EXEMESTANE BIOGARAN 25 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

EXEMESTANE BIOGARAN 25 mg comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Exémestane...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...25 mg

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

EXEMESTANE BIOGARAN est indiqué dans le traitement adjuvant du cancer dusein invasif à un stade précoce exprimant des récepteurs aux estrogènes,chez les femmes ménopausées, à la suite d'un traitement adjuvant initiald'une durée de 2 à 3 ans par tamoxifène.

EXEMESTANE BIOGARAN est indiqué dans le traitement du cancer du sein à unstade avancé chez la femme ménopausée naturellement ou artificiellemen­taprès échec du traitement par antiestrogènes.

L'efficacité n'a pas été démontrée chez les patientes dont les cellulestumorales ne possèdent pas de récepteurs aux estrogènes.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes et personnes âgées

La dose recommandée d'EXEMESTANE BIOGARAN est de 1 comprimé à 25 mg àprendre une fois par jour, de préférence après un repas. Le traitement parEXEMESTANE BIOGARAN devra être maintenu jusqu'à l'apparition de signes deprogression de la tumeur.

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce, letraitement par EXEMESTANE BIOGARAN devra être maintenu jusqu'à une duréetotale de cinq ans d'hormonothérapie adjuvante séquentielle (tamoxifène suivid'EXEMESTANE BIOGARAN). Il sera suspendu en cas de rechute de la tumeur.

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé, letraitement par EXEMESTANE BIOGARAN devra être maintenu jusqu'à l'apparition designes de progression de la tumeur.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes présentantune insuffisance hépatique ou rénale (voir rubrique 5.2)

Population pédiatrique

L'utilisation n'est pas recommandée chez les enfants.

4.3. Contre-indications

EXEMESTANE BIOGARAN est contre-indiqué chez les patientes présentant unehypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnésà la rubrique 6.1, chez la femme en pré-ménopause et chez la femme enceinteou qui allaite.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

EXEMESTANE BIOGARAN ne doit pas être administré chez la femme enpré-ménopause. Par conséquent, des dosages de LH, FSH et estradiol devrontêtre effectués pour confirmer la ménopause, si nécessaire.

EXEMESTANE BIOGARAN doit être utilisé avec précaution chez des patientesprésentant une insuffisance hépatique ou rénale.

EXEMESTANE BIOGARAN est un puissant inhibiteur de la synthèse estrogénique,et une diminution de la densité minérale osseuse et une augmentation del'incidence des fractures ont été observées après son administration (voirrubrique 5.1). En début de traitement adjuvant par EXEMESTANE BIOGARAN, uneévaluation de la densité minérale osseuse par ostéo-densitométrie devraêtre réalisée chez les femmes atteintes ou à risque d'ostéoporose. Malgrél'absence de données sur les effets d'un traitement sur la diminution de ladensité minérale osseuse induite par EXEMESTANE BIOGARAN, un traitement del'ostéoporose devra être mis en place chez les patientes à risque. Lespatientes traitées par EXEMESTANE BIOGARAN devront être surveilléesétro­itement.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

In vitro, il a été montré que le médicament est métabolisé par lecytochrome P450 (CYP) 3A4 et par les aldocétoréductases (voir rubrique 5.2) etqu'il n'inhibe aucune des principales isoenzymes du CYP.

Dans une étude de pharmacocinétique clinique, l'inhibition spécifique duCYP 3A4 par le kétoconazole n'a montré aucun effet significatif sur lapharmacocinétique d'exémestane.

Dans une étude d'interaction avec la rifampicine, puissant inducteur duCYP450, administrée à la dose de 600 mg/jour avec une dose unique de 25 mgd'exémestane, l'aire sous la courbe (AUC) d'exémestane a été réduite de54 % et sa concentration maximale (Cmax) de 41 %. La pertinence clinique decette interaction n'ayant pas été évaluée, une co-administration avec desmédicaments connus comme inducteurs du CYP3A4 tels que la rifampicine, lesanticonvul­sivants (ex : phénytoïne et carbamazépine) et les préparations àbase de millepertuis (Hypericum perforatum), pourrait réduire l'efficacitéd'E­XEMESTANE BIOGARAN.

EXEMESTANE BIOGARAN doit être utilisé avec précaution en co-administrationavec des médicaments métabolisés par le CYP3A4 et qui ont une margethérapeutique étroite. Il n'y a pas d'expérience clinique d'une utilisationcon­comitante d'EXEMESTANE BIOGARAN avec d'autres médicamentsan­ticancéreux.

EXEMESTANE BIOGARAN ne doit pas être co-administré avec des médicamentscon­tenant des estrogènes qui pourraient annuler son action pharmacologique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune donnée clinique sur des grossesses exposées à EXEMESTANE BIOGARANn'est disponible.

Certains effets toxiques d'EXEMESTANE BIOGARAN ont été démontrés lors desétudes de reproduction réalisées chez l'animal (voir rubrique 5.3.). Parconséquent, EXEMESTANE BIOGARAN est contre-indiqué pendant la grossesse.

Etant donné que l'excrétion d'exémestane dans le lait maternel n'est pasconnue, EXEMESTANE BIOGARAN ne doit pas être administré pendantl'alla­itement.

Le médecin discutera de la nécessité de mettre en place une contraceptiona­daptée avec les patientes susceptibles d'être enceintes, incluant lespatientes en périménopause ou les patientes récemment ménopausées, jusqu'àce que la ménopause soit clairement établie (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Des cas d'assoupissement, de somnolence, d'asthénie et de vertiges ont étérapportés lors de l'utilisation de ce médicament. Les patientes doivent êtreaverties que si ces effets apparaissent, leurs capacités physiques et/oumentales nécessaires pour utiliser les machines ou conduire une voiture peuventêtre altérées.

4.8. Effets indésirables

Dans toutes les études cliniques menées à la dose conventionnelle de25 mg par jour, EXEMESTANE BIOGARAN a généralement été bien toléré, leseffets indésirables étaient généralement légers à modérés. Le tauxd'arrêt du traitement pour effets indésirables est de 7,4 % chez lespatientes atteintes de cancer du sein à un stade précoce et recevant untraitement adjuvant par EXEMESTANE BIOGARAN après un traitement adjuvantinitial par tamoxifène. Les effets indésirables les plus fréquemmentrap­portés sont: bouffées de chaleur (22 %), arthralgies (18 %) et fatigue(16 %).

Dans la population globale de patientes atteintes d'un cancer du seinavancé, le taux d'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables est de2,8 %.

Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés sont:bouffées de chaleur (14 %) et nausées (12 %).

La plupart des effets indésirables peut être attribuée aux conséquencesphar­macologiques normales de la carence en estrogènes (bouffées de chaleur,par exemple).

Les effets indésirables rapportés sont listés ci-dessous par classes desystèmes d'organes et par fréquence. Leur fréquence est définie comme suit :très fréquent (>10 %), fréquent (>1 %, ≤10 %), peu fréquent(>0.1 %, ≤1 %), rare (> 0.01 %, ≤ 0.1 %).

() Incluent : arthralgies et, moins fréquemment, douleurs au niveau desmembres, ostéoarthrite, douleurs dorsales, arthrite, myalgie et raideursarticu­laires

Affections hématologiques et du système lymphatique

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé, des casde thrombocytopénies et de leucopénies ont été rarement rapportées. On aobservé une diminution occasionnelle des lymphocytes chez approximativement20 % des patientes recevant EXEMESTANE BIOGARAN, en particulier chez cellesprésentant déjà une lymphocytopénie. Cependant, les valeurs moyennes deslymphocytes chez ces patientes n'ont pas changé significativement au cours dutemps et aucune augmentation des infections virales n'a été observée. Ceseffets n'ont pas été observés dans les études sur le cancer du sein à unstade précoce.

Affections hépatobiliaires

Une élévation des paramètres biologiques de la fonction hépatique,incluant les enzymes hépatiques, la biliriburine et les phosphatases alcalines,a été observée.

Le tableau ci-dessous présente la fréquence des événements indésirableset affections prédéfinis dans l'étude sur le cancer du sein à un stadeprécoce Intergroup Exemestane Study (IES), quelle que soit la causalité,rapportés chez les patientes sous traitement et jusqu'à 30 jours aprèsl'arrêt de celui-ci.

Dans l'étude IES, la fréquence des événements cardiaques ischémiquesdans les groupes de traitement par l’exémestane et par le tamoxifène estrespectivement de 4,5 % et 4,2 %. Aucune différence significative n'a étéobservée pour les événements cardiovasculaires incluant l'hypertensio­nartérielle (9,9 % versus 8,4 %), l'infarctus du myocarde (0,6 % versus0,2 %) et l'insuffisance cardiaque (1,1 % versus 0,7 %).

Dans l'étude IES, l’exémestane est associé à une incidence plusélevée d'hypercholes­térolémie comparativement à tamoxifène (3.7 % vs2.1 %).

Dans une autre étude randomisée, en double aveugle, menées chez les femmesménopausées, atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce à faiblerisque et traitées par l’exémestane (N=73) ou placebo (N=73) sur 24 mois,l’exé­mestane est associé en moyenne à une réduction de 7–9 % duHDL-cholestérol plasmatique, versus une augmentation de 1 % pour le placebo.Une réduction de 5–6 % de l'apolipoprotéine A1 a été observée dans legroupe exémestane versus 0–2 % pour le groupe placebo. L'effet sur les autresparamètres lipidiques analysés (cholestérol total, LDL cholestérol,tri­glycérides, apolipoprotéine-B et lipoprotéine -a) est très similaire dansles 2 groupes. La signification clinique de ces résultats n'est pas clairementdéter­minée.

Dans l'étude IES, la fréquence des ulcères gastriques est plus élevéedans le groupe traité par l’exémestane que dans le groupe par le tamoxifène(0,7 % versus < 0,1 %). Dans la plupart des cas, les patientes traitéespar l’exémestane qui ont développé un ulcère gastrique recevaient defaçon concomitante des anti-inflammatoires non stéroïdiens et/ou avaient desantécédents d'ulcère.

Troubles hépatobiliaires : hépatite, hépatite cholestatique.

Du fait que les réactions soient rapportées sur la base du volontariat àpartir d'une population dont la taille n'est pas clairement définie, il n'estpas toujours possible d'estimer leur fréquence ou d'identifier le lien decausalité avec la prise du médicament de manière fiable.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Des études cliniques ont été conduites avec EXEMESTANE BIOGARAN, donné endose unique jusqu'à 800 mg chez des volontaires sains et en dose quotidiennejusqu'à 600 mg chez des patientes ménopausées présentant un cancer du seinavancé; ces doses ont été bien tolérées. La dose unique d'EXEMESTANEBI­OGARAN susceptible de provoquer des symptômes menaçant le pronostic vitaln'est pas connue. Chez le Rat et le Chien, une létalité a été observéeaprès administration orale de doses uniques équivalentes respectivement à2000 et 4000 fois celle recommandée chez la femme sur une base de mg/m2. Iln'existe pas d'antidote spécifique au surdosage et le traitement doit êtresymptomatique. Un traitement symptomatique général incluant un contrôlefréquent des paramètres vitaux et une surveillance étroite de la patiente estindiqué.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteur stéroïdien de l’aromatase ;agent antinéoplasique, code ATC : L02BG06.

L’exémestane est un inhibiteur stéroïdien irréversible de l'aromatase,struc­turellement apparenté au substrat naturel, l'androstènedione. Chez lesfemmes ménopausées, les estrogènes sont produits principalement par laconversion des androgènes en estrogènes, grâce à l'aromatase dans les tissuspériphé­riques. La carence en estrogènes induite par l'inhibition del'aromatase constitue un traitement efficace et sélectif du cancer du seinhormono-dépendant chez les femmes ménopausées.

Chez les femmes ménopausées, l’exémestane p.o. a diminuésignifi­cativement les concentrations sériques en estrogènes à partir d'unedose de 5 mg, atteignant une suppression maximale (> 90 %) avec une dosecomprise entre 10 et 25 mg. Chez les patientes ménopausées présentant uncancer du sein, traitées avec une dose journalière de 25 mg, l'aromatisationdans l'ensemble de l'organisme a été réduite de 98 %.

L’exémestane ne possède aucune activité progestative ou estrogénique.Une légère activité androgénique, probablement due au dérivé 17-hydro, aété observée principalement aux doses élevées. Dans des études portant surl'administration de doses quotidiennes multiples, l’exémestane n'a pas eud'effet décelable sur la biosynthèse surrénalienne du cortisol ou del'aldostérone, mesurée avant et après épreuve à l'ACTH ; ce qui démontresa sélectivité vis-à-vis des autres enzymes impliquées dans lastéroïdogénèse.

La substitution glucocorticoïde et minéralocorticoïde n'est donc pasnécessaire. Une légère augmentation non dose-dépendante des taux sériquesde LH et de FSH a été observée même à faibles doses: cet effet esttoutefois attendu pour la classe pharmacologique et résulte probablement d'unrétro-contrôle au niveau hypophysaire suite à une réduction des tauxd'estrogènes qui stimule la sécrétion pituitaire des gonadotrophine­ségalement chez les femmes ménopausées.

Traitement adjuvant du cancer du sein à un stade précoce

Lors d'une étude (IES) multicentrique, randomisée, en double aveugle,menée chez 4724 patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avecrécepteurs hormonaux positifs ou inconnus, les patientes n'ayant pas récidivéaprès 2 à 3 ans de traitement adjuvant par tamoxifène ont étérandomisées pour recevoir 3 à 2 ans de traitement par exémestane(25 mg/jou­r) ou tamoxifène (20 ou 30 mg/jour) afin d'obtenir unehormonothérapie d'une durée totale de 5 ans.

IES suivi médian de 52 mois

Après une durée médiane de traitement de 30 mois et un suivi médiand'environ 52 mois, le traitement séquentiel avec exémestane, après 2 à3 ans de traitement adjuvant par tamoxifène, est associé à une améliorationcli­niquement et statistiquement significative de la survie sans maladie (DFS)par rapport à la poursuite du traitement par tamoxifène. Sur la périodeobservée, l'analyse montre exémestane réduit de 24 % le risque de récidivede cancer du sein par rapport à tamoxifène (Risque Relatif (RR) [hazard ratio(HR)]: 0,76; p = 0,00015). L'effet bénéfique d'exémestane par rapport àtamoxifène en ce qui concerne la DFS est manifeste, quel que soit le statutganglionnaire ou le traitement antérieur par chimiothérapie.

L’exémestane réduit également significativement le risque de cancer dusein controlatéral (hazard ratio: 0,57; p = 0,04158).

Dans l'ensemble de la population étudiée, une tendance à une améliorationde la survie globale a été observée avec exémestane (222 décès) parrapport à tamoxifène (262 décès), avec un risque relatif de 0,85 (test dulog-rang: p = 0,07362), représentant une réduction du risque de décès de15 % en faveur d'exémestane. Une réduction statistiquement significative durisque de décès de 23 % (risque relatif pour la survie globale; 0,77, test duChi2 de Wald: p = 0,0069) a été observée avec exémestane par rapport àtamoxifène après ajustement des facteurs pronostiques prédéfinis (statut RE,statut ganglionnaire, chimiothérapie antérieure, utilisation d'un THS etadministration de bisphosphonates).

Principaux résultats d'efficacité à 52 mois chez l'ensemble des patientes(en intention de traiter) et chez les patientes exprimant des récepteurs auxestrogènes:

* Test du log-rank; patientes RE+ = patientes dont les cellules tumoralesexpriment des récepteurs aux estrogènes

a La survie sans maladie est définie comme étant la première apparition derécidive locale ou à distance, de cancer du sein controlatéral ou de décèsde toute cause;

b La survie sans cancer du sein est définie comme étant la premièresurvenue de récidive locale ou à distance, de cancer du sein controlatéral oude décès due au cancer du sein;

c La survie sans récidive à distance est définie comme étant la premièresurvenue de récidive à distance ou de décès due au cancer du sein;

d La survie globale est définie comme étant la survenue du décès detoute cause.

Dans l'analyse complémentaire de la sous-population des patientes exprimantdes récepteurs aux estrogènes ou de statut hormonal inconnu, le risque relatifde survie globale non ajusté est de 0,83 (test du log-rang : p = 0,04250), cequi représente une réduction cliniquement et statistiquement significative de17 % du risque de décès.

Les résultats de la sous étude IES sur l'os montrent que les femmestraitées par EXÉMESTANE après avoir suivi un traitement par tamoxifènedurant 2 à 3 ans, présentent une diminution modérée de la densitéminérale osseuse. Dans l'étude globale, l'incidence des fractures sur 30 moisde traitement a été plus élevée chez les patientes traitées par exémestaneque chez celles recevant tamoxifène (4,5 % et 3,3 % respectivement, p =0,038).

Les résultats de la sous étude IES sur l'endomètre indiquent, après2 ans de traitement, une diminution médiane de l'épaisseur de l'endomètre de33 % chez les patientes recevant EXÉMESTANE et pas de variation notable chezles patientes traitées par tamoxifène. L'épaississement de l'endomètre,rap­porté au début de l'étude, est revenu à la normale (< 5 mm) pour54 % des patientes traitées par EXÉMESTANE.

IES suivi médian de 87 mois

Après une durée médiane de traitement de 30 mois environ et un suivimédian de 87 mois environ, les résultats ont montré qu’un traitementséqu­entiel par exémestane après 2 à 3 ans de thérapie adjuvante partamoxifène était associé à une amélioration cliniquement et statistiquemen­tsignificative de la DFS, par rapport à la poursuite d’un traitement partamoxifène. Les résultats ont montré que sur la période d’étudeobservée, L’exémestane a permis une réduction significative du risque derécidive de cancer du sein de 16% comparé au tamoxifène (Risque Relatif (RR)[hazard ratio (HR)]: 0,84; p=0,002).

De façon générale, l’effet bénéfique d’exémestane par rapport àtamoxifène sur la DFS était manifeste, indépendamment du statut ganglionnaireou d’un traitement antérieur par chimiothérapie ou hormonothérapie.

Dans quelques sous-groupes de faible taille d’échantillon, la différencen’est pas restée significative. Ces résultats tendent à montrer unetendance en faveur d’exémestane chez les patientes présentant plus de9 ganglions positifs, ou ayant été précédemment traitées par unechimiothérapie de type CMF. Chez les patientes avec un statut ganglionnaire­inconnu, une chimiothérapie antérieure différente, ou également unehormonothérapie antérieure inconnue ou manquante, une tendance nonstatistiquement significative en faveur de tamoxifène a été observée.

De plus, l’exémestane a également prolongé de manière significative lasurvie sans cancer du sein (Risque Relatif (RR) [hazard ratio (HR)]: 0,82;p=0,00263) et la survie sans récidive à distance (hazard ratio 0,85;p=0,02425).

L’exémestane a réduit également le risque de cancer du seincontrolatéral, bien que cet effet n’était plus statistiquement significatifsur la période d’étude observée (Risque Relatif (RR) [hazard ratio (HR)]:0,74; p=0,12983).

Dans la population entière de l’étude, une tendance à l’améliorationde la survie globale a été observée avec exémestane (373 décès), parrapport à tamoxifène (420 décès) avec un hazard ratio de 0,89 (test dulog-rank: p = 0,08972), ce qui représente une réduction du risque de décèsde 11 % en faveur d’exémestane. Après ajustement des facteurs pronostiquespré­définis (statut RE, statut ganglionnaire, chimiothérapie antérieure,uti­lisation d’un THS et administration de bisphosphonates), une réductionstatis­tiquement significative du risque de décès de 18% (Risque Relatif pourla survie globale: 0,82; test du Chi2 de Wald: p=0,0082) a été observée avecexémestane par rapport à tamoxifène dans la population entière del’étude.

Dans l’analyse complémentaire de la sous-population des patientesexprimant des récepteurs aux estrogènes ou avec statut hormonal inconnu, lerisque relatif de survie globale non ajusté était de 0,86 (test du log-rank: p= 0,04262), ce qui représente une réduction cliniquement et statistiquemen­tsignificative de 14 % du risque de décès.

Les résultats de la sous-étude sur l’os indiquent qu’un traitement parexémestane pendant 2 à 3 ans suite à un traitement par tamoxifène de 2 à3 ans augmente la perte osseuse durant la période sous traitement (% demodification moyenne de la densité minérale osseuse (DMO) à 36 mois parrapport à la valeur de base: exémestane: –3,37 [colonneverté­brale], –2,96 [hanche totale] et tamoxifène: –1,29 [colonneverté­brale], –2,02 [hanche totale]). Cependant, 24 mois après la fin de lapériode de traitement, des différences minimes dans la modification de la DMOpar rapport à la valeur de base ont été observées dans les 2 groupes detraitement, le bras tamoxifène présentant une réduction finale de la DMOlégèrement plus importante sur tous les sites (% de modification moyenne de laDMO par rapport à la valeur de base à 24 mois après traitement:exé­mestane: –2,17 [colonne vertébrale], –3,06 [hanche totale] ettamoxifène: –3,44 [colonne vertébrale], –4,15 [hanche totale]).

Le nombre de fractures rapportées pendant les périodes de traitement etpendant le suivi a été significativement plus important dans le groupeexémestane que dans le groupe tamoxifène (169 [7,3 %] versus 122 [5,2 %]; p= 0,004), mais aucune différence n’a été relevée dans le nombre defractures considérées comme ostéoporotiques.

Traitement du cancer du sein à un stade avancé

Dans une étude clinique randomisée, contrôlée et soumise à un panel derelecture indépendant, l’exémestane à la dose quotidienne de 25 mg adémontré un allongement statistiquement significatif de la survie, du délaijusqu'à progression, et du temps jusqu'à échec du traitement par rapport autraitement hormonal de référence: l'acétate de mégestrol. L'étude a étéconduite chez des patientes ménopausées présentant un cancer du sein à unstade avancé progressant après ou pendant un traitement par tamoxifène,donné en adjuvant ou en première intention devant une maladie avancée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après une administration orale des comprimés d'EXEMESTANE BIOGARAN,l’exé­mestane est rapidement absorbé. La fraction de la dose absorbée par letractus gastro-intestinal est importante. La biodisponibilité absolue chezl'homme n'est pas connue, mais l'on s'attend à ce qu'elle soit limitée dû àun important effet de premier passage hépatique. Chez le Rat et le Chien, uneffet similaire est apparu avec une biodisponibilité absolue de 5 %. Aprèsadministration d'une dose unique de 25 mg, les taux plasmatiques maximums de18 ng/ml sont atteints après deux heures. L'ingestion concomitante d'alimentsaugmente la biodisponibilité de 40 %.

Le volume de distribution d'exémestane, sans tenir compte du facteur decorrection de la biodisponibilité orale est d'environ 20 000 litres. Lacinétique est linéaire et la demi-vie terminale d'élimination est d'environ24 heures. La fixation aux protéines plasmatiques est d'environ 90 % et estindépendante de la concentration. L’exémestane et ses métabolites ne sefixent pas aux cellules sanguines.

L’exémestane ne s'accumule pas d'une façon inattendue après des dosesréitérées.

L’exémestane est métabolisé par oxydation de la fonction méthylène enposition 6 par l'isoenzyme CYP3A4 et/ou par réduction de la fonction 17-cétopar l'aldocétoréductase après conjugaison. La clairance d'exémestane estd'environ 500 l/h, sans tenir compte du facteur de correction de labiodisponibilité orale. Les métabolites sont soit inactifs soit moins actifsque le composé parent pour l'inhibition de l'aromatase.

La quantité de substance éliminée sous forme inchangée dans les urinesreprésente moins de 1 % de la dose. Après une semaine, des quantités égales(40 %) d'exémestane radiomarqué au 14C ont été retrouvées dans les urineset les fèces.

Age

Aucune corrélation significative entre l'exposition systémique àexémestane et l'âge des sujets n'a été observée.

Insuffisance rénale

Chez les patientes présentant une insuffisance rénale grave (CLcr <30 ml/min), l'exposition systémique à exémestane a été le double de celleobservée chez les volontaires sains.

Etant donné le profil de tolérance d'exémestane, aucun ajustement de dosen'est considéré comme nécessaire.

Insuffisance hépatique

Chez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée ougrave, l'exposition à exémestane est 2–3 fois supérieure à celle observéechez les volontaires saines. Etant donné le profil de tolérance d'exémestane,aucun ajustement de dose n'est considéré comme nécessaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les résultats obtenus à partir des études de toxicité par administration­réitérée chez le Rat et le Chien étaient généralement liés à l'activitéphar­macologique d'exémestane, tels que les effets sur les organes reproducteurset leurs annexes.

Les autres effets toxicologiques (sur le foie, les reins ou le systèmenerveux central) ont été uniquement observés pour des expositionscon­sidérées suffisamment supérieures à l'exposition maximale chez l'homme sibien que leur apparition en clinique est peu probable.

Exémestane n'a pas été génotoxique pour les bactéries (test d'Ames), lescellules de hamster chinois V79, les hépatocytes de Rat ou dans le test dumicronucleus de Souris. Bien qu'exémestane soit clastogène sur les lymphocytesin vitro, il ne l'était pas dans deux études in vivo.

Chez le Rat et le Lapin, l’exémestane a été embryotoxique pour desniveaux d'exposition systémique similaires à ceux obtenus chez l'homme pourune prise de 25 mg/jour. Il n'y a eu aucun signe de tératogénicité.

Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le Rat femelle, aucunetumeur liée au traitement n'a été observée. Chez le Rat mâle, l'étude aété arrêtée à la semaine 92 pour cause de mort prématurée parnéphropathie chronique. Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez laSouris, une augmentation de l'incidence des néoplasmes hépatiques a étéobservée pour les 2 sexes à des doses intermédiaires et fortes (150 et450 mg/kg/jour). Ces résultats sont considérés comme étant liés àl'induction des enzymes microsomales hépatiques, cet effet étant observé chezla Souris mais pas dans les études cliniques. Par ailleurs, une augmentation del'incidence des adénomes tubulaires rénaux a été observée chez la Sourismâle à forte dose (450 mg/kg/jour). Ce changement est considéré commeétant espèce et sexe-dépendant. Il apparaît à une dose qui représente63 fois l'exposition de l'Homme aux doses thérapeutiques. Aucun des effetsobservés n'est considéré comme étant cliniquement pertinent pour letraitement des patients par exémestane.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de maïs, amidon prégélatinisé, cellulose microcristalli­ne,povidone K30, carboxyméthylamidon sodique type A, talc, polysorbate 80, silicecolloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Opadry II 85F18422 blanc (alcool polyvinylique partiellement hydrolysé,dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, talc).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 15, 20, 30, 40, 60, 90, 100 ou 120 comprimés sous plaquette(Alu­minium/PVC/PVDC).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 499 805 3 6 : 10 comprimés sous plaquette(Alu­minium/PVC/PVDC).

· 34009 499 807 6 5 : 15 comprimés sous plaquette(Alu­minium/PVC/PVDC).

· 34009 499 808 2 6 : 20 comprimés sous plaquette(Alu­minium/PVC/PVDC).

· 34009 499 809 9 4 : 30 comprimés sous plaquette(Alu­minium/PVC/PVDC).

· 34009 579 208 1 4 : 40 comprimés sous plaquette(Alu­minium/PVC/PVDC).

· 34009 579 209 8 2 : 60 comprimés sous plaquette(Alu­minium/PVC/PVDC).

· 34009 579 210 6 4 : 90 comprimés sous plaquette(Alu­minium/PVC/PVDC).

· 34009 579 211 2 5 : 100 comprimés sous plaquette(Alu­minium/PVC/PVDC).

· 34009 579 212 9 3 : 120 comprimés sous plaquette(Alu­minium/PVC/PVDC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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