EVEROLIMUS ZENTIVA 2,5 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Evérolimus Zentiva 2,5 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Evérolimus...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....2,5 mg

Pour un comprimé.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé contient 74,3 mg de lactose

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé de 2,5 mg : comprimé ovale biconvexe (de dimensions d’environ10 × 5 mm), de couleur blanche à blanc cassé, portant la mention « E9VS »sur une face et « 2.5 » sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

EVEROLIMUS ZENTIVA est indiqué dans le traitement du cancer du sein avancéavec récepteurs hormonaux positifs, HER2/neu négatif, en association avecl’exémestane, chez les femmes ménopausées sans atteinte viscéralesympto­matique dès récidive ou progression de la maladie et précédemmenttra­itées par un inhibiteur non-stéroïdien de l’aromatase.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement par EVEROLIMUS ZENTIVA doit être instauré et suivi par unmédecin ayant l’expérience des traitements anticancéreux.

EVEROLIMUS ZENTIVA est disponible sous forme de comprimés de 2,5 mg, 5 mget 10 mg pour les différents schémas posologiques.

La dose recommandée d’évérolimus est de 10 mg une fois par jour. Letraitement doit être poursuivi aussi longtemps qu’un bénéfice clinique estobservé ou jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable.

Si une dose est oubliée, le patient ne doit pas prendre une dosesupplémentaire, mais prendre la prochaine dose prescrite commed’habitude.

Ajustement de la posologie en cas d’effets indésirables

La prise en charge d’effets indésirables graves et/ou mal toléréssuspectés d’être liés au traitement peut nécessiter une réduction de doseet/ou une interruption temporaire du traitement par EVEROLIMUS ZENTIVA. Pour leseffets indésirables de Grade 1, une adaptation de la dose n’estgénéralement pas nécessaire. S’il est nécessaire de diminuer la posologie,la dose recommandée est de 5 mg par jour et elle ne doit pas être inférieureà 5 mg par jour.

Le Tableau 1 résume les recommandations pour l’adaptation de la posologieen cas d’effets indésirables spécifiques (voir égalementrubrique 4.4).

Tableau 1 Recommandations pour l’adaptation de la posologie d’EVEROLIMUSZENTIVA

Patients âgés (≥ 65 ans)

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire (voirrubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire (voirrubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

· Insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) – la dosequotidienne recommandée est de 7,5 mg ;

· Insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) – la dosequotidienne recommandée est de 5 mg ;

· Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) – EVEROLIMUSZENTIVA n’est recommandé que si le bénéfice attendu est supérieur aurisque. Dans ce cas, la dose quotidienne ne devra pas dépasser 2,5 mg.

Une adaptation posologique devra être effectuée si la fonction hépatiquedu patient (Child-Pugh) change au cours du traitement (voir également rubriques4.4 et 5­.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’EVEROLIMUS ZENTIVA chez les enfantsâgés de 0 à 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’estdisponible.

EVEROLIMUS ZENTIVA doit être pris par voie orale une fois par jour à lamême heure chaque jour, avec ou sans aliments de façon constante (voirrubrique 5.2). Les comprimés d’EVEROLIMUS ZENTIVA doivent être avalésentiers avec un verre d’eau. Les comprimés ne doivent pas être mâchés ouécrasés.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, aux autres dérivés de larapamycine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La pneumopathie non infectieuse est un effet de classe des dérivés de larapamycine, y compris l’évérolimus. Des pneumopathies non infectieuses (ycompris maladie pulmonaire interstitielle) ont été fréquemment rapportéeschez des patients traités par EVEROLIMUS ZENTIVA (voir rubrique 4.8). Certainscas ont été sévères et en de rares occasions, une issue fatale a étéobservée. Le diagnostic de pneumopathie non infectieuse doit être envisagéchez les patients présentant des signes et symptômes respiratoires nonspécifiques tels qu’hypoxie, épanchement pleural, toux ou dyspnée etlorsqu’une étiologie infectieuse, néoplasique ou toutes autres causes nonmédicamenteuses ont été exclues par les investigations appropriées. Lesinfections opportunistes telles que la pneumonie à pneumocystis jirovecii(carinii) (PPJ, PPC) devraient être exclues dans le cadre du diagnosticdif­férentiel de pneumopathie non infectieuse (voir « Infections »ci-dessous). Il convient de recommander aux patients de signaler sans attendretout symptôme respiratoire nouveau ou qui s’aggrave.

Chez les patients qui développent des modifications radiologiques évoquantune pneumopathie non infectieuse sans symptôme ou accompagnées de symptômesmineurs, le traitement par EVEROLIMUS ZENTIVA peut être poursuivi sansmodification de la posologie. En présence d’une symptomatologie modérée(Grade 2) ou sévère (Grade 3) l’administration de corticoïdes peut êtreindiquée jusqu’à résolution des symptômes cliniques.

Chez les patients qui nécessitent l’utilisation de corticostéroïdes pourle traitement d’une pneumopathie non infectieuse, une prophylaxie de lapneumonie à pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC) doit êtreenvisagée.

L’évérolimus possède des propriétés immunosuppressives et il peutprédisposer les patients aux infections bactériennes, fongiques, virales ouparasitaires, comprenant les infections par des agents pathogènes opportunistes(voir rubrique 4.8). Des infections localisées et systémiques, incluant despneumonies, d’autres infections bactériennes, des infections fongiquesinvasives telles qu’aspergillose, candidose ou pneumonie à pneumocystisji­rovecii (carinii) (PPJ, PPC) et des infections virales, notamment des cas deréactivation d’hépatite virale B, ont été décrites chez des patientstraités par évérolimus. Certaines de ces infections ont été sévères(conduisant par exemple à une septicémie, une insuffisance respiratoire ouhépatique) et parfois d’issue fatale.

Les médecins et les patients doivent être conscients du risque accrud’infection avec EVEROLIMUS ZENTIVA. Les infections préexistantes doiventêtre traitées de manière appropriée et la guérison complète doit êtreobtenue avant l’instauration d’un traitement par EVEROLIMUS ZENTIVA. Aucours d’un traitement par EVEROLIMUS ZENTIVA il convient d’être vigilantaux signes et symptômes d’infection : si une infection est diagnostiquée, untraitement approprié doit être instauré dans les plus brefs délais etl’arrêt temporaire ou définitif d’EVEROLIMUS ZENTIVA doit êtreenvisagé.

Si le diagnostic d’une infection fongique systémique invasive est fait, letraitement par EVEROLIMUS ZENTIVA doit être arrêté immédiatement etdéfinitivement, et le patient doit être traité par un traitement antifongiqueap­proprié.

Des cas de pneumonie à pneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC), dontcertains avec une issue fatale, ont été rapportés chez des patients quirecevaient évérolimus. La PPJ/PPC peut être associée à l’utilisation­concomitante de corticostéroïdes ou d’autres agents immunosuppresseurs. Uneprophylaxie des PPJ/PPC doit être envisagée lorsque l’utilisation­concomitante de corticostéroïdes ou d’autres agents immunosuppresseurs estnécessaire.

Des réactions d’hypersensibilité se manifestant par des symptômescomprenant de façon non exhaustive, anaphylaxie, dyspnée, érythème, douleurthoracique et œdème de Quincke (par exemple gonflement des voies respiratoireset de la langue avec ou sans altération de la respiration) ont été observésavec l’évérolimus (voir rubrique 4.3).

Les patients traités de manière concomitante par des inhibiteurs de l’ECA(par exemple ramipril) peuvent être plus à risque de développer un œdème deQuincke (par exemple gonflement des voies respiratoires ou de la langue, avec ousans altération de la respiration) (voir rubrique 4.5).

La stomatite, incluant ulcérations buccales et mucite, est l’effetindésirable le plus fréquemment rapporté chez des patients traités parévérolimus (voir rubrique 4.8). La stomatite apparaît le plus souvent aucours des 8 premières semaines de traitement. Une étude en simple bras chezdes patientes ménopausées atteintes d’un cancer du sein traitées parévérolimus et exémestane a montré qu’une solution orale de corticoïdessans alcool, administrée en bain de bouche pendant les 8 premières semainesde traitement, peut diminuer l’incidence et la gravité des stomatites (voirrubrique 5.1). La prise en charge des stomatites peut ainsi inclurel’utili­sation prophylactique et/ou thérapeutique de traitements topiques,comme une solution orale de corticoïdes sans alcool utilisée en bain debouche. Cependant les produits à base d’alcool, d’eau oxygénée, d’iodeou de dérivés du thym doivent être évités car ils peuvent exacerberl’af­fection. La surveillance et le traitement des infections fongiques sontrecommandés, particulièrement chez les patients ayant été traités par desmédicaments à base de stéroïdes. Les agents antifongiques ne doivent pasêtre utilisés, sauf si une infection fongique a été diagnostiquée (voirrubrique 4.5).

Des cas d’insuffisance rénale (incluant des insuffisances rénalesaiguës), dont certains avec une issue fatale, ont été observés chez despatients traités par évérolimus (voir rubrique 4.8). La fonction rénale doitêtre surveillée particulièrement lorsque les patients présentent desfacteurs de risques associés qui pourraient davantage altérer leur fonctionrénale.

Fonction rénale

Des augmentations de la créatininémie, généralement légères, et desprotéinuries ont été rapportées (voir rubrique 4.8). Il est recommandé desurveiller la fonction rénale, notamment l’urémie, la protéinurie ou lacréatininémie, avant le début du traitement par EVEROLIMUS ZENTIVA etrégulièrement ensuite.

Glycémie

Des cas d’hyperglycémie ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Laglycémie à jeun doit être contrôlée avant le début du traitement parEVEROLIMUS ZENTIVA et régulièrement ensuite. Une surveillance plus fréquenteest recommandée quand EVEROLIMUS ZENTIVA est co-administré avec desmédicaments pouvant induire une hyperglycémie. Dans la mesure du possible, laglycémie doit être équilibrée de façon optimale avant l’instauration dutraitement par EVEROLIMUS ZENTIVA.

Lipémie

Des cas de dyslipidémie (incluant des cas d’hypercholes­térolémie etd’hypertrigly­céridémie) ont été rapportés. Il est recommandé desurveiller la cholestérolémie et la triglycéridémie avant le début dutraitement par EVEROLIMUS ZENTIVA et de manière régulière par la suite, et deles prendre en charge avec un traitement approprié.

Paramètres hématologiques

Des diminutions de l’hémoglobine, des lymphocytes, des neutrophiles et desplaquettes ont été observées (voir rubrique 4.8). La numération formulesanguine doit être contrôlée avant l’instauration du traitement parEVEROLIMUS ZENTIVA et régulièrement ensuite.

Dans un essai randomisé, en double-aveugle et multicentrique, réalisé chezdes patients avec des tumeurs carcinoïdes fonctionnelles, l’évérolimus enassociation à l’octréotide retard a été comparé au placebo associé àl’octréotide retard. L’étude n’a pas montré de différencesta­tistiquement significative entre les 2 groupes sur le critère principald’ef­ficacité (survie sans progression [SSP]) et l’analyse intermédiaire dela survie globale (SG) était numériquement en faveur du bras placebo associéà l’octréotide. En conséquence, la sécurité et l’efficacité del’évérolimus chez les patients atteints de tumeurs carcinoïdesfon­ctionnelles n’ont pas été démontrées.

Chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines d’originegastro-intestinale ou pulmonaire non fonctionnelles et présentant des facteursde bon pronostic au diagnostic (par exemple site tumoral primitif localisé àl’iléon et des valeurs normales de la chromogranine A ou absenced’atteinte osseuse), une évaluation individuelle du rapport bénéfice risquedoit être réalisée avant de débuter le traitement par EVEROLIMUS ZENTIVA.Des preuves limitées de bénéfice en termes de SSP ont été rapportées dansle sous-groupe de patients chez lesquels le site tumoral primitif étaitl’iléon (voir rubrique 5.1).

L’administration concomitante avec des inhibiteurs et des inducteurs duCYP3A4 ou de la glycoprotéine P (PgP) pompe à efflux de nombreux médicaments,doit être évitée. Si l’administration concomitante avec un inhibiteur ou uninducteur modéré du CYP3A4 et/ou de la PgP ne peut être évitée, desajustements de la dose d’EVEROLIMUS ZENTIVA peuvent être envisagés baséssur l’ASC prévisible (voir rubrique 4.5).

Le traitement concomitant avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 entraîne,de façon considérable, une augmentation de la concentration plasmatique del’évérolimus (voir rubrique 4.5). Il n’y a pas actuellement de donnéessuffisantes pour permettre une recommandation des doses dans cette situation.Ainsi, le traitement concomitant par EVEROLIMUS ZENTIVA et des inhibiteurspu­issants n’est pas recommandé.

La prudence est requise lorsqu’EVEROLIMUS ZENTIVA est pris en associationavec des substrats du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite administrés parvoie orale, en raison du risque d’interactions médicamenteuses. Si EVEROLIMUSZENTIVA est administré en association à des substrats du CYP3A4 à margethérapeutique étroite administrés par voie orale (par exemple : pimozide,terfé­nadine, astémizole, cisapride, quinidine ou dérivés de l’ergot deseigle), le patient doit être surveillé à la recherche des effetsindésirables associés aux substrats du CYP3A4 administrés par voie orale etdécrits dans leur RCP (voir rubrique 4.5).

L’exposition à l’évérolimus a été augmentée chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh),modérée (classe B de Child-Pugh) et sévère (classe C de Child-Pugh) (voirrubrique 5.2).

L’utilisation d’EVEROLIMUS ZENTIVA est uniquement recommandée chez lespatients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C deChild-Pugh) si le bénéfice potentiel est supérieur au risque (voir rubriques4.2 et 5­.2).

Aucune donnée clinique d’efficacité ou de tolérance n’est actuellementdis­ponible pour appuyer des recommandations d’adaptation de posologie pour laprise en charge des effets indésirables chez les patients souffrant d’uneinsuffisance hépatique.

L’utilisation de vaccins vivants doit être évitée au cours du traitementpar EVEROLIMUS ZENTIVA (voir rubrique 4.5).

Une altération de la cicatrisation des plaies est un effet de la classe desdérivés de la rapamycine, y compris l’évérolimus. La prudence est doncrequise avec l’utilisation d’EVEROLIMUS ZENTIVA dans la phasepéri-opératoire.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’évérolimus est un substrat du CYP3A4 et un substrat et un inhibiteurmodéré de la glycoprotéine P (PgP). Par conséquent, l’absorption puisl’élimination de l’évérolimus peuvent être influencées par lesmédicaments qui agissent sur le CYP3A4 et/ou la PgP. In vitro, l’évérolimusest un inhibiteur compétitif du CYP3A4 et un inhibiteur mixte du CYP2D6.

Les interactions connues et théoriques avec des inhibiteurs et desinducteurs sélectifs du CYP3A4 et de la PgP sont décrites dans le Tableau2 ci-dessous.

Les inhibiteurs du CYP3A4 ou de la PgP peuvent augmenter les concentration­ssanguines de l’évérolimus en diminuant le métabolisme ou l’efflux del’évérolimus des cellules intestinales.

Les substances qui sont des inducteurs du CYP3A4 ou de la PgP peuventdiminuer les concentrations sanguines de l’évérolimus en augmentant lemétabolisme de l’évérolimus ou l’efflux de l’évérolimus des cellulesintes­tinales.

Tableau 2 Effets des autres substances actives sur l’évérolimus

En fonction des résultats des études in vitro, au vu des concentration­ssystémiques obtenues avec des doses par voie orale de 10 mg, l’inhibition dela PgP, du CYP3A4 et du CYP2D6 est peu vraisemblable. Toutefois, l’inhibitiondu CYP3A4 et de la PgP dans l’intestin ne peut être exclue. Une étuded’interaction chez des sujets sains a montré que l’administrati­onconcomitante d’une dose orale de midazolam, un substrat sensible du CYP3A,avec l’évérolimus entraînait une augmentation de 25 % de la Cmax dumidazolam et une augmentation de 30 % de l’ASC(0-inf) du midazolam. Cet effetest susceptible d’être dû à l’inhibition du CYP3A4 intestinal parl’évérolimus. L’évérolimus peut donc modifier la biodisponibilité dessubstrats du CYP3A4 administrés en association par voie orale. Toutefois, uneffet cliniquement pertinent sur l’exposition aux substrats du CYP3A4administrés par voie systémique n’est pas attendu (voir rubrique 4.4).

L’administration concomitante d’évérolimus et d’octréotide àlibération prolongée a augmenté la Cmin de l’octréotide avec un rapportdes moyennes géométriques (évérolimus/pla­cebo) de 1,47. Un effetcliniquement significatif sur l’efficacité de l’évérolimus chez lespatients atteints de tumeurs neuroendocrines avancées n’a pas pu êtreétabli.

L’administration concomitante d’évérolimus et d’exémestane aaugmenté la Cmin et la C2h de l’exémestane de 45 % et 64 % respectivement.En revanche, les taux correspondants d’œstradiol à l’état d’équilibre(4 se­maines) n’ont pas été différents entre les deux groupes detraitement. Aucune augmentation des événements indésirables liés àl’exémestane n’a été observée chez les patientes atteintes d’un cancerdu sein avancé avec récepteurs hormonaux positifs recevant l’association­.L’augmentati­on des taux d’exémestane ne devrait pas avoir d’impact surl’efficacité ou la tolérance.

Les patients traités de manière concomitante par des inhibiteurs de l’ECA(par exemple ramipril) peuvent être plus à risque de développer un œdème deQuincke (voir rubrique 4.4).

La réponse immunitaire à la vaccination peut être affectée. Ainsi, lavaccination au cours d’un traitement par EVEROLIMUS ZENTIVA peut-elle êtremoins efficace. L’utilisation de vaccins vivants doit être évitée pendantle traitement par EVEROLIMUS ZENTIVA (voir rubrique 4.4). Exemples de vaccinsvivants : vaccin antigrippal intranasal, vaccins anti-rougeoleux, contre lesoreillons, anti-rubéolique, vaccin antipoliomyélitique oral, BCG (Bacille deCalmette-Guérin), vaccins antiamarile, contre la varicelle et vaccintyphoïde Ty21a.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les femmes en âge d’avoir des enfants doivent utiliser une méthodecontra­ceptive hautement efficace (par exemple : méthode de contrôle desnaissances hormonale ne contenant pas d’œstrogène administrée par voieorale, injectable ou implantable, contraceptifs à base de progestérone,hys­térectomie, ligature des trompes, abstinence complète, méthode decontraception barrière, dispositif intra-utérin [DIU], et/ou stérilisation dela femme/de l’homme) pendant le traitement par l’évérolimus et jusqu’à8 semaines après l’arrêt du traitement. Il n’y a pas lieu d’interdireaux patients masculins de procréer.

Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes sur l’utilisation del’évérolimus chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animalont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, incluant une toxicitéembry­onnaire et fœtale (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en cliniquen’est pas connu.

L’évérolimus n’est pas recommandé chez la femme enceinte et chez lafemme en âge de procréer sans méthode contraceptive.

On ne sait pas si l’évérolimus est excrété dans le lait maternelhumain. Cependant, les études chez le rat ont montré que l’évérolimuset/ou ses métabolites passaient facilement dans le lait (voir rubrique 5.3).Par conséquent, les femmes traitées par l’évérolimus ne doivent pasallaiter pendant le traitement et pendant les 2 semaines qui suivent la prisede la dernière dose.

La possibilité que l’évérolimus provoque une stérilité chez lespatients hommes et femmes est inconnue, néanmoins on a observé uneaménorrhée (aménorrhée secondaire et autres irrégularités menstruelles) etun déséquilibre du rapport hormones lutéinisantes (LH)/hormones­folliculo-stimulantes (FSH) chez les patientes femmes. Les observationspré­cliniques indiquent que le traitement par l’évérolimus peut diminuer lafertilité masculine et féminine (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

EVEROLIMUS ZENTIVA pourrait avoir une influence mineure ou modérée surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Lespatients devront être informés d’être prudents lorsqu’ils conduisent desvéhicules ou utilisent des machines s’ils ont présenté de la fatigue aucours d’un traitement par EVEROLIMUS ZENTIVA.

4.8. Effets indésirables

Le profil de tolérance est issu des données regroupées de 2 879 patientstra­ités par évérolimus dans onze études cliniques, incluant cinq études dephase III randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo et sixétudes en ouvert de phase I et de phase II, liées aux indicationsap­prouvées.

Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥ 1/10) issus desdonnées regroupées de tolérance étaient (par ordre décroissant) :stomatite, rash, fatigue, diarrhées, infections, nausées, diminution del’appétit, anémie, dysgueusie, pneumopathie, œdèmes périphériques,hy­perglycémie, asthénie, prurit, diminution du poids,hypercho­lestérolémie, épistaxis, toux et céphalées.

Les effets indésirables de Grades 3–4 les plus fréquents (fréquence ≥1/100 à < 1/10) ont été : stomatite, anémie, hyperglycémie, infections,fatigue, diarrhées, pneumopathie, asthénie, thrombopénie, neutropénie,dys­pnées, protéinurie, lymphopénie, hémorragie, hypophosphatémie, rash,hypertension, pneumonie, augmentation de l’alanine aminotransférase (ALAT),augmentation de l’aspartate aminotransférase (ASAT) et diabète sucré. Lesgrades suivent la classification CTCAE version 3.0 et 4.03.

Le Tableau 3 montre les catégories de fréquence des effets indésirablesrap­portés dans les analyses regroupées prises en compte pour la tolérancepoolée. Les effets indésirables sont présentés selon les classes desystèmes d’organes et les catégories de fréquences MedDRA. Les catégoriesde fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquent(≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000,< 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000).Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 3 Effets indésirables rapportés dans les études cliniques

Dans les cas rapportés au cours des études cliniques et spontanémentaprès la commercialisation, l’évérolimus a été associé à des cassévères de réactivation d’hépatite B, notamment un cas d’issue fatale.La réactivation d’infections est un effet attendu pendant les phasesd’immuno­suppression.

Dans les études cliniques et les rapports de pharmacovigilance relatifs àla notification spontanée, l’évérolimus a été associé à desnotifications d’insuffisance rénale (incluant des issues fatales) et deprotéinurie. La surveillance de la fonction rénale est recommandée (voirrubrique 4.4).

Dans les cas rapportés au cours des études cliniques et spontanémentaprès la commercialisation, l’évérolimus a été associé à des casd’aménorrhée (aménorrhée secondaire et autres irrégularités­menstruelles).

Lors des études cliniques et dans les cas notifiés aprèscommerci­alisation, l’évérolimus a été associé à des cas de pneumonie àpneumocystis jirovecii (carinii) (PPJ, PPC), dont certains avec une issue fatale(voir rubrique 4.4).

Lors des études cliniques et dans les cas notifiés aprèscommerci­alisation, des angioœdèmes ont été rapportés avec et sansutilisation concomitante d’inhibiteurs de l’ECA (voir rubrique 4.4).

Lors de la mutualisation des données de tolérance, 37 % des patientstraités par évérolimus avaient 65 ans ou plus. Le nombre de patientssouffrant d’un effet indésirable ayant entraîné l’arrêt du traitementétait supérieur chez les patients de 65 ans et plus (20 % vs 13 %). Leseffets indésirables les plus fréquents menant à l’arrêt du traitementétaient les pneumopathies (y compris pneumopathies interstitielles), lesstomatites, la fatigue et les dyspnées.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les cas rapportés de surdosage chez l’homme sont très limités. Des dosesuniques allant jusqu’à 70 mg ont été administrées avec une toléranceaiguë acceptable. Un traitement symptomatique approprié doit être instaurédans tous les cas de surdosage.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Agents anti-néoplasiques, autres agentsanti-néoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase, code ATC : L01XE10.

L’évérolimus est un inhibiteur sélectif de mTOR (mammalian target ofrapamycin – cible de la rapamycine chez les mammifères). mTOR est unesérine-thréonine kinase dont l’activité est connue comme étantdérégulée dans de nombreux cas de cancers humains. L’évérolimus se lie àla protéine intracellulaire FKBP-12 formant un complexe qui inhibel’activité du mTOR complex-1 (mTORC1). L’inhibition du mTORC1 dont la voiede signalisation interfère avec la traduction et la synthèse de protéines parréduction de l’activité de la protéine kinase ribosomale S6 (S6K1) et avecla protéine 4EBP-1 se liant au facteur d’élongation 4 (eucaryoticelon­gation factor) qui régule les protéines impliquées dans le cyclecellulaire, l’angiogénèse et la glycolyse. Un substrat de mTORC1, S6K1phosphoryle le domaine fonctionnel du récepteur aux œstrogènes, responsabled’une activation du récepteur indépendante du ligand. L’évérolimusréduit les taux du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF)qui potentialise le processus d’angiogénèse tumoral. L’évérolimus est uninhibiteur puissant de la croissance et de la prolifération des cellulestumorales, des cellules endothéliales, des fibroblastes et des cellulesmusculaires lisses vasculaires et il a été montré qu’il réduisait laglycolyse des cellules tumorales in vitro et in vivo.

Cancer du sein avancé avec récepteurs hormonaux positifs

BOLERO-2 (étude CRAD001Y2301) est une étude de phase III, multicentriqu­e,randomisée, en double aveugle de l’évérolimus + exémestane vs placebo +exémestane, conduite chez des femmes ménopausées atteintes d’un cancer dusein avancé, avec récepteurs aux œstrogènes positifs, HER2/neu négatif,présentant une récidive ou une progression de la maladie après un traitementantérieur par létrozole ou anastrozole. La randomisation a été stratifiéeen fonction de la sensibilité documentée à l’hormonothérapie antérieureet en fonction de la présence de métastases viscérales. La sensibilité àl’hormonothérapie antérieure a été définie comme (1) un bénéficeclinique documenté (réponse complète [RC], réponse partielle [RP],stabilisation de la maladie ≥ 24 semaines) après au moins unehormonothérapie antérieure au stade avancé ou (2) au moins 24 moisd’hormo­nothérapie adjuvante avant la récidive.

Le critère principal d’évaluation de l’étude était la survie sansprogression (SSP) évaluée selon les critères RECIST (Response EvaluationCriteria in Solid Tumors), sur la base de l’évaluation de l’investigate­ur(radiologie locale). Les analyses de confirmation de la SSP se sont basées surune évaluation radiologique centralisée indépendante.

Les critères secondaires d’évaluation étaient la survie globale (SG), letaux de réponse objective, le taux de bénéfice clinique, la tolérance, lamodification de la qualité de vie (QdV) et le délai de détérioration del’indice de performance (PS, Performance Status) ECOG (Eastern CooperativeOncology Group).

Au total, 724 patientes ont été randomisées selon un rapport de 2:1 pourrecevoir l’association évérolimus (10 mg par jour) + exémestane (25 mgpar jour) (n = 485) ou l’association placebo + exémestane (25 mg par jour)(n = 239). Au moment de l’analyse finale de la SG, la durée médiane dutraitement par évérolimus était de 24,0 semaines (intervalle1,0–199,1 semaines). La durée médiane du traitement par exémestane étaitplus longue dans le bras évérolimus + exémestane avec 29,5 semaines(1,0–199,1) comparée à 14,1 semaines (1,0–156,0) dans le bras placebo +exémestane.

Les résultats d’efficacité pour le critère principal d’évaluation ontété obtenus à partir de l’analyse finale de la SSP (voir Tableau 4 etFigure 1).

Il n’y a pas eu de cross over possible vers le groupe évérolimus +exémestane pour les patientes du groupe placebo + exémestane au moment de laprogression de la maladie.

Tableau 4 Résultats d’efficacité de BOLERO-2

Figure 1 BOLERO-2 – Courbes de Kaplan-Meier de la Survie Sans Progression(é­valuation radiologique de l’investigateur)

L’effet estimé du traitement sur la SSP a été confirmé par une analyseen sous-groupes de la SSP, évaluée par l’investigateur. Pour tous lessous-groupes analysés (âge, sensibilité à un précédent traitementhormonal, nombre d’organes atteints, statut des lésions uniquement osseuseslors de l’inclusion et présence de métastases viscérales, et à travers lessous-groupes pronostics et démographiques majeurs), un bénéfice en faveur dutraitement évérolimus + exémestane a été observé avec un risque relatifestimé compris entre 0,25 et 0,60 vs placebo + exémestane.

Aucune différence en termes de délai de détérioration des scores desdomaines fonctionnels et globaux du QLQ-C30 ≥ 5 % n’a été observée entreles deux groupes de traitement.

BOLERO-6 (Etude CRAD001Y2201), une étude de phase II ouverte, triple-bras,randomisée, d’évérolimus en association avec de l’exémestane versusévérolimus seul versus capécitabine dans le traitement des femmesménopausées atteintes d’un cancer du sein localement avancé, récidivant,ou métastatique après récidive ou progression sous létrozole ou anastrozole,po­sitifs aux récepteurs hormonaux et négatifs au HER2/neu.

L’objectif principal de l’étude était d’estimer le HR de la SSP pourle traitement évérolimus + exémestane versus évérolimus seul. L’objectifsecon­daire clé était d’estimer le HR de la SSP pour le traitementévé­rolimus + exémestane versus capécitabine.

Les autres critères secondaires incluaient l’évaluation de la SG, letaux de réponse objective, le taux de bénéfice clinique, la tolérance, ledélai de détérioration de l'indice de performance ECOG, le délai dedétérioration de la QdV, et la satisfaction au traitement (TreatmentSatis­faction Questionnaire for Medication, TSQM). Aucune comparaison statistiqueformelle n’a été prévue.

Un total de 309 patients ont été randomisés suivant un ratio de 1 :1 :1pour l’association d’évérolimus (10 mg par jour) + exémestane (25 mgpar jour) (n=104), évérolimus seul (10 mg par jour) (n=103), ou capécitabine(une dose de 1 250 mg/m2 deux fois par jour pendant 2 semaines suivi d’unesemaine de repos, par cycle de 3 semaines) (n=102). Au moment de la collectedes données, la durée moyenne du traitement était de 27,5 semaines(in­tervalle 2,0–165,7) dans le bras évérolimus + exémestane, 20 semaines(1,3–145,0) dans le bras évérolimus, et 26,7 semaines (1,4–177,1) dans lebras capécitabine.

Le résultat de l’analyse finale de la SSP avec 154 évènements de SSPobservés, basé sur une évaluation locale par les investigateurs, a montré unHR estimé de 0,74 (IC à 90% : 0,57 ; 0,97) en faveur du bras évérolimus +exémestane par rapport au bras évérolimus. La SSP médiane étaitrespectivement de 8,4 mois (IC à 90% : 6,6 ; 9,7) et de 6,8 mois (IC à 90% :5,5 ; 7,2).

Figure 2 BOLERO-6 – Courbes de Kaplan-Meier de la Survie Sans Progression(é­valuation radiologique de l'investigateur)

Concernant le critère secondaire clé relatif à la SSP, basé sur unnombre total de 148 évènements de SSP observés, le HR estimé était de 1,26(IC à 90% : 0,96 ; 1,66) en faveur de la capécitabine par rapport au brasévérolimus + exémestane en association.

Les résultats du critère secondaire de SG n’étaient pas cohérents avecles résultats observés sur le critère primaire de la SSP, avec une tendanceobservée en faveur du bras évérolimus seul. Le HR estimé était de 1,27 (ICà 90% : 0,95 ; 1,70) concernant la comparaison de la SG dans le brasévérolimus seul par rapport au bras évérolimus+exé­mestane. Le HR estimépour la comparaison de la SG dans le bras évérolimus + exémestane enassociation par rapport au bras capécitabine était de 1,33 (IC à 90% : 0,99; 1,79).

La stomatite est l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté chezles patients traités par évérolimus (voir rubriques 4.4 et 4.8). Dans uneétude post-autorisation en simple bras chez les femmes ménopausées atteintesd’un cancer du sein avancé (N = 92), un traitement local avec une solutionorale de dexaméthasone 0,5 mg/5 ml sans alcool a été administré en bain debouche (4 fois par jour pendant les 8 premières semaines de traitement) àpartir de l’initiation du traitement par évérolimus (10 mg/jour) plusexémestane (25 mg/jour) pour réduire l’incidence et la gravité desstomatites. L’incidence des stomatites de Grade ≥ 2 après 8 semaines detraitement était de 2,4 % (n = 2/85 patientes évaluables) ce qui étaitinférieur à l’incidence historiquement rapportée. L’incidence desstomatites de Grade 1 était de 18,8 % (n = 16/85) et aucun cas de stomatitede Grade 3 ou 4 n’a été rapporté. Le profil de sécurité global étaitcohérent avec celui qui avait été établi pour évérolimus en oncologie etdans la sclérose tubéreuse de Bourneville (STB), à l’exception d’unelégère augmentation de la fréquence des candidoses buccales rapportées chez2,2 % (n = 2/92) des patients.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Chez les patients ayant des tumeurs solides avancées, les concentration­smaximales (Cmax) d’évérolimus sont atteintes à une durée médiane d’uneheure après l’administration quotidienne d’une dose orale de 5 à 10 mgà jeun ou avec un repas léger sans matières grasses. La Cmax estproportionnelle à la dose entre 5 mg et 10 mg. L’évérolimus est unsubstrat et un inhibiteur modéré de la PgP.

Effet des aliments

Chez les volontaires sains, l’exposition systémique avec l’évérolimus10 mg (mesurée par l’ASC) est diminuée de 22 % et le pic plasmatique de laCmax est diminué de 54 % lorsque le médicament est pris avec un repas richeen graisses. Avec un repas léger, l’ASC est diminuée de 32 % et la Cmax estdiminuée de 42 %. Les aliments n’ont toutefois pas eu d’effet sur laconcentration en fonction du temps au cours de la phase post-absorption.

Le rapport sang-plasma de l’évérolimus est dépendant de la concentration(de 17 % à 73 % sur l’intervalle de 5 à 5 000 ng/ml). Environ 20 % dela concentration de l’évérolimus dans le sang total est retrouvée dans lecompartiment plasmatique chez les patients cancéreux recevant del’évérolimus 10 mg par jour. La liaison aux protéines plasmatiques estd’environ 74 % chez les sujets sains et chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique modérée. Chez les patients ayant des tumeurs solidesà un stade avancé, le volume de distribution Vd était de 191 l dans lecompartiment central apparent et de 517 l dans le compartiment périphériqueap­parent.

L’évérolimus est un substrat du CYP3A4 et de la PgP. Aprèsadministration orale, l’évérolimus est le composé principal circulant dansle sang chez l’homme. Six métabolites principaux de l’évérolimus ontété identifiés dans le sang chez l’homme, incluant trois métabolitesmo­nohydroxylés, deux produits à cycle ouvert formés par hydrolyse et unconjugué phosphatidylcholine de l’évérolimus. Ces métabolites ontégalement été identifiés chez les espèces animales utilisées dans lesétudes de toxicité et ils ont présenté une activité 100 fois plus faibleenviron que celle de l’évérolimus lui-même. Par conséquent,l’é­vérolimus est considéré comme responsable de la majorité del’activité pharmacologique globale.

La valeur moyenne de la clairance orale (CL/F) de l’évérolimus chez despatients ayant des tumeurs solides avancées recevant 10 mg par jour était de24,5 l/h. La valeur moyenne de la demi-vie d’élimination étaitapproxima­tivement de 30 heures.

Il n’a pas été mené d’études d’excrétion spécifiques chez lespatients cancéreux, mais des données sont disponibles chez les patientstransplan­tés. Après administration d’une dose unique d’évérolimusra­diomarqué en association avec la ciclosporine, 80 % de la radioactivité ontété retrouvés dans les fèces et 5 % ont été excrétés dans les urines.La molécule mère n’a pas été détectée dans les urines ou dansles fèces.

Après l’administration d’évérolimus chez des patients ayant destumeurs solides à un stade avancé, l’ASC0-τ a été dose-proportionnelledans l’intervalle de dose quotidienne de 5 mg à 10 mg. L’étatd’équilibre a été atteint en 2 semaines. La Cmax est proportionnelle à ladose entre 5 mg et 10 mg. Le tmax est atteint 1 à 2 heures aprèsl’adminis­tration. Il a été observé une corrélation significative entrel’ASC0-τ et la concentration résiduelle pré-dose à l’étatd’équilibre.

Insuffisance hépatique

La sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique de l’évérolimus ontété évaluées dans deux études avec administration de comprimésd’évé­rolimus en dose unique par voie orale chez 8 et 34 sujets présentantune insuffisance hépatique comparés à des sujets ayant une fonctionhépatique normale.

Dans la première étude, l’ASC moyenne de l’évérolimus chez 8 sujetsprésentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) était deuxfois plus importante que celle retrouvée chez les 8 sujets présentant unefonction hépatique normale.

Dans la seconde étude réalisée chez 34 sujets présentant différentsdegrés d’insuffisance hépatique, une augmentation de l’exposition(c.-à-d. ASC0-inf) de 1,6 fois, 3,3 fois et 3,6 fois a été observée chezles sujets ayant une insuffisance hépatique respectivement légère (classeA de Child-Pugh), modérée (classe B de Child-Pugh) et sévère (classe C deChild-Pugh) par rapport aux sujets normaux.

Les simulations de pharmacocinétiques en doses multiples viennent àl’appui des recommandations de doses chez les sujets présentant uneinsuffisance hépatique déterminée selon leur statut Child-Pugh.

A partir des résultats de ces deux études, une adaptation de la posologieest recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voirrubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance rénale

Dans une analyse de pharmacocinétique de population chez 170 patients ayantdes tumeurs solides à un stade avancé, aucun effet significatif de laclairance de la créatinine (25–178 ml/min) n’a été observé sur laclairance orale (Cl/F) de l’évérolimus. Une insuffisance rénalepost-transplantation (clairance de la créatinine comprise entre 11 ml/min et107 ml/min) n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique del’évérolimus chez des patients transplantés.

Patients âgés

Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patientscancéreux, aucun effet significatif de l’âge (27 à 85 ans) sur laclairance orale de l’évérolimus n’a été observé.

Groupe ethnique

La clairance orale (Cl/F) est similaire chez les patients cancéreux japonaiset caucasiens ayant une fonction hépatique comparable. Selon une analyse depharmacocinétique de population, Cl/F est supérieure de 20 % en moyenne chezles patients transplantés de race noire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le profil de sécurité préclinique de l’évérolimus a été évaluéchez la souris, le rat, le cochon nain, le singe et le lapin. Les principauxorganes cibles ont été les systèmes de reproduction mâle et femelle(dégéné­rescence tubulaire testiculaire, diminution de la quantité de spermedans les épididymes et atrophie utérine) chez plusieurs espèces, les poumons(proli­fération des macrophages alvéolaires) chez le rat et la souris ; lepancréas (dégranulation et apparition de vacuoles dans les cellules exocrineschez les singes et cochons nains respectivement, dégénération des cellulesdes îlots de Langerhans chez les singes) et les yeux (opacités des fibresantérieures du cristallin) chez les rats seulement. Des modifications rénalesmineures ont été observées chez le rat (exacerbation liée à l’âge de lalipofuscine dans l’épithélium tubulaire, augmentations del’hydronéphrose) et la souris (aggravation de lésions préexistantes). Aucunsigne de néphrotoxicité n’a été observé chez le singe et lecochon nain.

L’évérolimus a semblé exacerber spontanément des pathologiespré­existantes (myocardite chronique chez le rat, infection du plasma et ducœur par le virus Coxsackie chez le singe, infestation coccidienne du tractusgastro-intestinal chez le cochon nain, lésions cutanées chez la souris et lesinge). Ces effets ont été généralement observés à des niveauxd’exposition systémique équivalents ou supérieurs aux niveauxd’exposition thérapeutique, à l’exception des effets observés chez lerat, qui se sont produits à des niveaux inférieurs à l’expositionthé­rapeutique en raison d’une distribution tissulaire élevée.

Au cours d’une étude de fertilité chez le rat mâle, la morphologietes­ticulaire a été affectée à des doses de 0,5 mg/kg et plus et lamotilité et le nombre de spermatozoïdes et le taux plasmatique detestostérone ont été diminués à la dose de 5 mg/kg, ce qui a entraînéune diminution de la fertilité des mâles. Ces altérations ont étéréversibles.

Au cours des études portant sur la fonction de reproduction réalisées chezl’animal, la fertilité des femelles n’a pas été affectée. Cependant,chez le rat femelle, les doses orales d’évérolimus ≥ 0,1 mg/kg (environ4 % de l’ASC0–24h des patients recevant 10 mg par jour) ont entraîné uneaugmentation des pertes préimplantatoires.

L’évérolimus a traversé la barrière placentaire et s’est avérétoxique pour le fœtus. Chez le rat, l’évérolimus a provoqué uneembryo/fœto­toxicité se manifestant par une mortalité et une réduction dupoids fœtal à un niveau d’exposition systémique inférieur au niveauthérape­utique. L’incidence de modifications et de malformations du squelette(fente sternale par exemple) a été augmentée aux doses de 0,3 mg/kg et0,9 mg/kg. Chez le lapin, l’embryotoxicité s’est manifestée par uneaugmentation des résorptions tardives.

Les études de génotoxicité évaluant les critères pertinents n’ont pasmis en évidence d’activité clastogène ou mutagène. L’administrati­ond’évérolimus pendant des durées allant jusqu’à 2 ans n’a pas indiquéde potentiel oncogène chez la souris et le rat jusqu’aux doses les plusélevées, correspondant respectivement à 3,9 et 0,2 fois l’expositioncli­nique estimée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Butylhydroxytoluène (E321)

Hypromellose (E464)

Lactose

Lactose monohydraté

Crospovidone (E1202)

Stéarate de magnésium (E470b)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation concernant la température.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes en polyamide orienté/alumi­nium/PVC/alumi­nium

EVEROLIMUS ZENTIVA 2,5 mg, comprimé est présenté en boîtes de30 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 591 3 2 : Comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium). Boîte de 30

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant letraitement.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ouaux médecins compétents en cancérologie.

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