EVEROLIMUS MYLAN 10 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

EVEROLIMUS MYLAN 10 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 10 mg d’évérolimus.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé contient 295,8 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé blanc à blanc cassé, ovale et biconvexe (environ 16 × 8 mm),portant la mention « E9VS 10 » gravée sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Cancer du sein avancé avec récepteurs hormonaux positifs

EVEROLIMUS MYLAN, comprimé est indiqué dans le traitement du cancer du seinavancé avec récepteurs hormonaux positifs, HER2/neu négatif, en associationavec l’exémestane, chez les femmes ménopausées sans atteinte viscéralesympto­matique dès récidive ou progression de la maladie et précédemmenttra­itées par un inhibiteur non-stéroïdien de l'aromatase.

Tumeurs neuroendocrines d’origine pancréatique

EVEROLIMUS MYLAN, comprimé est indiqué dans le traitement de tumeursneuroen­docrines d’origine pancréatique non résécables ou métastatiquesbien ou moyennement différenciées avec progression de la maladie chezl’adulte.

Tumeurs neuroendocrines d’origine gastro-intestinale ou pulmonaire

EVEROLIMUS MYLAN, comprimé est indiqué dans le traitement de tumeursneuroen­docrines d’origine gastro-intestinale ou pulmonaire non résécables oumétastatiques, bien différenciées (Grade 1 ou Grade 2), non fonctionnelles,en progression chez l’adulte (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Cancer du rein

EVEROLIMUS MYLAN, comprimé est indiqué dans le traitement du cancer du reinavancé chez les patients ayant progressé sous ou après une thérapie cibléeanti-VEGF.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement par EVEROLIMUS MYLAN, comprimé doit être instauré et suivipar un médecin ayant l’expérience des traitements anticancéreux.

Pour les différentes posologies EVEROLIMUS MYLAN, comprimé est disponibleen comprimés de 2,5 mg, 5 mg et 10 mg.

La dose recommandée d’évérolimus est de 10 mg une fois par jour. Letraitement doit être poursuivi aussi longtemps qu’un bénéfice clinique estobservé ou jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable.

Si une dose est oubliée, le patient ne doit pas prendre une dosesupplémentaire, mais prendre la prochaine dose prescrite commed’habitude.

Ajustement de la posologie en cas d’effets indésirables

La prise en charge d’effets indésirables graves et/ou mal toléréssuspectés d’être liés au traitement peut nécessiter une réduction de doseet/ou une interruption temporaire du traitement par EVEROLIMUS MYLAN, comprimé.Pour les effets indésirables de Grade 1, une adaptation de la dose n’estgénéralement pas nécessaire. S’il est nécessaire de diminuer la posologie,la dose recommandée est de 5 mg par jour et elle ne doit pas être inférieureà 5 mg par jour.

Le Tableau 1 résume les recommandations pour l’adaptation de la posologieen cas d’effets indésirables spécifiques (voir égalementrubrique 4.4).

Tableau 1 : Recommandations pour l’adaptation de la posologied’EVE­ROLIMUS MYLAN, comprimé

Patients âgés (≥ 65 ans)

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire (voirrubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire (voirrubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

· Insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) – la dosequotidienne recommandée est de 7,5 mg.

· Insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) – la dosequotidienne recommandée est de 5 mg.

Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) – EVEROLIMUSMYLAN, comprimé n’est recommandé que si le bénéfice attendu est supérieurau risque. Dans ce cas, la dose quotidienne ne devra pas dépasser 2,5 mg.

Une adaptation posologique devra être effectuée si la fonction hépatiquedu patient (Child-Pugh) change au cours du traitement (voir également rubriques4.4 et 5­.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’EVEROLIMUS MYLAN, comprimé chez lesenfants âgés de 0 à 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnéen’est disponible.

EVEROLIMUS MYLAN, comprimé doit être pris par voie orale une fois par jourà la même heure chaque jour, soit avec ou sans aliments mais toujours de lamême façon (voir rubrique 5.2). Les comprimés d’EVEROLIMUS MYLAN, comprimédoivent être avalés entiers avec un verre d’eau. Les comprimés ne doiventpas être mâchés ou écrasés.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, aux autres dérivés de larapamycine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La pneumopathie non infectieuse est un effet de classe des dérivés de larapamycine, y compris l’évérolimus. Des pneumopathies non infectieuses (ycompris maladie pulmonaire interstitielle) ont été fréquemment rapportéeschez des patients traités par EVEROLIMUS MYLAN, comprimé (voir rubrique 4.8).Certains cas ont été sévères et en de rares occasions, une issue fatale aété observée. Le diagnostic de pneumopathie non infectieuse doit êtreenvisagé chez les patients présentant des signes et symptômes respiratoiresnon spécifiques tels qu’hypoxie, épanchement pleural, toux ou dyspnée etlorsqu’une étiologie infectieuse, néoplasique ou toutes autres causes nonmédicamenteuses ont été exclues par les investigations appropriées. Lesinfections opportunistes telles que la pneumonie à pneumocystis jirovecii(carinii) (PPJ, PPC) devraient être exclues dans le cadre du diagnosticdif­férentiel de pneumopathie non infectieuse (voir « Infections »ci-dessous). Il convient de recommander aux patients de signaler sans attendretout symptôme respiratoire nouveau ou qui s’aggrave.

Chez les patients qui développent des modifications radiologiques évoquantune pneumopathie non infectieuse sans symptôme ou accompagnées de symptômesmineurs, le traitement par EVEROLIMUS MYLAN, comprimé peut être poursuivi sansmodification de la posologie. En présence d’une symptomatologie modérée(Grade 2) ou sévère (Grade 3), l’administration de corticoïdes peut êtreindiquée jusqu’à résolution des symptômes cliniques.

Chez les patients qui nécessitent l’utilisation de corticostéroïdes pourle traitement d’une pneumopathie non infectieuse, une prophylaxie de lapneumonie à pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC) doit êtreenvisagée.

L’évérolimus possède des propriétés immunosuppressives et il peutprédisposer les patients aux infections bactériennes, fongiques, virales ouparasitaires, comprenant les infections par des agents pathogènes opportunistes(voir rubrique 4.8). Des infections localisées et systémiques, incluant despneumonies, d’autres infections bactériennes, des infections fongiquesinvasives telles qu’aspergillose, candidose ou pneumonie à pneumocystisji­rovecii (carinii) (PPJ, PPC) et les infections virales notamment des cas deréactivation d’hépatite virale B, ont été décrites chez des patientstraités par EVEROLIMUS MYLAN, comprimé. Certaines de ces infections ont étésévères (conduisant par exemple à une septicémie, une insuffisanceres­piratoire ou hépatique) et parfois d’issue fatale.

Les médecins et les patients doivent être conscients du risque accrud’infection avec EVEROLIMUS MYLAN, comprimé. Les infections préexistantes­doivent être traitées de manière appropriée et la guérison complète doitêtre obtenue avant l’instauration d’un traitement par EVEROLIMUS MYLAN,comprimé. Au cours d’un traitement par EVEROLIMUS MYLAN, comprimé, ilconvient d’être vigilant aux signes et symptômes d’infection : si uneinfection est diagnostiquée, un traitement approprié doit être instauré dansles plus brefs délais et l’arrêt temporaire ou définitif d’EVEROLIMUSMYLAN, comprimé doit être envisagé.

Si le diagnostic d’une infection fongique systémique invasive est fait, letraitement par EVEROLIMUS MYLAN, comprimé doit être arrêté immédiatement etdéfinitivement, et le patient doit être traité par un traitement antifongiqueap­proprié.

Des cas de pneumonie à pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC), dontcertains avec une issue fatale, ont été rapportés chez des patients quirecevaient évérolimus. La PPJ/PPC peut être associée à l'utilisation­concomitante de corticostéroïdes ou d'autres agents immunosuppresseurs. Uneprophylaxie des PPJ/PPC doit être envisagée lorsque l'utilisation concomitantede corticostéroïdes ou d'autres agents immunosuppresseurs est nécessaire.

Des réactions d’hypersensibilité se manifestent par les symptômescomprenant de façon non exhaustive, anaphylaxie, dyspnée, érythème, douleurthoracique et œdème de Quincke (par exemple gonflement des voies respiratoireset de la langue avec ou sans altération de la respiration) ont été observésavec l’évérolimus (voir rubrique 4.3).

Les patients traités de manière concomitante par des inhibiteurs de l’ECA(par exemple ramipril) peuvent être plus à risque de développer un œdème deQuincke (par exemple gonflement des voies respiratoires ou de la langue, avec ousans altération de la respiration) (voir rubrique 4.5).

La stomatite, incluant ulcérations buccales et mucite, est l’effetindésirable le plus fréquemment rapporté chez des patients traités parEVEROLIMUS MYLAN, comprimé (voir rubrique 4.8). La stomatite apparait le plussouvent au cours des 8 premières semaines de traitement. Une étude en simplebras chez des patientes ménopausées atteintes d’un cancer du sein traitéespar EVEROLIMUS MYLAN, comprimé et exémestane a montré qu’une solution oralede corticoïdes sans alcool, administrée en bain de bouche pendant les8 premières semaines de traitement, peut diminuer l’incidence et la gravitédes stomatites (voir rubrique 5.1). La prise en charge des stomatites peut ainsiinclure l’utilisation prophylactique et/ou thérapeutique de traitementsto­piques, comme une solution orale de corticoïdes sans alcool utilisée en bainde bouche. Cependant, les produits à base d’alcool, d’eau oxygénée,d’iode ou de dérivés du thym doivent être évités car ils peuventexacerber l’affection. La surveillance et le traitement des infectionsfongiques sont recommandés, particulièrement chez les patients ayant ététraités par des médicaments à base de stéroïdes. Les agents antifongiquesne doivent pas être utilisés, sauf si une infection fongique a étédiagnostiquée (voir rubrique 4.5).

Des cas d’insuffisance rénale (incluant des insuffisances rénales aigues)dont certains avec une issue fatale, ont été observés chez des patientstraités par EVEROLIMUS MYLAN, comprimé (voir rubrique 4.8). La fonctionrénale doit être surveillée particulièrement lorsque les patientsprésentent des facteurs de risques associés qui pourraient davantage altérerleur fonction rénale.

Fonction rénale

Des augmentations de la créatininémie, généralement légères, et desprotéinuries ont été rapportées (voir rubrique 4.8). Il est recommandé desurveiller la fonction rénale, notamment l’urémie, la protéinurie ou lacréatininémie avant le début du traitement par EVEROLIMUS MYLAN, comprimé etrégulièrement ensuite.

Glycémie

Des cas d’hyperglycémie ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Laglycémie à jeun doit être contrôlée avant le début du traitement parEVEROLIMUS MYLAN, comprimé et régulièrement ensuite. Une surveillance plusfréquente est recommandée quand EVEROLIMUS MYLAN, comprimé est co-administréavec des médicaments pouvant induire une hyperglycémie. Dans la mesure dupossible, la glycémie doit être équilibrée de façon optimale avantl’instauration du traitement par EVEROLIMUS MYLAN, comprimé.

Lipémie

Des cas de dyslipidémie (incluant des cas d’hypercholes­térolémie etd’hypertrigly­céridémie) ont été rapportés. Il est recommandé desurveiller la cholestérolémie et la triglycéridémie avant le début dutraitement par EVEROLIMUS MYLAN, comprimé et de manière régulière par lasuite, et de les prendre en charge avec un traitement approprié.

Paramètres hématologiques

Des diminutions de l’hémoglobine, des lymphocytes, des neutrophiles et desplaquettes ont été observées (voir rubrique 4.8). La numération formulesanguine doit être contrôlée avant l’instauration du traitement parEVEROLIMUS MYLAN, comprimé et régulièrement ensuite.

Dans un essai randomisé, en double-aveugle et multicentrique, réalisé chezdes patients avec des tumeurs carcinoïdes fonctionnelles, EVEROLIMUS MYLAN,comprimé en association à l’octréotide retard a été comparé au placeboassocié à l’octréotide retard. L’étude n’a pas montré de différencesta­tistiquement significative entre les 2 groupes sur le critère principald’ef­ficacité (survie sans progression [SSP]) et l’analyse intermédiaire dela survie globale (SG) était numériquement en faveur du bras placebo associéà l’octréotide. En conséquence, la sécurité et l’efficacitéd’E­VEROLIMUS MYLAN, comprimé chez les patients atteints de tumeurscarcinoïdes fonctionnelles n’ont pas été démontrées.

Chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines d’originegastro-intestinale ou pulmonaire non fonctionnelles et présentant àl’inclusion des facteurs de bon pronostic au diagnostic, (par exemple sitetumoral primitif localisé à l’iléon et des valeurs normales de lachromogranine A ou absence d’atteinte osseuse) une évaluation individuelledu rapport bénéfice /risque doit être réalisée avant de débuter letraitement par EVEROLIMUS MYLAN, comprimé. Des preuves limitées de bénéficeen termes de SSP ont été rapportées dans le sous-groupe de patients chezlesquels le site tumoral primitif était l’iléon (voir rubrique 5.1).

L’administration concomitante avec des inhibiteurs et des inducteurs duCYP3A4 ou de la glycoprotéine P (PgP) pompe à efflux de nombreux médicaments,doit être évitée (voir rubrique 4.5). Si l’administration concomitante avecun inhibiteur ou un inducteur modéré du CYP3A4 et/ou de la PgP ne peut êtreévitée, des ajustements posologiques d’EVEROLIMUS MYLAN peuvent êtreenvisagés basés sur l’ASC prévisible (voir rubrique 4.5).

Le traitement concomitant avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 entraîne,de façon considérable, une augmentation de la concentration plasmatique del’évérolimus (voir rubrique 4.5). Il n’y a pas actuellement de donnéessuffisantes pour permettre une recommandation posologique dans cette situation.Ainsi, le traitement concomitant par EVEROLIMUS MYLAN, comprimé avec desinhibiteurs puissants n’est pas recommandé.

La prudence est requise lorsqu'EVEROLIMUS MYLAN, comprimé est pris enassociation avec des substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroiteadministrés par voie orale, en raison du risque d’interaction­smédicamenteu­ses. Si EVEROLIMUS MYLAN, comprimé est administré en associationà des substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite administrés parvoie orale (par exemple : pimozide, terfénadine, astémizole, cisapride,quinidine ou dérivés de l'ergot de seigle), le patient doit être surveilléà la recherche des effets indésirables associés aux substrats du CYP3A4administrés par voie orale et décrits dans le RCP (voir rubrique 4.5).

L’exposition à l’évérolimus a été augmentée chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh),modérée (classe B de Child-Pugh) et sévère (classe C de Child-Pugh) (voirrubrique 5.2).

L’utilisation d’EVEROLIMUS MYLAN, comprimé est uniquement recommandéechez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C deChild-Pugh) si le bénéfice potentiel est supérieur au risque (voir rubriques4.2 et 5­.2).

Aucune donnée clinique d’efficacité ou de tolérance n’est actuellementdis­ponible pour appuyer des recommandations d’adaptation de posologie pour laprise en charge des effets indésirables chez les patients souffrant d’uneinsuffisance hépatique.

L’utilisation de vaccins vivants doit être évitée au cours du traitementpar EVEROLIMUS MYLAN, comprimé (voir rubrique 4.5).

Une altération de la cicatrisation des plaies est un effet de la classe desdérivés de la rapamycine, y compris l’évérolimus. La prudence est doncrequise avec l’utilisation d’EVEROLIMUS MYLAN, comprimé dans la phasepéri-opératoire.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’évérolimus est un substrat du CYP3A4 et un substrat et un inhibiteurmodéré de la glycoprotéine P (PgP). Par conséquent, l’absorption puisl’élimination de l’évérolimus peuvent être influencées par lesmédicaments qui agissent sur le CYP3A4 et/ou la PgP. In vitro, l’évérolimusest un inhibiteur compétitif du CYP3A4 et un inhibiteur mixte du CYP2D6.

Les interactions connues et théoriques avec des inhibiteurs et desinducteurs sélectifs du CYP3A4 et de la PgP sont décrites dans le Tableau2 ci-dessous.

Les inhibiteurs du CYP3A4 ou de la PgP peuvent augmenter les concentration­ssanguines de l’évérolimus en diminuant le métabolisme ou l’efflux del’évérolimus des cellules intestinales.

Les substances qui sont des inducteurs du CYP3A4 et de la PgP peuventdiminuer les concentrations sanguines de l’évérolimus en augmentant lemétabolisme de l’évérolimus ou l’efflux de l’évérolimus des cellulesintes­tinales.

Tableau 2 : Effets des autres substances actives sur l’évérolimus

D’après les résultats d’études in vitro, il est peu probable que lesconcentrations systémiques obtenues suite à l’administration orale de dosesquotidiennes de 10 mg permettent une inhibition de la PgP, du CYP3A4 et duCYP2D6. Toutefois, l’inhibition du CYP3A4 et de la PgP dans l’intestin nepeut être exclue. Une étude d'interaction chez des sujets sains a montré quel'administration concomitante d'une dose orale de midazolam, un substratsensible du CYP3A, avec l'évérolimus entraînait une augmentation de 25 % dela Cmax du midazolam et une augmentation de 30 % de l’ASC(0-inf) dumidazolam. Cet effet est susceptible d’être dû à l’inhibition du CYP3A4intestinal par l’évérolimus. L’évérolimus peut donc modifier labiodisponibilité des substrats du CYP3A4 administrés en association par voieorale. Toutefois, un effet cliniquement pertinent sur l'exposition aux substratsdu CYP3A4 administrés par voie systémique n'est pas attendu (voirrubrique 4.4).

L’administration concomitante d'évérolimus et d'octréotide àlibération prolongée a augmenté la Cmin de l'octréotide avec un rapport desmoyennes géométriques (évérolimus/pla­cebo) de 1,47. Un effet cliniquementsig­nificatif sur l’efficacité de l'évérolimus chez les patients atteints detumeurs neuroendocrines avancées n’a pas pu être établi.

L'administration concomitante d'évérolimus et d'exémestane a augmenté laCmin et la C2h de l'exémestane de 45 % et 64 % respectivement. En revanche,les taux correspondants d'œstradiol à l'état d'équilibre (4 semaines) n'ontpas été différents entre les deux groupes de traitement. Aucune augmentationdes événements indésirables liés à l'exémestane n'a été observée chezles patientes atteintes d'un cancer du sein avancé avec récepteurs hormonauxpositifs recevant l'association. L'augmentation des taux d'exémestane nedevrait pas avoir d'impact sur l'efficacité ou la tolérance.

Les patients traités de manière concomitante par des inhibiteurs de l’ECA(par exemple ramipril) peuvent être plus à risque de développer un œdème deQuincke (voir rubrique 4.4).

La réponse immunitaire à la vaccination peut être affectée. Ainsi, lavaccination au cours d’un traitement par EVEROLIMUS MYLAN, comprimé peut-elleêtre moins efficace. L’utilisation de vaccins vivants doit être évitéependant le traitement par EVEROLIMUS MYLAN, comprimé (voir rubrique 4.4).Exemples de vaccins vivants : vaccin antigrippal intranasal, vaccinsanti-rougeoleux, contre les oreillons, anti-rubéolique, vaccinantipoli­omyélitique oral, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), vaccins antiamarils,contre la varicelle et vaccin typhoïde Ty21a.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes en âge d’avoir des enfants doivent utiliser une méthodecontra­ceptive hautement efficace (par exemple : méthode de contrôle desnaissances hormonale ne contenant pas d’œstrogène administrée par voieorale, injectable ou implantable, contraceptifs à base de progestérone,hys­térectomie, ligature des trompes, abstinence complète, méthode decontraception barrière, dispositif intra-utérin [DIU], et/ou stérilisation dela femme/de l’homme) pendant le traitement par l’évérolimus et jusqu’à8 semaines après l’arrêt du traitement. Il n’y a pas lieu d’interdireaux patients masculins de procréer.

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisationde l’évérolimus chez la femme enceinte. Les études effectuées chezl'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, incluant unetoxicité embryonnaire et fœtale (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel enclinique n’est pas connu.

L’évérolimus n’est pas recommandé chez la femme enceinte et chez lafemme en âge de procréer sans méthode contraceptive.

On ne sait pas si l’évérolimus est excrété dans le lait maternelhumain. Cependant, les études chez le rat ont montré que l’évérolimuset/ou ses métabolites passaient facilement dans le lait (voir rubrique 5.3).Par conséquent, les femmes traitées par l’évérolimus ne doivent pasallaiter pendant le traitement et pendant les 2 semaines qui suivent la prisede la dernière dose.

La possibilité que l’évérolimus provoque une stérilité chez lespatients hommes et femmes est inconnue, néanmoins on a observé uneaménorrhée (aménorrhée secondaire et autres irrégularités menstruelles) etun déséquilibre du rapport hormones lutéinisantes (LH)/hormones­folliculo‑sti­mulantes (FSH) chez les patientes femmes. Les observationspré­cliniques indiquent que le traitement par l’évérolimus peut diminuer lafertilité masculine et féminine (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

EVEROLIMUS MYLAN, comprimé pourrait avoir une influence mineure ou modéréesur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il estrecommandé aux patients d’être prudents lors de la conduite oul’utilisation de machines s’ils présentent des signes de fatigue pendant letraitement par EVEROLIMUS MYLAN, comprimé.

4.8. Effets indésirables

Le profil de tolérance est issu des données regroupées de 2 879 patientstra­ités par évérolimus dans onze études cliniques, incluant cinq études dephase III randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo et sixétudes en ouvert de phase I et de phase II, liées aux indicationsap­prouvées.

Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥ 1/10) issus desdonnées regroupées de tolérance étaient (par ordre décroissant) :stomatite, rash, fatigue, diarrhées, infections, nausées, diminution del’appétit, anémie, dysgueusie, pneumopathie, œdèmes périphériques,hy­perglycémie, asthénie, prurit, diminution du poids,hypercho­lestérolémie, épistaxis, toux et céphalées.

Les effets indésirables de Grades 3–4 les plus fréquents (fréquence ≥1/100 à < 1/10) ont été : stomatite, anémie, hyperglycémie, infections,fatigue, diarrhées, pneumopathie, asthénie, thrombopénie, neutropénie,dys­pnées, protéinurie, lymphopénie, hémorragie, hypophosphatémie, rash,hypertension, pneumonie, augmentation de l’alanine aminotransférase (ALAT),augmentation de l’aspartate aminotransférase (ASAT) et diabète sucré. Lesgrades suivent la classification CTCAE version 3.0 et 4.03.

Le Tableau 3 montre les catégories de fréquence des effets indésirablesrap­portés dans les analyses regroupées prises en compte pour la tolérancepoolée. Les effets indésirables sont présentés selon les classes d’organeet les catégories de fréquences MedDRA. Les catégories de fréquences sontdéfinies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent(≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000). Au sein de chaquegroupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivantun ordre décroissant de gravité.

Tableau 3 : Effets indésirables rapportés dans les études cliniques

Dans les cas rapportés au cours des études cliniques et spontanémentaprès la commercialisation, l’évérolimus a été associé à des cassévères de réactivation d’hépatite B, notamment un cas d’issue fatale.La réactivation d’infections est un effet attendu pendant les phasesd’immuno­suppression.

Dans les études cliniques et les rapports de pharmacovigilance relatifs àla notification spontanée, l’évérolimus a été associé à desnotifications d’insuffisance rénale (incluant des issues fatales) et deprotéinurie. La surveillance de la fonction rénale est recommandée (voirrubrique 4.4).

Dans les cas rapportés au cours des études cliniques et spontanémentaprès la commercialisation, l’évérolimus a été associé à des casd’aménorrhée (aménorrhée secondaire et autres irrégularités­menstruelles).

Lors des études cliniques et dans les cas notifiés aprèscommerci­alisation, l’évérolimus a été associé à des cas de pneumonie àpneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC), dont certains avec une issue fatale(voir rubrique 4.4).

Lors des études cliniques et dans les cas notifiés aprèscommerci­alisation, des angiooedèmes ont été rapportés avec et sansutilisation concomitante d’inhibiteurs de l’ECA (voir rubrique 4.4).

Lors de la mutualisation des données de tolérance, 37 % des patientstraités par évérolimus avaient 65 ans ou plus. Le nombre de patientssouffrant d’un effet indésirable ayant entrainé l’arrêt du traitementétait supérieur chez les patients de 65 ans et plus (20 % vs 13 %). Leseffets indésirables les plus fréquents menant à l’arrêt du traitementétaient les pneumopathies (y compris pneumopathies interstitielles), lesstomatites, la fatigue et les dyspnées.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les cas rapportés de surdosage chez l’Homme sont très limités. Des dosesuniques allant jusqu’à 70 mg ont été administrées avec une toléranceaiguë acceptable. Un traitement symptomatique approprié doit être instaurédans tous les cas de surdosage.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Agents anti-néoplasiques, autres agentsanti-néoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase, code ATC : L01XE10.

L’évérolimus est un inhibiteur sélectif de mTOR (mammalian target ofrapamycin –cible de la rapamycine chez les mammifères). mTOR est unesérine-thréonine kinase dont l’activité est connue comme étantdérégulée dans de nombreux cas de cancers humains. L’évérolimus se lie àla protéine intracellulaire FKBP-12 formant un complexe qui inhibel’activité du mTOR complex-1 (mTORC1). L’inhibition du mTORC1 dont la voiede signalisation interfère avec la traduction et la synthèse de protéines parréduction de l’activité de la protéine kinase ribosomale S6 (S6K1) et avecla protéine 4EBP-1 se liant au facteur d’élongation 4 (eucaryoticelon­gation factor) qui régule les protéines impliquées dans le cyclecellulaire, l’angiogénèse et la glycolyse. S6K1 phosphorylerait le domainefonctionnel d’activation 1 du récepteur aux œstrogènes, responsable d'uneactivation du récepteur indépendante du ligand. L’évérolimus réduit lestaux du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF) quipotentialise le processus d’angiogénèse tumoral. L’évérolimus est uninhibiteur puissant de la croissance et de la prolifération des cellulestumorales, des cellules endothéliales, des fibroblastes et des cellulesmusculaires lisses vasculaires et il a été montré qu’il réduisait laglycolyse des cellules tumorales in vitro et in vivo.

Cancer du sein avancé avec récepteurs hormonaux positifs

BOLERO-2 (étude CRAD001Y2301), est une étude de phase III, multicentriqu­e,randomisée, en double aveugle d’évérolimus + exémestane versus placebo +exémestane, conduite chez des femmes ménopausées atteintes d'un cancer dusein avancé, avec récepteurs aux œstrogènes positifs, HER2/neu négatif,présentant une récidive ou une progression de la maladie après un traitementantérieur par létrozole ou anastrozole. La randomisation a été stratifiéeen fonction de la sensibilité documentée à l'hormonothérapie antérieure eten fonction de la présence de métastases viscérales. La sensibilité àl'hormonothérapie antérieure a été définie comme (1) un bénéfice cliniquedocumenté (réponse complète [RC], réponse partielle [RP], stabilisation dela maladie ≥ 24 semaines) après au moins une hormonothérapie antérieure austade avancé ou (2) au moins 24 mois d'hormonothérapie adjuvante avant larécidive.

Le critère principal d'évaluation de l'étude était la survie sansprogression (SSP) évaluée selon les critères RECIST (Response EvaluationCriteria in Solid Tumors), sur la base de l'évaluation de l'investigate­ur(radiologie locale). Les analyses de confirmation de la SSP se sont basées surune évaluation radiologique centralisée indépendante.

Les critères secondaires d'évaluation étaient la survie globale (SG), letaux de réponse objective, le taux de bénéfice clinique, la tolérance, lamodification de la qualité de vie (QdV) et le délai de détérioration del'indice de performance (PS, Performance Status) ECOG (Eastern CooperativeOncology Group performance).

Au total, 724 patientes ont été randomisées selon un rapport de 2 :1 pourrecevoir l'association évérolimus (10 mg par jour) + exémestane (25 mg parjour) (n = 485) ou l'association placebo + exémestane (25 mg par jour) (n =239). Au moment de l’analyse finale de la SG, la durée médiane du traitementpar évérolimus était de 24,0 semaines (intervalle 1,0–199,1 semaines). Ladurée médiane du traitement par exémestane était plus longue dans le brasévérolimus + exémestane avec 29,5 semaines (1,0–199,1) comparée à14,1 semaines (1,0–156,0) dans le bras placebo + exémestane.

Les résultats d'efficacité pour le critère principal d’évaluation ontété obtenus à partir de l'analyse finale de la SSP (voir Tableau 4 et Figure1). Il n’y a pas eu de cross over possible vers le groupe évérolimus +exémestane pour les patientes du groupe placebo + exémestane au moment de laprogression de la maladie.

Tableau 4 : Résultats d'efficacité de BOLERO-2

Figure 1 BOLERO-2 – Courbes de Kaplan-Meier de la Survie Sans Progression(é­valuation radiologique de l'investigateur)

L'effet estimé du traitement sur la SSP a été confirmé par une analyse ensous-groupes de la SSP, évaluée par l'investigateur. Pour tous lessous-groupes analysés (âge, sensibilité à un précédent traitementhormonal, nombre d’organes atteints, statut des lésions uniquement osseuseslors de l’inclusion et présence de métastases viscérales, et à travers lessous-groupes pronostics et démographiques majeurs), un bénéfice en faveur dutraitement évérolimus + exémestane a été observé avec un risque relatifestimé compris entre 0,25 et 0,60 versus placebo + exémestane.

Aucune différence en termes de délai de détérioration des scores desdomaines fonctionnels et globaux du QLQ-C30 ≥ 5 % n’a été observée entreles deux groupes de traitement.

BOLERO-6 (Etude CRAD001Y2201), une étude de phase II ouverte, triple-bras,randomisée, d’évérolimus en association avec de l’exémestane versusévérolimus seul versus capécitabine dans le traitement des femmesménopausées atteintes d’un cancer du sein localement avancé, récidivant,ou métastatique après récidive ou progression sous létrozole ou anastrozole,po­sitifs aux récepteurs hormonaux et négatifs au HER2/neu.

L’objectif principal de l’étude était d’estimer le HR de la SSP pourle traitement évérolimus + exémestane versus évérolimus seul. L’objectifsecon­daire clé était d’estimer le HR de la SSP pour le traitementévé­rolimus + exémestane versus capécitabine.

Les autres critères secondaires incluaient l’évaluation de la SG, le tauxde réponse objective, le taux de bénéfice clinique, la tolérance, le délaide détérioration de l'indice de performance ECOG, le délai de détériorationde la QdV, et la satisfaction au traitement (Treatment SatisfactionQu­estionnaire for Medication, TSQM). Aucune comparaison statistique formellen’a été prévue.

Un total de 309 patients ont été randomisés suivant un ratio de 1 : 1 :1 pour l’association d’évérolimus (10 mg par jour) + exémestane (25 mgpar jour) (n = 104), évérolimus seul (10 mg par jour) (n = 103), oucapécitabine (une dose de 1 250 mg/m2 deux fois par jour pendant 2 semainessuivi d’une semaine de repos, par cycle de 3 semaines) (n = 102). Au momentde la collecte des données, la durée moyenne du traitement était de27,5 semaines (intervalle 2,0–165,7) dans le bras évérolimus + exémestane,20 se­maines (1,3–145,0) dans le bras évérolimus, et 26,7 semaines(1,4–177,1) dans le bras capécitabine.

Le résultat de l’analyse finale de la SSP avec 154 évènements de SSPobservés, basé sur une évaluation locale par les investigateurs, a montré unHR estimé de 0,74 (IC à 90 % : 0,57 ; 0,97) en faveur du bras évérolimus +exémestane par rapport au bras évérolimus. La SSP médiane étaitrespectivement de 8,4 mois (IC à 90 % : 6,6 ; 9,7) et de 6,8 mois (IC à90 % : 5,5 ; 7,2).

Concernant le critère secondaire clé relatif à la SSP, basé sur un nombretotal de 148 évènements de SSP observés, le HR estimé était de 1,26 (IC à90 % : 0,96 ; 1,66) en faveur de la capécitabine par rapport au brasévérolimus + exémestane en association.

Les résultats du critère secondaire de SG n’étaient pas cohérents avecles résultats observés sur le critère primaire de la SSP, avec une tendanceobservée en faveur du bras évérolimus seul. Le HR estimé était de 1,27 (ICà 90 % : 0,95 ; 1,70) concernant la comparaison de la SG dans le brasévérolimus seul par rapport au bras évérolimus+exé­mestane. Le HR estimépour la comparaison de la SG dans le bras évérolimus + exémestane enassociation par rapport au bras capécitabine était de 1,33 (IC à 90 % : 0,99; 1,79).

Tumeurs neuroendocrines d’origine pancréatiques (pNET)

RADIANT-3 (étude CRAD001C2324), étude de phase III, multicentriqu­e,randomisée, en double aveugle d’évérolimus associé aux meilleurs soins desoutien (BSC – best supportive care) versus placebo plus BSC chez despatients atteints de pNET avancées, a démontré un bénéfice cliniquestatis­tiquement significatif d' évérolimus versus placebo par un allongementde 2,4 fois de la survie sans progression (SSP) médiane (11,04 mois versus4,6 mois), (HR 0,35 ; IC à 95 % : 0,27, 0,45 ; p < 0,0001) (voir Tableau5 et Figure 3).

L'étude RADIANT-3 a été conduite chez des patients atteints de pNETavancées bien et moyennement différenciées dont la maladie avait progresséau cours des 12 mois précédents. Le traitement par analogues de lasomatostatine était autorisé comme pouvant faire partie du meilleur traitementde soutien.

Le critère principal d'évaluation de l'étude était la SSP évaluée aumoyen des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors).Après progression radiologique documentée, la levée de l'aveugle pour lespatients concernés pouvait être faite par l'investigateur. Les patientsrandomisés dans le groupe placebo ont alors pu recevoir évérolimus enouvert.

Les critères secondaires d'évaluation étaient la sécurité d'emploi, letaux de réponse objective, la durée de la réponse et la survieglobale (SG).

Au total, 410 patients ont été randomisés en 1 :1 pour recevoir soitévérolimus 10 mg/jour (n = 207) soit un placebo (n = 203). Lescaractéristiques démographiques étaient bien équilibrées (âge médian58 ans, hommes 55 %, Caucasiens 78,5 %). Cinquante-huit pour cent despatients des deux groupes avaient reçu un traitement systémique antérieur. Ladurée médiane du traitement en aveugle était de 37,8 semaines (intervalle1,1–129,9 semaines) pour les patients qui ont reçu l’évérolimus et16,1 semaines (intervalle 0,4–147,0 semaines) pour ceux qui ont reçu unplacebo.

Suite à une progression de la maladie ou après levée de l'aveugle,172 des 203 patients (84,7 %) initialement randomisés dans le bras placeboont reçu évérolimus en ouvert. La durée médiane de traitement en ouvertétait de 47,7 semaines pour l’ensemble des patients ; 67,1 semaines chezles 53 patients randomisés dans le bras évérolimus qui ont reçuévérolimus en ouvert et 44,1 semaines chez les 172 patients randomisés dansle bras placebo qui ont reçu évérolimus en ouvert.

Tableau 5 RADIANT-3 – Résultats en termes d’efficacité

Figure 3 RADIANT-3 – Courbes de Kaplan-Meier de la Survie SansProgression (évaluation radiologique par l’investigateur)

Tumeurs neuroendocrines avancées d’origine gastro-intestinale oupulmonaire

RADIANT-4 (étude CRAD001T2302), étude de phase III multicentriqu­erandomisée en double aveugle évaluant évérolimus associés aux meilleurssoins de soutien (BSC – best supportive care) versus placebo plus BSC a étéconduite chez des patients atteints de tumeurs neuroendocrines avancéesd’origine gastro-intestinale ou pulmonaire, bien différenciées (Grade 1 ouGrade 2), non fonctionnelles, sans syndrome carcinoïde antérieur ouen cours.

Le critère principal de l’étude était la survie sans progression (SSP)sur la base d’une évaluation radiologique indépendante selon les Critèresd’Eva­luation de la Réponse tumorale dans les Tumeurs Solides (RECIST). Uneanalyse complémentaire de la SSP était basée sur l’évaluation locale parlesinvesti­gateurs. Les critères secondaires comprenaient la survie globale, letaux de réponse global, le taux de contrôle de la maladie, la sécuritéd’emploi, la modification de la qualité de vie (FACT-G) et le délai dedétérioration de l’indice de performance de l’Organisation Mondiale de laSanté (IP OMS).

Au total, 302 patients ont été randomisés selon un rapport 2 :1 pourrecevoir soit évérolimus (10 mg par jour) (n = 205) soit le placebo (n = 97).Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladieétaient dans l’ensemble équilibrées (âge médian de 63 ans [intervalle22 à 86], 76 % de caucasiens, utilisation antérieure d’analogues de lasomastostatine [ASS]). La durée médiane du traitement en aveugle était de40,4 semaines pour les patients ayant reçu évérolimus et de 19,6 semainespour ceux ayant reçu le placebo. Les patients du groupe placebo ne pouvaientpas bénéficier de cross over vers le groupe évérolimus au moment de laprogression de la maladie.

Les résultats d’efficacité pour le critère principal d’évaluation ontété obtenus à partir de l’analyse finale de la SSP (voir Tableau 6 etFigure 4).

Tableau 6 : RADIANT-4 – Résultats en termes de Survie SansProgression

Figure 4 RADIANT-4 – Courbes de survie sans progression Kaplan-Meier(évaluation radiologique indépendante)

Dans les analyses complémentaires, l’effet positif du traitement a étéobservé dans tous les sous‑groupes à l’exception du sous-groupe depatients chez lesquels le site tumoral primitif était l’iléon (Iléon : HR =1,22 [IC à 95 % : 0,56 à 2,65] ; Hors iléon : HR = 0,34 [IC à 95 % :0,22 à 0,54] ; Poumon : HR = 0,43 [IC à 95 % : 0,24 à 0,79]) (voirFigure 5).

Figure 5 RADIANT-4 – Résultats en termes de Survie Sans Progression parsous‑groupes de patients prédéfinis (évaluation radiologiquein­dépendante)

L’analyse intermédiaire planifiée de la survie globale après101 décès (sur 191 requis pour l’analyse finale) et après 33 mois desuivi est en faveur du bras évérolimus ; néanmoins, aucune différencesta­tistiquement significative de la survie globale n’a été observée (HR =0,73 [IC à 95 % : 0,48 à 1,11 ; p = 0,071]).

Aucune différence du délai de détérioration définitive de l’indice deperformance de l’OMS (≥ 1 point) ni du délai de détérioration­définitive de la qualité de vie (score FACT-G total ≥ 7 points) n’a étéobservée entre les deux bras.

Cancer du rein avancé

RECORD-1 (étude CRAD001C2240), une étude de phase III multicentriqu­einternationa­le randomisée en double aveugle a été menée comparantévérolimus 10 mg/jour au placebo, administrés tous les deux en associationavec un traitement symptomatique optimal(BSC – best supportive care) chez despatients ayant un cancer du rein métastatique dont la maladie avait progressésous ou après un traitement par un VEGFR-TKI (inhibiteur de la tyrosine kinasedu récepteur du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire soitsunitinib, sorafénib ou sunitinib plus sorafénib). Un traitement antérieurpar le bévacizumab et l’interféron-α était également autorisé. Lespatients ont été stratifiés en fonction du score pronostique du MemorialSloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) (groupes à risque faible versusintermédiaire versus élevé) et du traitement anticancéreux antérieur(1 versus 2 VEGFR-TKI).

Le critère principal était la survie sans progression, documentée selonles critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)) etévaluée en aveugle par un comité d’évaluation centralisé indépendant.Les critères secondaires étaient la sécurité d'emploi, le taux de réponsetumorale objective, la survie globale, les symptômes liés à la maladie et laqualité de vie. Après documentation d’une progression radiologique,l’a­veugle pouvait être levé par l’investigateur : les patients randomisésdans le groupe placebo ont pu alors recevoir évérolimus 10 mg/jour en ouvert.Le Comité indépendant de surveillance a recommandé d’arrêter cette étudeau moment de la deuxième analyse intermédiaire car le critère principal avaitété atteint.

Au total, 416 patients ont été randomisés selon un rapport 2 :1 pourrecevoir évérolimus (n = 277) ou le placebo (n = 139). Les caractéristiqu­esdémographiqu­es étaient équilibrées (âge médian 61 ans [intervalle 27–85ans], hommes 78 %, caucasiens 88 %, nombre de traitements antérieurs par unVEGFR-TKI [1 –74 %, 2 –26 %]). La durée moyenne du traitement en aveugleétait de 141 jours (intervalle19–451 jours) pour les patients recevantl’évé­rolimus et de 60 jours (intervalle 21–295 jours) pour ceux ayantreçu le placebo.

Evérolimus était supérieur au placebo sur le critère principal de surviesans progression, avec une réduction statistiquement significative de 67 % durisque de progression ou décès (voir Tableau 7 et Figure 6).

Tableau 7 : RECORD-1 – Résultats en termes de Survie Sans Progression

Figure 6 RECORD-1 – Courbes de survie sans progression Kaplan-Meier(évaluation par un comité centralisé indépendant)

Les taux de survie sans progression à 6 mois étaient de 36 % dans legroupe évérolimus comparé à 9 % dans le groupe placebo.

Des réponses tumorales objectives confirmées ont été observées chez5 patients (2 %) traités par évérolimus et chez aucun patient recevant leplacebo. Ainsi, le bénéfice en termes de survie sans progression concerneessen­tiellement la population présentant une stabilisation de la maladie(corres­pondant à 67 % du groupe de traitement par évérolimus).

Aucune différence statistiquement significative entre les traitements n’aété observée sur la survie globale (Hazard ratio 0,87 ; intervalle deconfiance [0,65–1,17] ; p = 0,177). Le traitement par évérolimus en ouvertaprès progression de la maladie chez les patients qui avaient reçupréalablement au placebo (cross over) ne permettait pas la mise en évidenced’une différence pour le critère de survie globale entre les deux bras.

Autres études

La stomatite est l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté chezles patients traités par évérolimus (voir rubriques 4.4 et 4.8). Dans uneétude post-autorisation en simple bras chez les femmes ménopausées atteintesd’un cancer du sein avancé (N = 92), un traitement local avec une solutionorale de dexaméthasone 0,5 mg/5 ml sans alcool a été administré en bain debouche (4 fois par jour pendant les 8 premières semaines de traitement) àpartir de l’initiation du traitement par EVEROLIMUS MYLAN, comprimé(10 mg/jou­r) plus exémestane (25 mg/jour) pour réduire l’incidence et lagravité des stomatites. L’incidence des stomatites de Grade ≥ 2 après8 semaines de traitement était de 2,4 % (n = 2/85 patients évaluables) cequi était inférieur à l’incidence historiquement rapportée. L’incidencedes stomatites de Grade 1 était de 18,8 % (n = 16/85) et aucun cas destomatite de Grade 3 ou 4 n’a été rapporté. Le profil de sécuritéglobal de cette étude était cohérent avec celui qui avait été établi pourévérolimus en oncologie et dans la sclérose tubéreuse de Bourneville (STB),à l’exception d’une légère augmentation de la fréquence des candidosesbuccales rapportées chez 2,2 % (n = 2/92) des patients.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avecévérolimus dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteintsde tumeurs neuroendocrines d’origine pancréatique, de tumeurs neuroendocrines­d’origine thoracique et de cancers du rein (voir rubrique 4.2 pour lesinformations concernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Chez les patients ayant des tumeurs solides avancées, les concentration­smaximales d’évérolimus (Cmax) sont atteintes à une durée médiane d’uneheure après l’administration quotidienne d’une dose orale de 5 à 10 mgà jeun ou avec un repas léger sans matières grasses. La Cmax estproportionnelle à la dose entre 5 mg et 10 mg. L’évérolimus est unsubstrat et un inhibiteur modéré de la PgP.

Effet des aliments

Chez les volontaires sains, l’exposition systémique avec l’évérolimus10 mg (mesurée par l’ASC) est diminuée de 22 % et le pic plasmatique de laCmax est diminué de 54 % lorsque le médicament est pris avec un repas richeen graisses. Avec un repas léger, l’ASC est diminuée de 32 % et la Cmax estdiminuée de 42 %. Les aliments n’ont toutefois pas eu d’effet sur lacourbe de concentration en fonction du temps au cours de la phasepost-absorption.

Le rapport sang-plasma de l’évérolimus, qui est dépendant de laconcentration sur l’intervalle de 5 à 5 000 ng/ ml, est de 17 % à 73 %.Environ 20 % de la concentration de l’évérolimus dans le sang total estretrouvée dans le compartiment plasmatique chez les patients cancéreuxrecevant de l’évérolimus 10 mg par jour. La liaison aux protéinesplas­matiques est d’environ 74 % chez les sujets sains et chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique modérée. Chez les patients ayant destumeurs solides à un stade avancé, le volume de distribution Vd était de191 l dans le compartiment central apparent et de 517 l dans le compartimentpé­riphérique apparent.

L’évérolimus est un substrat du CYP3A4 et de la PgP. Aprèsadministration orale, l’évérolimus est le composé principal circulant dansle sang chez l’Homme. Six métabolites principaux de l’évérolimus ontété identifiés dans le sang chez l’homme, incluant trois métabolitesmo­nohydroxylés, deux produits à cycle ouvert formés par hydrolyse et unconjugué phosphatidylcholine de l’évérolimus. Ces métabolites ontégalement été identifiés chez les espèces animales utilisées dans lesétudes de toxicité et ils ont présenté une activité 100 fois plus faibleenviron que celle de l’évérolimus lui-même. Par conséquent,l’é­vérolimus est considéré comme responsable de la majorité del’activité pharmacologique globale.

La valeur moyenne de la clairance orale (CL/F) de l’évérolimus chez despatients ayant des tumeurs solides à un stade avancé recevant 10 mg par jourétait de 24,5 l/h. La valeur moyenne de la demi-vie d’élimination étaitapproxima­tivement de 30 heures.

Il n’a pas été mené d’études d’excrétion spécifiques chez lespatients cancéreux, mais des données sont disponibles chez les patientstransplan­tés. Après administration d’une dose unique d’évérolimusra­diomarqué en association avec la ciclosporine, 80 % de la radioactivité ontété retrouvés dans les fèces et 5 % ont été excrétés dans les urines.La molécule mère n’a pas été détectée dans les urines ou dansles fèces.

Après l’administration d’évérolimus chez des patients ayant destumeurs solides à un stade avancé, l’ASC0-τ a été dose-proportionnelledans l’intervalle de dose quotidienne de 5 mg à 10 mg. L’étatd’équilibre a été atteint en 2 semaines. La Cmax est proportionnelle à ladose entre 5 mg et 10 mg. Le tmax est atteint 1 à 2 heures aprèsl’adminis­tration. Il a été observé une corrélation significative entrel’ASC0-τ et la concentration résiduelle pré-dose à l’étatd’équilibre.

Insuffisance hépatique

La sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique de l’évérolimus ontété évaluées dans deux études avec administration d’EVEROLIMUS MYLAN,comprimé comprimés en dose unique par voie orale chez 8 et 34 sujetsprésentant une insuffisance hépatique comparés à des sujets ayant unefonction hépatique normale.

Dans la première étude, l’ASC moyenne de l’évérolimus chez 8 sujetsprésentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) était deuxfois plus importante que celle retrouvée chez les 8 sujets présentant unefonction hépatique normale.

Dans la seconde étude réalisée chez 34 sujets présentant différentsdegrés d’insuffisance hépatique, une augmentation de l’exposition (c.à.dASC0-inf) de 1,6 fois, 3,3 fois et 3,6 fois a été observée chez les sujetsayant une insuffisance hépatique respectivement légère (classe A deChild-Pugh), modérée (classe B de Child-Pugh) et sévère (classe C deChild-Pugh) par rapport aux sujets normaux.

Les simulations de pharmacocinétiques en doses multiples viennent àl’appui des recommandations de doses chez les sujets présentant uneinsuffisance hépatique déterminée selon leur statut Child-Pugh.

A partir des résultats de ces deux études, une adaptation de la posologieest recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voirrubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance rénale

Dans une analyse de pharmacocinétique de population chez 170 patients ayantdes tumeurs solides à un stade avancé, aucun effet significatif de laclairance de la créatinine (25–178 ml/mn) n’a été observé sur laclairance orale (Cl/F) de l’évérolimus. Une insuffisance rénalepost-transplantation (clairance de la créatinine comprise entre 11 ml/mn et107 ml/mn) n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique de l’évérolimuschez des patients transplantés.

Patients âgés

Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patientscancéreux, aucun effet significatif de l’âge (27 à 85 ans) sur laclairance orale de l’évérolimus n’a été observé.

Groupe ethnique

La clairance orale (Cl/F) est similaire chez les patients cancéreux japonaiset caucasiens ayant une fonction hépatique comparable. Selon une analyse depharmacocinétique de population, Cl/F est supérieure de 20 % en moyenne chezles patients transplantés de race noire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le profil de sécurité préclinique de l’évérolimus a été évaluéchez la souris, le rat, le cochon nain, le singe et le lapin. Les principauxorganes cibles ont été les systèmes de reproduction mâle et femelle(dégéné­rescence tubulaire testiculaire, diminution de la quantité de spermedans les épididymes et atrophie utérine) chez plusieurs espèces ; les poumons(proli­fération des macrophages alvéolaires) chez le rat et la souris ; lepancréas (dégranulation et apparition de vacuoles dans les cellules exocrineschez les singes et cochons nains, dégénération des cellules des ilôts deLangerhans chez les singes), et les yeux (opacités des fibres antérieures ducristallin) chez les rats seulement. Des modifications rénales mineures ontété observées chez le rat (exacerbation liée à l’âge de la lipofuscinedans l’épithélium tubulaire, augmentations de l’hydronéphrose) et lasouris (aggravation de lésions préexistantes). Aucun signe de néphrotoxicitén’a été observé chez le singe et le cochon nain.

L’évérolimus a semblé exacerber spontanément des pathologiespré­existantes (myocardite chronique chez le rat, infection du plasma et ducœur par le virus Coxsackie chez le singe, infestation coccidienne du tractusgastro-intestinal chez le cochon nain, lésions cutanées chez la souris et lesinge). Ces effets ont été généralement observés à des niveauxd’exposition systémique équivalents ou supérieurs aux niveauxd’exposition thérapeutique, à l’exception des effets observés chez lerat, qui se sont produits à des niveaux inférieurs à l’expositionthé­rapeutique en raison d’une distribution tissulaire élevée.

Au cours d’une étude de fertilité chez le rat mâle, la morphologietes­ticulaire a été affectée à des doses de 0,5 mg/ kg et plus et lamotilité et le nombre de spermatozoïdes et le taux plasmatique detestostérone ont été diminués à la dose de 5 mg/ kg, ce qui a entraînéune diminution de la fertilité des mâles. Ces altérations ont étéréversibles.

Au cours des études portant sur la fonction de reproduction réalisées chezl’animal, la fertilité des femelles n’a pas été affectée. Cependant,chez le rat femelle, les doses orales d’évérolimus > 0,1 mg/ kg (environ4 % de l’ASC0–24h des patients recevant 10 mg par jour) ont entrainé uneaugmentation des pertes pré-implantatoires.

L’évérolimus a traversé la barrière placentaire et s’est avérétoxique pour le fœtus. Chez le rat, l’évérolimus a provoqué uneembryo/foe­totoxicité se manifestant par une mortalité et une réduction dupoids fœtal à un niveau d’exposition systémique inférieur au niveauthérape­utique. L’incidence de modifications et de malformations du squelette(fente sternale par exemple) a été augmentée aux doses de 0,3 mg/ kg et0,9 mg/ kg. Chez le lapin, l’embryotoxicité s’est manifestée par uneaugmentation des résorptions tardives.

Les études de génotoxicité évaluant les critères pertinents n’ont pasmis en évidence d’activité clastogène ou mutagène. L’administrati­ond’évérolimus pendant des durées allant jusqu’à 2 ans n’a pas indiquéde potentiel oncogène chez la souris et le rat jusqu’aux doses les plusélevées, correspondant respectivement à 3,9 et 0,2 fois l’expositioncli­nique estimée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Butylhydroxytoluène (E321)

Hypromellose (E464)

Lactose

Lactose monohydraté

Crospovidone (E1202)

Stéarate de magnésium (E470b)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation concernant la température.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 ou 90 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

30×1 comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 524 4 7 : Comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium). Boîte de 30.

· 34009 301 524 5 4 : Comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium). Boîte de 30.

· 34009 550 568 7 4 : Comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium). Boîte de 90.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ouaux médecins compétents en cancérologie.

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