ETOPOSIDE MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ETOPOSIDE MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Etoposide....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....20 mg

Pour 1 ml de solution à diluer.

Excipients : éthanol, alcool benzylique.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Cancer testiculaire

ETOPOSIDE MYLAN est indiqué en association à d’autres agents dechimiothérapie autorisés dans le traitement du cancer testiculaire primaire,récidivant ou réfractaire, chez l’adulte.

Cancer du poumon à petites cellules

ETOPOSIDE MYLAN est indiqué en association à d’autres agents dechimiothérapie autorisés dans le traitement du cancer du poumon à petitescellules, chez l’adulte.

Lymphome de Hodgkin

ETOPOSIDE MYLAN est indiqué en association à d’autres agents dechimiothérapie autorisés dans le traitement du lymphome de Hodgkin chezl’adulte et les patients pédiatriques.

Lymphome non-hodgkinien

ETOPOSIDE MYLAN est indiqué en association à d’autres agents dechimiothérapie autorisés dans le traitement du lymphome non-hodgkinien chezl’adulte et les patients pédiatriques.

Leucémie aiguë myéloïde

ETOPOSIDE MYLAN est indiqué en association à d’autres agents dechimiothérapie autorisés dans le traitement de la leucémie aiguë myéloïdechez l’adulte et les patients pédiatriques.

Néoplasies trophoblastiques gestationnelles

ETOPOSIDE MYLAN est indiqué en traitement de première et de secondeintentions en association à d’autres agents de chimiothérapie autoriséspour les néoplasies trophoblastiques gestationnelles à haut risque chezl’adulte.

Cancer de l’ovaire

ETOPOSIDE MYLAN est indiqué en association à d’autres agents dechimiothérapie autorisés dans le traitement du cancer non épithélial del’ovaire, chez l’adulte.

ETOPOSIDE MYLAN est indiqué dans le traitement du cancer épithélial del’ovaire résistant/réfrac­taire au platine, chez l’adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration

Population adulte

La dose recommandée d’ETOPOSIDE MYLAN chez l’adulte est de 50 à100 mg/m2/jour (équivalent étoposide) aux jours 1 à 5 ou de 100 à120 mg/m2 aux jours 1, 3 et 5 toutes les 3 à 4 semaines, en association àd’autres médicaments indiqués dans la maladie à traiter. La posologie doitêtre modifiée pour tenir compte des effets myélosuppresseurs des autresmédicaments de l’association ou des effets des radiothérapies ouchimiothérapies antérieures (voir rubrique 4.4), qui peuvent avoir compromisles réserves médullaires. Au-delà de la dose initiale, les doses doiventêtre ajustées si la numération des neutrophiles est inférieure à500 cellules/mm3 pendant plus de 5 jours. En outre, la dose doit êtreajustée en cas d’apparition de fièvre, d’infection, ou en présenced’une numération thrombocytaire inférieure à 25 000 cellules/mm3, quin’est pas due à la maladie. Les doses de suivi doivent être ajustées en casde toxicités de grade 3 ou 4 ou si la clairance rénale de la créatinine estinférieure à 50 ml/min. En présence d’une clairance de la créatininebasse, de 15 à 50 ml/min, une diminution de la dose de 25 % estrecommandée.

Précautions d’administration : Comme tous les agents potentiellemen­ttoxiques, il convient d’être prudent lors de la manipulation et de lapréparation de la solution d’ETOPOSIDE MYLAN. Des réactions cutanéesassociées à l’exposition accidentelle à Etoposide Mylan peuvent survenir.Le port de gants est recommandé. Si la solution d’ETOPOSIDE MYLAN entre encontact avec la peau ou les muqueuses, laver immédiatement la peau à l’eauet au savon et rincer la muqueuse à l’eau claire (voir rubrique 6.6).

Population âgée

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés(> 65 ans), autre que la restriction concernant la fonction rénale (voirrubrique 5.2)

Population pédiatrique

Lymphome de Hodgkin ; Lymphome non-hodgkinien ; Leucémie aiguëmyéloïde

ETOPOSIDE MYLAN a été utilisé chez les patients pédiatriques à des dosesallant de 75 à 150 mg/m2/j (équivalent étoposide) pendant 2 à 5 jours enassociation d’autres agents antinéoplasiques (voir rubrique 4.1). Consulterles protocoles et recommandations actuels spécialisés pour déterminer leschéma thérapeutique adéquat.

Cancer de l’ovaire ; cancer du poumon à petites cellules ; néoplasiestrop­hoblastiques gestationnelles ; cancer testiculaire

La sécurité et l’efficacité d’ETOPOSIDE MYLAN chez les enfants demoins de 18 ans n’ont pas été établies. Les données actuellementdis­ponibles sont décrites à la rubrique 5.2 mais aucune recommandation sur laposologie ne peut être donnée.

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, la modification suivantede la dose initiale doit être envisagée en fonction de la clairance de lacréatinine mesurée.

Chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à15 ml/min et sous dialyse, il est probable qu’une réduction posologiquesup­plémentaire soit nécessaire car la clairance de l’étoposide estdavantage réduite chez ces patients (voir rubrique 4.4). Les doses ultérieureschez les patients en insuffisance rénale modérée à sévère doivent êtrebasées sur la tolérance du patient et l’effet clinique (voir rubrique 4.4).L’étoposide et ses métabolites n’étant pas dialysables, le médicamentpeut être administré avant et après l’hémodialyse (voirrubrique 4.9).

Mode d’administration

L’étoposide est administré par perfusion intraveineuse lente(généralement sur une période de 30 à 60 minutes) (voirrubrique 4.4).

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1. L’utilisation concomitante du vaccin contrela fièvre jaune ou d'autres vaccins vivants est contre-indiquée chez lespatients immunodéprimés (voir 4.5).

Allaitement (voir rubrique 4.6)

En raison de la présence d’alcool benzylique, ce médicament estcontre-indiqué chez les prématurés et les nouveaux nés à terme.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’étoposide doit être administré sous la supervision d'un médecinqualifié et expérimenté dans l'utilisation des produits médicauxantiné­oplasiques. Dans tous les cas où ETOPOSIDE MYLAN est envisagé pour lachimiothérapie, le médecin doit évaluer la nécessité et l’utilité dumédicament par rapport au risque de réactions indésirables. La plupart desréactions indésirables sont réversibles, si elles sont décelées assez tôt.En cas de réaction sévère, la posologie du médicament doit être réduite oul’administration arrêtée et des mesures correctives appropriées doiventêtre prises, selon le jugement clinique du médecin. La reprise du traitementpar ETOPOSIDE MYLAN doit se faire avec précaution, en tenant compte de manièreréaliste des besoins thérapeutiques d’une part et des risques de toxicitérécurrente d’autre part.

Myélosuppression

La myélosuppression est dose-limitante et la toxicité la plus significative­associée au traitement par ETOPOSIDE MYLAN. Une myélosuppression fatale aété rapportée à la suite de l’administration d’étoposide. Les patientstraités par ETOPOSIDE MYLAN devront faire l’objet d’une surveillanceétroite et fréquente à ce sujet pendant et après le traitement. Il y auradonc lieu de vérifier les paramètres hématologiques suivants au début dutraitement et avant chaque dose suivante d’ETOPOSIDE MYLAN : numérationpla­quettaire, taux d’hémoglobine, numération différentielle leucocytaire.Si une radiothérapie ou une chimiothérapie ont été administrées avant ledébut du traitement par étoposide, un intervalle adéquat doit être respectéavant le début du traitement afin de permettre le rétablissement des réservesmédulla­ires. ETOPOSIDE MYLAN ne doit pas être administré si la numérationdes neutrophiles est inférieure à 1 500 cellules/mm3 ou si la numérationpla­quettaire est inférieure à 100 000 cellu­les/mm3, sauf si cela est dûau cancer. Ajuster les doses ultérieures par rapport à la dose initiale si lenombre de neutrophiles devient inférieur à 500 cellules/mm3 pendant plus de5 jours ou est associé à une fièvre ou à une infection, si le nombre deplaquettes sanguines devient inférieur à 25 000 cellules/mm3, si unetoxicité de grade 3 ou 4 se développe ou si la clairance rénale estinférieure à 50 ml/min.

Une myélosuppression sévère peut entraîner une infection ou unehémorragie. Les infections bactériennes doivent être jugulées avantl’instauration du traitement par ETOPOSIDE MYLAN.

Leucémie secondaire

La survenue d’une leucémie aiguë, pouvant s’accompagner ou non d’unsyndrome myélodysplasique, a été décrite chez des patients ayant ététraités par des chimiothérapies à base d’étoposide. Le risque cumulé etles possibles facteurs de prédisposition à une leucémie secondaire sontinconnus. Le rôle de la fréquence d’administration et celui des dosescumulées d’étoposide a été évoqué, mais sans que cela soit clairementétabli.

Une anomalie du chromosome 11q23 a été observée dans certains cas deleucémie secondaire chez des patients ayant pris des épipodophyllo­toxines.Cette anomalie a également été observée chez des patients ayant développéune leucémie secondaire après un traitement par des chimiothérapies necontenant pas d’épipodophyllo­toxines, ainsi que chez des patients ayant uneleucémie de novo. Une autre caractéristique des leucémies secondaires chezdes patients ayant reçu des épipodophyllo­toxines est leur courte période delatence, le temps moyen de développement de la leucémie étant d’environ32 mois.

Hypersensibilité

Le médecin sera vigilant en ce qui concerne l’apparition possible deréactions anaphylactiques à ETOPOSIDE MYLAN, pouvant se manifester parfrissons, pyrexie, tachycardie, bronchospasme, dyspnée et hypotension, parfoisfatals. Le traitement sera symptomatique. Il y a lieu d’interrompre­immédiatement le traitement par ETOPOSIDE MYLAN et d’administrer des agentsvasopres­seurs, des corticoïdes, des antihistaminiques ou des solutés deremplissage, à la discrétion du médecin.

Hypotension

ETOPOSIDE MYLAN doit être administré uniquement par perfusion intraveineuselente (généralement d’une durée de 30 à 60 minutes) car l’hypotensiona été signalée comme étant un effet secondaire possible de l’injectionin­traveineuse trop rapide.

Réaction au site d’injection

Des réactions peuvent survenir au site d’injection pendantl’admi­nistration d’ETOPOSIDE MYLAN. En raison du risque d’extravasation,il est recommandé de surveiller étroitement le site de perfusion afin deprévenir une possible infiltration pendant l’administration dumédicament.

Conduite à tenir en cas d'extravasation sous perfusion intraveineuse :

· arrêter la perfusion aux premiers signes de brûlures,

· injecter par voie sous-cutanée un corticoïde (100 à 300 mgd'hydro­cortisone ou 4 à 12 mg de dexaméthasone) autour de la lésion,

· appliquer une pommade à l'hydrocortisone à 1 % sur la zone infiltrée,jusqu'à disparition de l'érythème,

· appliquer des pansements secs, pendant 24 h, sur la zone infiltrée.

Sérumalbumine basse

Une sérumalbumine basse est associée à une exposition accrue àl’étoposide. En conséquence, les patients présentant une sérumalbuminebasse peuvent avoir un risque accru de développer des toxicités liées àl’étoposide.

Insuffisance rénale

Chez les patients insuffisants rénaux modérés (ClCr : 15 à 50 ml/min)à sévère (ClCr < 15 ml/min) sous hémodialyse, l’étoposide doit êtreadministré à une dose réduite (voir rubrique 4.2). Les paramètreshéma­tologiques doivent être mesurés et des ajustements posologiquesen­visagés pour les cycles suivants en fonction des toxicités hématologiqueset de l’effet clinique chez les patients en insuffisance rénale modérée àsévère.

Insuffisance rénale aiguë

Des cas d’'insuffisance rénale aiguë réversible ont été rapportéslorsque ETOPOSIDE MYLAN à haute dose (2220 mg/m2 ou 60 mg/kg) etl’irradiation totale du corps ont été utilisés dans le cadre d'une greffede cellules souches hématopoïétiques, surtout chez les enfants. La fonctionrénale doit être évaluée avant et après l’administration d’ETOPOSIDEMYLAN jusqu’à la récupération complète de la fonction rénale (voirrubrique 4.8).

Insuffisance hépatique

La fonction hépatique doit être régulièrement contrôlée chez lespatients insuffisants hépatiques en raison du risque d’accumulation.

Syndrome de lyse tumorale

Des cas de syndrome de lyse tumorale, dont certains fatals, ont étérapportés après l’utilisation d’étoposide en association à d’autresmédicaments de chimiothérapie. Une surveillance étroite des patients doitêtre mise en place afin de déceler suffisamment tôt les possibles signes desyndrome de lyse tumorale, en particulier chez les patients ayant des facteursde risque tels que tumeur volumineuse réceptive au traitement, et insuffisancerénale. Des mesures préventives adéquates doivent également êtreenvisagées chez les patients présentant un risque de complication dutraitement.

Potentiel mutagène

En raison du potentiel mutagène de l’étoposide, une contraceptionef­ficace est nécessaire, tant chez les hommes que chez les femmes, pendant letraitement et jusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement. Uneconsultation génétique est recommandée si le/la patient(e) souhaite avoir desenfants après la fin du traitement. Étant donné que l’étoposide peutdiminuer la fertilité masculine, une conservation de sperme peut êtreenvisagée en vue d’une paternité ultérieure (voir rubrique 4.6).

L’étoposide contient du polysorbate 80. Chez les prématurés, unsyndrome potentiellement fatal, caractérisé par une insuffisance hépatique etrénale, une détérioration pulmonaire, une thrombopénie et une ascite, aété associé à une formulation injectable de vitamine E contenant dupolysorbate 80.

Ce médicament contient 1,24 g d'alcool (éthanol) par flacon de 5 ml et2,48 g d’alcool (éthanol) par flacon de 10 ml. La quantité pour un flaconde 5 ml de ce médicament est équivalente à 31 ml de bière ou 13 ml de vinet pour un flacon de 10 ml est équivalente à 62 ml de bière ou 25 mlde vin.

Ce médicament contient 150 mg d’alcool benzylique par flacon de 5 ml et300 mg d’alcool benzylique par flacon de 10 ml.

Ne pas utiliser chez le nouveau-né (jusqu’à 4 semaines) saufrecommandation contraire de votre médecin.

L’administration intraveineuse d’alcool benzylique a été associée àdes effets indésirables graves et à la mort chez les nouveau-nés (« syndromede suffocation »). La quantité minimale d’alcool benzylique susceptibled’en­traîner une toxicité n’est pas connue.

Risque accru en raison de l’accumulation chez les jeunes enfants.

Les volumes élevés doivent être utilisés avec prudence et en cas denécessité uniquement, en particulier chez les personnes atteintesd’in­suffisance hépatique ou rénale en raison du risque d’accumulation etde toxicité (acidose métabolique).

Il peut provoquer des réactions toxiques et des réactions de typeanaphylactoïde chez les nourrissons et les enfants jusqu’à 3 ans.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Effets d’autres médicaments sur la pharmacocinétique del’étoposide

La ciclosporine à dose élévée, donnant des concentrations supérieures à2000 ng/ml, a entraînée, lorsque qu’elle est associée à l'étoposideoral, une augmentation de l'exposition (AUC) à l'étoposide de 80 % parrapport à l’administration d’étoposide seul, avec une diminution de 38 %de sa clairance corporelle totale.

Un traitement concomitant par cisplatine est associé à une réduction de laclairance corporelle totale de l'étoposide.

Un traitement concomitant par phénytoïne est associé à une augmentationde la clairance de l'étoposide et à une réduction de son efficacité, etd’autres antiépileptiques inducteurs enzymatiques peuvent être associés àune augmentation de la clairance d’ETOPOSIDE MYLAN et, par conséquent, à unediminution de son efficacité.

In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est de 97 %. Laphénylbutazone, le salicylate de sodium et l'aspirine peuvent déplacerl'étoposide lié aux protéines plasmatiques.

Effets de l’étoposide sur la pharmacocinétique d’autresmédicaments

L’administration conjointe d’antiépileptiques et d’ETOPOSIDE MYLANpeut diminuer le contrôle des crises, en raison d’interaction­spharmacociné­tiques entre les médicaments.

Un traitement concomitant par warfarine peut donner lieu à une élévationde l’INR (ratio international normalisé). Il est recommandé de surveillerétro­itement l’INR.

Interactions pharmacocinétiques

Il existe un risque accru de maladie vaccinale systémique fatale en casd’utilisation du vaccin de la fièvre jaune. L’utilisation de vaccinsvivants est contre-indiquée chez les patients immunodéprimés (voirrubrique 4.3).

On peut s’attendre à ce que l’utilisation antérieure ou concomitanted’au­tres médicaments ayant des effets myélosuppresseurs similaires à ceuxde l’étoposide induise des effets additifs ou synergiques (voirrubrique 4.4).

Une résistance croisée a été rapportée entre les anthracyclines etl’étoposide au cours d’études précliniques.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

Une dose de 270 mg de ce médicament administrée à un adulte de 70 kgentraînerait une exposition à 47,8 mg/kg d'éthanol susceptible de provoquerune augmentation de l'alcoolémie d’environ 8 mg/100 ml (voir l’annexe1 du rapport EMA/CHMP/4348­6/2018). À titre de comparaison, pour un adultebuvant un verre de vin ou 500 ml de bière, le taux d'alcoolémie devrait êtred'environ 50 mg/100 ml. La co-administration de médicaments contenant parexemple du propylène glycol ou de l’éthanol peut entraîner une accumulationd’ét­hanol et induire des effets indésirables, en particulier chez les jeunesenfants ayant une capacité métabolique faible ou immature.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contra­ception chez les hommes etles femmes

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des moyens de contraceptionap­propriés pour éviter toute grossesse pendant le traitement par étoposide.L’é­toposide s’est avéré tératogène chez la souris et le rats (voirrubrique 5.3). En raison du potentiel mutagène de l’étoposide, unecontraception efficace est nécessaire, tant chez les hommes que chez lesfemmes, pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après l’arrêt dutraitement (voir rubrique 4.4). Une consultation génétique est recommandée sile/la patient(e) souhaite avoir des enfants après la fin du traitement.

Grossesse

Il n’existe pas ou peu de données sur l’utilisation de l’étoposidechez la femme enceinte. Les études menées chez l’animal ont mis en évidenceune toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). De façon générale,l’éto­poside peut être nocif pour le fœtus lorsqu’il est administré chezla femme enceinte. ETOPOSIDE MYLAN ne doit pas être utilisé au cours de lagrossesse, sauf si l’état clinique de la femme justifie un traitement parétoposide. Il convient d’expliquer aux femmes en âge de procréerd’éviter de tomber enceinte. Les femmes en âge de procréer doivent utiliserune contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 6 mois aprèsl’arrêt du traitement. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse,ou si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par ce médicament,informer la patiente du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

L’étoposide est excrété dans le lait maternel. Il existe un risque deréactions indésirables graves à ETOPOSIDE MYLAN pour l’enfant allaité. Unedécision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soitd’interrompre le traitement par ETOPOSIDE MYLAN, en prenant en compte lebénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice dutraitement pour la femme (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Étant donné que l’étoposide peut diminuer la fertilité masculine, uneconservation de sperme peut être envisagée en vue d’une paternitéulté­rieure.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines n'a été réalisée. L’étoposide peut provoquer deseffets indésirables qui altèrent l’aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines, telles que fatigue, somnolence, nausées, vomissements,cécité corticale, réactions d’hypersensibilité avec hypotension. Ilconvient de conseiller aux patients qui développent ces effets indésirables dene pas conduire de véhicules ou utiliser de machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil d’innocuité

La myélosuppression dose-limitante est la toxicité la plus significative­associée au traitement par ETOPOSIDE MYLAN. Dans les études cliniques avecETOPOSIDE MYLAN administré en monothérapie à une dose totale ≥ 450 mg/m2,les réactions indésirables les plus fréquentes, quelle que soit leursévérité, étaient : leucopénie (91 %), neutropénie (88 %), anémie(72 %) thrombocytopénie (23 %), asthénie (39 %), nausées et/ou vomissement(37 %), alopécie (33 %) et frissons et/ou fièvre (24 %).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été signalés dans les étudescliniques sur ETOPOSIDE MYLAN et dans le cadre de la pharmacovigilan­ce,post-commercialisation. Le tableau suivant dresse la liste des effetsindésirables, qui sont présentés par classe de systèmes d’organes et parfréquence, selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent(≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare(≥1/10 000, <1/1 000) et fréquence indéterminée (ne peut êtreestimée sur la base des données disponibles).

L'apparition de mucites sévères représente un facteur limitant aux fortesdoses (à partir de doses totales ≥ 2 g).

Leucémies aiguës secondaires : les doses cumulées élevées d'étoposidepeuvent accroître le risque de leucémie myéloïde aiguë secondaire, enparticulier chez l'enfant traité pour lymphome non hodgkinien. Ce risque estévalué à 1,4 % entre la seconde et la sixième année suivant l'instaurationdu traitement dans les lymphomes non hodgkiniens et à 0,5 % dans les lymphomeshodgki­niens et les leucémies lymphoïdes aiguës.

Ce risque est également d'environ 1 % chez les patients traités pourtumeurs des cellules germinales.

Description de certaines réactions indésirables

Dans les paragraphes ci-dessous, les incidences des effets indésirables,in­diquées en pourcentage moyen, sont tirées des études qui ont utilisél’étoposide en monothérapie.

Hématotoxicité

Une myélodépression (voir rubrique 4.4) d’issue fatale a été rapportéeà la suite de l'administration d'étoposide. La myélodépression nécessite,le plus souvent, de limiter la dose. La restauration de la fonction médullaireest généralement complète au 20e jour et aucune toxicité cumulée n'a étérapportée.

Les nadirs des numérations granulocytaire et plaquettaire tendent àsurvenir 10 à 14 jours après l'administration de l'étoposide, en fonctionde la voie d'administration et du schéma posologique. Les nadirs surviennentplus tôt avec la voie intraveineuse, comparée à la voie orale.

Des cas de leucopénie et de leucopénie sévère (inférieure à1000 cellules/mm3) ont été observées chez 91 % et 17 % des patientsrespec­tivement avec l'étoposide. Des cas de thrombocytopénie et dethrombocytopénie sévère (moins de 50000 cellules/mm3) ont été observéeschez 23 % et 9 % des patients, respectivement avec l'étoposide.

Des cas de fièvre et d'infection ont également été rapportés trèsfréquemment chez les patients présentant une neutropénie et traités parl'étoposide. Des cas de saignement ont été rapportés.

Toxicité gastro-intestinale

Nausées et vomissements sont les principales toxicités gastro-intestinalesde l’étoposide. Les nausées et vomissements sont généralement pris encharge par un traitement antiémétique.

Alopécie

L’alopécie réversible, évoluant parfois vers une alopécie totale, aété observée chez un maximum de 44 % des patients traités parl’étoposide.

Hypotension

Une hypotension transitoire après une administration intraveineuse rapide aété signalée chez des patients traités par l’étoposide et n'a pas étéassociée à une toxicité cardiaque ou à des modifications àl’électrocar­diogramme. L'hypotension se rétablit généralement àl'arrêt de la perfusion d'étoposide et/ou répond à d’autres traitements,si nécessaire. Lors de la reprise de la perfusion, il convient d’utiliser undébit de perfusion plus lent. Aucune hypotension différée n'a étéobservée.

Hypertension

Dans les études cliniques sur l'étoposide, des épisodes d'hypertension ontété signalés. En cas d’hypertension cliniquement significative chez lespatients recevant de l’étoposide, un traitement de soutien approprié doitêtre instauré.

Hypersensibilité

Des réactions anaphylactiques ont été observées pendant ou immédiatementaprès l'administration intraveineuse d'étoposide. Le rôle que joue laconcentration ou le débit de la perfusion dans le développement des réactionsanap­hylactiques est indéterminée. La tension artérielle se rétablitgénéra­lement en quelques heures après l'arrêt de la perfusion. Desréactions anaphylactiques peuvent survenir avec la dose initialed'éto­poside.

Des réactions anaphylactiques (voir rubrique 4.4), se manifestant parfrissons, tachycardie, bronchospasme, dyspnée, diaphorèse, pyrexie, prurit,hypertension ou hypotension, syncope, nausées, et vomissements, ont étésignalées chez 3 % (7 patients sur les 245 traités par ETOPOSIDE MYLAN dans7 études cliniques) des patients traités PAR ETOPOSIDE MYLAN. Des rougeurs duvisage ont été observées chez 2 % des patients et des éruptions cutanéeschez 3 %. Ces réactions se sont généralement résolues rapidement àl’arrêt de la perfusion et avec l’administration d’agents vasopresseurs,de corticoïdes, d’antihistaminiques ou de solutés de remplissage, aubesoin.

Des réactions aiguës fatales, associées à un bronchospasme, ont étérapportées avec l’étoposide. L’apnée a également été observée, avecreprise spontanée de la respiration après l’arrêt de la perfusion.

Complications métaboliques

Des cas de syndrome de lyse tumorale, parfois fatals ont été rapportésaprès l'utilisation d'étoposide en association à d'autres médicaments dechimiothérapie (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale aiguë

Des cas d'insuffisance rénale aiguë réversible ont été rapportés depuisla mise sur le marché (voir la rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Le profil de sécurité devrait être similaire pour les patientspédia­triques et les adultes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Une mucosite et une myélosuppression sévères ont été observées suite àl’administration de doses totales de 2,4 g/m² à 3,5 g/m² par voieintraveineuse pendant trois jours.

Des cas d'acidose métabolique et de toxicité hépatique sévère ont étédécrits chez les patients qui recevaient des doses plus élevées que cellesrecommandées. On peut s’attendre à des toxicités similaires avec la formeorale. On ne dispose d’aucun antidote spécifique.

Le traitement doit donc être symptomatique et de soutien et les patientsdoivent faire l’objet d’une surveillance étroite. L'étoposide et sesmétabolites ne sont pas dialysables.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Agents cytostatiques, plantes alkaloïdeset autres produits naturels, dérivés de la podophyllotoxine, code ATC :L01CB01.

Mécanisme d’action

L'étoposide est un dérivé semi-synthétique de la podophyllotoxi­nefaiblement hydrosoluble.

L’effet principal de l’étoposide semble apparaître lors de la phaseS tardive et G2 précoce du cycle cellulaire des mammifères. On observe deuxtypes de réponse dose-dépendante : à haute concentration (10 mcg/ml oudavantage), les cellules en mitose sont lysées ; à une concentration plusbasse (0,3 à 10 mcg/ml), la prophase est inhibée. L’appareilmicro­tubulaire n’est pas affecté. L’effet macromoléculaire principal del’étoposide semble être une rupture du double brin d’ADN par uneinteraction avec sa topoisomérase II ou par la formation de radicaux libres.L’étoposide a entraîné une inhibition de la métaphase dans lesfibroblastes de poussins.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Absorption

Après une administration intraveineuse ou de capsule orale, les valeurs deCmax et d’AUC ont montré une variabilité importante intra etinter-sujets.

Distribution

Le volume de distribution à l’état d’équilibre est de 18 à29 litres. L’étoposide pénètre faiblement dans le liquidecéphalo-rachidien (LCR). In vitro, l’étoposide se lie fortement (à 97%) auxprotéines du plasma humain.

Le taux de liaison de l’étoposide correspond étroitement au tauxd’albumine sérique, tant chez les sujets normaux que chez les patientsatteints de cancer (voir rubrique 4.4). Chez les patients atteints de cancer, lafraction libre de l’étoposide correspond de manière significative à cellede la bilirubine.

Biotransformation

Le métabolite hydroxyacide [acide 4’diméthyl-épipodophyllique-9-(4,60-éthylidène-β-D-glucopyranoside)], formé par l’ouverture du cyclelactone, est retrouvé dans l’urine chez l’adulte comme chez l’enfant. Ilest également présent dans le plasma, vraisemblablement sous la forme d’unisomère trans. Chez l’homme, les glucorono- et/ou les sulfoconjugués del’étoposide sont également excrétés dans l’urine. En outre, par une voieimpliquant l’isoenzyme CYP450 3A4, il peut se produire une O-déméthylationdu cycle diméthoxyphénol, conduisant à la production du catécholcorres­pondant.

Élimination

En administration intraveineuse, la distribution de l’étoposide peut êtreadéquatement décrite comme un processus biphasique avec une demi-vie dedistribution d’environ 1,5 heures et une demi-vie d’élimination terminalede 4 à 11 heures. La clairance corporelle totale varie entre 33 et48 ml/min ou 16 à 36 ml/min/m2 et comme la demi-vie d’élimination­terminale, elle est indépendante de la dose dans un intervalle de 100–600 mg/m2. Après administration intraveineuse d’étoposide marqué au C14(100–124 mg/m2), la radioactivité moyenne retrouvée dans l’urine après120 heures s’élève en moyenne à 56 % de la dose (45 % de cette quantitéétant excrétée sous forme d’étoposide) ; dans les selles, on récupère44 % de la radioactivité totale après 120 heures.

Linéarité/Non-linéarité

La clairance corporelle totale et la demi-vie d’élimination terminale sontindépendantes de la dose de 100 à 600 mg/m2. Pour la même plage de doses,l’aire sous la courbe de concentration plasmatique au cours du temps (AUC) etla concentration plasmatique maximale (Cmax) augmentent de façon linéaire àmesure que la dose augmente.

Insuffisance rénale

Chez les insuffisants rénaux recevant de l’étoposide, l’AUC estaugmentée tandis que la clairance corporelle totale ainsi que le volume dedistribution à l’état d’équilibre sont diminués (voirrubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Chez les adultes cancéreux présentant une insuffisance hépatique, laclairance corporelle totale de l’étoposide n’est pas réduite.

Population âgée

Quoique de légères variations des paramètres pharmacocinétiques aientété observées entre les patients âgés de ≤ 65 ans et ceux de plus de65 ans, celles-ci ne sont pas considérées comme cliniquementsig­nificatives.

Population pédiatrique

Chez l’enfant, environ 55 % de la dose est excrétée dans l’urine en24 heures, sous forme d’étoposide. La clairance rénale moyenne del’étoposide est de 7 à 10 ml/min/m2, soit environ 35 % de la clairancecorporelle totale pour une dose de 80 à 600 mg/m2. Par conséquent,l’é­toposide est éliminé à la fois par voie rénale et non rénale,c’est-à-dire par métabolisation et excrétion biliaire. L’effet d’unemaladie rénale sur la clairance plasmatique de l’étoposide n’est pas connuchez l’enfant. Chez l’enfant, une élévation de la SGPT est associée àune diminution la clairance corporelle totale du médicament. Un traitementantérieur au cisplatine peut également entraîner une diminution de laclairance corporelle totale de l’étoposide, chez l’enfant.

Une relation inverse existe chez les enfants entre le taux d’albumineplas­matique et la clairance rénale de l’étoposide.

Sexe

Quoique de légères variations des paramètres pharmacocinétiques aientété observées entre les sexes, celles-ci ne sont pas considérées commecliniquement significatives.

Interactions médicamenteuses

Dans une étude sur l’effet d’autres agents thérapeutiques sur laliaison in vitro de l’étoposide marqué au C14 aux protéines sériqueshumaines, il a été montré que la liaison était déplacée uniquement par lephénylbutazone, l’aspirine et le salicylate de sodium, à des concentrationsen général obtenues in vivo (voir rubrique 4.5).

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité chronique

L’anémie, la leucopénie et la thrombocytopénie ont été observées chezles rats et les souris, tandis que les chiens ne présentaient qu’une légèredétérioration des fonctions hépatique et rénale. Le multiple de dose(d’après des doses en mg/m2) pour ces observations au niveau de dose sanseffet observé dans les études précliniques, était un facteur d’environ0,05 par rapport à la dose clinique la plus élevée. Historiquement, lesespèces étudiées en phases précliniques sont plus sensibles aux agentscytotoxiques que l’homme. Des cas d’atrophie testiculaire, d’arrêt de laspermagénèse et de retard de croissance ont été observés chez les rats etles souris.

Mutagénicité

L’étoposide est mutagène dans les cellules de mammifères.

Toxicité pour la reproduction

Dans les études chez l’animal, l’étoposide a montré uneembryotoxicité et une tératogénicité liées à la dose.

Potentiel cancérigène

Étant donné son mécanisme d’action, l’étoposide doit êtreconsidéré comme potentiellement cancérigène chez l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide citrique anhydre, alcool benzylique (30 mg/ml), polysorbate 80,macrogol 300, éthanol (248 mg/ml).

6.2. Incompati­bilités

En l'absence d'études de comptabilité, il est recommandé de ne pasassocier d'autres médicaments en perfusion simultanée dans le mêmeflacon.

6.3. Durée de conservation

Avant dilution : 3 ans.

Après dilution : la solution peut être conservée au maximum 6 heures àune température ne dépassant pas 25°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne pas mettre au réfrigérateur.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5 ml en flacon (verre). Boîte de 5

5 ml en flacon (verre). Boîte de 10

10 ml en flacon (verre). Boîte de 1

10 ml en flacon (verre). Boîte de 5

10 ml en flacon (verre). Boîte de 10

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Les solutions montrant des signes de précipitation ne doivent pas êtreutilisées.

Les procédures pour la manipulation et l’élimination des médicamentsan­ticancéreux doivent être suivies.

La plus grande prudence est de mise lors de la manipulation d’agentscytoto­xiques. Il convient de toujours prendre des mesures pour éviterl’exposition. Comme tous les agents potentiellement toxiques, il convientd’être prudent lors de la manipulation et de la préparation des solutionsd’ETO­POSIDE MYLAN. Des réactions cutanées associées à l’expositionac­cidentelle à ETOPOSIDE MYLAN peuvent survenir. Le port de gants estrecommandé. Si l’étoposide entre en contact avec la peau, les muqueuses,laver immédiatement la peau à l’eau et au savon et rincer les muqueusesà l’eau.

Les solutions d’ETOPOSIDE MYLAN doivent être préparées dans desconditions d’asepsie.

La solution, d’ETOPOSIDE MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pourperfusion, peut être administrée sans être davantage diluée ou elle peutêtre diluée avec une solution glucosée à 5 % ou une solution de chlorure desodium à 0,9 %.

Les produits administrés par voie parentérale doivent être visuellementin­spectés afin de vérifier l’absence de particule ou de changement decouleur avant l’administration. En présence de particules ou de changement decouleur, la solution reconstituée doit être jetée.

ETOPOSIDE MYLAN 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est à usageunique, exclusivement. Tout médicament non utilisé ou déchet doit êtreéliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Utiliser la solution uniquement si elle est transparente. Une solutiontrouble ou ayant changé de couleur doit être jetée.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S.

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 560 256 0 2 : 5 ml en flacon (verre). Boîte de 5.

· 34009 560 257 7 0 : 5 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

· 34009 562 451 5 4 : 10 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 562 452 1 5 : 10 ml en flacon (verre). Boîte de 5.

· 34009 562 453 8 3 : 10 ml en flacon (verre). Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

A compléter ultérieurement par le titulaire

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

A compléter ultérieurement par le titulaire

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ouaux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant unesurveillance particulière pendant le traitement.

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