code ATC: G03CA03.

Le principe actif, 17 β-estradiol de synthèse, est chimiquement etbiologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace l'arrêtde production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage lessymptômes climatériques de la ménopause.

Informations sur les études cliniques :

· Soulagement des symptômes liés au déficit estrogénique.

Le soulagement des symptômes de la ménopause survient au cours despremières semaines de traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale de 17 β-estradiol sous forme micronisée,l'ab­sorption digestive est rapide. Le pic de concentration plasmatique estatteint en 4 à 6 heures. La demi-vie du 17 β-estradiol est d'environ14–16 heures. Plus de 90 % du 17 β-estradiol sont liés aux protéinesplas­matiques. Le métabolisme du 17 β-estradiol s'effectue essentiellement auniveau hépatique. Il est oxydé en estrone, lui-même transformé en sulfated'estrone. Les estrogènes, excrétés par voie biliaire puis réabsorbés auniveau de l'intestin, sont dégradés au cours du cycle entéro-hépatique. Le17 β-estradiol et ses métabolites sont principalement excrétés par voieurinaire (90–95 %) sous forme inactive glucuro- et sulfoconjugués. Une partieest excrétée dans les fécès (5–10 %).

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs, hydroxypropyl­cellulose, stéarate demagnésium, talc, pelliculage rouge

Composition du pelliculage rouge : propylèneglycol, oxyde de fer rouge(E172), dioxyde de titane (E171), talc, hypromellose.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C, à l'abri de lalumière et de l'humidité.

Ne pas mettre au réfrigérateur.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 distributeur journalier de 28 comprimés ou 3 distributeurs journaliersde 28 comprimés.

Le distributeur journalier de 28 comprimés comprend 3 parties :

· un fond en polypropylène coloré opaque

· un couvercle circulaire en polystyrène transparent

· un cadran central en polystyrène coloré opaque.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NOVO NORDISK

10–12 COURS MICHELET

92800 PUTEAUX

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 339 631 7 0 : 28 comprimés en distributeur journalier.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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