ETORICOXIB MYLAN 30 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ETORICOXIB MYLAN 30 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 30 mg d’étoricoxib.

Excipients à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé contient 0,80 mg de lactose (sous formemonohydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé bleu-vert, rond, biconvexe, à bord biseauté, gravé «E » d’un côté et « 30 » de l’autre et d’un diamètre approximatif de6,5 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

ETORICOXIB MYLAN est indiqué chez les adultes et les adolescents âgés deplus de 16 ans comme traitement symptomatique de l’arthrose.

La décision de prescrire un inhibiteur sélectif de la COX-2 doit êtrebasée sur l’évaluation de l’ensemble des risques spécifiques à chaquepatient (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

En raison de l’augmentation possible des risques cardiovasculaires del’étoricoxib avec la dose et la durée de traitement, ce médicament doitêtre prescrit à la dose minimale journalière efficace pendant la période laplus courte possible. La nécessité du traitement symptomatique et sonefficacité thérapeutique pour le patient devront être réévaluéespéri­odiquement, en particulier chez les patients atteints d’arthrose (voirrubriques 4.3, 4.4, 4.8 et 5.1).

La dose recommandée est de 30 mg une fois par jour. Chez certains patients,lorsque le soulagement des symptômes est insuffisant, une augmentation de ladose à 60 mg une fois par jour peut améliorer l'efficacité. En l'absenced'amé­lioration du bénéfice thérapeutique, d'autres traitements doivent êtreenvisagés.

Des doses supérieures à celles recommandées n’ont pas, soit démontréd’effi­cacité supplémentaire, soit été étudiées. Par conséquent, dansl’arthrose, la dose de 60 mg une fois par jour ne sera pas dépassée.

Populations particulières

Sujet âgé

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez le sujet âgé.Comme avec d'autres médicaments, la prudence est requise chez les patientsâgés (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Chez les patients ayant une atteinte hépatique légère (score de Child-Pughde 5 à 6), la dose de 60 mg une fois par jour ne sera pas dépassée. Chezles patients ayant une atteinte hépatique modérée (score de Child-Pugh de7 à 9), la dose de 30 mg une fois par jour ne sera pas dépassée.

L’expérience clinique est particulièrement limitée chez les patientsayant une atteinte hépatique modérée et la prudence est recommandée. Iln’y a aucune expérience clinique chez les patients ayant une atteintehépatique sévère (score de Child-Pugh ≥ 10) ; par conséquent,l’u­tilisation de ce médicament est contre-indiquée chez ces patients (voirrubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients ayantune clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min (voir rubrique 5.2).L’utilisation d’étoricoxib est contre-indiquée chez les patients ayant uneclairance de la créatinine < 30 ml/min (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Population pédiatrique

L’étoricoxib est contre-indiqué chez l’enfant et l’adolescent demoins de 16 ans (voir rubrique 4.3).

ETORICOXIB MYLAN est administré par voie orale et peut être pris avec ousans aliments. L'effet du médicament apparait plus rapidement si l'étoricoxibest pris sans aliments. Ceci est à prendre en compte lorsqu'un soulagementrapide est nécessaire.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Ulcère peptique évolutif ou saignement gastro-intestinal (GI).

· Antécédents de bronchospasme, de rhinite aiguë, de polypes nasaux,d’œdème de Quincke, d’urticaire ou de réactions de type allergiquedéclen­chés par la prise d’acide acétylsalicylique ou la prise d’AINS ycompris les inhibiteurs de la COX-2 (cyclo-oxygénase-2).

· Grossesse et allaitement (voir rubriques 4.6 et 5.3).

· Insuffisance hépatique sévère (albumine sérique < 25 g/l ou scorede Child-Pugh ≥ 10).

· Clairance de la créatinine estimée < 30 ml/min.

· Enfants et adolescents de moins de 16 ans.

· Maladie inflammatoire de l'intestin.

· Insuffisance cardiaque congestive (NYHA II-IV).

· Hypertension artérielle non convenablement contrôlée et dont lesvaleurs sont, de façon persistante, supérieures à 140/90 mmHg.

· Cardiopathie ischémique avérée, artériopathie périphérique et/ouantécédent d’accident vasculaire cérébral.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des complications gastro-intestinales hautes [perforations, ulcères ouhémorragies (PUH)], dont certaines d'issue fatale, ont été observées chezdes patients traités par l'étoricoxib.

La prudence sera de rigueur chez les patients les plus à risque dedévelopper une complication gastro-intestinale avec les AINS : les sujetsâgés, les patients également traités par d'autres AINS ou par l'acideacétyl­salicylique, ou les patients ayant des antécédents de maladiegastro-intestinale, tels qu'ulcère et hémorragie.

Il existe une majoration du risque d'effets indésirables gastro-intestinaux(ul­cération gastro-intestinale ou autres complications gastro-intestinales)lor­sque l'étoricoxib est utilisé en association avec l'acideacétyl­salicylique (y compris à faible dose). Dans les essais cliniques à longterme, il n'a pas été démontré de différence significative en termes detolérance gastro-intestinale entre l'association « inhibiteurs sélectifs dela COX 2/acide acétylsalicylique » et l'association « AINS/acideacé­tylsalicylique » (voir rubrique 5.1).

En comparaison au placebo et à certains AINS, des essais cliniquessuggèrent que les médicaments de la classe des inhibiteurs sélectifs de laCOX-2 peuvent être associés à un risque d'événements cardiovascula­iresthromboti­ques (en particulier infarctus du myocarde et accident vasculairecéré­bral). En raison de l'augmentation possible des risques cardiovascula­iresavec la dose utilisée d'étoricoxib et la durée de traitement, ce médicamentdoit être prescrit à la dose minimale journalière efficace pendant lapériode la plus courte possible. La nécessité du traitement symptomatique etson efficacité thérapeutique pour le patient devront être réévaluéespéri­odiquement, en particulier chez les patients atteints d'arthrose (voirrubriques 4.2, 4.3, 4.8 et 5.1).

Les patients présentant des facteurs de risque spécifiques aux pathologiescar­diovasculaires (par exemple, hypertension artérielle, hyperlipidémi­e,diabète, tabagisme) ne devront être traités par l'étoricoxib qu'après uneévaluation attentive du rapport bénéfice / risque (voir rubrique 5.1).

En raison de leur absence d'effet antiplaquettaire, les inhibiteurssé­lectifs de la COX-2 ne peuvent se substituer à l'acide acétylsalicyli­quedans la prévention des maladies cardiovasculaires thromboemboliques.

Par conséquent, les traitements antiagrégants plaquettaires ne doivent pasêtre arrêtés (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Les prostaglandines rénales peuvent jouer un rôle compensateur dans lemaintien de la perfusion rénale. De ce fait, en cas de détérioration de lafonction rénale, l'administration d'étoricoxib peut entraîner une diminutionde la synthèse des prostaglandines et secondairement du débit sanguin rénal,provoquant une insuffisance rénale. Les patients les plus exposés sont ceuxchez lesquels préexistent une altération significative de la fonction rénale,une insuffisance cardiaque non compensée ou une cirrhose. Chez ces sujets, unesurveillance de la fonction rénale doit être envisagée.

Comme avec d'autres médicaments connus pour inhiber la synthèse desprostaglandines, une rétention hydrique, des œdèmes et une hypertensionar­térielle ont été observés chez des patients traités par l'étoricoxib.Tous les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris l'étoricoxib,pe­uvent être associés à la survenue ou à la réapparition d'une insuffisancecar­diaque congestive. Pour plus d'information concernant la relation effet /dose, voir rubrique 5.1.

L'étoricoxib devra être administré avec précaution chez les patientsayant des antécédents d'insuffisance cardiaque, de dysfonctionne­mentventricula­ire gauche, ou d'hypertension artérielle et chez les patients ayantdes œdèmes préexistants quelle qu'en soit l'origine. Des mesures appropriéesseront prises et l'arrêt du traitement par l'étoricoxib doit être envisagés'il existe des signes cliniques d'une quelconque détérioration fonctionnellede l'état de ces patients.

L'étoricoxib, en particulier à dose élevée, peut être associé à unehypertension artérielle plus fréquente et plus sévère qu'avec d'autres AINSet inhibiteurs sélectifs de la COX-2. Par conséquent, toute hypertensionar­térielle devra être contrôlée avant de débuter un traitement parl'étoricoxib (voir rubrique 4.3) et une attention particulière sera portée àsa surveillance pendant le traitement. La pression artérielle sera contrôléedans les deux semaines suivant le début du traitement et régulièrement par lasuite. En cas d'augmentation significative, un autre traitement doit êtreenvisagé.

Des élévations (approximativement égales ou supérieures à trois fois lalimite supérieure de la normale) de l'alanine aminotransférase (ALAT) et/ouaspartate aminotransférase (ASAT) ont été rapportées chez environ 1 % despatients au cours des études cliniques réalisées avec l'étoricoxib à 30,60 et 90 mg par jour pendant une période allant jusqu'à un an.

En cas de symptômes et/ou de signes évocateurs d'atteinte hépatique ou encas d'anomalies des tests fonctionnels hépatiques, la surveillance de cespatients est de rigueur. En cas de survenue de signes d'insuffisance hépatique,ou lorsque les élévations (trois fois la limite supérieure de la normale) destests évaluant la fonction hépatique sont persistantes, le traitement parl'étoricoxib doit être arrêté.

Au cours du traitement, des mesures appropriées seront prises et l'arrêt dutraitement par l'étoricoxib envisagé s'il existe une quelconquedété­rioration fonctionnelle d'un des organes sus-mentionnés. Une surveillancemé­dicale appropriée doit être effectuée lors de l'utilisation d'étoricoxibchez le sujet âgé et chez les patients ayant une atteinte rénale, hépatiqueou cardiaque.

Chez les patients déshydratés, l'instauration d'un traitement parl'étoricoxib sera effectuée avec prudence. Le cas échéant, il est conseilléde réhydrater les patients avant de débuter tout traitement parl'étoricoxib.

Des réactions cutanées graves, dont certaines d'issue fatale, incluant ladermatite exfoliative, le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyseépider­mique toxique (syndrome de Lyell), ont été très rarement rapportéesen association avec l'utilisation d'AINS et de certains inhibiteurs sélectifsde la COX-2. Ces observations ont été faites au cours de la surveillanceaprès commercialisation (voir rubrique 4.8). Le risque de survenue de cesévénements indésirables semble être plus élevé en début de traitement,l'ap­parition de ces effets se situant dans la majorité des cas au cours dupremier mois de traitement. De graves réactions d'hypersensibi­lité(anaphyla­xie et œdème de Quincke) ont été rapportées chez des patientsrecevant de l'étoricoxib (voir rubrique 4.8). Certains inhibiteurs sélectifsde la COX-2 ont été associés à un risque accru de réactions cutanées chezles patients ayant des antécédents d'allergie médicamenteuse. L'étoricoxibdoit être arrêté dès les premiers signes de rash cutané, de lésions desmuqueuses, ou de tout autre signe d'hypersensibilité.

L'étoricoxib peut masquer une fièvre et d'autres signes d'inflammation.

La prudence sera de rigueur en cas de co-administration de l'étoricoxib avecla warfarine ou avec d'autres anticoagulants oraux (voir rubrique 4.5).

L'utilisation de l'étoricoxib, comme celle de tout autre médicament connupour inhiber la synthèse de la cyclo-oxygénase et des prostaglandines, n'estpas recommandée chez les femmes envisageant une grossesse (voir rubriques 4.6,5.1 et 5.3).

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Anticoagulants oraux : chez des sujets stabilisés traités au long cours parla warfarine, l’administration de 120 mg/jour d’étoricoxib s’estaccompagnée d’une augmentation d’environ 13 % du temps de Quick expriméen rapport international normalisé (RIN). Par conséquent, le temps de Quickexprimé en RIN des patients recevant des anticoagulants oraux sera étroitementsur­veillé, particulièrement pendant les tout premiers jours del’instauration du traitement par l’étoricoxib ou lors d’un changement deposologie (voir rubrique 4.4).

Diurétiques, IEC et antagonistes de l’angiotensine II : les AINS peuventréduire l'effet des diurétiques et d’autres médicaments antihypertense­urs.Chez certains patients ayant une fonction rénale altérée (par exemple :patients déshydratés ou sujets âgés présentant une insuffisance rénale),la coadministration d'un IEC ou d’un antagoniste de l’angiotensine II etd’un inhibiteur de la cyclo‑oxygénase peut entraîner une augmentation dela détérioration de la fonction rénale pouvant aller jusqu’à uneéventuelle insuffisance rénale aiguë, habituellement réversible. Cesinteractions seront prises en compte chez les patients traités de façonconcomitante par étoricoxib et IEC ou antagoniste de l’angiotensine II. Parconséquent, ces traitements seront associés avec prudence, surtout chez lesujet âgé. Les patients devront être correctement hydratés et la fonctionrénale devra être surveillée après l’instauration du traitementcon­comitant, puis de façon périodique.

Acide acétylsalicylique : dans une étude chez des sujets sains, àl’état d’équilibre, l’administration de 120 mg d’étoricoxib par journ’a pas eu d’effet sur l’activité antiplaquettaire de l’acideacétyl­salicylique (81 mg une fois par jour). L’étoricoxib peut êtreadministré en même temps que l’acide acétylsalicylique aux doses utiliséesen prévention cardiovasculaire (faibles doses d’acide acétylsalicyli­que).Cependan­t, l’administration concomitante de faibles doses d’acideacétyl­salicylique et d’étoricoxib peut entraîner une fréquence accrued’ulcérations gastrointestinales ou d’autres complications, comparée àl’utilisation d’étoricoxib seul. L’administration concomitanted’é­toricoxib et de doses d’acide acétylsalicylique supérieures à cellesutilisées en prévention cardiovasculaire ou avec d’autres AINS estdéconseillée (voir rubriques 5.1 et 4.4).

Ciclosporine et tacrolimus : bien que cette interaction n’ait pas eteetudiee avec l’etoricoxib, la co-administration de ciclosporine ou detacrolimus avec tout AINS peut augmenter l'effet nephrotoxique de laciclosporine ou du tacrolimus. La fonction renale sera surveillee en casd'utilisation concomitante de l’etoricoxib avec l'un de ces medicaments.

Effet de l’étoricoxib sur la pharmacocinétique d’autresmédicaments

Lithium : les AINS diminuent l’excrétion rénale du lithium et parconséquent augmentent les taux plasmatiques du lithium. Si nécessaire,con­trôler étroitement la lithémie et adapter la posologie du lithium pendantl’asso­ciation et à l’arrêt de l’AINS.

Méthotrexate : deux études ont évalué les effets de 60, 90 ou 120 mgd’étoricoxib administré une fois par jour pendant sept jours chez despatients atteints de polyarthrite rhumatoïde recevant des doses deméthotrexate de 7,5 à 20 mg une fois par semaine. L’étoricoxib aux dosesde 60 mg et 90 mg n’a pas eu d’effet sur les concentrations plasmatiquesdu méthotrexate ou sur la clairance rénale. Dans une étude, l’étoricoxibà la dose de 120 mg n’a pas eu d’effet sur les concentrations plasmatiquesde méthotrexate, ni sur la clairance rénale alors que dans une autre étude,l’étoricoxib à la dose de 120 mg a entraîné une augmentation desconcentrations plasmatiques du méthotrexate de 28 % et a diminué la clairancerénale du méthotrexate de 13 %. Une surveillance adéquate de la toxicité duméthotrexate est recommandée lorsque l’étoricoxib et le méthotrexate sontadministrés de façon concomitante.

Contraceptifs oraux : l'étoricoxib 60 mg, administré pendant 21 joursavec un contraceptif oral contenant 35 microgrammes d’éthinyl-estradiol (EE)et 0,5 à 1 mg de noréthindrone, a augmenté l’ASC0–24h à l’étatd’équilibre de l’EE de 37 %. L'étoricoxib 120 mg administré avec lemême contraceptif oral, de manière concomitante, ou avec un intervalle de12 heures, a augmenté l’ASC0–24h à l’état d’équilibre de l’EE de50 à 60 %. Cette augmentation de la concentration d’EE doit être prise encompte lors du choix d’un contraceptif oral approprié, en cas de traitementpar l’étoricoxib. L’exposition plus importante à l’EE peut augmenterl’in­cidence d’événements indésirables associés aux contraceptifs oraux(par exemple : événements thrombo‑emboliques veineux chez les femmes àrisque).

Traitement Hormonal Substitutif (THS) : l’administration d’étoricoxib120 mg et d’un traitement hormonal substitutif avec des œstrogènessul­foconjugués équins à la dose de 0,625 mg pendant 28 jours, a augmentéla moyenne de l’ASC0–24h à l’état d’équilibre de l’estrone nonconjugué (41 %), du composé équin (76 %), et du 17-β-estradiol (22 %).L’effet des doses recommandées d’étoricoxib (30, 60 et 90 mg) n’a pasété étudié au long cours. Les effets d’étoricoxib 120 mg surl’exposition (ASC0–24h) de ces composés œstrogéniques ont représentémoins de la moitié de ceux observés lorsque les œstrogènes sulfoconjugué­séquins sont administrés seuls en augmentant la dose de 0,625 mg à 1,25 mg.La conséquence clinique de ces augmentations est inconnue, et des dosessupérieures d’œstrogènes sulfoconjugués équins n’ont pas étéétudiées en association avec l’étoricoxib. Ces augmentations de laconcentration en œstrogènes doivent être prises en considération lors duchoix d’un traitement hormonal de la ménopause en cas de traitement parl’étoricoxib, car l’augmentation de l’exposition aux œstrogènespourrait accroître le risque d’effets indésirables associés au THS.

Prednisone/pred­nisolone : dans des études d’interaction­smédicamenteu­ses, l’étoricoxib n’a pas eu d’effet cliniquement importantsur les paramètres pharmacocinétiques de la prednisone/pred­nisolone.

Digoxine : l’étoricoxib 120 mg administré une fois par jour pendant10 jours à des volontaires sains n’a pas modifié l’ASC0–24h plasmatiqueà l’état d’équilibre, ni l’élimination rénale de la digoxine. Uneaugmentation de la Cmax de la digoxine (environ 33 %) a été observée. Cetteaugmentation n’est généralement pas importante pour la plupart des patients.Cependant, les patients ayant des facteurs de risque favorisant la toxicité dela digoxine seront surveillés pour cette raison lorsque l’étoricoxib et ladigoxine sont administrés de façon concomitante.

Effet de l’étoricoxib sur les médicaments métabolisés par dessulfotransfé­rases

L’étoricoxib est un inhibiteur de l’activité des sulfotransféra­seshumaines, en particulier SULT1E1, et a entraîné une augmentation desconcentrations plasmatiques sériques de l’éthinyl‑estra­diol. Comme lesconnaissances sur les effets de multiples sulfotransférases sont actuellementli­mitées et que les conséquences cliniques pour de nombreux médicaments sontencore en cours d’évaluation, il peut être prudent de prendre desprécautions lorsque l’étoricoxib est administré de façon simultanée avecd’autres médicaments métabolisés principalement par des sulfotransféra­seshumaines (par exemple : salbutamol par voie orale et minoxidil).

Effet de l’étoricoxib sur les médicaments métabolisés par desisoenzymes du CYP

Sur la base d’études in vitro, une inhibition des cytochromes P450 (CYP)1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4 par l’étoricoxib n’est pas attendue. Dansune étude effectuée chez des sujets sains, l’administration quotidienned’é­toricoxib 120 mg n’a pas entraîné d’altération de l’activitéhépatique du CYP3A4 évaluée par le test respiratoire àl’érythromycine.

Effets d’autres médicaments sur la pharmacocinétique del’étoricoxib

La voie métabolique principale de l’étoricoxib est dépendante desenzymes du CYP. Le CYP3A4 semble contribuer au métabolisme de l’étoricoxibin vivo. Des études in vitro indiquent que les CYP 2D6, 2C9, 1A2 et 2C19peuvent aussi catalyser la voie métabolique principale, mais leur importancequan­titative n’a pas été étudiée in vivo.

Kétoconazole : le kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4,administré à 400 mg une fois par jour pendant 11 jours à des volontairessains n’a pas eu d’effet cliniquement important sur les paramètresphar­macocinétiques d’une dose unique de 60 mg d’étoricoxib (augmentationde 43 % de l’ASC).

Voriconazole et miconazole : la co-administration de voriconazole par voieorale ou de miconazole gel buccal à usage local, inhibiteurs puissants duCYP3A4, et d'étoricoxib entraîne une légère augmentation de l'exposition àl'étoricoxib mais n'est pas considérée comme cliniquement significatived'a­près les données publiées.

Rifampicine : la co-administration d’étoricoxib et de rifampicine, unpuissant inducteur des enzymes du CYP, a entraîné une diminution de 65 % desconcentrations plasmatiques de l’étoricoxib. Cette interaction peutentraîner une récurrence des symptômes en cas de co-administration avec larifampicine. Bien que cette information puisse suggérer l’intérêtd’au­gmenter la dose, des doses d’étoricoxib plus élevées que cellementionnée pour l’arthrose n’ont pas été étudiées en association avecla rifampicine ; par conséquent, elles ne sont pas recommandées (voirrubrique 4.2).

Antiacides : les antiacides n’entraînent pas de modifications cliniquementper­tinentes des paramètres pharmacocinétiques de l’étoricoxib.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe aucune donnée clinique chez les femmes enceintes exposées àl’étoricoxib. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur lareproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour la femme enceinten'est pas connu.

Comme les autres médicaments inhibant la synthèse des prostaglandines,l’é­toricoxib peut entraîner une inertie utérine et une fermetureprématurée du canal artériel pendant le dernier trimestre. L’utilisation­d’étoricoxib est contre-indiquée pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).En cas de survenue d’une grossesse pendant le traitement, l’étoricoxib seraarrêté.

Le passage de l’étoricoxib dans le lait maternel humain n’est pas connu.L’étoricoxib est excrété dans le lait des rates allaitantes. Les femmes quiprennent de l’étoricoxib ne doivent pas allaiter (voir rubriques4.3 et 5­.3).

L’utilisation d’étoricoxib, comme tout médicament connu pour inhiber laCOX-2, n’est pas recommandée chez les femmes envisageant une grossesse.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les patients présentant des étourdissements, des vertiges ou une somnolenceau cours du traitement par l’étoricoxib doivent s’abstenir de conduire oud’utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Dans les essais cliniques, la sécurité d’emploi de l’étoricoxib aété évaluée chez 9 295 sujets, dont 6 757 atteints d’arthrose, depolyarthrite rhumatoïde (PR), de lombalgies chroniques basses ou despondylarthrite ankylosante (environ 600 patients atteints d’arthrose ou dePR ont été traités pendant un an ou plus).

Dans un programme évaluant la sécurité cardiovasculaire à partir desrésultats poolés de trois études contrôlées versus comparateur actif,17 412 p­atients présentant une arthrose ou une PR ont été traités parl’étoricoxib (60 ou 90 mg) pendant une durée moyenne d’environ 18 mois.Les données de sécurité et les détails de ce programme sont présentés enrubrique 5.1.

Dans des études cliniques portant sur la douleur dentaire aiguëpost-opératoire après chirurgie et incluant 614 patients traités parétoricoxib (90 mg ou 120 mg), le profil des événements indésirables dansces études a été, de façon générale, similaire à celui rapporté dans lesétudes combinées portant sur l'arthrose, la PR et les lombalgies chroniquesbasses.

Les événements indésirables suivants ont été rapportés avec uneincidence supérieure à celle du placebo lors des études cliniques, chez despatients atteints d’arthrose, de PR, de lombalgies chroniques basses ou despondylarthrite ankylosante traités par l’étoricoxib 30 mg, 60 mg ou90 mg jusqu’à la dose recommandée pendant une période allant jusqu’à12 semaines, dans les études du Programme MEDAL pendant une période allantjusqu’à 3,5 ans, dans les études de courte durée portant sur la douleuraiguë pendant une période allant jusqu’à 7 jours ainsi que depuis la misesur le marché du médicament (voir tableau 1) :

Tableau 1

Les effets indésirables graves suivants ont été rapportés en associationavec l’utilisation d’AINS et ne peuvent être exclus pour l’étoricoxib :néphrotoxicité y compris néphrite interstitielle et syndromenéphro­tique.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Au cours des études cliniques, l'administration de doses uniquesd'étoricoxib allant jusqu'à 500 mg et de doses multiples allant jusqu'à150 mg par jour pendant 21 jours, n'a pas entraîné de toxicitésigni­ficative. Des cas de surdosage aigu ont été rapportés avecl'étoricoxib, bien que, dans la plupart des cas, aucun effet indésirable n'aitété rapporté. Les effets indésirables les plus fréquemment observésétaient cohérents avec le profil de sécurité de l'étoricoxib (par exemple,effets gastro-intestinaux, effets cardio-rénaux).

En cas de surdosage, il est raisonnable de recourir aux mesures de prise encharge habituelles, par exemple évacuation gastrique de la substance nonabsorbée, surveillance clinique et, si nécessaire, traitementsym­ptomatique.

L'étoricoxib n'est pas dialysable par hémodialyse ; la possibilité dedialyser l'étoricoxib par dialyse péritonéale n'est pas connue.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : anti-inflammatoires et antirhumatismau­x,non stéroïdiens, coxibs, code ATC : M01AH05.

Aux doses thérapeutiques, l’étoricoxib par voie orale est un inhibiteursélectif de la cyclo-oxygénase-2 (COX-2).

Au cours des études de pharmacologie clinique, l'étoricoxib a entraînéune inhibition dose-dépendante de la COX-2, sans inhibition de la COX-1, à desdoses allant jusqu’à 150 mg par jour. L’étoricoxib n’a pas inhibé lasynthèse des prostaglandines gastriques et n’a pas eu d’effet sur lafonction plaquettaire.

La cyclo-oxygénase est responsable de la synthèse des prostaglandines. Deuxisoformes, la COX-1 et la COX-2 ont été identifiées. La COX-2 estl’isoforme de l’enzyme induite par des stimuli pro-inflammatoires, et estsupposée être principalement responsable de la synthèse des médiateurspros­tanoïdes de la douleur, de l’inflammation et de la fièvre. La COX-2 estégalement impliquée dans l’ovulation, l'implantation et la fermeture ducanal artériel, la régulation de la fonction rénale et certaines fonctions dusystème nerveux central (induction de la fièvre, perception de la douleur etfonction cognitive). Elle pourrait jouer également un rôle dans lacicatrisation de l’ulcère. La COX-2 a été identifiée dans les tissussitués autour de l'ulcère gastrique chez l’homme, mais son implication dansla cicatrisation de l’ulcère n’a pas été établie.

Efficacité

Chez des patients atteints d'arthrose, l’étoricoxib 60 mg une fois parjour a entraîné une diminution significative de la douleur et uneamélioration de l’état de la maladie évalué par le patient. Ces effetsbénéfiques ont été observés dès le deuxième jour de traitement et se sontmaintenus jusqu’à 52 semaines. Des études réalisées avec l'étoricoxib30 mg une fois par jour ont mis en évidence une efficacité supérieure àcelle du placebo sur une période de 12 semaines de traitement (critèresd'éva­luation similaires aux études ci-dessus). Dans une étude de recherche dedose, l'étoricoxib 60 mg a démontré une amélioration significative­mentsupérieure à celle obtenue avec la dose de 30 mg sur les 3 principauxcritères de jugement, pendant les 6 semaines de traitement. La dose de 30 mgn'a pas été étudiée dans l'arthrose de la main.

Programme MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term[Programme international au long cours de l'étoricoxib et du diclofénac dansl'arthrite])

Le Programme MEDAL représente l'évaluation prospective de la tolérancecardio-vasculaire (CV) à partir des résultats poolés de trois étudesrandomisées, en double-aveugle, contrôlées versus comparateur actif, que sontles études MEDAL, EDGE et EDGE II.

L'étude MEDAL était une étude ayant comme critère d'évaluation le suivide la sécurité CV, menée chez 17 804 patients atteints d'arthrose et5 700 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), traités parl'étoricoxib 60 mg (arthrose) ou 90 mg (arthrose et PR), ou le diclofénac150 mg par jour sur une période moyenne de 20,3 mois (maximum 42,3 mois,médiane 21,3 mois). Dans cette étude, seuls les événements indésirablesgraves et les arrêts de traitement pour événements indésirables étaientrapportés.

Les études EDGE et EDGE II ont comparé la tolérance gastro-intestinale del'étoricoxib à celle du diclofénac. L'étude EDGE a inclus 7 111 patientsat­teints d'arthrose traités par une dose de 90 mg par jour d'étoricoxib(1,5 fo­is la dose recommandée dans l'arthrose) ou 150 mg par jour dediclofénac pendant une période moyenne de 9,1 mois (maximum 16,6 mois,médiane 11,4 mois). L'étude EDGE II a inclus 4 086 patients atteints de PRtraités par l'étoricoxib 90 mg/jour ou par le diclofénac 150 mg/jourpendant une période moyenne de 19,2 mois (maximum 33,1 mois, médiane24 mois).

Dans le programme MEDAL, 34 701 patients atteints d'arthrose ou de PR ontété traités pendant une période moyenne de 17,9 mois (maximum 42,3 mois,médiane 16,3 mois), avec environ 12 800 patients traités pendant plus de24 mois. Les patients inclus dans le programme présentaient à l'inclusion denombreux facteurs de risque cardio-vasculaires et gastro-intestinaux. Lespatients avec un infarctus du myocarde récent, un pontage aorto-coronarien ouune intervention coronaire percutanée au cours des 6 mois précédantl'in­clusion étaient exclus. L'utilisation de médicaments gastro-protecteurs etd'aspirine à faible dose était autorisée pendant les études.

Sécurité d'emploi globale :

Il n'y a pas eu de différence significative entre l'étoricoxib et lediclofénac en ce qui concerne le taux d'événements cardio-vasculairesthrom­botiques. Les événements indésirables cardio-rénaux ont été observésplus fréquemment avec l'étoricoxib qu'avec le diclofénac, et cet effet étaitdose-dépendant (voir les résultats spécifiques ci-après). Les événementsindé­sirables gastro-intestinaux et hépatiques ont été observés avec unefréquence significativement plus élevée avec le diclofénac qu'avecl'étori­coxib. L'incidence des événements indésirables dans les études EDGEet EDGE II et des événements indésirables considérés comme graves ou ayantentraîné une sortie de l'étude MEDAL était plus élevée avec l'étoricoxibqu'avec le diclofénac.

Résultats de sécurité cardio-vasculaire :

Le taux d'événements indésirables graves cardio-vasculaires thrombotiquesob­jectivés (comprenant les événements indésirables cardiaques, vasculairescé­rébraux et vasculaires périphériques) a été comparable entrel'étoricoxib et le diclofénac ; les données sont résumées dans le tableauci-après. Il n'y a eu aucune différence statistiquement significative­concernant les taux d'événements thrombotiques entre l'étoricoxib et lediclofénac dans tous les sous-groupes analysés, y compris les différentesca­tégories de patients en fonction du risque cardio-vasculaire initial. Lerisque relatif d'événements indésirables graves cardio-vasculairesthrom­botiques objectivés a été similaire entre l'étoricoxib 60 mg ou 90 mget le diclofénac 150 mg pris séparément.

La mortalité CV, ainsi que la mortalité globale, ont été similaires entreles groupes de traitement par l'étoricoxib et par le diclofénac.

Evénements cardiorénaux :

Environ 50 % des patients inclus dans l'étude MEDAL avaient un antécédentd'hy­pertension artérielle à l'inclusion. Au cours de l'étude, l'incidence desarrêts de traitement en raison d'événements indésirables dus à unehypertension artérielle a été statistiquement significativement plus élevéeavec l'étoricoxib qu'avec le diclofénac. L'incidence des événementsindé­sirables dus à une insuffisance cardiaque congestive (arrêts detraitement et événements graves) a été similaire avec l'étoricoxib 60 mgcomparée au diclofénac 150 mg mais a été supérieure avec l'étoricoxib90 mg comparée au diclofénac 150 mg (statistiquement significative pourl'étoricoxib 90 mg par rapport au diclofénac 150 mg dans le groupe depatients atteints d'arthrose de MEDAL). L'incidence des événementsindé­sirables dus à une insuffisance cardiaque congestive objectivée(évé­nements graves et ayant entraîné une hospitalisation ou une consultationdans un service d'urgence) n'a pas été significativement plus élevée avecl'étoricoxib qu'avec le diclofénac 150 mg, et cet effet étaitdose-dépendant. L'incidence des arrêts de traitement en raison d'événementsin­désirables dus à un œdème a été plus élevée avec l'étoricoxib qu'avecle diclofénac 150 mg et cet effet était dose-dépendant (statistiquemen­tsignificatif pour l'étoricoxib 90 mg mais pas pour l'étoricoxib 60 mg).

Les résultats cardiorénaux des études EDGE et EDGE II ont été cohérentsavec ceux décrits dans l'étude MEDAL.

Dans les études individuelles du programme MEDAL, concernant l'étoricoxib(60 mg ou 90 mg), l'incidence absolue d'arrêts de traitement dans chaquegroupe de traitement était au plus de 2,6 % pour l'hypertension artérielle,1,9 % pour l'œdème et 1,1 % pour l'insuffisance cardiaque congestive, avecdes taux d'arrêts de traitement plus élevés avec l'étoricoxib 90 mg qu'avecl'étoricoxib 60 mg.

Résultats de tolérance gastro-intestinale du programme MEDAL :

Un taux significativement plus faible d'arrêts de traitement pourévénement indésirable gastro-intestinal (par exemple, dyspepsie, douleursabdomi­nales, ulcère) a été observé avec l'étoricoxib comparé audiclofénac dans chacune des trois études composant le Programme MEDAL. Lestaux d'arrêts de traitement en raison d'événements indésirablesgastro-intestinaux pour 100 patient-années sur la période totale de l'étudeont été les suivants : 3,23 pour l'étoricoxib et 4,96 pour le diclofénacdans l'étude MEDAL ; 9,12 pour l'étoricoxib et 12,28 pour le diclofénacdans l'étude EDGE ; et 3,71 pour l'étoricoxib et 4,81 pour le diclofénacdans l'étude EDGE II.

Résultats de sécurité gastro-intestinale du programme MEDAL :

L'ensemble des événements digestifs hauts ont été définis comme lesperforations, les ulcères et les saignements. Le sous-groupe de l'ensemble desévénements digestifs hauts considérés comme compliqués a inclus lesperforations, les obstructions et les saignements compliqués ; le sous-groupedes événements digestifs hauts considérés comme non compliqués a inclus lessaignements non compliqués et les ulcères non compliqués. Un tauxsignifica­tivement moins élevé d'événements digestifs hauts globaux a étéobservé avec l'étoricoxib comparé au diclofénac. Il n'y a pas eu dedifférence significative entre l'étoricoxib et le diclofénac concernant letaux d'événements compliqués. Pour le sous-groupe des événements digestifshauts hémorragiques (association des événements compliqués et noncompliqués), il n'y a pas eu de différence significative entre l'étoricoxibet le diclofénac.

Chez les patients prenant de façon concomitante de l'aspirine à faible dose(approxima­tivement 33 % des patients), le bénéfice de l'étoricoxib sur lesévénements digestifs hauts comparé au diclofénac n'était passtatistiquement significatif.

Les taux pour 100 patient-années d'événements indésirables digestifshauts objectivés compliqués et non compliqués (perforations, ulcères etsaignement (PUS) ont été de 0,67 (IC à 95 % 0,57 ; 0,77) avec l'étoricoxibet 0,97 (IC à 95 % 0,85 ; 1,10) avec le diclofénac, soit un risque relatif de0,69 (IC à 95 % 0,57 ; 0,83).

Les taux d'événements digestifs hauts objectivés chez les patients âgésont été évalués et la réduction la plus importante a été observée chezles patients de 75 ans et plus (respectivement 1,35 [IC à 95 % 0,94 ; 1,87]versus 2,78 [IC à 95 % 2,14 ; 3,56] événements pour 100 patient-annéesavec l'étoricoxib et le diclofénac).

Les taux des événements indésirables digestifs bas objectivés[per­forations de l'intestin grêle ou du côlon, obstructions ou hémorragies(POS)] n'ont pas été significativement différents entre l'étoricoxib et lediclofénac.

Résultats de sécurité hépatique du programme MEDAL :

En ce qui concerne les arrêts de traitement en raison d'événementsin­désirables hépatiques, l'étoricoxib a été associé à un tauxstatistiquement significativement plus faible que le diclofénac. Dans leprogramme MEDAL, 0,3 % des patients sous étoricoxib et 2,7 % des patientssous diclofénac ont arrêté le traitement en raison d'événementsin­désirables hépatiques. Le taux pour 100 patient-années a été de0,22 pour l'étoricoxib et de 1,84 pour le diclofénac (valeur de p <0,001 pour l'étoricoxib versus le diclofénac). Cependant, la plupart desévénements indésirables hépatiques dans le programme MEDAL n'étaient pasgraves.

Données supplémentaires de sécurité cardiovasculaire thrombotique :

Dans les études cliniques, à l'exception des études du programme MEDAL,environ 3 100 patients ont été traités par l’étoricoxib à une posologie³ 60 mg par jour, pendant 12 semaines ou plus. Aucune différence notablen’a été observée dans l’incidence des événements cardiovascula­iresthromboti­ques graves objectivés entre les patients recevant de l'étoricoxib àune posologie ≥ 60 mg, un placebo, ou des AINS autres que le naproxène.Cepen­dant, l’incidence de ces événements a été plus élevée chez lespatients recevant l'étoricoxib que chez ceux recevant le naproxène 500 mgdeux fois par jour. La différence d'activité antiplaquettaire entre certainsAINS inhibiteurs de la COX-1 et les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 peutavoir une conséquence clinique chez des patients ayant un risque de réactionsthrombo-emboliques. Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 réduisent laformation de prostacycline systémique (et par conséquent possiblementen­dothéliale) sans altérer le thromboxane plaquettaire. La pertinence cliniquede ces observations n'a pas été établie.

Données supplémentaires de sécurité gastro-intestinale :

Au cours de deux études endoscopiques en double aveugle d’une durée de12 semaines, l’incidence cumulée des ulcères gastroduodénaux a étésignificati­vement plus faible chez les patients traités par étoricoxib 120 mgune fois par jour que chez les patients traités soit par naproxène 500 mgdeux fois par jour, soit par ibuprofène 800 mg trois fois par jour.L’incidence des ulcères a été plus élevée sous étoricoxib que sousplacebo.

Etude de la fonction rénale chez le sujet âgé :

Une étude randomisée, en double-aveugle, contre placebo, en groupesparallèles, a évalué les effets d'un traitement de 15 jours d'étoricoxib(90 mg), de célécoxib (200 mg 2 fois/jour), de naproxène (500 mg2 fois/jour) et d’un placebo sur l'excrétion urinaire du sodium, la pressionartérielle, ainsi que sur d'autres paramètres de la fonction rénale. Cetteétude a été faite chez des sujets de 60 à 85 ans, placés sous un régimeapportant 200 mEq/jour de sodium. L’étoricoxib, le célécoxib, et lenaproxène ont eu des effets similaires sur l'excrétion urinaire du sodiumpendant les 2 semaines de traitement. Une augmentation de la pressionartérielle systolique a été observée avec tous les comparateurs actifs parrapport au placebo ; cependant l’étoricoxib a été associé à uneaugmentation statistiquement significative le 14ème jour par rapport aucélécoxib et au naproxène (variation moyenne de la pression artériellesys­tolique par rapport à la valeur initiale : étoricoxib 7,7 mmHg,célécoxib 2,4 mmHg, naproxène 3,6 mmHg).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Administré par voie orale, l'étoricoxib est bien absorbé. Labiodisponibilité absolue est d'environ 100 %. Après administration chez desadultes à jeun d'une dose de 120 mg, le pic de concentration plasmatique àl'état d'équilibre (moyenne géométrique Cmax = 3,6 µg/ml) a été observéaprès environ 1 heure (Tmax). La moyenne géométrique de l'aire sous lacourbe (ASC0–24h) a été de 37,8 µg.h/ml. Les paramètresphar­macocinétiques de l'étoricoxib sont linéaires pour l'intervalle des dosesthérapeutiques utilisées.

La prise de nourriture (repas riches en graisses) n'a pas eu d'effet surl'importance de l'absorption de l'étoricoxib après administration d'une dosede 120 mg. Le taux d'absorption a été modifié, entraînant une diminution de36 % de la Cmax et une augmentation de 2 heures du Tmax. Ces données ne sontpas considérées comme cliniquement significatives. Au cours des essaiscliniques, l'étoricoxib a été administré sans tenir compte de la prised'aliments.

La liaison de l'étoricoxib aux protéines plasmatiques chez l'homme estd'environ 92 %, à des concentrations de 0,05 à 5 µg/ml. Le volume dedistribution à l'état d'équilibre (Vdss) est d'environ 120 litres chezl'homme.

L'étoricoxib traverse la barrière placentaire chez le rat et le lapin,ainsi que la barrière hémato-encéphalique chez le rat.

L'étoricoxib est très largement métabolisé avec moins de 1% de la doseadministrée retrouvée sous forme inchangée dans les urines. La principalevoie métabolique pour former le dérivé 6'- hydroxyméthyl est catalysée pardes enzymes CYP. Le CYP3A4 semble contribuer au métabolisme de l'étoricoxib invivo. Des études in vitro indiquent que les CYP2D6, 2C9, 1A2 et 2C19 peuventaussi catalyser la voie métabolique principale, mais leur importancequan­titative n'a pas été étudiée in vivo.

Cinq métabolites ont été identifiés chez l'homme. Le principalmétabolite est le dérivé 6'-acide carboxylique de l'étoricoxib formé paroxydation supplémentaire du dérivé 6'-hydroxyméthyl. Ces principauxméta­bolites n'ont pas démontré d'activité mesurable ou n'ont démontréqu'une faible activité en tant qu'inhibiteurs de la COX-2. Aucun de cesmétabolites n'inhibe la COX-1.

Après administration d'une dose unique intraveineuse radiomarquée de 25 mgd'étoricoxib à des sujets sains, 70 % de la radioactivité a été retrouvéedans les urines et 20 % dans les fèces, principalement sous forme demétabolites. Moins de 2 % ont été retrouvés sous forme inchangée.

L'étoricoxib est presque exclusivement éliminé sous forme de métabolitespar voie rénale. A l'état d'équilibre, les concentrations d'étoricoxib sontatteintes en sept jours après l'administration de 120 mg une fois par jour,avec un rapport d'accumulation d'environ 2, ce qui correspond à une demi-vied'accumulation d'environ 22 heures. La clairance plasmatique est estimée àenviron 50 ml/min pour une dose intraveineuse de 25 mg.

Sujets âgés : les paramètres pharmacocinétiques chez le sujet âgé(65 ans ou plus) sont similaires à ceux du sujet jeune.

Sexe : les paramètres pharmacocinétiques de l'étoricoxib sont comparablesentre hommes et femmes.

Insuffisance hépatique : les patients ayant une atteinte hépatique légère(score de Child-Pugh de 5 à 6) ayant reçu 60 mg d'étoricoxib une fois parjour, ont eu une ASC moyenne d'environ 16 % supérieure à celle des sujetssains ayant reçu la même posologie. Les patients ayant une atteinte hépatiquemodérée (score de Child-Pugh de 7 à 9) ayant reçu une dose de 60 mgd'étoricoxib un jour sur deux ont eu une ASC moyenne semblable à celle dessujets sains ayant reçu 60 mg d'étoricoxib une fois par jour; l'étoricoxib30 mg administré une fois par jour n'a pas été étudié dans cettepopulation. Il n'y a pas de données cliniques ou pharmacocinétiques chez despatients ayant une atteinte hépatique sévère (score de Child-Pugh ≥ 10)(voir rubriques 4.2 et 4.3).

Insuffisance rénale : les paramètres pharmacocinétiques d'une dose uniquede 120 mg d'étoricoxib chez des patients ayant une insuffisance rénalemodérée à sévère et chez des patients en insuffisance rénale terminalesous hémodialyse n'ont pas été significativement différents de ceux dessujets sains. L'hémodialyse a contribué de façon négligeable àl'élimination (clairance sous dialyse d'environ 50 ml/min) (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Enfants : les paramètres pharmacocinétiques de l'étoricoxib chez lesenfants (âge < 12 ans) n'ont pas été étudiés.

Dans une étude pharmacocinétique (n = 16) menée chez des adolescents(âgés de 12 à 17 ans), les paramètres pharmacocinétiques des adolescentspesant de 40 à 60 kg ayant reçu 60 mg d'étoricoxib une fois par jour, etceux des adolescents ayant un poids > 60 kg ayant reçu 90 mg d'étoricoxibune fois par jour ont été similaires à ceux observés chez l'adulte ayantreçu 90 mg d'étoricoxib une fois par jour. La sécurité d'emploi etl'efficacité de l'étoricoxib administré à des enfants n'ont pas étéétablies (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études précliniques, l'étoricoxib ne s'est pas avérégénotoxique. L'étoricoxib n'a pas été carcinogène chez la souris. Des ratsont développé des adénomes hépatocellulaires et folliculaires thyroïdiensà des doses supérieures à 2 fois la dose thérapeutique quotidienne chezl'homme [90 mg] sur la base d'une exposition systémique obtenue paradministration quotidienne pendant environ deux ans. Les adénomeshépato­cellulaires et folliculaires thyroïdiens observés chez le rat sont uneconséquence spécifique à l'espèce due à l'induction des enzymes hépatiquesdu CYP chez le rat. L'étoricoxib n'a pas entraîné d'induction des enzymeshépatiques du CYP3A chez l'homme.

Chez le rat, la toxicité gastro-intestinale a augmenté avec la dose et ladurée de l'exposition. Dans une étude de toxicité de 14 semaines,l'é­toricoxib a provoqué des ulcères gastro-intestinaux pour des expositionssu­périeures à celles observées chez l'homme à la dose thérapeutique. Dansles études de toxicité de 53 et 106 semaines, des ulcèresgastro-intestinaux ont été également observés pour des expositionscom­parables à celles observées chez l'homme à la dose thérapeutique. Chez lechien, des anomalies rénales et gastro-intestinales ont été observées pourdes expositions élevées.

L'étoricoxib n'a pas été tératogène dans les études de reproductionef­fectuées chez le rat à 15 mg/kg/jour (ce qui représente environ 1,5 foisla dose quotidienne chez l'homme [90 mg] sur la base d'une expositionsys­témique). Chez le lapin, une augmentation des malformationscardio-vasculaires liée au traitement a été observée pour des niveauxd'exposition inférieurs à l'exposition clinique à la dose thérapeutique­quotidienne chez l'homme (90 mg). Cependant, aucune malformation fœtaleexterne ou du squelette liée au traitement n'a été observée. Chez le rat etle lapin, il y a eu une augmentation liée à la dose des pertes embryonnairesaprès la nidation pour des expositions supérieures ou égales à 1,5 foisl'expo­sition chez l'homme (voir rubriques 4.3 et 4.6).

L'étoricoxib est excrété dans le lait des rates allaitantes à desconcentrations environ deux fois celles du plasma. Le poids des jeunes rats adiminué lorsqu'ils ont été nourris par des mères ayant reçu del'étoricoxib pendant l'allaitement.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau :

Hydrogénophosphate de calcium, anhydre,

Cellulose microcristalline,

Croscarmellose sodique,

Silice colloïdale, anhydre,

Stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Hypromellose,

Lactose monohydraté,

Dioxyde de titane (E171),

Triacétine,

Cire de carnauba,

Bleu brillant FCF (E133),

Oxyde de fer noir (E172),

Oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri del'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes de 2, 5, 7, 14, 20, 28, 49 ou 98 comprimés pelliculés sousplaquettes, 28×1 comprimé pelliculé sous plaquettes ou 28 compriméspe­lliculés sous plaquettes avec semainier (OPA/Alu/PVC ou PVC/PVDC/Alu).

Flacon HDPE blanc, rond avec un bouchon en polypropylène (PP) contenant 28,100 ou 500 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 300 4 2 : 2 comprimés sous plaquette(OPA/A­luminium/PVC).

· 34009 300 300 5 9 : 5 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC).

· 34009 300 300 6 6 : 7 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC).

· 34009 300 300 8 0 : 14 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC).

· 34009 300 300 9 7 : 20 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC).

· 34009 300 301 0 3 : 28 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC).

· 34009 300 301 2 7 : 49 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC).

· 34009 300 301 5 8 : 28×1 comprimé sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC).

· 34009 300 301 7 2 : 28 comprimés sous plaquettes avec semainier(OPA/A­luminium/PVC).

· 34009 300 301 8 9 : 28 comprimés sous plaquettes avec semainier(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 300 302 0 2 : 28×1 comprimé sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 300 302 4 0 : 2 comprimés sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 34009 300 302 5 7 : 5 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 300 302 6 4 : 7 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 300 302 8 8 : 14 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 300 302 9 5 : 20 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 300 303 0 1 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 300 303 2 5 : 49 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 300 303 4 9 : Flacon (PEHD) de 28 comprimés.

· 34009 550 106 2 3 : 98 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC).

· 34009 550 106 9 2 : 98 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 550 107 1 5 : Flacon (PEHD) de 100 comprimés.

· 34009 550 697 9 9 : Flacon (PEHD) de 500 comprimés.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Retour en haut de la page