ETHINYLESTRADIOL/DROSPIRENONE BIOGARAN 0,03 mg/3 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ETHINYLESTRADI­OL/DROSPIRENO­NE BIOGARAN 0,03 mg/3 mg, comprimépelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ethinylestradi­ol...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........0,030 mg

Drospirénone.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........3,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : ce comprimé contient 48,17 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé blanc, rond, à faces convexes, avec les lettres « G63» gravées sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Contraception orale.

La décision de prescrire ETHINYLESTRADI­OL/DROSPIRENO­NE BIOGARAN doitêtre prise en tenant compte des facteurs de risque de la patiente, notammentses facteurs de risque de thrombo‑embolie veineuse (TEV), ainsi que du risquede TEV associé à ETHINYLESTRADI­OL/DROSPIRENO­NE BIOGARAN en comparaison auxautres CHC (Contraceptifs Hormonaux Combinés) (voir rubriques4.3 et 4­.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Mode d'emploi de ETHINYLESTRADI­OL/DROSPIRENO­NE BIOGARAN 0,03 mg/3 mg,comprimé pelliculé :

Les comprimés doivent être pris chaque jour, à peu près au même moment,éventu­ellement avec un peu de liquide, en respectant l'ordre indiqué sur laplaquette.

Prendre un comprimé chaque jour pendant 21 jours consécutifs.

Commencer la plaquette suivante après un arrêt de 7 jours pendant lequelse produit habituellement une hémorragie de privation. Celle-ci débutegénéralement 2 ou 3 jours après le dernier comprimé. Il est possible quecette hémorragie de privation ne soit pas terminée au moment d'entamer laplaquette suivante.

Modalités d'instauration du traitement par ETHINYLESTRADI­OL/DROSPIRENO­NEBIOGARAN 0,03 mg/3 mg, comprimé pelliculé :

· absence de contraception hormonale antérieure (le moisprécédent) :

La prise des comprimés doit commencer le 1er jour du cycle, c'est-à-dire lepremier jour des règles ;

· relais d'une méthode contraceptive estroprogestative (Contraceptifs OraleCombinée /COC, anneau vaginal ou patch transdermique) :

Commencer le traitement par ETHINYLESTRADI­OL/DROSPIRENO­NE BIOGARAN depréférence le jour qui suit la prise du dernier comprimé actif (derniercomprimé contenant les substances actives) de la précédente COC, ou au plustard le jour qui suit la période habituelle d'arrêt des comprimés ou le joursuivant la prise du dernier comprimé placebo de la précédente COC. En cas derelais d'un anneau vaginal ou d'un patch transdermique, prendre le 1er compriméde ETHINYLESTRADI­OL/DROSPIRENO­NE BIOGARAN de préférence le jour du retraitou au plus tard le jour prévu pour la nouvelle pose ;

· relais d'une contraception progestative (pilule progestative seule, formeinjectable, implant), d’un système intra-utérin (SIU) contenant unprogestatif :

Chez une femme, le relais peut se faire :

o à tout moment du cycle s'il s'agit d'une pilule progestative seule ;

o le jour du retrait s'il s'agit d'un implant ou d'un SIU ;

o ou le jour prévu pour l'injection suivante s'il s'agit d'une formeinjectable.

Dans tous les cas, il sera recommandé aux femmes d'utiliser une méthode decontraception mécanique complémentaire pendant les 7 premiers jours de prisede ETHINYLESTRADI­OL/DROSPIRENO­NE BIOGARAN.

· Après une interruption de grossesse au cours du premier trimestre :

Il est possible de commencer une contraception immédiatement chez cesfemmes. Il n'est pas nécessaire d'utiliser une méthode de contraception­complémentaire ;

· après un accouchement ou une interruption de grossesse au cours dudeuxième trimestre :

Il sera conseillé aux femmes de ne commencer une contraception qu'après21 à 28 jours. Si cette contraception est démarrée plus tardivement, illeur sera recommandé d'utiliser une méthode de contraception mécaniquecomplé­mentaire pendant les 7 premiers jours de traitement. Cependant, si desrapports sexuels ont déjà eu lieu, il convient de s'assurer de l'absence degrossesse avant le début de la prise du contraceptif oral estroprogestatif oud'attendre les premières règles.

En cas d'allaitement, voir rubrique 4.6.

Conduite à tenir en cas d'oubli d'un ou plusieurs comprimés :

Un retard de moins de 12 heures dans la prise d'un comprimé ne modifie pasl'efficacité contraceptive.

Il sera conseillé aux femmes de prendre le comprimé oublié immédiatementdès que cet oubli est constaté; la prise des comprimés suivants s'effectuantà l'heure habituelle.

Si le retard est supérieur à 12 heures, l’efficacité contraceptive peutêtre diminuée. En cas d'oubli de comprimés, les deux règles suivantesdoivent être connues car nécessaires pour choisir la conduite à tenir :

1. L'intervalle entre 2 plaquettes ne doit jamais dépasser 7 jours.

2. Sept jours de prise ininterrompue du traitement sont nécessaires afind'obtenir une inhibition correcte de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien.

En conséquence, les conseils suivants pourront être donnés dans le cadrede la pratique quotidienne.

· Semaine 1 :

Il devra être demandé aux femmes de prendre le dernier comprimé oubliédès que l'oubli est constaté, même si cela implique la prise de deuxcomprimés en même temps.

Les comprimés suivants devront être pris à l'heure habituelle.

Une contraception mécanique complémentaire (préservatifs par exemple) estcependant nécessaire pendant les 7 jours suivants.

Si des rapports sexuels ont eu lieu au cours des 7 jours précédantl'oubli, il existe un risque de grossesse. Le risque de grossesse est d'autantplus élevé que le nombre de comprimés oubliés est important ou que la datede l'oubli est proche du début de la plaquette.

· Semaine 2 :

Il devra être recommandé aux femmes de prendre le dernier comprimé oubliédès que l'oubli est constaté, même si cela implique la prise de deuxcomprimés en même temps. Les comprimés suivants devront être pris à l'heurehabituelle.

Si les comprimés ont été pris correctement au cours des 7 joursprécédant le premier comprimé oublié, aucune mesure contraceptive­complémentaire n'est nécessaire. Cependant, en cas d'oubli de plusieurscomprimés, il devra être recommandé aux femmes de prendre des précautionscom­plémentaires pendant 7 jours.

· Semaine 3 :

Le risque de diminution de l'activité contraceptive est maximal en raison dela proximité de l'arrêt de 7 jours.

Il est cependant possible d'empêcher la diminution de l'effet contraceptifen ajustant comme suit les modalités de prise des comprimés :

o si la femme a pris correctement tous les comprimés pendant les 7 joursprécédant l'oubli d'un comprimé, aucune mesure contraceptive complémentairen'est nécessaire. Il est possible de suivre l'un des 2 schémas de prisedécrits ci-dessous ;

o dans le cas contraire, il devra être recommandé aux femmes de suivre lepremier schéma de prise et d'utiliser une méthode contraceptive­complémentaire pendant les 7 jours suivants.

Schéma 1 :

Il sera recommandé aux femmes de prendre le dernier comprimé oublié dèsque cet oubli est constaté, même si deux comprimés doivent être pris enmême temps.

Les comprimés suivants seront ensuite pris à l'heure habituelle.

La plaquette suivante doit être commencée dès la fin de la précédente,c'est-à-dire sans arrêt entre les deux plaquettes.

Une hémorragie de privation est peu probable avant la fin de la secondeplaquette, mais des «spottings» (gouttes ou taches de sang) ou desmétrorragies peuvent être observées pendant la durée de prise descomprimés.

Schéma 2 :

Un arrêt de la prise des comprimés de la plaquette en cours peutalternativement être conseillé aux femmes dans cette situation. Dans ce cas,un arrêt de 7 jours maximum, incluant le nombre de jours où des comprimésont été oubliés, devra être respecté avant de commencer la plaquettesuivante.

Chez une femme ayant oublié de prendre un (des) comprimé(s), l'absenced'hé­morragie de privation entre les deux plaquettes devra faire rechercher uneéventuelle grossesse.

Conduite à tenir en cas de troubles gastro-intestinaux :

En cas de troubles gastro-intestinaux sévères (par exemple des vomissementsou une diarrhée), l'absorption d'un comprimé peut ne pas être complète; desmesures contraceptives complémentaires doivent donc être prises.

· Si des vomissements se produisent dans les 3–4 heures suivant la prisedu comprimé, un nouveau comprimé doit être pris en remplacement dès quepossible. Le nouveau comprimé doit être pris si possible dans les 12 heuresqui suivent l'heure habituelle de prise ;

· si plus de 12 heures se sont écoulées, les mêmes consignes que cellesdonnées pour les oublis de comprimés doivent s'appliquer (voir rubrique 4.2 «Conduite à tenir en cas d'oubli d'un ou plusieurs comprimés »).

Si la femme ne veut pas modifier le calendrier normal de prise descomprimés, elle doit prendre le(s) comprimé(s) supplémentaire(s) à partird'une autre plaquette.

Comment retarder les règles ?

La survenue des règles peut être retardée en commençant une nouvelleplaquette de ETHINYLESTRADI­OL/DROSPIRENO­NE BIOGARAN sans respecterd'in­tervalle libre.

Les règles peuvent être retardées jusqu'à la fin de la seconde plaquettesi nécessaire.

Pendant cette période, des métrorragies ou des « spottings » peuvent seproduire.

ETHINYLESTRADI­OL/DROSPIRENO­NE BIOGARAN peut ensuite être reprise defaçon régulière après l'intervalle libre habituel de 7 jours.

Il est possible de décaler la survenue des règles à un autre jour de lasemaine en raccourcissant la durée de l'intervalle libre du nombre de joursnécessaire.

Comme pour un retard de règles, plus l'intervalle entre deux plaquettes estcourt, plus le risque d'absence d'hémorragie de privation et de survenue demétrorragies ou de « spottings » lors de la prise des comprimés de laplaquette suivante est important.

Enfants et adolescents

ETHINYLESTRADI­OL/DROSPIRENO­NE BIOGARAN est indiqué uniquement après lapuberté. Des données épidémiologiques recueillies sur plus de2000 adolescentes âgées de moins de 18 ans n’ont pas montré dedifférences en terme de tolérance et d’efficacité dans cette populationjeune par rapport aux femmes âgées de plus de 18 ans.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

Les contraceptifs hormonaux combinés (CHC) ne doivent pas être utilisésdans les situations suivantes.

En cas de survenue pour la première fois de l'une de ces pathologies lors dela prise d’un CHC, interrompre immédiatement le traitement :

· présence ou risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

o Thrombo-embolie veineuse – présence de TEV (patiente traitée par desanticoagulants) ou antécédents de TEV (p. ex. thrombose veineuse profonde[TVP] ou embolie pulmonaire [EP]) ;

o prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieveineuse, telle qu’une résistance à la protéine C activée (PCa) (y comprisune mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, undéficit en protéine C, un déficit en protéine S ;

o intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée (voirrubrique 4.4) ;

o risque élevé de thrombo-embolie veineuse dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4).

· présence ou risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

o Thrombo-embolie artérielle – présence ou antécédents dethrombo-embolie artérielle (p. ex. infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes(p. ex. angine de poitrine) ;

o affection cérébrovasculaire – présence ou antécédents d’accidentvas­culaire cérébral (AVC) ou de prodromes (p. ex. accident ischémiquetran­sitoire [AIT]) ;

o prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieartérielle, telle qu’une hyperhomocysté­inémie ou la présenced’anticorps anti-phospholipides (anticorps anti‑cardiolipine, anticoagulantlu­pique) ;

o antécédents de migraine avec signes neurologiques focaux ;

o risque élevé de thrombo-embolie artérielle dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4) ou d’un facteur de risquesévère tel que :

§ diabète avec symptômes vasculaires ;

§ hypertension artérielle sévère ;

§ dyslipoprotéinémie sévère.

· affection hépatique sévère ou antécédent d'affection hépatiquesévère, en l'absence de normalisation des tests fonctionnelshé­patiques ;

· insuffisance rénale sévère ou aiguë ;

· tumeur hépatique (bénigne ou maligne) évolutive ou ancienne ;

· tumeur maligne hormono-dépendante connue ou suspectée (exemple : organesgénitaux ou seins) ;

· saignements vaginaux d'origine inconnue ;

· hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

L’utilisation concomitante de ETHINYLESTRADI­OL/DROSPIRENO­NE BIOGARAN etde médicaments contenant ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir et le dasabuvirest contre-indiquée (voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Si la patiente présente l’un des troubles ou l’un des facteurs de risquementionnés ci-dessous, la pertinence du traitement parETHINYLESTRA­DIOL/DROSPIRE­NONE BIOGARAN doit être discutée avec elle.

En cas d’aggravation ou de survenue de l’un de ces troubles ou facteursde risque, la nécessité d’interrompre l’utilisation deETHINYLESTRA­DIOL/DROSPIRE­NONE BIOGARAN doit être discutée entre lemédecin et la patiente.

En cas de survenue ou de suspicion de TEV ou de TEA, la contraception oraledoit être interrompue. En raison du potentiel tératogène d’un traitementanti-coagulant par dérivés coumariniques, une autre méthode contraceptive­appropriée doit être instaurée.

Risque de thrombo-embolie veineuse (TEV) :

Le risque de TEV est augmenté chez les femmes qui utilisent un contraceptifhor­monal combiné (CHC) en comparaison aux femmes qui n’en utilisent pas. LesCHC contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sontassociés au risque de TEV le plus faible. Le risque de TEV associé aux autresCHC, tels que ETHINYLESTRADI­OL/DROSPIRENO­NE BIOGARAN peut être jusqu’àdeux fois plus élevé. La décision d’utiliser tout autre CHC que ceuxassociés au risque de TEV le plus faible doit être prise uniquement aprèsconcertation avec la patiente afin de s’assurer qu’elle comprend le risquede TEV associé à ETHINYLESTRADI­OL/DROSPIRENO­NE BIOGARAN, l’influence deses facteurs de risque actuels sur ce risque et le fait que le risque de TEV estmaximal pendant la première année d’utilisation. Certaines donnéesindiquent également une augmentation du risque lors de la reprise d’un CHCaprès une interruption de 4 semaines ou plus.

Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui ne sont pas enceintes,environ 2 sur 10 000 dévelop­peront une TEV sur une période d’un an.Cependant, chez une femme donnée, le risque peut être considérablement plusélevé, selon les facteurs de risque qu’elle présente (voir ci-dessous).

On estime1 que sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC contenant de ladrospirénone, 9 à 12 développeront une TEV sur une période d’un an ; cenombre est à comparer à celui d’environ 62 chez les femmes qui utilisent unCHC contenant du lévonorgestrel.

Dans les deux cas, le nombre de TEV par année est inférieur à celuiattendu pendant la grossesse ou en période post-partum.

La TEV peut être fatale dans 1 à 2 % des cas.

Nombre de cas de TEV pour 10 000 femmes sur une période d’un an

De façon extrêmement rare, des cas de thrombose ont été signalés chezdes utilisatrices de CHC dans d’autres vaisseaux sanguins, p. ex. les veineset artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes.

1 Ces incidences ont été estimées à partir de l’ensemble des donnéesdes études épidémiologiques, en s’appuyant sur les risques relatifs liésaux différents CHC en comparaison aux CHC contenant du lévonorgestrel.

2 point central de l’intervalle de 5–7 pour 10 000 femmes-années surla base d’un risque relatif, pour les CHC contenant du lévonorgestrel parrapport à la non-utilisation d’un CHC, d’environ 2,3 à 3,6.

Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez lesutilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d’autres facteursde risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir letableau ci-dessous).

ETHINYLESTRADI­OL/DROSPIRENO­NE BIOGARAN est contre-indiqué chez lesfemmes présentant de multiples facteurs de risque, ceux-ci les exposant à unrisque élevé de thrombose veineuse (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femmeprésente plus d’un facteur de risque, il est possible que l’augmentation durisque soit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur prisindividue­llement – dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris encompte. Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doitpas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEV

Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les variceset les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progressiond’une thrombose veineuse.

L’augmentation du risque de thrombo-embolie pendant la grossesse, et enparticulier pendant les 6 semaines de la période puerpérale, doit être priseen compte (pour des informations concernant « Fertilité, grossesse etallaitement », voir rubrique 4.6).

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes de la thrombose veineuse profonde (TVP) peuvent inclure :

· gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’uneveine de la jambe ;

· douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n’être ressentiequ’en position debout ou lors de la marche ;

· sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée dela jambe affectée.

Les symptômes de l’embolie pulmonaire (EP) peuvent inclure :

· apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’uneaccélération de la respiration ;

· toux soudaine, pouvant être associée à une hémoptysie ;

· douleur thoracique aiguë ;

· étourdissements ou sensations vertigineuses sévères ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Certains de ces symptômes (p. ex. « essoufflement », « toux ») ne sontpas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signesd’événements plus fréquents ou moins sévères (infections respiratoires,p­. ex.).

Les autres signes d’une occlusion vasculaire peuvent inclure : douleursoudaine, gonflement et coloration légèrement bleutée d’uneextrémité.

Si l’occlusion se produit dans l’œil, les symptômes peuvent débutersous la forme d’une vision trouble indolore pouvant évoluer vers une perte dela vision. Dans certains cas, la perte de la vision peut survenir presqueimmédi­atement.

Risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

Des études épidémiologiques ont montré une association entrel’utilisation de CHC et l’augmentation du risque de thrombo-embolieartérielle (infarctus du myocarde) ou d’accident cérébrovasculaire (p. ex.accident ischémique transitoire, AVC). Les événements thrombo-emboliquesartériels peuvent être fatals.

Le risque de complications thrombo-emboliques artérielles ou d’accidentcéré­brovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence defacteurs de risque (voir le tableau). ETHINYLESTRADI­OL/DROSPIRENO­NE BIOGARANest contre-indiqué chez les femmes présentant un facteur de risque sévère oude multiples facteurs de risque de TEA qui les exposent à un risque élevé dethrombose artérielle (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plusd’un facteur de risque, il est possible que l’augmentation du risque soitsupérieure à la somme des risques associés à chaque facteur prisindividue­llement – dans ce cas, le risque global doit être pris en compte.Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doit pas êtreprescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEA

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes d’un accident cérébrovasculaire peuvent inclure :

· apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage,d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’un côté du corps ;

· apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensationsver­tigineuses, d’une perte d’équilibre ou de coordination ;

· apparition soudaine d’une confusion, de difficultés à parler ou àcomprendre ;

· apparition soudaine de difficultés à voir d’un œil ou des deuxyeux ;

· céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue ;

· perte de conscience ou évanouissement avec ou sans crise convulsive.

Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accidentischémique transitoire (AIT).

Les symptômes de l’infarctus du myocarde (IM) peuvent inclure :

· douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression oud’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum ;

· sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras,l’estomac ;

· sensation d’encombrement, d’indigestion ou de suffocation ;

· transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses ;

· faiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Certaines études épidémiologiques suggèrent que les contraceptifs orauxpourraient être associés à une augmentation du risque de cancer du col del'utérus chez les utilisatrices de COC à long terme (> 5 ans). Il n'estcependant pas établi si ces pathologies sont dues à d'autres facteurs comme lecomportement sexuel et le papillomavirus humain (HPV).

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a conclu qu'il existe unelégère augmentation du risque relatif (RR = 1,24) de cancer du sein chez lesfemmes sous contraception orale. Cette majoration du risque disparaîtprogres­sivement au cours des 10 ans qui suivent l’arrêt d'unecontracep­tion orale.

Le cancer du sein étant rare chez les femmes de moins de 40 ans, le nombreplus élevé de cancers diagnostiqués chez les utilisatrices habituelles ounouvelles utilisatrices d'une contraception orale reste faible par rapport aurisque global de cancer du sein.

Ces études ne permettent pas d'établir une relation de causalité. Il estpossible que, chez les utilisatrices de contraception orale, cette augmentationdu risque soit due à un diagnostic plus précoce du cancer du sein, aux effetsbiologiques de cette contraception ou à l'association des deux. Les cancers dusein diagnostiqués chez les utilisatrices ont tendance à être moins évoluéscliniquement par rapport à ceux diagnostiqués chez des femmes n'en ayantjamais utilisé.

Dans de rares cas, des tumeurs bénignes du foie, et dans de plus rares casencore, des tumeurs malignes du foie ont été rapportées chez desutilisatrices de contraceptifs o­raux.

Dans des cas isolés, ces tumeurs ont conduit à des hémorragiesintra-abdominales mettant en jeu le pronostic vital. Chez les femmes souscontraceptifs oraux, la survenue de douleurs de la partie supérieure del'abdomen, d'augmentation du volume du foie ou de signes d'hémorragieintra-abdominale doit faire évoquer une tumeur hépatique.

L’utilisation de contraceptifs oraux plus fortement dosés (50 µgéthinyles­tradiol) diminue le risque de cancer de l’endomètre et del’ovaire. Ceci demande à être confirmé avec les contraceptifs oraux plusfaiblemen­t dosés.

ETHINYLESTRADI­OL/DROSPIRENO­NE BIOGARAN contient un progestatifan­tagoniste de l'aldostérone ayant des propriétés d'épargne potassique. Dansla plupart des cas, aucune augmentation de la kaliémie n'est attendue.Cependant, dans une étude clinique, une augmentation modérée nonsignificative de la kaliémie a été observée chez des patientes présentantune insuffisance rénale légère à modérée lors de la prise concomitante dedrospirénone et de médicaments épargneurs de potassium. De ce fait, il estrecommandé de vérifier la kaliémie lors du premier cycle du traitement chezles patientes présentant une insuffisance rénale pour lesquelles la kaliémieest située dans la limite supérieure à la normale avant traitement, enparticulier en cas de prise associée de médicaments épargneurs de potassium(voir également rubrique 4.5).

Chez les femmes atteintes d'hypertrigly­céridémie ou ayant desantécédents familiaux d'hypertrigly­céridémie, un risque accru depancréatite peut survenir en cas d’utilisation d'unecontracep­tion orale.

Une augmentation modérée de la pression artérielle a été observée chezde nombreuses femmes sous contraception orale : rarement cliniquementsig­nificative. Une interruption immédiate de la contraception orale n’estjustifiée que dans ces rares cas.

La persistance de chiffres tensionnels élevés ou le non contrôle deschiffres tensionnels par un traitement antihypertenseur chez une femmehypertendue prenant une contraception orale doit faire interrompre celle-ci.Cette contraception pourra éventuellement être reprise après normalisationdes chiffres tensionnels par un traitement antihypertenseur.

La survenue ou l'aggravation des pathologies suivantes a été observée aucours de la grossesse ou chez des femmes prenant des contraceptifs oraux, bienque la responsabilité des estroprogestatifs n'ait pu être établie : ictèreet/ou prurit dû à une cholestase, lithiase biliaire, porphyrie, lupusérythémateux disséminé, syndrome hémolytico-urémique, chorée de Sydenham,herpès gravidique, hypoacousie par otosclérose.

Chez les femmes présentant un angiœdème héréditaire, les estrogènesexogènes peuvent induire ou aggraver des symptômes d’angiœdème.

La survenue d'anomalies hépatiques aiguës ou chroniques peut nécessiterl'arrêt des contraceptifs oraux jusqu'à la normalisation des paramètreshépa­tiques.

La récidive d'un ictère cholestatique et/ou d'un prurit liés à unecholestase survenue au cours d'une grossesse précédente ou de la priseantérieure d'hormones stéroïdiennes doit faire arrêter lescontraceptif­s oraux.

Les contraceptifs oraux peuvent avoir un effet sur la résistancepérip­hérique à l'insuline et la tolérance au glucose ; il n'est cependantpas obligatoire de modifier le traitement chez des diabétiques utilisant unecontraception orale faiblement dosée (contenant moins de 0,05 mgd'éthi­nylestradiol). Les femmes diabétiques doivent cependant êtreétroitement surveillées, en particulier lors de l'instauration d'unecontracep­tion orale.

Des cas d'aggravations de dépression endogène, d'épilepsie, de maladie deCrohn et de rectocolite hémorragique ont été observés souscontracep­tifs oraux.

L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bienconnus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8).La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu decomportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes decontacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômesdépres­sifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

Un chloasma peut survenir, en particulier chez les femmes ayant desantécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant une prédisposition auchloasma sous contraceptifs oraux doivent éviter de s'exposer au soleil ou auxrayons ultra-violets.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Lors des études cliniques réalisées chez des patientes traitées pour uneinfection par le virus de l’hépatite C (VHC) par des médicaments contenantde l’ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir et dasabuvir avec ou sansribavirine, des élévations des transaminases (ALAT) de plus de 5 fois lalimite supérieure de la normale (LSN) étaient significativement plusfréquentes chez les femmes utilisant des médicaments contenant del’éthinyles­tradiol tels que les contraceptifs hormonaux combinés (CHCs)(voir rubriques 4.3 et 4.5).

Avant l’instauration ou la reprise d’un traitement parETHINYLESTRA­DIOL/DROSPIRE­NONE BIOGARAN, une recherche complète desantécédents médicaux (y compris les antécédents familiaux) doit êtreeffectuée et la présence d’une grossesse doit être exclue. La pressionartérielle doit être mesurée et un examen physique doit être réalisé, enayant à l’esprit les contre-indications (voir rubrique 4.3) et les mises engarde (voir rubrique 4.4). Il est important d’attirer l’attention despatientes sur les informations relatives à la thrombose veineuse etartérielle, y compris le risque associé à ETHINYLESTRADI­OL/DROSPIRENO­NEBIOGARAN comparé à celui associé aux autres CHC, les symptômes de la TEV etde la TEA, les facteurs de risque connus et la conduite à tenir en cas desuspicion de thrombose.

Il doit également être indiqué aux patientes de lire attentivement lanotice et de suivre les conseils fournis. La fréquence et la nature des examensdoivent être définies sur la base des recommandations en vigueur et adaptéesà chaque patiente.

Les patientes doivent être averties que les contraceptifs hormonaux neprotègent pas contre l’infection par le VIH (SIDA) et les autres maladiessexue­llement transmissibles.

L'efficacité d’une COC peut être diminuée en cas d'oubli de comprimés(voir rubrique 4.2), de troubles gastro-intestinaux (voir rubrique 4.2) ou deprise concomitante de certains traitements (voir rubrique 4.5).

Des saignements irréguliers (« spottings » ou métrorragies) peuventsurvenir sous contraceptifs oraux, en particulier au cours des premiers mois.Ces saignements irréguliers seront considérés comme significatifs s'ilspersistent après environ 3 cycles.

Si les saignements irréguliers persistent ou surviennent après des cyclesréguliers, une recherche étiologique non hormonale doit alors être effectuée; des examens diagnostiques appropriés doivent être pratiqués afin d'exclureune tumeur maligne ou une grossesse. Ces examens peuvent comporter uncuretage.

Chez certaines femmes, les hémorragies de privation peuvent ne pas survenirau cours de l'intervalle libre. Si la contraception orale a été suivie telleque décrite dans la rubrique 4.2, il est peu probable que la femme soitenceinte. Cependant, si la contraception orale n'a pas été suivie correctementavant l'absence de la première hémorragie de privation ou si deux hémorragiesde privation successives ne se produisent pas, il convient de s'assurer del'absence de grossesse avant de poursuivre cette contraception.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

NB : l'information relative à la prescription des médicaments associésdoit être consultée pour identifier toute interaction éventuelle.

· Effets d'autres médicaments sur ETHINYLESTRADI­OL/DROSPIRENO­NEBIOGARAN :

Des interactions peuvent se produire avec les médicaments inducteurs desenzymes microsomales pouvant aboutir à une augmentation de la clairance deshormones sexuelles, ce qui peut provoquer des métrorragies et/ou conduire àl'échec de la contraception.

Une induction enzymatique peut déjà être observée après quelques joursde traitement. L'induction enzymatique maximale est généralement observéedans les premières semaines. Après l’arrêt du traitement, l’inductionen­zymatique peut perdurer environ 4 semaines.

Les femmes traitées par des médicaments inducteurs enzymatiques doiventutiliser temporairement une méthode de contraception mécanique ou une autreméthode de contraception en complément du COC. La méthode de contraception­mécanique doit être utilisée pendant toute la durée du traitementcon­comitant et pendant les 28 jours après l’arrêt. Si le traitementcon­comitant se prolonge au-delà de la fin de la plaquette du COC, la plaquettesuivante doit être commencée juste après la précédente, sans respecter lapériode habituelle sans prise de comprimés.

Chez les femmes prenant à long terme un traitement ayant un effet inducteursur les enzymes hépatiques, une autre méthode de contraception fiable, nonhormonale, est recommandée.

Les interactions suivantes ont été rapportées dans la littérature.

Les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, la phénytoïne, laprimidone, la rifampicine, les médicaments contre le VIH : le ritonavir, lanévirapine et l’éfavirenz, et également potentiellement : le felbamate, lagriséofulvine, l'oxcarbazépine, le topiramate, et les produits contenant dumillepertuis (Hypericum perforatum), une plante médicinale.

Co-administrées avec les COC, de nombreuses associations d'inhibiteurs de laprotéase du VIH et d’inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase­inverse, y compris les associations avec les inhibiteurs du VHC peuventaugmenter ou diminuer la concentration plasmatique des estrogènes ouprogestatifs. L'effet net de ces modifications peut être cliniquementsig­nificatif dans certains cas. Par conséquent, l’information relative à laprescription des médicaments contre le VIH/VHC doit être consultée afind’identifier les interactions potentielles et les recommandations associées.En cas de doute, une méthode contraceptive mécanique complémentaire doitêtre utilisée par les femmes traitées par un inhibiteur de protéase ou uninhibiteur non-nucléosidique de la transcriptase inverse.

La pertinence clinique d’interactions potentielles avec les inhibiteursen­zymatiques reste inconnue.

L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 peutaugmenter les concentrations plasmatiques de l'estrogène, du progestatif oudes deux.

Dans une étude à doses multiples avec une association drospirénone(3 mg/jou­r) / éthinylestradiol (0,02 mg/jour), la co-administration dekétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, pendant 10 jours a multipliél'ASC (0–24 h) de la drospirénone par 2,7 et de l’éthinylestra­diolpar 1,4.

Il a été montré que des doses quotidiennes de 60 à 120 mgd’étoricoxib prises de manière concomitante avec un contraceptif hormonalcombiné contenant 0.035 mg d’éthinylestradiol augmentaient respectivementde 1,4 à 1,6 fois les concentrations plasmatiques d’éthinylestradiol.

· Effets de ETHINYLESTRADI­OL/DROSPIRENO­NE BIOGARAN sur d'autresmédica­ments :

Les COC peuvent modifier le métabolisme de certaines autres substancesactives. Les concentrations plasmatiques et tissulaires peuvent donc être soitaugmentées (ex : ciclosporine) ou diminuées (ex : lamotrigine). Chez desfemmes volontaires, des études d'interaction in vivo réalisées avecl'oméprazole, la simvastatine et le midazolam comme marqueur, ont montréqu'une interaction cliniquement significative de la drospirénone à des dosesde 3 mg avec le métabolisme d'autres médicaments faisant intervenir lecytochrome P450 était peu probable.

Les données cliniques suggèrent que l'éthinylestradiol inhibe la clairancedes substrats du CYP1A2, entrainant ainsi une augmentation faible (ex.théophylline) ou modérée (ex. tizanidine) de leur concentration­plasmatique.

· Interactions pharmacodynamiques :

L’utilisation concomitante avec des médicaments contenant del’ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir et dasabuvir, avec ou sans ribavirine,peut augmenter le risque d’élévation des ALAT (voir rubriques 4.3 et 4.4).Ainsi, les utilisatrices de ETHINYLESTRADI­OL/DROSPIRENO­NE BIOGARAN doiventpasser à une méthode de contraception alternative (par ex., une contraceptionà base de progestatifs seuls ou des méthodes non-hormonales), avant decommencer un traitement avec cette combinaison de médicaments.ET­HINYLESTRADIOL/DROS­PIRENONE BIOGARAN peut être réutilisée 2 semainesaprès la fin du traitement par cette combinaison de médicaments.

· Autres formes d’interactions :

Chez les patientes ayant une fonction rénale normale, l'association dedrospirénone avec un IEC ou un AINS n'a pas montré d'effet significatif sur lakaliémie. Néanmoins, l'utilisation de ETHINYLESTRADI­OL/DROSPIRENO­NEBIOGARAN en association avec les antagonistes de l'aldostérone ou desdiurétiques épargneurs de potassium n'a pas été étudiée.

Dans ce cas, un dosage de la kaliémie pendant le premier cycle de traitementest recommandé (voir également la rubrique 4.4).

· Examens biologiques :

L'utilisation de contraceptifs hormonaux peut modifier les résultats decertains examens biologiques tels que : les tests fonctionnels hépatiques,thy­roïdiens, surrénaliens et rénaux, le taux plasmatique des protéines(por­teuses) comme la corticosteroid-binding globulin (CBG) et des fractionslipi­diques/lipopro­téiniques, les paramètres du métabolisme glucidique, lesparamètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les modifications restent engénéral dans les limites de la normale. En raison de sa légère activitéanti-minéralocorticoïde, la drospirénone accroît l'activité rénineplasmatique et l'aldostéronémie.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

ETHINYLESTRADI­OL/DROSPIRENO­NE BIOGARAN n’est pas indiqué pendant lagrossesse.

En cas de découverte d'une grossesse sous ETHINYLESTRADI­OL/DROSPIRENO­NEBIOGARAN, son utilisation devra être immédiatement interrompue.

De nombreuses études épidémiologiques n'ont pas révélé de risqueaugmenté d'anomalies congénitales chez les enfants nés de femmes ayantutilisé un contraceptif oral avant la grossesse. Aucun effet tératogène n'aété observé si un contraceptif a été pris par erreur au cours de lagrossesse.

Des études chez l’animal ont montré la présence d’effets indésirablesau cours de la grossesse et de l’allaitement (voir rubrique 5.3). D’aprèsces données chez l’animal, un effet indésirable dû à l’activitéhormonale des principes actifs ne peut être exclu. Cependant, sur la base del'expérience de l'utilisation des contraceptifs oraux pendant la grossesse, untel effet indésirable n'a pas été observé chez l’homme.

Les données disponibles concernant l'utilisation deETHINYLESTRA­DIOL/DROSPIRE­NONE BIOGARAN au cours de la grossesse sont troppeu nombreuses pour permettre de conclure à d'éventuels effets néfastes deETHINYLESTRA­DIOL/DROSPIRE­NONE BIOGARAN sur la grossesse ou sur la santé dufœtus ou du nouveau-né. Aucune donnée épidémiologique ne permet à ce jourde conclure.

L’augmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise encompte lors de la reprise de ETHINYLESTRADI­OL/DROSPIRENO­NE BIOGARAN (voirrubriques 4.2 et 4.4).

Les contraceptifs hormonaux pouvant influer sur la composition quantitativeet qualitative du lait maternel, ceux-ci sont généralement déconseillésjusqu'à la fin de l’allaitement. L'utilisation de contraceptifs oraux peuts'accompagner d'une excrétion de faibles quantités de ces contraceptifs et/oude leurs métabolites dans le lait pouvant avoir un effet chez l’enfant.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines n'a été réalisée.

Il n’a pas été observé d'effet sur l'aptitude à conduire ou à utiliserdes machines chez les utilisatrices de contraceptifs o­raux.

4.8. Effets indésirables

En ce qui concerne les effets indésirables graves chez les utilisatrices deCOC, voir également la rubrique 4.4.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours del'utilisation de l’association éthinylestradiol et drospirénone :

Une augmentation du risque d'événement thrombotique et thrombo-emboliqueartériel et veineux, incluant l’infarctus du myocarde, l’AVC, les accidentsisché­miques transitoires, la thrombose veineuse et l’embolie pulmonaire, aété observée chez les femmes utilisant des CHC ; ceci est abordé plus endétails en rubrique 4.4.

Les effets indésirables graves suivants qui ont été rapportés chez desfemmes utilisant des COC sont commentés à la rubrique 4.4 :

· accidents thromboemboliques veineux ;

· accidents thromboemboliques artériels ;

· hypertension ;

· tumeurs hépatiques,

· apparition ou aggravation d'affections dont l'association avec les COCn'est pas certaine: maladie de Crohn, rectocolite hémorragique, épilepsie,fibrome utérin, porphyrie, lupus érythémateux disséminé, herpèsgravidique, chorée de Sydenham, syndrome urémique hémolytique, ictèrecholesta­tique ;

· chloasma ;

· perturbations chroniques ou aigües de la fonction hépatique pouvantnécessiter l'arrêt d'une COC jusqu'à normalisation des tests de la fonctionhépatique ;

· survenue ou aggravation des symptômes d'angio-œdème par les estrogèneschez les femmes présentant un angio-œdème héréditaire.

La fréquence de diagnostic de cancer du sein est très légèrementaugmentée chez les utilisatrices de COC. Comme le cancer du sein est rare chezles femmes de moins de 40 ans cette augmentation est faible par rapport aurisque global de cancer du sein. La relation de causalité avec l'utilisationd’un COC reste inconnue. Pour plus d'information se reporter aux rubriques4.3 et 4­.4.

Interactions

Des métrorragies et/ou un échec de la contraception peuvent être lerésultat d’interactions entre les contraceptifs oraux et d’autresmédicaments (inducteurs enzymatiques) (voir rubrique 4.5).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté avecETHINYLES­TRADIOL/DROSPI­RENONE BIOGARAN.

L'expérience générale acquise avec les contraceptifs oraux combinésmontre que les symptômes susceptibles d'apparaître dans un tel cas sont lessuivants: nausées, vomissements et hémorragies de privation. L’hémorragiede privation peut également se produire chez les filles avant leur ménarche,si elles prennent accidentellement le médicament. Il n'existe pas d'antidote etle traitement doit être purement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Progestatifs et estrogènes. Associationsfixes, code ATC : G03AA12.

Indice de Pearl pour échec de la méthode : 0,09 (limite supérieure del'intervalle de confiance 95 % bilatéral : 0,32).

Indice de Pearl global (échec de la méthode + échec de la patiente) : 0,57(limite supérieure de l'intervalle de confiance 95 % bilatéral : 0,90).

L'effet contraceptif de ETHINYLESTRADI­OL/DROSPIRENO­NE BIOGARAN repose surl'interaction de différents facteurs, les plus importants étant l'inhibitionde l'ovulation et les modifications de l'endomètre.

ETHINYLESTRADI­OL/DROSPIRENO­NE BIOGARAN est un contraceptif oral combinéassociant l'éthinylestradiol et un progestatif, la drospirénone. Aux dosesthérapeu­tiques, cette dernière possède également des propriétésanti-androgéniques et une légère activité anti-minéralocorticoïde. Ellen'a aucune activité œstrogénique, glucocorticoïde ou anti-glucocorticoïde.La drospirénone est donc dotée d'un profil pharmacologique proche de celui del'hormone naturelle, la progestérone.

Les études cliniques indiquent que la légère activitéanti-minéralocorticoïde de ETHINYLESTRADI­OL/DROSPIRENO­NE BIOGARANentraîne un effet anti-minéralocorticoïde modéré.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

DROSPIRENONE :

Administrée par voie orale, l'absorption de la drospirénone est rapide etpresque complète. Après administration unique, le pic de concentration­sérique de la substance active, d'environ 38 ng/ml, est atteint en une à deuxheures environ. La biodisponibilité est comprise entre 76 et 85 %. La priseconcomitante d'aliments n'a pas d'influence sur la biodisponibilité de ladrospirénone.

Après administration orale, les concentrations sériques de la drospirénonedi­minuent avec une demi-vie terminale de 31 heures. La drospirénone se lie àl'albumine sérique, mais pas à la SHBG (sex hormone binding globulin) ni à laCBG (corticosteroid binding globulin). Seulement 3 à 5 % des concentration­ssériques totales de la substance active se retrouvent sous forme de stéroïdelibre. L'augmentation de la SHBG induite par l'éthinylestradiol n'influence pasla liaison de la drospirénone aux protéines sériques. Le volume dedistribution apparent moyen de la drospirénone est de 3,7 ± 1,2 l/kg.

Après administration orale, la drospirénone subit un métabolisme intense.Les principaux métabolites plasmatiques sont la drospirénone acide formée parouverture du noyau lactone et le 3-sulfate de 4,5-dihydrodrospirénone forméspar réduction puis sulfatation. La drospirénone subit également unmétabolisme oxydatif catalysé par le CYP3A4.

In vitro, la drospirénone est capable d'inhiber faiblement à modérémentles isoformes CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4 du cytochrome P450.

La clairance métabolique sérique de la drospirénone est de 1,5 ±0,2 ml/min/kg. La drospirénone n'est excrétée sous forme inchangée qu'àl'état de traces. Les métabolites de la drospirénone sont excrétés parvoies fécale et urinaire selon un rapport de 1,2 à 1,4. La demi-vie del'excrétion urinaire et fécale des métabolites est d'environ 40 h.

Conditions à l'état d'équilibre :

Au cours d'un cycle de traitement, à l'état d'équilibre, lesconcentrations sériques maximales de la drospirénone (environ 70 ng/ml) sontatteintes au bout de 8 jours de traitement. Les taux sériques de drospirénones'ac­cumulent selon un facteur d'environ 3 en fonction du rapport de la demi-vieterminale et de l'intervalle entre deux prises.

Effet sur l'insuffisance rénale :

A l'état d'équilibre, chez les femmes présentant une insuffisance rénalelégère (clairance de la créatinine Clcr : 50–80 ml/min), les concentration­ssériques de drospirénone sont comparables à celles de femmes présentant unefonction rénale normale.

Chez les femmes présentant une insuffisance rénale modérée (Clcr :30–50 ml/min), les concentrations sériques de drospirénone sont en moyennesupérieures de 37 % à celles observées chez des femmes ayant une fonctionrénale normale.

Le traitement par la drospirénone est également bien toléré par lesfemmes présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Aucun effetcliniquement significatif d'un traitement par drospirénone sur la kaliémie n'aété observé.

Effet sur l'insuffisance hépatique :

Dans une étude à dose unique, la clairance orale (Cl/F) était diminuéed'environ 50 % chez les volontaires ayant une insuffisance hépatique modéréepar rapport à ceux présentant une fonction hépatique normale.

Cette diminution de la clairance de la drospirénone ne s'est pas traduitepar une différence apparente en terme de kaliémie. Aucune augmentation desconcentrations sériques de potassium au-dessus de la limite supérieure de lanormale n'a été observée en cas de diabète et de traitement associé par laspironolactone (deux facteurs de risque d'hyperkaliémie). Il peut être concluque la drospirénone est bien tolérée chez les patientes présentant uneinsuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh B).

Groupes ethniques :

Aucune différence cliniquement significative des paramètresphar­macocinétiques de la drospirénone et de l'éthinylestradiol n'a étéobservée entre les femmes japonaises et caucasiennes.

ETHINYLESTRADIOL :

Après administration orale, l'absorption de l'éthinylestradiol est rapideet complète. L'ingestion de 30 µg entraîne un pic de concentration­plasmatique de 100 pg/ml au bout d'1 à 2 heures.

L'éthinylestradiol subit un effet de premier passage important, extrêmementvariable d'un sujet à l'autre. La biodisponibilité absolue est d'environ45 %.

Le volume de distribution apparent de l'éthinylestradiol est de 5 l/kg etsa liaison aux protéines plasmatiques d'environ 98 %. L'éthinylestra­diolinduit la synthèse hépatique de la SHBG et de la CBG.

Au cours d'un traitement par 30 µg d'éthinylestradiol, la concentration deSHBG augmente de 70 à environ 350 nmol/l.

L'éthinylestradiol passe en petites quantités dans le lait maternel(0,02 % de la dose administrée).

L'éthinylestradiol subit un métabolisme de premier passage intestinal ethépatique significatif.

L'éthinylestradiol est principalement métabolisé par hydroxylationa­romatique et est transformé en de nombreux métabolites hydroxylés etméthylés. Ceux-ci sont présents sous forme de métabolites libres et deconjugués glucuronés et sulfonés. La clairance métabolique plasmatique del'éthinyles­tradiol est d’environ 5 ml/min/kg.

In vitro, l'éthinylestradiol est un inhibiteur réversible du CYP2C19,CYP1A1 et CYP1A2, ainsi qu'un inhibiteur suicide des CYP3A4/5, du CYP2C8, et duCYP2J2.

L'éthinylestradiol n'est pas excrété de façon significative sous formeinchangée. Les métabolites de l'éthinylestradiol sont excrétés avec unratio d'excrétion rénale biliaire de 4/6. La demi-vie d'excrétion desmétabolites est d'environ 1 jour. La demi-vie d'élimination est de20 heures.

Conditions à l'état d'équilibre :

L'état d'équilibre est atteint au cours de la seconde partie d'un cycle detraitement et l'éthinylestradiol s'accumule dans le sérum selon un facteurd'environ 1,4 à 2,1.

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez l'animal les effets de la drospirénone et de l'éthinylestradiol selimitent à ceux associés à l'action pharmacologique connue. En particulier,au cours des études de reproduction les effets embryo- et fœtotoxiques ontété considérés comme spécifiques à l'espèce animale. Avec une expositionà des doses supérieures à celles utilisées dansETHINYLES­TRADIOL/DROSPI­RENONE BIOGARAN, un effet sur la différenciati­onsexuelle a été observé chez les fœtus du rat mais pas du singe.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : lactose monohydraté, amidon de maïs, amidon de maïsprégélatinisé, povidone K25, stéarate de magnésium.

Pelliculage : OPADRY II WHITE: alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, talc, lécithine de soja.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes de 1 × 21 comprimés, de 3 × 21 comprimés, de 6 × 21comprimés et de 13 × 21 comprimés sous plaquettes(PVC/PE/P­VDC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15 BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 499 727 2 2 : 21 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium). Boîte de 1 plaquette.

· 34009 499 728 9 0 : 21 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium). Boîte de 3 plaquettes.

· 34009 579 187 4 3 : 21 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium). Boîte de 6 plaquettes.

· 34009 579 188 0 4 : 21 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium). Boîte de 13 plaquettes.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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