EVEROLIMUS TEVA 10 mg comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

EVEROLIMUS TEVA 10 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Evérolimus...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....10 mg

Pour un comprimé.

Excipient à effet notoire

Chaque comprimé contient 297 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé

Comprimé oblong, plat, de couleur blanche, à bords biseautés, d’environ15 mm de longueur et 6 mm de largeur, portant la mention « EV » sur une faceet « 10 » sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

EVEROLIMUS TEVA est indiqué dans le traitement du cancer du sein avancéavec récepteurs hormonaux positifs, HER2/neu négatif, en association avecl’exémestane, chez les femmes ménopausées sans atteinte viscéralesympto­matique dès récidive ou progression de la maladie et précédemmenttra­itées par un inhibiteur non-stéroïdien de l'aromatase.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement par EVEROLIMUS TEVA doit être instauré et suivi par unmédecin ayant l’expérience des traitements anticancéreux.

Pour les différentes posologies, EVEROLIMUS TEVA est disponible encomprimés de 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg et 10 mg.

La dose recommandée d’évérolimus est de 10 mg une fois par jour. Letraitement doit être poursuivi aussi longtemps qu’un bénéfice clinique estobservé ou jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable.

Si une dose est oubliée, le patient ne doit pas prendre une dosesupplémentaire, mais prendre la prochaine dose prescrite commed’habitude.

Ajustement de la posologie en cas d’effets indésirables

La prise en charge d’effets indésirables sévères et/ou mal toléréssuspectés d’être liés au traitement peut nécessiter une réduction de doseet/ou une interruption temporaire du traitement par EVEROLIMUS TEVA. Pour leseffets indésirables de Grade 1, une adaptation de la dose n’estgénéralement pas nécessaire. S’il est nécessaire de diminuer la posologie,la dose recommandée est de 5 mg par jour et elle ne doit pas être inférieureà 5 mg par jour.

Le Tableau 1 résume les recommandations pour l’adaptation de la posologieen cas d’effets indésirables spécifiques (voir égalementrubrique 4.4).

Tableau 1 Recommandations pour l’adaptation de la posologie d’EVEROLIMUS TEVA

Populations particulières

Patients âgés (≥ 65 ans)

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire (voirrubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire (voirrubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

· Insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) – la dosequotidienne recommandée est de 7,5 mg.

· Insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) – la dosequotidienne recommandée est de 5 mg.

· Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) –L’évérolimus n’est recommandé que si le bénéfice attendu est supérieurau risque. Dans ce cas, la dose quotidienne ne devra pas dépasser 2,5 mg.

Une adaptation posologique devra être effectuée si la fonction hépatiquedu patient (classe de Child-Pugh) change au cours du traitement (voir égalementrubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

La tolérance et l’efficacité de l’évérolimus chez les enfants âgésde 0 à 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’estdisponible.

EVEROLIMUS TEVA doit être pris par voie orale une fois par jour à la mêmeheure chaque jour, avec ou sans aliments de façon constante (voir rubrique5.2). Les comprimés d’EVEROLIMUS TEVA doivent être avalés entiers avec unverre d’eau. Les comprimés ne doivent pas être mâchés ou écrasés.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, aux autres dérivés de larapamycine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La pneumopathie non infectieuse est un effet de classe des dérivés de larapamycine, y compris l’évérolimus. Des pneumopathies non infectieuses (ycompris maladie pulmonaire interstitielle) ont été fréquemment rapportéeschez des patients traités par l’évérolimus (voir rubrique 4.8). Certainscas ont été sévères et, en de rares occasions, une issue fatale a étéobservée.

Le diagnostic de pneumopathie non infectieuse doit être envisagé chez lespatients présentant des signes et symptômes respiratoires non spécifiquestels qu’hypoxie, épanchement pleural, toux ou dyspnée et lorsqu’uneétiologie infectieuse, néoplasique ou toute autre cause non médicamenteuseont été exclues par les investigations appropriées.

Les infections opportunistes telles que la pneumonie à Pneumocystisji­rovecii (carinii) (PPJ, PPC) devraient être exclues dans le cadre dudiagnostic différentiel de pneumopathie non infectieuse (voir « Infections »ci-dessous). Il convient de recommander aux patients de signaler sans attendretout symptôme respiratoire nouveau ou qui s’aggrave.²

Chez les patients qui développent des modifications radiologiques évoquantune pneumopathie non infectieuse sans symptôme ou accompagnées de symptômesmineurs, le traitement par EVEROLIMUS TEVA peut être poursuivi sansmodification de la posologie. En présence d’une symptomatologie modérée(Grade 2) ou sévère (Grade 3), l’administration de corticostéroïdes peutêtre indiquée jusqu’à résolution des symptômes cliniques.

Chez les patients qui nécessitent l’utilisation de corticostéroïdes pourle traitement d’une pneumopathie non infectieuse, une prophylaxie de lapneumonie à Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC) doit êtreenvisagée.

L’évérolimus possède des propriétés immunosuppressives et il peutprédisposer les patients aux infections bactériennes, fongiques, virales ou àprotozoaires, comprenant les infections par des agents pathogènes opportunistes(voir rubrique 4.8). Des infections localisées et systémiques, incluant despneumonies, d’autres infections bactériennes, des infections fongiquesinvasives telles qu’aspergillose, candidose ou pneumonie à Pneumocystisji­rovecii (carinii) (PPJ, PPC) et des infections virales, notamment des cas deréactivation du virus de l’hépatite B, ont été décrites chez des patientstraités par l’évérolimus. Certaines de ces infections ont été sévères(conduisant par exemple à une septicémie, une insuffisance respiratoire ouhépatique) et parfois d’issue fatale.

Les médecins et les patients doivent être conscients du risque accrud’infection associé à la prise d’ EVEROLIMUS TEVA. Les infectionspré­existantes doivent être traitées de manière appropriée et la guérisoncomplète doit être obtenue avant l’instauration d’un traitement parEVEROLIMUS TEVA. Au cours d’un traitement par EVEROLIMUS TEVA, il convientd’être vigilant aux signes et symptômes d’infection : si une infection estdiagnostiquée, un traitement approprié doit être instauré dans les plusbrefs délais et l’arrêt temporaire ou définitif d’EVEROLIMUS TEVA doitêtre envisagé.

Si le diagnostic d’une infection fongique systémique invasive est fait, letraitement par EVEROLIMUS TEVA doit être arrêté immédiatement etdéfinitivement, et le patient doit être traité par un traitement antifongiqueap­proprié.

Des cas de pneumonie à Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC), dontcertains avec une issue fatale, ont été rapportés chez des patients quirecevaient de l’évérolimus. La PPJ/PPC peut être associée à l'utilisation­concomitante de corticostéroïdes ou d'autres agents immunosuppresseurs. Uneprophylaxie des PPJ/PPC doit être envisagée lorsque l'utilisation concomitantede corticostéroïdes ou d'autres agents immunosuppresseurs est nécessaire.

Des réactions d’hypersensibilité se manifestent par des symptômescompre­nant, de façon non exhaustive, anaphylaxie, dyspnée, boufféecongestive, douleur thoracique et œdème de Quincke (par exemple gonflement desvoies respiratoires et de la langue avec ou sans difficultés respiratoires) ontété observés avec l’évérolimus (voir rubrique 4.3).

Les patients traités de manière concomitante par des inhibiteurs de l’ECA(par exemple, ramipril) peuvent être plus à risque de développer unangiœdème (par exemple, gonflement des voies respiratoires ou de la langue,avec ou sans altération de la respiration) (voir rubrique 4.5).

La stomatite, incluant ulcérations buccales et mucite, est l’effetindésirable le plus fréquemment rapporté chez des patients traités parl’évérolimus (voir rubrique 4.8). La stomatite apparait le plus souvent aucours des 8 premières semaines de traitement.

Une étude en simple bras chez des patientes ménopausées atteintes d’uncancer du sein traitées par évérolimus et exémestane a montré qu’unesolution orale de corticoïdes sans alcool, administrée en bain de bouchependant les 8 premières semaines de traitement, peut diminuer l’incidence etla gravité des stomatites (voir rubrique 5.1). La prise en charge desstomatites peut ainsi inclure l’utilisation prophylactique et/outhérapeutique de traitements topiques, comme une solution orale de corticoïdessans alcool utilisée en bain de bouche. Cependant, les produits à based’alcool, d’eau oxygénée, d’iode ou de dérivés du thym doivent êtreévités car ils peuvent exacerber l’affection. La surveillance et letraitement des infections fongiques sont recommandés, particulièrement chezles patients ayant été traités par des médicaments à base de stéroïdes.Les agents antifongiques ne doivent pas être utilisés, sauf si une infectionfongique a été diagnostiquée (voir rubrique 4.5).

Des cas d’insuffisance rénale (incluant des insuffisances rénales aigues)dont certains d’issue fatale, ont été observés chez des patients traitéspar l’évérolimus (voir rubrique 4.8).

La fonction rénale doit être surveillée particulièrement lorsque lespatients présentent des facteurs de risques associés qui pourraient davantagealtérer leur fonction rénale.

Fonction rénale

Des augmentations de la créatininémie, généralement légères, et de laprotéinurie ont été rapportées (voir rubrique 4.8). Il est recommandé desurveiller la fonction rénale, notamment l’urémie, la protéinurie ou lacréatininémie, avant le début du traitement par EVEROLIMUS TEVA etrégulièrement ensuite.

Glycémie

Des cas d’hyperglycémie ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Laglycémie à jeun doit être contrôlée avant le début du traitement parEVEROLIMUS TEVA et régulièrement ensuite. Une surveillance plus fréquente estrecommandée quand EVEROLIMUS TEVA est co-administré avec des médicamentspouvant induire une hyperglycémie. Dans la mesure du possible, la glycémiedoit être équilibrée de façon optimale avant l’instauration du traitementpar EVEROLIMUS TEVA.

Lipémie

Des cas de dyslipidémie (incluant des cas d’hypercholes­térolémie etd’hypertrigly­céridémie) ont été rapportés. Il est recommandé desurveiller la cholestérolémie et la triglycéridémie avant le début dutraitement par EVEROLIMUS TEVA et de manière régulière par la suite, et demettre en place un traitement approprié.

Paramètres hématologiques

Des diminutions de l’hémoglobine, des lymphocytes, des neutrophiles et desplaquettes ont été observées (voir rubrique 4.8). La numération-formulesanguine doit être contrôlée avant l’instauration du traitement parEVEROLIMUS TEVA et régulièrement ensuite.

Dans un essai randomisé, en double aveugle et multicentrique, réalisé chezdes patients avec des tumeurs carcinoïdes fonctionnelles, l’évérolimus enassociation avec l’octréotide retard a été comparé au placebo associé àl’octréotide retard. L’étude n’a pas satisfait le critère principald’ef­ficacité (survie sans progression [SSP]) et l’analyse intermédiaire dela survie globale (SG) était numériquement en faveur du bras placebo associéà l’octréotide retard. En conséquence, la tolérance et l’efficacité del’évérolimus chez les patients atteints de tumeurs carcinoïdesfon­ctionnelles n’ont pas été démontrées.

L’administration concomitante avec des inhibiteurs et des inducteurs duCYP3A4 et/ou de la glycoprotéine P (PgP), qui agit comme pompe d’efflux denombreux médicaments, doit être évitée (voir rubrique 4.5). Sil’administration concomitante avec un inhibiteur ou un inducteur modéré duCYP3A4 et/ou de la PgP ne peut être évitée, des ajustements de dose peuventêtre envisagés en fonction de l’ASC prévisible (voir rubrique 4.5).

Le traitement concomitant avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 entraîneune augmentation considérable de la concentration plasmatique del’évérolimus (voir rubrique 4.5). Il n’y a pas actuellement de donnéessuffisantes pour permettre des recommandations posologiques dans cettesituation. Ainsi, le traitement concomitant par EVEROLIMUS TEVA avec desinhibiteurs puissants n’est pas recommandé.

La prudence est requise lorsqu' EVEROLIMUS TEVA est pris en association avecdes substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite administrés par voieorale, en raison du risque d’interactions médicamenteuses. Si EVEROLIMUS TEVAest administré en association avec des substrats du CYP3A4 à margethérapeutique étroite administrés par voie orale (par exemple : pimozide,terfé­nadine, astémizole, cisapride, quinidine ou dérivés de l'ergot deseigle), le patient doit être surveillé à la recherche des effetsindésirables décrits dans l’information produit du substrat du CYP3A4administré par voie orale (voir rubrique 4.5).

L’exposition à l’évérolimus a été augmentée chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh),modérée (classe B de Child-Pugh) et sévère (classe C de Child-Pugh) (voirrubrique 5.2).

L’utilisation d’EVEROLIMUS TEVA est uniquement recommandée chez lespatients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C deChild-Pugh) si le bénéfice potentiel est supérieur au risque (voir rubriques4.2 et 5­.2).

Aucune donnée clinique d’efficacité ou de tolérance n’est actuellementdis­ponible pour appuyer des recommandations d’adaptation de posologie pour laprise en charge des effets indésirables chez les patients souffrant d’uneinsuffisance hépatique.

L’utilisation de vaccins vivants doit être évitée au cours du traitementpar EVEROLIMUS TEVA (voir rubrique 4.5).

Une altération de la cicatrisation des plaies est un effet de la classe desdérivés de la rapamycine, y compris l’évérolimus. La prudence est doncrequise avec l’utilisation d’EVEROLIMUS TEVA dans la phasepéri-opératoire.

Lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’évérolimus est un substrat du CYP3A4 et un substrat et un inhibiteurmodéré de la glycoprotéine P (PgP). Par conséquent, l’absorption puisl’élimination de l’évérolimus peuvent être influencées par lesmédicaments qui agissent sur le CYP3A4 et/ou la PgP. In vitro, l’évérolimusest un inhibiteur compétitif du CYP3A4 et un inhibiteur mixte du CYP2D6.

Les interactions connues et théoriques avec des inhibiteurs et desinducteurs sélectifs du CYP3A4 et de la PgP sont décrites dans le Tableau2 ci-dessous.

Les inhibiteurs du CYP3A4 ou de la PgP peuvent augmenter les concentration­ssanguines de l’évérolimus en diminuant le métabolisme ou l’efflux del’évérolimus des cellules intestinales.

Les substances qui sont des inducteurs du CYP3A4 et de la PgP peuventdiminuer les concentrations sanguines de l’évérolimus en augmentant lemétabolisme ou l’efflux de l’évérolimus des cellules intestinales.

Tableau 2 Effets des autres substances actives sur l’évérolimus

En fonction des résultats des études in vitro, au vu des concentration­ssystémiques obtenues avec des doses de 10 mg par jour par voie orale,l’inhibition de la PgP, du CYP3A4 et du CYP2D6 est peu vraisemblable­.Toutefois, l’inhibition du CYP3A4 et de la PgP dans l’intestin ne peut êtreexclue. Une étude d'interaction chez des sujets sains a montré quel'administration concomitante d'une dose orale de midazolam, un substratsensible du CYP3A, avec l'évérolimus entraînait une augmentation de 25 % dela Cmax du midazolam et une augmentation de 30 % de l’ASC(0-inf) dumidazolam. Cet effet est susceptible d’être dû à l’inhibition du CYP3A4intestinal par l’évérolimus. L’évérolimus peut donc modifier labiodisponibilité des substrats du CYP3A4 administrés en association par voieorale. Toutefois, un effet cliniquement pertinent sur l'exposition aux substratsdu CYP3A4 administrés par voie systémique n'est pas attendu (voirrubrique 4.4).

L'administration concomitante d'évérolimus et d'exémestane a augmenté laCmin et la C2h de l'exémestane de 45 % et 64 % respectivement. En revanche,les taux correspondants d'oestradiol à l'état d'équilibre (4 semaines) n'ontpas été différents entre les deux groupes de traitement. Aucune augmentationdes effets indésirables liés à l'exémestane n'a été observée chez lespatientes atteintes d'un cancer du sein avancé avec récepteurs hormonauxpositifs recevant l'association.

L'augmentation des taux d'exémestane ne devrait pas avoir d'impact surl'efficacité ou la tolérance.

Les patients traités de manière concomitante par des inhibiteurs de l’ECA(par exemple, ramipril) peuvent être plus à risque de développer unangiœdème (voir rubrique 4.4).

La réponse immunitaire à la vaccination peut être affectée. Ainsi, lavaccination au cours d’un traitement par EVEROLIMUS TEVA peut être moinsefficace. L’utilisation de vaccins vivants doit être évitée pendant letraitement par EVEROLIMUS TEVA (voir rubrique 4.4). Exemples de vaccins vivants: vaccin antigrippal intranasal, vaccins anti-rougeoleux, vaccin contre lesoreillons, vaccin anti-rubéolique, vaccin antipoliomyélitique oral, vaccin BCG(bacille de Calmette et Guérin), vaccin antiamarile, vaccin contre la varicelleet vaccin antityphoïdiqu­e TY21a.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes en âge d’avoir des enfants doivent utiliser une méthodecontra­ceptive hautement efficace (par exemple : méthode contraceptive hormonalene contenant pas d’œstrogène administrée par voie orale, injectable ouimplantable, contraceptifs à base de progestérone, hystérectomie, ligaturedes trompes, abstinence complète, méthodes barrières, dispositifintra-utérin [DIU], et/ou stérilisation de la femme/de l’homme) pendant letraitement par l’évérolimus et jusqu’à 8 semaines après l’arrêt dutraitement. Il n’y a pas lieu d’interdire aux patients masculins deprocréer.

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisationde l’évérolimus chez la femme enceinte. Les études effectuées chezl'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, incluant unetoxicité embryonnaire et fœtale (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel enclinique n’est pas connu.

L’évérolimus n’est pas recommandé chez la femme enceinte et chez lafemme en âge de procréer sans méthode contraceptive.

On ne sait pas si l’évérolimus est excrété dans le lait maternelhumain. Cependant, les études chez le rat ont montré que l’évérolimuset/ou ses métabolites passaient facilement dans le lait (voir rubrique 5.3).Par conséquent, les femmes traitées par l’évérolimus ne doivent pasallaiter pendant le traitement et pendant les 2 semaines qui suivent la prisede la dernière dose.

La possibilité que l’évérolimus provoque une stérilité chez lespatients hommes et femmes est inconnue, néanmoins on a observé uneaménorrhée (aménorrhée secondaire et autres irrégularités menstruelles) etun déséquilibre associé du rapport hormone lutéinisante (LH)/hormonefo­lliculostimulan­te (FSH) chez les femmes. Les observations précliniquesin­diquent que le traitement par l’évérolimus peut diminuer la fertilitémasculine et féminine (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’évérolimus pourrait avoir une influence mineure ou modérée sur lacapacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patientsdevront être informés d’être prudents lorsqu’ils conduisent ou utilisentdes machines s’ils ont présenté de la fatigue au cours d’un traitement parEVEROLIMUS TEVA.

4.8. Effets indésirables

Le profil de tolérance est issu des données regroupées de 2 879 patientstra­ités par l’évérolimus dans onze études cliniques, incluant cinq étudesde phase III randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo et sixétudes en ouvert de phase I et de phase II, liées aux indicationsap­prouvées.

Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥ 1/10) issus desdonnées regroupées de tolérance étaient (par ordre décroissant) :stomatite, rash, fatigue, diarrhée, infections, nausée, diminution del’appétit, anémie, dysgueusie, pneumopathies, œdème périphérique,hy­perglycémie, asthénie, prurit, perte de poids, hypercholesté­rolémie,épista­xis, toux et céphalées.

Les effets indésirables de Grades 3–4 les plus fréquents (fréquence ≥1/100 à < 1/10) ont été : stomatite, anémie, hyperglycémie, infections,fatigue, diarrhée, pneumopathie, asthénie, thrombopénie, neutropénie,dys­pnée, protéinurie, lymphopénie, hémorragie, hypophosphatémie, rash,hypertension, pneumonie, augmentation de l’alanine aminotransférase (ALAT),augmentation de l’aspartate aminotransférase (ASAT) et diabète. Les gradessuivent la classification CTCAE version 3.0 et 4.03.

Le Tableau 3 montre les catégories de fréquence d’effets indésirablesrap­portés lors d’analyses regroupées pour la prise en compte de latolérance. Les effets indésirables sont présentés selon les classes desystèmes d’organes et les catégories de fréquence MedDRA. Les catégoriesde fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000). Ausein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentéssuivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 3 Effets indésirables rapportés dans les études cliniques

Dans les cas rapportés au cours des études cliniques et spontanémentaprès la commercialisation, l’évérolimus a été associé à des cassévères de réactivation d’hépatite B, dont certains d’issue fatale. Laréactivation d’infections est un effet attendu pendant les phasesd’immuno­suppression.

Dans les cas rapportés au cours des études cliniques et spontanémentaprès la commercialisation, l’évérolimus a été associé à desévénements d’insuffisance rénale (dont certains d’issue fatale) et deprotéinurie. La surveillance de la fonction rénale est recommandée (voirrubrique 4.4).

Dans les cas rapportés au cours des études cliniques et spontanémentaprès la commercialisation, l’évérolimus a été associé à des casd’aménorrhée (aménorrhée secondaire et autres irrégularités­menstruelles).

Dans les cas rapportés au cours des études cliniques et spontanémentaprès la commercialisation, l’évérolimus a été associé à des cas depneumonie à Pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC), dont certainsd’issue fatale (voir rubrique 4.4).

Dans les cas rapportés au cours des études cliniques et spontanémentaprès la commercialisation, des cas d’angiœdème ont été rapportés avecet sans utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’ECA (voirrubrique 4.4).

Personnes âgées

Lors du regroupement des données de tolérance, 37 % des patients traitéspar évérolimus avaient 65 ans ou plus. Le nombre de patients ayant présentéun effet indésirable entrainant l’arrêt du traitement était supérieur chezles patients de 65 ans et plus (20 % versus 13 %). Les effets indésirablesles plus fréquents menant à l’arrêt du traitement étaient lespneumopathies (y compris pneumopathies interstitielles diffuses), lesstomatites, la fatigue et les dyspnées.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les cas rapportés de surdosage chez l’homme sont très limités. Des dosesuniques allant jusqu’à 70 mg ont été administrées avec une toléranceaiguë acceptable. Un traitement symptomatique approprié doit être instaurédans tous les cas de surdosage.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Agents antinéoplasiques, autres agentsantinéo­plasiques, inhibiteurs de protéine kinase, code ATC : L01EG02 .

Cancer du sein avancé avec récepteurs hormonaux positifs

BOLERO-2 (étude CRAD001Y2301) est une étude de phase III, multicentriqu­e,randomisée, en double aveugle de l’évérolimus + exémestane versus placebo+ exémestane conduite chez des femmes ménopausées atteintes d'un cancer dusein avancé avec récepteurs aux œstrogènes positifs, HER2/neu négatif,présentant une récidive ou une progression de la maladie après un traitementantérieur par létrozole ou anastrozole. La randomisation a été stratifiéeen fonction de la sensibilité documentée à l'hormonothérapie antérieure eten fonction de la présence de métastases viscérales. La sensibilité àl'hormonothérapie antérieure a été définie comme (1) un bénéfice cliniquedocumenté (réponse complète [RC], réponse partielle [RP], stabilisation dela maladie ≥ 24 semaines) après au moins une hormonothérapie antérieure austade avancé ou (2) au moins 24 mois d'hormonothérapie adjuvante avant larécidive.

Le critère principal d'évaluation de l'étude était la survie sansprogression (SSP) évaluée selon les critères RECIST (Response EvaluationCriteria in Solid Tumors), sur la base de l'évaluation de l'investigate­ur(radiologie locale). Les analyses de confirmation de la SSP se sont basées surune évaluation radiologique centralisée indépendante.

Les critères secondaires d'évaluation étaient la survie globale (SG), letaux de réponse objective, le taux de bénéfice clinique, la tolérance, lamodification de la qualité de vie (QdV) et le délai de détérioration del'indice de performance (PS, Performance Status) ECOG (Eastern CooperativeOncology Group).

Au total, 724 patientes ont été randomisées selon un rapport de 2:1 pourrecevoir l'association évérolimus (10 mg par jour) + exémestane (25 mg parjour) (n = 485) ou l'association placebo + exémestane (25 mg par jour) (n =239). Au moment de l’analyse finale de la SG, la durée médiane du traitementpar évérolimus était de 24,0 semaines (intervalle 1,0–199,1 semaines). Ladurée médiane du traitement par exémestane était plus longue dans le brasévérolimus + exémestane avec 29,5 semaines (1,0–199,1), contre14,1 semaines (1,0–156,0) dans le bras placebo + exémestane.

Les résultats d'efficacité pour le critère principal d’évaluation ontété obtenus à partir de l'analyse finale de la SSP (voir Tableau 4 et Figure1). Il n’y avait pas de cross over vers le groupe évérolimus + exémestanepour les patientes du groupe placebo + exémestane au moment de la progressionde la maladie.

Tableau 4 Résultats d'efficacité de BOLERO-2

Figure 1 BOLERO-2 – Courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression(é­valuation radiologique de l'investigateur)

L'effet estimé du traitement sur la SSP a été confirmé par une analyse ensous-groupes de la SSP, évaluée par l'investigateur. Pour tous lessous-groupes analysés (âge, sensibilité à un précédent traitementhormonal, nombre d’organes atteints, statut des lésions uniquement osseuseslors de l’inclusion et présence de métastases viscérales, et à travers lessous-groupes pronostiques et démographiques majeurs), un bénéfice en faveurdu traitement évérolimus + exémestane a été observé avec un risque relatif(hazard ratio, HR) estimé compris entre 0,25 et 0,60 versus placebo +exémestane.

Aucune différence en terme de délai de détérioration des scores desdomaines fonctionnels et globaux du QLQ-C30 ≥ 5 % n’a été observée entreles deux groupes de traitement.

BOLERO-6 (Etude CRAD001Y2201), une étude de phase II, en ouvert,triple-bras, randomisée, d’évérolimus en association avec del’exémestane versus évérolimus seul versus capécitabine dans le traitementdes femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein localement avancé,récidivant, ou métastatique après récidive ou progression sous létrozole ouanastrozole, positif aux récepteurs hormonaux et négatif au HER2/neu.

L’objectif principal de l’étude était d’estimer le HR de la SSP pourle traitement évérolimus + exémestane versus évérolimus seul. L’objectifsecon­daire clé était d’estimer le HR de la SSP pour le traitementévé­rolimus + exémestane versus capécitabine.

Les autres critères secondaires incluaient l’évaluation de la SG, le tauxde réponse objective, le taux de bénéfice clinique, la tolérance, le délaide détérioration de l'indice de performance ECOG, le délai de détériorationde la QdV, et la satisfaction au traitement (Treatment SatisfactionQu­estionnaire for Medication, TSQM). Aucune comparaison statistique formellen’a été prévue.

Un total de 309 patients ont été randomisés suivant un ratio de 1:1:1pour l’association d’évérolimus (10 mg par jour) + exémestane (25 mgpar jour) (n = 104), évérolimus seul (10 mg par jour) (n = 103), oucapécitabine (une dose de 1 250 mg/m2 deux fois par jour pendant 2 semainessuivie d’une semaine de repos, par cycle de 3 semaines) (n = 102). Au momentde la collecte des données, la durée moyenne du traitement était de27,5 semaines (intervalle 2,0–165,7) dans le bras évérolimus + exémestane,20 se­maines (1,3–145,0) dans le bras évérolimus, et 26,7 semaines(1,4–177,1) dans le bras capécitabine.

Le résultat de l’analyse finale de la SSP avec 154 événements de SSPobservés, basé sur une évaluation locale par les investigateurs, a montré unHR estimé de 0,74 (IC à 90 % : 0,57 ; 0,97) en faveur du bras évérolimus +exémestane par rapport au bras évérolimus. La SSP médiane étaitrespectivement de 8,4 mois (IC à 90 % : 6,6 ; 9,7) et de 6,8 mois (IC à90 % : 5,5 ; 7,2).

Figure 2 BOLERO-6 – Courbes de Kaplan-Meier de la Survie Sans Progression(é­valuation radiologique de l'investigateur)

Nombre de patientes encore à risque Temps (semaines)

Concernant le critère secondaire clé relatif à la SSP, basé sur un nombretotal de 148 événements de SSP observés, le HR estimé était de 1,26 (IC à90 % : 0,96 ; 1,66) en faveur de la capécitabine par rapport au brasévérolimus + exémestane en association.

Les résultats du critère secondaire de SG n’étaient pas cohérents avecles résultats observés sur le critère primaire de la SSP, avec une tendanceobservée en faveur du bras évérolimus seul. Le HR estimé était de 1,27 (ICà 90 % : 0,95 ; 1,70) concernant la comparaison de la SG dans le brasévérolimus seul par rapport au bras évérolimus+exé­mestane. Le HR estimépour la comparaison de la SG dans le bras évérolimus + exémestane enassociation par rapport au bras capécitabine était de 1,33 (IC à 90 % : 0,99; 1,79).

Autres études

La stomatite est l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté chezles patients traités par évérolimus (voir rubriques 4.4 et 4.8). Dans uneétude post-autorisation en simple bras chez les femmes ménopausées atteintesd’un cancer du sein avancé (N = 92), un traitement local avec une solutionorale de dexaméthasone 0,5 mg/5 mL sans alcool a été administré en bain debouche (4 fois par jour pendant les 8 premières semaines de traitement) àpartir de l’initiation du traitement par évérolimus (10 mg/jour) plusexémestane (25 mg/jour) pour réduire l’incidence et la gravité desstomatites. L’incidence des stomatites de Grade ≥ 2 après 8 semaines detraitement était de 2,4 % (n = 2/85 patients évaluables) ce qui étaitinférieur à l’incidence historiquement rapportée. L’incidence desstomatites de Grade 1 était de 18,8 % (n = 16/85) et aucun cas de stomatitede Grade 3 ou 4 n’a été rapporté. Le profil de sécurité global étaitcohérent avec celui qui avait été établi pour l’évérolimus en oncologieet dans la sclérose tubéreuse de Bourneville (STB), à l’exception d’unelégère augmentation de la fréquence des candidoses buccales rapportées chez2,2 % (n = 2/92) des patients.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec lemédicament de référence dans tous les sous-groupes de la populationpédi­atrique atteints de tumeurs neuroendocrines d’origine thoracique (voirrubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Chez les patients ayant des tumeurs solides avancées, les concentration­smaximales (Cmax) d’évérolimus sont atteintes à une durée médiane d’uneheure après l’administration quotidienne d’une dose orale de 5 à 10 mgà jeun ou avec un repas léger sans matières grasses. La Cmax estproportionnelle à la dose entre 5 mg et 10 mg. L’évérolimus est unsubstrat et un inhibiteur modéré de la PgP.

Effet des aliments

Chez des volontaires sains, l’exposition systémique à l’évérolimus10 mg (mesurée par l’ASC) est diminuée de 22 % et le pic plasmatique de laCmax est diminué de 54 % lorsque le médicament est pris avec un repas richeen graisses.

Avec un repas léger, l’ASC est diminuée de 32 % et la Cmax est diminuéede 42 %. Les aliments n’ont toutefois pas eu d’effet apparent sur laconcentration en fonction du temps au cours de la phase post-absorption.

Le rapport sang-plasma de l’évérolimus, qui est dépendant de laconcentration sur l’intervalle de 5 à 5 000 ng/ml, est de 17 % à 73 %.Environ 20 % de la concentration de l’évérolimus dans le sang total estretrouvée dans le compartiment plasmatique chez les patients cancéreuxrecevant de l’évérolimus 10 mg par jour. La liaison aux protéinesplas­matiques est d’environ 74 % chez les sujets sains et chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique modérée. Chez les patients ayant destumeurs solides à un stade avancé, le volume de distribution Vd était de191 l dans le compartiment central apparent et de 517 l dans le compartimentpé­riphérique apparent.

L’évérolimus est un substrat du CYP3A4 et de la PgP. Aprèsadministration orale, l’évérolimus est le composé principal circulant dansle sang chez l’homme. Six métabolites principaux de l’évérolimus ontété identifiés dans le sang chez l’homme, incluant trois métabolitesmo­nohydroxylés, deux produits à cycle ouvert formés par hydrolyse et unconjugué phosphatidylcholine de l’évérolimus. Ces métabolites ontégalement été identifiés chez les espèces animales utilisées dans lesétudes de toxicité et ils ont présenté une activité 100 fois plus faibleenviron que celle de l’évérolimus lui-même. Par conséquent,l’é­vérolimus est considéré comme responsable de la majorité del’activité pharmacologique globale.

La valeur moyenne de la clairance orale (CL/F) de l’évérolimus chez despatients ayant des tumeurs solides de stade avancé recevant 10 mg par jourétait de 24,5 l/h. La valeur moyenne de la demi-vie d’élimination étaitapproxima­tivement de 30 heures.

Il n’a pas été mené d’études d’excrétion spécifiques chez lespatients cancéreux, mais des données issues d’études menées chez despatients transplantés sont disponibles. Après administration d’une doseunique d’évérolimus radiomarqué en association avec la ciclosporine, 80 %de la radioactivité ont été retrouvés dans les fèces et 5 % ont étéexcrétés dans les urines. La molécule mère n’a pas été détectée dansles urines ou dans les fèces.

Après l’administration d’évérolimus chez des patients ayant destumeurs solides de stade avancé, l’ASC0-τ a été dose-proportionnelle dansl’intervalle posologique de 5 mg à 10 mg par jour. L’état d’équilibrea été atteint en deux semaines. La Cmax est proportionnelle à la dose entre5 mg et 10 mg. Le tmax est atteint 1 à 2 heures après l’administration.Il a été observé une corrélation significative entre l’ASC0-τ et laconcentration résiduelle avant administration à l’état d’équilibre.

Insuffisance hépatique

La sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique de l’évérolimus ontété évaluées dans deux études avec administration d’évérolimus encomprimé à dose unique par voie orale chez 8 et 34 sujets présentant uneinsuffisance hépatique comparés à des sujets ayant une fonction hépatiquenormale.

Dans la première étude, l’ASC moyenne de l’évérolimus chez 8 sujetsprésentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) était deuxfois plus importante que celle retrouvée chez les 8 sujets présentant unefonction hépatique normale.

Dans la seconde étude réalisée chez 34 sujets présentant différentsdegrés d’insuffisance hépatique, une augmentation de l’exposition(c.-à-d., ASC0-inf) de 1,6 fois, 3,3 fois et 3,6 fois a été observée chezles sujets ayant une insuffisance hépatique respectivement légère (classeA de Child-Pugh), modérée (classe B de Child-Pugh) et sévère (classe C deChild-Pugh) par rapport aux sujets normaux.

Les simulations de pharmacocinétique en administration répétée viennentà l’appui des recommandations posologiques chez les sujets présentant uneinsuffisance hépatique déterminée selon leur statut Child-Pugh.

À partir des résultats de ces deux études, une adaptation de la posologieest recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voirrubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance rénale

Dans une analyse de pharmacocinétique de population chez 170 patients ayantdes tumeurs solides de stade avancé, aucun effet significatif de la clairancede la créatinine (25–178 ml/min) n’a été observé sur la clairance orale(CL/F) de l’évérolimus.

Une insuffisance rénale post-transplantation (clairance de la créatininecomprise entre 11 ml/min et 107 ml/min) n’a pas eu d’effet sur lapharmacocinétique de l’évérolimus chez des patients transplantés.

Patients âgés

Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patientscancéreux, aucun effet significatif de l’âge (27 à 85 ans) sur laclairance orale de l’évérolimus n’a été observé.

Groupe ethnique

La clairance orale (CL/F) est similaire chez les patients cancéreux japonaiset caucasiens ayant une fonction hépatique comparable. Selon une analyse depharmacocinétique de population, la CL/F est supérieure de 20 % en moyennechez les patients transplantés de race noire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le profil de sécurité préclinique de l’évérolimus a été évaluéchez la souris, le rat, le cochon nain, le singe et le lapin. Les principauxorganes cibles ont été les systèmes de reproduction mâle et femelle(dégéné­rescence tubulaire testiculaire, diminution de la quantité de spermedans les épididymes et atrophie utérine) chez plusieurs espèces, les poumons(proli­fération des macrophages alvéolaires) chez le rat et la souris ; lepancréas (dégranulation et apparition de vacuoles dans les cellules exocrineschez les singes et cochons nains, dégénération des cellules des îlots deLangerhans chez les singes), et les yeux (opacités des fibres antérieures ducristallin) chez les rats seulement. Des modifications rénales mineures ontété observées chez le rat (exacerbation liée à l’âge de la lipofuscinedans l’épithélium tubulaire, augmentations de l’hydronéphrose) et lasouris (aggravation de lésions préexistantes). Aucun signe de néphrotoxicitén’a été observé chez le singe et le cochon nain.

L’évérolimus a semblé exacerber spontanément des pathologiespré­existantes (myocardite chronique chez le rat, infection du plasma et ducœur par le virus Coxsackie chez le singe, infestation coccidienne du tractusgastro-intestinal chez le cochon nain, lésions cutanées chez la souris et lesinge). Ces effets ont été généralement observés à des niveauxd’exposition systémique équivalents ou supérieurs aux niveauxd’exposition thérapeutique, à l’exception des effets observés chez lerat, qui se sont produits à des niveaux inférieurs à l’expositionthé­rapeutique en raison d’une distribution tissulaire élevée.

Au cours d’une étude de fertilité chez le rat mâle, la morphologietes­ticulaire a été affectée à des doses de 0,5 mg/kg et plus et lamotilité et le nombre de spermatozoïdes et le taux plasmatique detestostérone ont été diminués à la dose de 5 mg/kg, ce qui a entraînéune diminution de la fertilité des mâles. Ces altérations ont étéréversibles.

Au cours des études portant sur la fonction de reproduction réalisées chezl’animal, la fertilité des femelles n’a pas été affectée. Cependant,chez le rat femelle, les doses orales d’évérolimus ≥ 0,1 mg/kg (environ4 % de l’ASC0–24h des patients recevant 10 mg par jour) ont entrainé uneaugmentation des pertes pré-implantatoires.

L’évérolimus a traversé la barrière placentaire et s’est avérétoxique pour le fœtus. Chez le rat, l’évérolimus a provoqué uneembryo/fœto­toxicité se manifestant par une mortalité et une réduction dupoids fœtal à un niveau d’exposition systémique inférieur au niveauthérape­utique. L’incidence de modifications et de malformations du squelette(fente sternale par exemple) a été augmentée aux doses de 0,3 mg/kg et0,9 mg/kg. Chez le lapin, l’embryotoxicité s’est manifestée par uneaugmentation des résorptions tardives.

Les études de génotoxicité évaluant les critères pertinents n’ont pasmis en évidence d’activité clastogène ou mutagène. L’administrati­ond’évérolimus pendant des durées allant jusqu’à 2 ans n’a pas indiquéde potentiel oncogène chez la souris et le rat jusqu’aux doses les plusélevées, correspondant respectivement à 3,9 et 0,2 fois l’expositioncli­nique estimée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Butylhydroxytoluène (E321), hypromellose, lactose monohydraté, lactose,crospo­vidone, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

30 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation concernant la température.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes de 10, 30, 60 ou 90 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

Boîtes de 30 × 1 ou 50 × 1 comprimé sous plaquette(s)pré­découpée(s) unitaire(s) (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DÉFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 176 6 8 : 30 comprimés sous plaquette(s)(O­PA/Aluminium/PVC/A­luminium).

· 34009 301 176 7 5 : 30 × 1 comprimé sous plaquette(s)pré­découpée(s) unitaire(s) (OPA/Aluminium/PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ouaux médecins compétents en cancérologie.

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