ETORICOXIB ARROW 60 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ETORICOXIB ARROW 60 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Etoricoxib...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....60 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé vert foncé, en forme de pomme, biconvexe, gravé «60 » sur une face et lisse sur l’autre face.

Dimensions : 7.1 × 7.3 mm ± 7.5%.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ETORICOXIB ARROW 60 mg, comprimé pelliculé est indiqué chez les adulteset adolescents âgés de 16 ans et plus dans le traitement symptomatique del’arthrose.

La décision de prescrire un inhibiteur sélectif de la COX‑2 doit êtrebasée sur l’évaluation de l’ensemble des risques spécifiques à chaquepatient (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

En raison de l’augmentation possible des risques cardiovasculaires del’étoricoxib avec la dose et la durée de traitement, ce médicament doitêtre prescrit à la dose minimale journalière efficace pendant la période laplus courte possible. La nécessité du traitement symptomatique et sonefficacité thérapeutique pour le patient devront être réévaluéespéri­odiquement, en particulier chez les patients atteints d’arthrose (voirrubriques 4.3, 4.4, 4.8 et 5.1).

La dose recommandée est de 30 mg une fois par jour. Chez certains patients,lorsque le soulagement des symptômes est insuffisant, une augmentation de ladose à 60 mg une fois par jour peut améliorer l’efficacité. En l’absenced’amé­lioration du bénéfice thérapeutique, d’autres traitements doiventêtre envisagés.

Des doses supérieures à celles recommandées n’ont pas, soit démontréd'effi­cacité supplémentaire, soit été étudiées. Par conséquent dansl’arthrose, la dose de 60 mg une fois par jour ne sera pas dépassée ;

Populations particulières

Patients âgés

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez le sujet âgé.Comme avec d’autres médicaments, la prudence est requise chez les patientsâgés (voir rubrique 4.4).

Patients avec insuffisance hépatique

Chez les patients ayant une atteinte hépatique légère (score deChild‑Pugh de 5 à 6), la dose de 60 mg une fois par jour ne sera pasdépassée. Chez les patients ayant une atteinte hépatique modérée (score deChild‑Pugh de 7 à 9), la dose de 30 mg une fois par jour ne sera pasdépassée.

L’expérience clinique est particulièrement limitée chez les patientsayant une atteinte hépatique modérée et la prudence est recommandée. Iln’y a aucune expérience clinique chez les patients ayant une atteintehépatique sévère (score de Child‑Pugh ≥ 10) ; par conséquent,l’u­tilisation de ce médicament est contre-indiquée chez ces patients (voirrubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Patients avec insuffisance rénale

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients ayantune clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min (voir rubrique 5.2).L’utilisation d’étoricoxib est contre‑indiquée chez les patients ayantune clairance de la créatinine < 30 ml/min (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Population pédiatrique

L’étoricoxib est contre‑indiqué chez l’enfant et l’adolescent demoins de 16 ans (voir rubrique 4.3).

ETORICOXIB ARROW 60 mg, comprimé pelliculé est administré par voie oraleet peut être pris avec ou sans aliments.

L’effet du médicament apparaît plus rapidement si ETORICOXIB ARROW60 mg, comprimé pelliculé est pris sans aliments. Ceci est à prendre encompte lorsqu’un soulagement rapide est nécessaire.

4.3. Contre-indications

· hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· ulcère peptique évolutif ou saignement gastro‑intestinal (GI) ;

· patients qui, après la prise d’acide acétylsalicylique ou la prised’AINS y compris les inhibiteurs de la COX-2 (cyclo-oxygénase-2), présententun bronchospasme, une rhinite aiguë, des polypes nasaux, un œdème de Quincke,une urticaire ou des réactions de type allergique ;

· grossesse et allaitement (voir rubriques 4.6 et 5.3) ;

· insuffisance hépatique sévère (albumine sérique < 25 g/l ou scorede Child‑Pugh ≥ 10) ;

· clairance de la créatinine estimée < 30 ml/min ;

· enfants et adolescents de moins de 16 ans ;

· maladie inflammatoire de l’intestin ;

· insuffisance cardiaque congestive (NYHA II‑IV) ;

· patients présentant une hypertension artérielle non convenablemen­tcontrôlée et dont les valeurs sont, de façon persistante, supérieures à140/90 mmHg ;

· cardiopathie ischémique avérée, artériopathie périphérique et/ouantécédent d’accident vasculaire cérébral.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des complications gastro‑intestinales hautes [perforations, ulcères ouhémorragies [PUH)], dont certaines d’issue fatale, ont été observées chezdes patients traités par l’étoricoxib.

La prudence sera de rigueur chez les patients les plus à risque dedévelopper une complication gastro‑intestinale avec les AINS : les sujetsâgés, les patients également traités par d’autres AINS ou par l’acideacétyl­salicylique, ou les patients ayant des antécédents de maladiegastro‑in­testinale, tels qu’ulcère et hémorragie.

Il existe une majoration du risque d’effets indésirablesgas­tro‑intestinaux (ulcération gastro‑intestinale ou autres complicationsgas­tro‑intestina­les) lorsque l’étoricoxib est utilisé en associationavec l’acide acétylsalicylique (y compris à faible dose). Dans les essaiscliniques à long terme, il n’a pas été démontré de différencesig­nificative en terme de tolérance gastro‑intestinale entre l’association« inhibiteurs sélectifs de la COX‑2 + acide acétylsalicylique » versusl’association « AINS + acide acétylsalicylique » (voir rubrique 5.1).

En comparaison au placebo et à certains AINS, des essais cliniquessuggèrent que les médicaments de la classe des inhibiteurs sélectifs de laCOX‑2 peuvent être associés à un risque d’événements cardiovascula­iresthromboti­ques (en particulier infarctus du myocarde et accident vasculairecéré­bral).

En raison de l’augmentation possible des risques cardiovasculaires avec ladose utilisée d’étoricoxib et la durée de traitement, ce médicament doitêtre prescrit à la dose minimale journalière efficace pendant la période laplus courte possible. La nécessité du traitement symptomatique et sonefficacité thérapeutique pour le patient devront être réévaluéespéri­odiquement, en particulier chez les patients atteints d’arthrose (voirrubriques 4.2, 4.3, 4.8 et 5.1).

Les patients présentant des facteurs de risque spécifiques aux pathologiescar­diovasculaires (par exemple hypertension artérielle, hyperlipidémi­e,diabète, tabagisme) ne devront être traités par l’étoricoxib qu’aprèsune évaluation attentive du rapport bénéfice/risque (voir rubrique 5.1).

En raison de leur absence d'effet anti‑plaquettaire, les inhibiteurssé­lectifs de la COX‑2 ne peuvent se substituer à l'acide acétylsalicyli­quedans la prévention des maladies cardiovasculaires thrombo‑emboliques. Parconséquent, les traitements anti‑agrégants plaquettaires ne doivent pasêtre arrêtés (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Les prostaglandines rénales peuvent jouer un rôle compensateur dans lemaintien de la perfusion rénale. De ce fait, en cas de détérioration de lafonction rénale, l'administration d'étoricoxib peut entraîner une diminutionde la synthèse des prostaglandines et secondairement du débit sanguin rénal,provoquant une insuffisance rénale. Les patients les plus exposés sont ceuxchez lesquels préexistent une altération significative de la fonction rénale,une insuffisance cardiaque non compensée ou une cirrhose. Chez ces sujets, unesurveillance de la fonction rénale doit être envisagée.

Comme avec d’autres médicaments connus pour inhiber la synthèse desprostaglandines, une rétention hydrique, des œdèmes et une hypertensionar­térielle ont été observés chez des patients traités par l’étoricoxib.Tous les anti‑inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y comprisl'étori­coxib, peuvent être associés à la survenue ou à la réapparitiond'une insuffisance cardiaque congestive. Pour plus d’information concernant larelation effet/dose, voir rubrique 5.1. L'étoricoxib devra être administréavec précaution chez les patients ayant des antécédents d'insuffisance­cardiaque, de dysfonctionnement ventriculaire gauche ou d'hypertensio­nartérielle et chez les patients ayant des œdèmes préexistants quelle qu’ensoit l’origine. Des mesures appropriées, incluant l'arrêt du traitement parl'étoricoxib, seront prises s'il existe des signes cliniques d'une quelconquedété­rioration fonctionnelle de l'état de ces patients.

L'étoricoxib, en particulier à dose élevée, peut être associé à unehypertension artérielle plus fréquente et plus sévère qu’avec d’autresAINS et inhibiteurs sélectifs de la COX‑2. Par conséquent, toutehypertension artérielle devra être contrôlée avant de débuter un traitementpar l’étoricoxib (voir rubrique 4.3) et une attention particulière seraportée à sa surveillance pendant le traitement. La pression artérielle seracontrôlée dans les deux semaines suivant le début du traitement etrégulièrement par la suite. Si la pression artérielle augmente de façonsignificative, un autre traitement doit être envisagé.

Des élévations (approximativement égales ou supérieures à 3 fois lalimite supérieure de la normale) de l'alanine aminotransférase (ALAT) et/ou del’aspartate aminotransférase (ASAT) ont été rapportées chez environ 1 %des patients au cours des études cliniques réalisées avec l’étoricoxib à30, 60 et 90 mg par jour pendant une période allant jusqu’à un an.

En cas de symptômes et/ou de signes évocateurs d’atteinte hépatique ouen cas d’anomalies des tests fonctionnels hépatiques, la surveillance de cespatients est de rigueur. En cas de survenue de signes d’insuffisance­hépatique, ou lorsque les élévations (trois fois la limite supérieure de lanormale) des tests évaluant la fonction hépatique sont persistantes, letraitement par l’étoricoxib doit être arrêté.

Au cours du traitement, des mesures appropriées seront prises et l’arrêtdu traitement par l'étoricoxib envisagé s’il existe une quelconquedété­rioration fonctionnelle d’un des organes sus-mentionnés. Unesurveillance médicale appropriée doit être effectuée lors de l’utilisation­d’étoricoxib chez le sujet âgé et chez les patients ayant une atteinterénale, hépatique ou cardiaque.

Chez les patients déshydratés, l'instauration d'un traitement parl'étoricoxib sera effectuée avec prudence. Le cas échéant, il est conseilléde réhydrater les patients avant de débuter tout traitement parl’étoricoxib.

Des réactions cutanées graves, dont certaines d'issue fatale, incluant ladermatite exfoliative, le syndrome de Stevens‑Johnson et la nécrolyseépider­mique toxique (syndrome de Lyell), ont été très rarement rapportéesen association avec l'utilisation d'AINS et de certains inhibiteurs sélectifsde la COX‑2. Ces observations ont été faites au cours de la surveillanceaprès commercialisation (voir rubrique 4.8). Le risque de survenue de cesévénements indésirables semble être plus élevé en début de traitement,l’ap­parition de ces effets se situant dans la majorité des cas au cours dupremier mois de traitement. De graves réactions d’hypersensibilité (tellesqu’anap­hylaxie et œdème de Quincke) ont été rapportées chez des patientsrecevant de l'étoricoxib (voir rubrique 4.8). Certains inhibiteurs sélectifsde la COX‑2 ont été associés à un risque accru de réactions cutanéeschez les patients ayant des antécédents d'allergie médicamenteuse­.L’étoricoxib doit être arrêté dès les premiers signes de rash cutané, delésions des muqueuses, ou de tout autre signe d’hypersensibilité.

L'étoricoxib peut masquer une fièvre et d’autres signesd’inflam­mation.

La prudence sera de rigueur en cas de co-administration de l’étoricoxibavec la warfarine ou avec d’autres anticoagulants oraux (voirrubrique 4.5).

L’utilisation de l’étoricoxib, comme celle de tout autre médicamentconnu pour inhiber la synthèse de la cyclo‑oxygénase et des prostaglandines,n’est pas recommandée chez les femmes envisageant une grossesse (voirrubriques 4.6, 5.1 et 5.3).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimépelliculé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Interactions pharmacodynamiques

Anticoagulants oraux : chez des sujets stabilisés traités au long cours parla warfarine, l’administration de 120 mg/jour d’étoricoxib s’estaccompagnée d’une augmentation d’environ 13 % du temps de Quick expriméen INR (International Normalised Ratio). Par conséquent, le temps de Quickexprimé en INR des patients recevant des anticoagulants oraux, seraétroitement surveillé, particulièrement pendant les tout premiers jours del’instauration du traitement par l’étoricoxib ou lors d’un changement deposologie (voir rubrique 4.4).

Diurétiques, IEC et antagonistes de l’angiotensine II : les AINS peuventréduire l’effet des diurétiques et d’autres médicamentsan­tihypertenseur­s. Chez certains patients ayant une fonction rénale altérée(par exemple : patients déshydratés ou sujets âgés présentant uneinsuffisance rénale), la co-administration d'un IEC ou d'un antagoniste del'angiotensine II et d'un inhibiteur de la cyclo-oxygénase peut entraîner uneaugmentation de la détérioration de la fonction rénale pouvant allerjusqu’à une éventuelle insuffisance rénale aiguë, habituellemen­tréversible. Ces interactions seront prises en compte chez les patients traitésde façon concomitante par l’étoricoxib avec un IEC ou un antagoniste del'angiotensine II. Par conséquent, ces traitements seront associés avecprudence, surtout chez le sujet âgé. Les patients devront être correctementhy­dratés et la fonction rénale devra être surveillée après l’instaurationdu traitement concomitant, puis de façon périodique.

Acide acétylsalicylique : dans une étude chez des sujets sains, à l'étatd'équilibre, l'administration de 120 mg d'étoricoxib une fois par jour n'apas eu d'effet sur l'activité antiplaquettaire de l'acide acétylsalicyli­que(81 mg une fois par jour). L'étoricoxib peut être administré en même tempsque l'acide acétylsalicylique aux doses utilisées en préventioncar­diovasculaire (faibles doses d'acide acétylsalicylique). Cependant,l'ad­ministration concomitante de faibles doses d'acide acétylsalicylique etd'étoricoxib peut entraîner une fréquence accrue d'ulcérationsgas­tro‑intestina­les ou d'autres complications, comparée à l’utilisation­d’étoricoxib seul. L'administration concomitante d'étoricoxib et de dosesd’acide acétylsalicylique supérieures à celles utilisées en préventioncar­diovasculaire ou avec d'autres AINS est déconseillée (voir rubriques5.1 et 4­.4).

Ciclosporine et tacrolimus : bien que cette interaction n'ait pas étéétudiée avec l'étoricoxib, la co-administration de ciclosporine ou detacrolimus avec tout AINS peut augmenter l'effet néphrotoxique de laciclosporine ou du tacrolimus. La fonction rénale sera surveillée en casd’utilisation concomitante de l’étoricoxib avec l’un de cesmédicaments.

Interactions pharmacocinétiques

Effet de l’étoricoxib sur la pharmacocinétique d’autresmédica­ments.

Lithium : les AINS diminuent l'excrétion rénale du lithium et parconséquent augmentent les taux plasmatiques du lithium. Si nécessaire,con­trôler étroitement la lithémie et adapter la posologie du lithium pendantl’asso­ciation et à l’arrêt de l’AINS.

Méthotrexate : deux études ont évalué les effets de 60, 90 ou 120 mgd’étoricoxib administré une fois par jour pendant sept jours chez despatients atteints de polyarthrite rhumatoïde recevant des doses deméthotrexate de 7,5 à 20 mg une fois par semaine. L'étoricoxib aux doses de60 mg et 90 mg n'a pas eu d'effet sur les concentrations plasmatiques duméthotrexate ou sur la clairance rénale. Dans une étude, l’étoricoxib àla dose de 120 mg n’a pas eu d’effet sur les concentrations plasmatiques deméthotrexate, ni sur la clairance rénale alors que dans une autre étude,l’étoricoxib à la dose de 120 mg a entraîné une augmentation desconcentrations plasmatiques du méthotrexate de 28 % et a diminué la clairancerénale du méthotrexate de 13 %. Une surveillance adéquate de la toxicité duméthotrexate est recommandée lorsque l’étoricoxib et le méthotrexate sontadministrés de façon concomitante.

Contraceptifs oraux : l’étoricoxib 60 mg, administré pendant 21 joursavec un contraceptif oral contenant 35 microgrammes d'éthinyloestradiol (EE)et 0,5 à 1 mg de noréthindrone a augmenté l'ASC0‑24h (Aire Sous laCourbe) à l'état d'équilibre de l'EE de 37 %. L'étoricoxib 120 mgadministré avec le même contraceptif oral, de manière concomitante, ou avecun intervalle de 12 heures, a augmenté de 50 à 60 % l'ASC0‑24h à l'étatd'équilibre de l'EE. Cette augmentation de la concentration d’EE doit êtreprise en compte lors du choix d'un contraceptif oral approprié, en cas detraitement par l'étoricoxib. L'exposition plus importante à l'EE peutaugmenter l'incidence d'événements indésirables associés aux contraceptifsoraux (par exemple, événements thrombo‑emboliques veineux chez les femmes àrisque).

Traitement Hormonal Substitutif (THS) : l’administration d’étoricoxib120 mg et d’un traitement hormonal substitutif avec des œstrogènesconjugués (PREMARINTM 0,625 mg) pendant 28 jours, a augmenté la moyenne del'ASC0‑24hr à l'état d'équilibre de l’estrone non conjugué (41 %), ducomposé équin (76 %), et du 17‑β‑oestradiol (22 %). L’effet des dosesrecommandées d’étoricoxib (30, 60 et 90 mg) n’a pas été étudié aulong cours. Les effets d’étoricoxib 120 mg sur l’exposition (ASC0‑24hr)de ces composés œstrogéniques de PREMARIN ont représenté moins de lamoitié de ceux observés lorsque PREMARIN est administré seul en augmentant ladose de 0,625 mg à 1,25 mg. La conséquence clinique de ces augmentations estinconnue, et des doses supérieures de PREMARIN n'ont pas été étudiées enassociation avec l'étoricoxib. Ces augmentations de la concentration enœstrogènes doivent être prises en considération lors du choix d'untraitement hormonal de la ménopause en cas de traitement par l'étoricoxib, carl'augmentation de l'exposition aux œstrogènes pourrait accroître le risqued'effets indésirables associés au THS.

Prednisone/pred­nisolone : dans des études d'interactions médicamenteuses,l'é­toricoxib n'a pas eu d'effet cliniquement important sur les paramètresphar­macocinétiques de la prednisone/pred­nisolone.

Digoxine : l'étoricoxib 120 mg administré une fois par jour pendant10 jours à des volontaires sains n'a pas modifié l'ASC0‑24h plasmatique àl'état d'équilibre, ni l'élimination rénale de la digoxine. Une augmentationde la Cmax de la digoxine (environ 33 %) a été observée. Cette augmentationn'est généralement pas importante pour la plupart des patients. Cependant, lespatients ayant des facteurs de risque favorisant la toxicité de la digoxineseront surveillés pour cette raison lorsque l'étoricoxib et la digoxine sontadministrés de façon concomitante.

Effet de l’étoricoxib sur les médicaments métabolisés par dessulfotransfé­rases

L’étoricoxib est un inhibiteur de l’activité des sulfotransféra­seshumaines, en particulier SULT1E1, et a entraîné une augmentation desconcentrations plasmatiques sériques d’éthinyl-oestradiol. Comme lesconnaissances sur les effets de multiples sulfotransférases sont actuellementli­mitées et que les conséquences cliniques pour de nombreux médicaments sontencore en cours d’évaluation, il peut être prudent de prendre desprécautions lorsque l'étoricoxib est administré de façon simultanée avecd'autres médicaments métabolisés principalement par des sulfotransféra­seshumaines (par exemple : salbutamol par voie orale et minoxidil).

Effet de l’étoricoxib sur les médicaments métabolisés par desisoenzymes du CYP

Sur la base d'études in vitro, une inhibition des cytochromes P450 (CYP)1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4 par l'étoricoxib n'est pas attendue. Dans uneétude effectuée chez des sujets sains, l'administration quotidienned'é­toricoxib 120 mg n'a pas entrainé d’altération de l’activitéhépatique du CYP3A4 évaluée par le test respiratoire à l'érythromycine.

Effets d’autres médicaments sur la pharmacocinétique del’étoricoxib

La voie métabolique principale de l'étoricoxib est dépendante des enzymesdu CYP. Le CYP3A4 semble contribuer au métabolisme de l'étoricoxib in vivo.Des études in vitro indiquent que les CYP 2D6, 2C9, 1A2 et 2C19 peuvent aussicatalyser la voie métabolique principale, mais leur importance quantitative n'apas été étudiée in vivo.

Kétoconazole : le kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4,administré à 400 mg une fois par jour pendant 11 jours à des volontairessains n'a pas eu d'effet cliniquement important sur les paramètresphar­macocinétiques d'une dose unique de 60 mg d'étoricoxib (augmentation de43 % de l'ASC).

Voriconazole et miconazole : la co-administration de voriconazole par voieorale ou de miconazole gel buccal à usage local, inhibiteurs puissants duCYP3A4, et d’étoricoxib entraîne une légère augmentation de l’expositionà l’étoricoxib, mais n’est pas considérée comme cliniquementsig­nificative d’après les données publiées.

Rifampicine : la co-administration d'étoricoxib et de rifampicine, unpuissant inducteur des enzymes du CYP, a entraîné une diminution de 65 % desconcentrations plasmatiques de l'étoricoxib. Cette interaction peut entraînerune récurrence des symptômes en cas de co-administration avec la rifampicine.Bien que cette information puisse suggérer l’intérêt d’augmenter la dose,des doses d’étoricoxib plus élevées que celle mentionnée pour chaqueindication n’ont pas été étudiées en association avec la rifampicine ; parconséquent, elles ne sont pas recommandées (voir rubrique 4.2).

Anti-acides : les anti-acides n’entraînent pas de modificationscli­niquement pertinentes des paramètres pharmacocinétiques del’étoricoxib.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe aucune donnée clinique chez les femmes enceintes exposées àl’étoricoxib. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur lareproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour la femme enceinten’est pas connu. Comme les autres médicaments inhibant la synthèse desprostaglandines, l’étoricoxib peut entraîner une inertie utérine et unefermeture prématurée du canal artériel pendant le dernier trimestre.L’u­tilisation d’étoricoxib est contre‑indiquée pendant la grossesse(voir rubrique 4.3). En cas de survenue d’une grossesse pendant le traitement,l’é­toricoxib sera arrêté.

Le passage de l’étoricoxib dans le lait maternel humain n’est pas connu.L’étoricoxib est excrété dans le lait des rates allaitantes. Les femmes quiprennent de l’étoricoxib ne doivent pas allaiter (voir rubriques4.3 et 5­.3).

L’utilisation d’étoricoxib, comme tout médicament connu pour inhiber laCOX‑2, n’est pas recommandée chez les femmes envisageant une grossesse.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les patients présentant des étourdissements, des vertiges ou une somnolenceau cours du traitement par l’étoricoxib doivent s’abstenir de conduire oud’utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans les essais cliniques, la sécurité d’emploi de l’étoricoxib aété évaluée chez 9 295 sujets, dont 6 757 atteints d'arthrose, depolyarthrite rhumatoïde (PR), de lombalgies chroniques basses ou despondylarthrite ankylosante (environ 600 patients atteints d'arthrose ou de PRont été traités pendant un an ou plus).

Dans un programme évaluant la sécurité cardiovasculaire à partir desrésultats rassemblés de trois études contrôlées versus comparateur actif,17 412 p­atients présentant une arthrose ou une PR ont été traités parl'étoricoxib (60 ou 90 mg) pendant une durée moyenne d'environ 18 mois. Lesdonnées de sécurité et les détails de ce programme sont présentés enrubrique 5.1.

Dans des études cliniques portant sur la douleur dentaire aiguëpost-opératoire après chirurgie et incluant 614 patients traités parétoricoxib (90 mg ou 120 mg), le profil des événements indésirables dansces études a été, de façon générale similaire à celui rapporté dans lesétudes combinées portant sur l’arthrose, la PR et les lombalgies chroniquesbasses.

Liste des effets indésirables présentée sous forme de tableau

Les événements indésirables suivants ont été rapportés avec uneincidence supérieure à celle du placebo lors des études cliniques chez despatients atteints d'arthrose, de PR, de lombalgies chroniques basses ou despondylarthrite ankylosante, traités par l'étoricoxib 30 mg, 60 mg ou 90 mgjusqu’à la dose recommandée pendant une période allant jusqu’à12 semaines ; dans les études du Programme MEDAL pendant une période allantjusqu’à 3,5 ans ; dans les études de courte durée portant sur la douleuraiguë pendant une période allant jusqu’à 7 jours ; ainsi que depuis lamise sur le marché du médicament (voir tableau 1) :

Tableau 1 :

Les effets indésirables graves suivants ont été rapportés en associationavec l'utilisation d'AINS et ne peuvent être exclus pour l'étoricoxib :néphrotoxicité, y compris néphrite interstitielle et syndromenéphro­tique.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Au cours des études cliniques, l'administration de doses uniquesd'étoricoxib allant jusqu'à 500 mg et de doses multiples allant jusqu'à150 mg par jour pendant 21 jours, n'a pas entraîné de toxicitésigni­ficative. Des cas de surdosage aigu ont été rapportés avecl'étoricoxib, bien que dans la plupart des cas, aucun effet indésirable n'aitété rapporté. Les effets indésirables les plus fréquemment observésétaient cohérents avec le profil de sécurité de l’étoricoxib (par exemple: effets gastro‑intestinaux, effets cardio‑rénaux).

En cas de surdosage, il est raisonnable de recourir aux mesures de prise encharge habituelles, par exemple : évacuation gastrique de la substance nonabsorbée, surveillance clinique et, si nécessaire, traitementsym­ptomatique.

L’étoricoxib n’est pas dialysable par hémodialyse ; la possibilité dedialyser l’étoricoxib par dialyse péritonéale n’est pas connue.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : anti‑inflammatoires et antirhumatismau­x,non stéroïdiens, coxibs, code ATC : M01AH05

Aux doses thérapeutiques, l’étoricoxib par voie orale est un inhibiteursélectif de la cyclo-oxygénase‑2 (COX‑2).

Au cours des études de pharmacologie clinique, l'étoricoxib a entraînéune inhibition dose‑dépendante de la COX‑2, sans inhibition de la COX‑1,à des doses allant jusqu’à 150 mg par jour. L'étoricoxib n'a pas inhibéla synthèse des prostaglandines gastriques et n'a pas eu d'effet sur lafonction plaquettaire.

La cyclo-oxygénase est responsable de la synthèse des prostaglandines. Deuxisoformes, la COX‑1 et la COX‑2 ont été identifiées. La COX‑2 estl’isoforme de l’enzyme induite par des stimuli pro‑inflammatoires, et estsupposée être principalement responsable de la synthèse des médiateurspros­tanoïdes de la douleur, de l’inflammation et de la fièvre. La COX‑2est également impliquée dans l’ovulation, l’implantation et la fermeturedu canal artériel, la régulation de la fonction rénale et certaines fonctionsdu système nerveux central (induction de la fièvre, perception de la douleuret fonction cognitive). Elle pourrait jouer également un rôle dans lacicatrisation de l’ulcère. La COX‑2 a été identifiée dans les tissussitués autour de l’ulcère gastrique chez l’homme, mais son implicationdans la cicatrisation de l’ulcère n’a pas été établie.

Efficacité

Chez des patients atteints d'arthrose, l'étoricoxib 60 mg une fois par joura entraîné une diminution significative de la douleur et de l’évaluationpar le patient de l'état de sa maladie. Ces effets bénéfiques ont étéobservés dès le deuxième jour de traitement et se sont maintenus jusqu'à52 semaines. Des études réalisées avec l’étoricoxib 30 mg une fois parjour ont mis en évidence une efficacité supérieure à celle du placebo surune période de 12 semaines de traitement (critères d’évaluation similairesaux études ci‑dessus). Dans une étude de recherche de dose, l’étoricoxib60 mg a démontré une amélioration significativement supérieure à celleobtenue avec 30 mg sur les 3 principaux critères de jugement pendant les6 semaines de traitement. La dose de 30 mg n’a pas été étudiée dansl’arthrose de la main.

Sécurité d’emploi

Le Programme MEDAL représente l'évaluation prospective de la tolérancecardi­ovasculaire (CV) à partir des résultats rassemblés de trois étudesrandomisées, en double aveugle, contrôlées versus comparateur actif, que sontles études MEDAL, EDGE et EDGE II.

L’étude MEDAL était une étude ayant comme critère d'évaluation lesuivi de la sécurité CV, menée chez 17 804 patients atteints d’arthroseet 5 700 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), traités parl’étoricoxib 60 mg (arthrose) ou 90 mg (arthrose et PR), ou le diclofénac150 mg par jour sur une période moyenne de 20,3 mois (maximum 42,3 mois,médiane 21,3 mois). Dans cette étude, seuls les événements indésirablesgraves et les arrêts de traitement pour événements indésirables étaientrapportés.

Les études EDGE et EDGE II ont comparé la tolérance gastro‑intesti­nalede l’étoricoxib à celle du diclofénac. L’étude EDGE a inclus7 111 pa­tients atteints d’arthrose traités par une dose de 90 mg par jourd’étoricoxib (1,5 fois la dose recommandée dans l’arthrose) ou 150 mgpar jour de diclofénac pendant une période moyenne de 9,1 mois (maximum16,6 mois, médiane 11,4 mois). L'étude EDGE II a inclus 4 086 patientsat­teints de PR traités par l'étoricoxib 90 mg/jour ou par le diclofénac150 mg/jour pendant une période moyenne de 19,2 mois (maximum 33,1 mois,médiane 24 mois).

Dans le Programme MEDAL, 34 701 patients atteints d’arthrose ou de PR ontété traités pendant une période moyenne de 17,9 mois (maximum 42,3 mois,médiane 16,3 mois), avec environ 12 800 patients traités pendant plus de24 mois. Les patients inclus dans le Programme présentaient à l'inclusion denombreux facteurs de risque cardiovasculaires et gastro‑intestinaux. Lespatients avec un infarctus du myocarde récent, un pontage coronaire ou uneintervention coronaire percutanée au cours des 6 mois précédantl’in­clusion étaient exclus. L'utilisation de médicaments gastroprotecteurset d'aspirine à faible dose était autorisée pendant les études.

Sécurité d’emploi globale

Il n’y a pas eu de différence significative entre l’étoricoxib et lediclofénac en ce qui concerne le taux d’événements cardiovascula­iresthromboti­ques. Les événements indésirables cardiorénaux ont été observésplus fréquemment avec l'étoricoxib qu'avec le diclofénac, et cet effet étaitdose‑dépendant (voir les résultats spécifiques ci‑après). Lesévénements indésirables gastro‑intestinaux et hépatiques ont étéobservés avec une fréquence significativement plus élevée avec lediclofénac qu'avec l'étoricoxib. L’incidence des événements indésirablesdans les études EDGE et EDGE II et des événements indésirables considéréscomme graves ou ayant entraîné une exclusion de l'étude MEDAL était plusélevée avec l’étoricoxib qu’avec le diclofénac.

Résultats de sécurité cardiovasculaire

Le taux d'événements indésirables graves cardiovasculaires thrombotiques­confirmés (comprenant les événements indésirables cardiaques, vasculairescé­rébraux et vasculaires périphériques) a été comparable entrel'étoricoxib et le diclofénac ; les données sont résumées dans le tableauci‑après. Il n’y a eu aucune différence statistiquement significative­concernant les taux d’événements thrombotiques entre l’étoricoxib et lediclofénac dans tous les sous‑groupes analysés, y compris les différentesca­tégories de patients en fonction du risque cardiovasculaire initial. Lerisque relatif d'événements indésirables graves cardiovascula­iresthromboti­ques confirmés a été similaire entre l'étoricoxib 60 mg ou 90 mget le diclofénac 150 mg pris séparément.

La mortalité CV, ainsi que la mortalité globale, ont été similaires entreles groupes de traitement par l'étoricoxib et par le diclofénac.

Environ 50 % des patients inclus dans l’étude MEDAL avaient unantécédent d’hypertension artérielle à l’inclusion. Au cours del’étude, l’incidence des arrêts de traitement en raison d’événementsin­désirables dus à une hypertension artérielle a été statistiquemen­tsignificative­ment plus élevée avec l’étoricoxib qu’avec le diclofénac.L’in­cidence des événements indésirables dus à une insuffisance cardiaquecongestive (arrêts de traitement et événements graves) a été similaire avecl’étoricoxib 60 mg comparée au diclofénac 150 mg, mais a étésupérieure avec l’étoricoxib 90 mg comparée au diclofénac 150 mg(statis­tiquement significative pour l’étoricoxib 90 mg par rapport audiclofénac 150 mg dans le groupe de patients atteints d’arthrose de MEDAL).L’incidence des événements indésirables dus à une insuffisance cardiaquecongestive confirmée (événements graves et ayant entraîné unehospitalisation ou une consultation dans un service d’urgence) n’a pas étésignificati­vement plus élevée avec l’étoricoxib qu’avec le diclofénac150 mg, et cet effet était dose‑dépendant. L'incidence des arrêts detraitement en raison d’événements indésirables dus à un œdème a étéplus élevée avec l’étoricoxib qu’avec le diclofénac 150 mg et cet effetétait dose‑dépendant (statistiquement significatif pour l'étoricoxib 90 mgmais pas pour l'étoricoxib 60 mg).

Les résultats cardiorénaux des études EDGE et EDGE II ont été cohérentsavec ceux décrits dans l'étude MEDAL.

Dans les études individuelles du Programme MEDAL, concernant l'étoricoxib(60 mg ou 90 mg), l'incidence absolue d'arrêts de traitement dans chaquegroupe de traitement était au plus de 2,6 % pour l'hypertension artérielle,1,9 % pour l'œdème et 1,1 % pour l'insuffisance cardiaque congestive, avecdes taux d'arrêts de traitement plus élevés avec l'étoricoxib 90 mg qu'avecl'étoricoxib 60 mg.

Résultats de tolérance gastro‑intestinale du Programme MEDAL :

Un taux significativement plus faible d'arrêts de traitement pourévénement clinique indésirable gastro‑intestinal (par exemple : dyspepsie,douleurs abdominales, ulcère) a été observé avec l'étoricoxib comparé audiclofénac dans chacune des trois études composant le Programme MEDAL. Lestaux d’arrêts de traitement en raison d’événements indésirablesgas­tro‑intestinaux pour 100 patient ‑années sur la période totale del'étude ont été les suivants : 3,23 pour l'étoricoxib et 4,96 pour lediclofénac dans l'étude MEDAL ; 9,12 pour l'étoricoxib et 12,28 pour lediclofénac dans l'étude EDGE ; et 3,71 pour l'étoricoxib et 4,81 pour lediclofénac dans l'étude EDGE II.

Résultats de sécurité gastro‑intestinale du Programme MEDAL :

L’ensemble des événements digestifs hauts ont été définis comme lesperforations, les ulcères et les saignements. Le sous‑groupe de l’ensembledes événements digestifs hauts considérés comme compliqués ont inclus lesperforations, les obstructions et les saignements compliqués ; le sous‑groupedes événements digestifs hauts considérés comme non compliqués ont inclusles saignements non compliqués et les ulcères non compliqués. Un tauxsignifica­tivement moins élevé d'événements digestifs hauts globaux a étéobservé avec l'étoricoxib comparé au diclofénac.

Il n’y a pas eu de différence significative entre l’étoricoxib et lediclofénac concernant le taux d’événements compliqués. Pour lesous‑groupe des événements digestifs hauts hémorragiques (association desévénements compliqués et non compliqués), il n’y a pas eu de différencesig­nificative entre l’étoricoxib et le diclofénac. Chez les patients prenantde façon concomitante de l'aspirine à faible dose (approximativement 33 % despatients), le bénéfice de l'étoricoxib sur les événements digestifs hautscomparé au diclofénac n’était pas statistiquement significatif.

Les taux pour 100 patient-années d’événements indésirables digestifshauts confirmés compliqués et non compliqués (perforations, ulcères etsaignement [PUS]) ont été de 0,67 (IC à 95 % 0,57 ; 0,77) avec l'étoricoxibet 0,97 (IC à 95 % 0,85 ; 1,10) avec le diclofénac, soit un risque relatif de0,69 (IC à 95 % 0,57 ; 0,83).

Les taux d'événements digestifs hauts confirmés chez les patients âgésont été évalués et la réduction la plus importante a été observée chezles patients de 75 ans et plus (1,35 [respectivement IC à 95 % 0,94 ; 1,87]versus 2,78 [IC à 95 % 2,14 ; 3,56] événements pour 100 patient-annéesavec l'étoricoxib et le diclofénac).

Les taux des événements indésirables digestifs bas confirmés[per­forations de l'intestin grêle ou du côlon, obstructions ou saignements(POS)] n'ont pas été significativement différents entre l'étoricoxib et lediclofénac.

Résultats de sécurité hépatique du Programme MEDAL :

En ce qui concerne les arrêts de traitement en raison d'événementsin­désirables hépatiques, l'étoricoxib a été associé à un tauxstatistiquement significativement plus faible que le diclofénac. Dans leProgramme MEDAL, 0,3 % des patients sous étoricoxib et 2,7 % des patientssous diclofénac ont arrêté le traitement en raison d’événementsin­désirables hépatiques. Le taux pour 100 patient-années a été de0,22 pour l’étoricoxib et de 1,84 pour le diclofénac (valeur de p <0,001 pour l’étoricoxib versus le diclofénac). Cependant, la plupart desévénements indésirables hépatiques dans le Programme MEDAL n’étaient pasgraves.

Dans les études cliniques, à l’exception des études du Programme MEDAL,environ 3 100 patients ont été traités par l’étoricoxib à une posologie≥ 60 mg par jour, pendant 12 semaines ou plus. Aucune différence notablen'a été observée dans l'incidence des événements cardiovascula­iresthromboti­ques graves confirmés entre les patients recevant de l'étoricoxib àune posologie ≥ 60 mg, un placebo ou des AINS autres que le naproxène.Cepen­dant, l'incidence de ces événements a été plus élevée chez lespatients recevant l'étoricoxib que chez ceux recevant le naproxène 500 mgdeux fois par jour. La différence d’activité antiplaquettaire entre certainsAINS inhibiteurs de la COX‑1 et les inhibiteurs sélectifs de la COX‑2 peutavoir une conséquence clinique chez des patients ayant un risque de réactionsthrom­boemboliques. Les inhibiteurs de la COX‑2 réduisent la formation deprostacycline systémique (et par conséquent possiblement endothéliale) sansaltérer le thromboxane plaquettaire. La pertinence clinique de ces observationsn’a pas été établie.

Au cours de deux études endoscopiques en double aveugle d'une durée de12 semaines, l'incidence cumulée des ulcères gastro‑duodénaux a étésignificati­vement plus faible chez les patients traités par étoricoxib 120 mgune fois par jour, que chez les patients traités soit par naproxène 500 mgdeux fois par jour, soit par ibuprofène 800 mg trois fois par jour.L’incidence des ulcères a été plus élevée sous étoricoxib que sousplacebo.

Une étude randomisée, en double aveugle, versus placebo, en groupesparallèles, a évalué les effets d’un traitement de 15 joursd’éto­ricoxib (90 mg), de célécoxib (200 mg 2 fois/jour), de naproxène(500 mg 2 fois/jour) et d’un placebo sur l’excrétion urinaire du sodium,la tension artérielle, ainsi que sur d’autres paramètres de la fonctionrénale. Cette étude a été faite chez des sujets de 60 à 85 ans, placéssous un régime apportant 200 mEq/jour de sodium. L'étoricoxib, lecélécoxib, et le naproxène ont eu des effets similaires sur l'excrétionurinaire du sodium pendant les 2 semaines de traitement. Une augmentation de latension artérielle systolique a été observée pour tous les comparateursactifs par rapport au placebo; cependant, l'étoricoxib a été associé à uneaugmentation statistiquement significative le 14e jour par rapport aucélécoxib et au naproxène (variation moyenne de la tension artériellesys­tolique par rapport à la valeur initiale : étoricoxib 7,7 mmHg,célécoxib 2,4 mmHg, naproxène 3,6 mmHg).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Administré par voie orale, l'étoricoxib est bien absorbé. Labiodisponibilité absolue est d’environ 100 %. Après administration chez desadultes à jeun d'une dose de 120 mg jusqu’à l’obtention de l'étatd'équilibre le pic de concentration plasmatique (moyenne géométrique Cmax =3,6 μg/ml) a été observé environ après 1 heure (Tmax). La moyennegéométrique de l'aire sous la courbe (ASC0‑24h) a été de 37,8 μg•h/ml.Les paramètres pharmacocinétiques de l’étoricoxib sont linéaires pour lagamme des doses thérapeutiques utilisées.

La prise de nourriture (repas riches en graisses) n’a pas eu d’effet surl’importance de l’absorption de l’étoricoxib après administrationd’une dose de 120 mg. Le taux d’absorption a été modifié, entraînantune diminution de 36 % de la Cmax et une augmentation de 2 heures du Tmax. Cesdonnées ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Au coursdes essais cliniques, l’étoricoxib a été administré sans tenir compte dela prise d’aliments.

La liaison de l’étoricoxib aux protéines plasmatiques chez l’homme estd’environ 92 % à des concentrations de 0,05 à 5 μg/ml. Le volume dedistribution à l'état d'équilibre (Vdss) est d'environ 120 litres chezl'homme.

L'étoricoxib traverse la barrière placentaire chez le rat et le lapin,ainsi que la barrière hémato‑encéphalique chez le rat.

L’étoricoxib est très largement métabolisé avec moins de 1 % de ladose administrée retrouvée sous forme inchangée dans les urines. Laprincipale voie métabolique pour former le dérivé 6'‑hydroxyméthyl estcatalysée par des enzymes CYP. Le CYP3A4 semble contribuer au métabolisme del'étoricoxib in vivo. Des études in vitro indiquent que les CYP 2D6, 2C9, 1A2et 2C19 peuvent aussi catalyser la voie métabolique principale, mais leurimportance quantitative n'a pas été étudiée in vivo. Cinq métabolites ontété identifiés chez l'homme. Le principal métabolite est le dérivé6'‑acide carboxylique de l'étoricoxib formé par oxydation supplémentaire dudérivé 6'‑hydroxyméthyl. Ces principaux métabolites n’ont pas démontréd’activité mesurable ou n’ont démontré qu’une faible activité en tantqu’inhibiteurs de la COX‑2. Aucun de ces métabolites n’inhibela COX‑1.

Après administration d’une dose unique intraveineuse radiomarquée de25 mg d’étoricoxib à des sujets sains, 70 % de la radioactivité a étéretrouvée dans les urines et 20 % dans les fèces, principalement sous formede métabolites. Moins de 2 % ont été retrouvés sous forme inchangée.

L'étoricoxib est presque exclusivement éliminé sous forme de métabolitespar voie rénale. A l’état d’équilibre, les concentration­sd’étoricoxib sont atteintes en sept jours après l’administration de120 mg une fois par jour, avec un rapport d’accumulation d’environ 2, cequi correspond à une demi‑vie d’accumulation d’environ 22 heures. Laclairance plasmatique est estimée à environ 50 ml/min pour une doseintraveineuse de 25 mg.

Particularités liées aux patients

Patients âgés : les paramètres pharmacocinétiques chez le sujet âgé(65 ans ou plus) sont similaires à ceux du sujet jeune.

Sexe : les paramètres pharmacocinétiques de l'étoricoxib sont comparablesentre hommes et femmes.

Insuffisance hépatique : les patients ayant une atteinte hépatique légère(score de Child‑Pugh de 5 à 6) ayant reçu 60 mg d’étoricoxib une foispar jour, ont eu une ASC moyenne d’environ 16 % supérieure à celle dessujets sains ayant reçu la même posologie. Les patients ayant une atteintehépatique modérée (score de Child‑Pugh de 7 à 9) ayant reçu une dose de60 mg d'étoricoxib, un jour sur deux, ont eu une ASC moyenne semblable àcelle des sujets sains ayant reçu 60 mg d'étoricoxib une fois par jour ;l'étoricoxib 30 mg administré une fois par jour n'a pas été étudié danscette population. Il n’y a pas de données cliniques ou pharmacocinéti­queschez des patients ayant une atteinte hépatique sévère (score de Child‑Pugh≥ 10) (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Insuffisance rénale : les paramètres pharmacocinétiques d’une doseunique de 120 mg d’étoricoxib chez des patients ayant une insuffisancerénale modérée à sévère et chez des patients en insuffisance rénaleterminale sous hémodialyse n’ont pas été significativement différents deceux des sujets sains. L’hémodialyse a contribué de façon négligeable àl’élimination (clairance sous dialyse d’environ 50 ml/min) (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Population pédiatrique : les paramètres pharmacocinétiques del’étoricoxib chez les populations pédiatriques (de moins de 12 ans) n’ontpas été étudiés.

Dans une étude pharmacocinétique (n = 16) menée chez des adolescents(âgés de 12 à 17 ans), les paramètres pharmacocinétiques des adolescentspesant de 40 à 60 kg ayant reçu 60 mg d'étoricoxib une fois par jour etceux des adolescents ayant un poids supérieur ou égal à 60 kg ayant reçu90 mg d'étoricoxib une fois par jour ont été similaires à ceux observéschez l’adulte ayant reçu 90 mg d'étoricoxib une fois par jour. Lasécurité d’emploi et l’efficacité de l’étoricoxib administré à desenfants n’ont pas été établies (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études précliniques, l'étoricoxib ne s’est pas avérégénotoxique. L'étoricoxib n'a pas été carcinogène chez la souris. Des ratsont développé des adénomes hépato-cellulaires et folliculaires thyroïdiensà des doses supérieures à 2 fois la dose thérapeutique quotidienne chezl'homme [90 mg] sur la base d’une exposition systémique obtenue paradministration quotidienne pendant environ deux ans. Les adénomeshépato-cellulaires et folliculaires thyroïdiens observés chez le rat sont uneconséquence spécifique à l’espèce due à l’induction des enzymeshépatiques du CYP chez le rat. L'étoricoxib n'a pas entraîné d'induction desenzymes hépatiques du CYP3A chez l'homme.

Chez le rat, la toxicité gastro‑intestinale de l’étoricoxib a augmentéavec la dose et la durée de l'exposition. Dans une étude de toxicité de14 semaines, l'étoricoxib a provoqué des ulcères gastro‑intestinaux pourdes expositions supérieures à celles observées chez l'homme à la dosethérapeutique. Dans les études de toxicité de 53 et 106 semaines, desulcères gastro‑intestinaux ont été également observés pour desexpositions comparables à celles observées chez l'homme à la dosethérapeutique. Chez le chien, des anomalies rénales et gastro‑intesti­nalesont été observées pour des expositions élevées.

L'étoricoxib n'a pas été tératogène dans les études de reproductionef­fectuées chez le rat à 15 mg/kg/jour (ce qui représente environ 1,5 foisla dose quotidienne chez l'homme [90 mg] sur la base d’une expositionsys­témique). Chez le lapin, une augmentation des malformationscar­diovasculaires liée au traitement a été observée pour des niveauxd'exposition inférieurs à l'exposition clinique à la dose thérapeutique­quotidienne chez l'homme (90 mg). Cependant, aucune malformation fœtaleexterne ou du squelette liée au traitement n'a été observée. Chez le rat etle lapin, il y a eu une augmentation liée à la dose des pertes embryonnairesaprès la nidation pour des expositions supérieures ou égales à 1,5 foisl'expo­sition chez l'homme (voir rubriques 4.3 et 4.6).

L'étoricoxib est excrété dans le lait des rates allaitantes à desconcentrations environ deux fois celles du plasma. Le poids des jeunes rats adiminué lorsqu'ils ont été nourris par des mères ayant reçu del'étoricoxib pendant l'allaitement.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Cellulose microcristalline

Hydrogénophosphate de calcium

Croscarmellose sodique

Stéarate de magnésium

Pelliculage :

Poly(alcool vinylique) (E1203)

Dioxyde de titane (E171)

Monostéarate de glycérol (E471)

Laque aluminique d’indigotine (E132)

Oxyde de fer jaune (E172).

Talc (E553b)

Laurylsulfate de sodium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 7, 14, 20, 28, 30, 50, 98 et 100 comprimés pelliculés sousplaquettes (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Sans objet.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 952 5 6 : 7 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 952 6 3 : 14 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 952 8 7 : 20 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 952 9 4 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 300 953 0 0 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 550 336 0 8 : 50 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 550 336 2 2 : 98 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 550 336 3 9 : 100 comprimés pelliculés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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