EZETIMIBE/SIMVASTATINE EG 10 mg/40 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG 10 mg/40 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ezétimibe....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......10 mg

Simvastatine.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....40 mg

Pour un comprimé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé de 10 mg/40 mg contient236,50 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimés biconvexes, de 10 mm de diamètre, ronds, tachetés, brun clair,lisses sur une face et comportant la mention « 513 » sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Prévention des événements cardiovasculaires

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG est indiqué pour réduire le risqued’événements cardiovasculaires (voir rubrique 5.1) chez les patientsatteints de maladie coronaire et présentant un antécédent de syndromecoronarien aigu (SCA), qu’ils aient été précédemment traités par unestatine ou pas.

Hypercholesté­rolémie

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG est indiqué comme traitement adjuvant au régimechez les patients ayant une hypercholesté­rolémie primaire (familialehété­rozygote et non familiale) ou une dyslipidémie mixte lorsquel’utili­sation d’une association est appropriée :

· patients non contrôlés de façon appropriée par une statine seule,

· patients recevant déjà une statine et de l’ézétimibe.

Hypercholesté­rolémie familiale homozygote (HFHo)

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG est indiqué comme traitement adjuvant au régimechez les patients ayant une HFHo. Ces patients peuvent recevoir également destraitements adjuvants (exemple : aphérèse des LDL).

4.2. Posologie et mode d'administration

Hypercholesté­rolémie

Pendant toute la durée du traitement par EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG, lepatient devra suivre un régime hypolipidémiant adapté.

Voie d'administration orale. La posologie d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG estde 10/10 mg par jour à 10/80 mg par jour administrés le soir. Dans les cascliniques où il n’est pas possible d’obtenir la posologie optimaled’ézé­timibe/simvas­tatine via l’utilisation d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINEEG, d’autres formes et dosages d’ézétimibe/sim­vastatine disponibles surle marché peuvent être utilisés. La posologie usuelle est de 10/20 mg ou10/40 mg une fois par jour le soir.

La posologie de 10/80 mg est uniquement recommandée chez les patientsprésentant une hypercholesté­rolémie sévère et un risque élevé decomplications cardiovasculaires, et n'ayant pas atteint le résultat requis etlorsque le bénéfice clinique attendu l'emporte sur le risque potentiel (voirrubriques 4.4 et 5.1). Le taux de LDL-cholestérol, les facteurs de risque demaladie coronaire, et la réponse au traitement hypocholestéro­lémianthabitu­el du patient seront pris en compte en début de traitement ou lors del’ajustement de posologie.

La posologie d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG doit être individualisée ettenir compte de l’efficacité connue des différents dosagesd’EZETI­MIBE/SIMVASTA­TINE EG (voir rubrique 5.1, tableau 2) ainsi que de laréponse au traitement hypolipidémiant en cours. Les ajustements posologiques,si nécessaire, doivent être effectués à intervalles d’au moins4 semaines. EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG peut être pris pendant ou en dehorsdes repas. Le comprimé ne doit pas être cassé.

Patients atteints de maladie coronaire et présentant un antécédentde SCA

Dans l’étude relative à la réduction du risque d’événementscar­diovasculaires (IMPROVE-IT) la dose initiale a été de 10 mg/40 mg par jourle soir. La dose de 10 mg/80 mg est recommandée uniquement lorsque lesbénéfices escomptés dépassent les risques potentiels.

Hypercholesté­rolémie familiale homozygote

La posologie initiale recommandée d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG chez lespatients ayant une hypercholesté­rolémie familiale homozygote est de 10/40 mgpar jour administrés le soir. La dose de 10/80 mg n'est recommandée que si lesbénéfices attendus dépassent les risques potentiels (voir ci-dessous,rubriques 4.3 et 4.4). Chez ces patients, EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG peutêtre utilisé comme traitement adjuvant d’un autre traitementhypocho­lestérolémiant (exemple : aphérèse des LDL) ou quand cestraitements ne sont pas disponibles.

Chez les patients traités par lomitapide en association avecEZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG, ne pas dépasser la dosed’EZETIMI­BE/SIMVASTATI­NE EG 10 mg/40 mg par jour (voir rubriques 4.3,4.4 et 4.5).

Administration en association avec d’autres médicaments

L’administration d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG se fera soit ≥ 2 heuresavant ou ≥ 4 heures après l’administration d’une résine échangeused’ions.

En association avec de l’amiodarone, de l'amlodipine, du vérapamil,diltiazem ou un médicament contenant de l’elbasvir ou du grazoprevir, laposologie d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG ne devra pas dépasser 10/20 mg parjour (voir rubriques 4.4 et 4.5).

En association avec de la niacine à doses hypolipidémiantes (≥1 g/jour), la posologie d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG ne devra pas dépasser10/20 mg par jour (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Utilisation chez les patients âgés

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés(voir rubrique 5.2).

Le traitement doit être initié sous la surveillance d'un spécialiste.

Adolescents ≥ 10 ans (puberté : garçons = stade II et plus de l'échellede Tanner ; jeunes filles 1 an au moins après l'apparition des premièresrègles) : l'expérience clinique chez les enfants et les adolescents (âgés de10 à 17 ans) est limitée. La dose initiale recommandée est 10 mg/10 mg unefois par jour le soir. La posologie recommandée est de 10 mg/10 mg jusqu'à ladose maximale de 10 mg/40 mg par jour (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Enfants < 10 ans : EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG n'est pas recommandé chezl'enfant de moins de 10 ans, dû au manque de données sur la tolérance etl'efficacité (voir rubrique 5.2). L'expérience chez les enfants pré-pubèresest limitée.

Patients insuffisants hépatiques

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients ayant uneinsuffisance hépatique légère (score de Child Pugh 5 à 6). Le traitementpar EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG n’est pas recommandé chez les patients ayantune insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh 7 à 9) ou sévère(score de Child Pugh > 9) (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Patients insuffisants rénaux

Aucune modification posologique n'est nécessaire chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire estimé ≥60 mL/min/1,73 m­2).Chez les patients insuffisants rénaux chroniques ayantun débit de filtration glomérulaire estimé < 60 mL/min/1,73 m2, la doserecommandée d'EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG est de 10 mg/20 mg, une fois parjour le soir (voir rubriques 4.4, 5.1 et 5.2). Les posologies supérieuresdevront être instaurées avec précaution.

Voie orale. EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG peut être administré le soir, enune seule prise.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la (aux) substance(s) active(s) ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).

· Affection hépatique évolutive ou élévation prolongée inexpliquée destransaminases sériques.

· Administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4(entrainant une augmentation de 5 fois ou plus de l’ASC) (par exemple,itraco­nazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, érythromycine,cla­rithromycine, télithromycine, inhibiteurs de protéase du VIH (par ex.,nelfinavir) bocéprévir, télaprévir, néfazodone, et les médicamentscon­tenant du cobicistat) (voir rubriques 4.4 et 4.5).

· Administration concomitante de gemfibrozil, de ciclosporine ou de danazol(voir rubriques 4.4 et 4.5).

Association de lomitapide à des posologies d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG> 10 mg/40 mg chez les patients présentant une HFHo (voir rubriques 4.2,4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Atteinte musculaire/Rhab­domyolyse

Depuis la mise sur le marché de l’ézétimibe, des cas d’atteintemus­culaire et de rhabdomyolyse ont été rapportés. La plupart des patients quiont présenté une rhabdomyolyse prenaient également une statine en associationavec l'ézétimibe. Cependant, des cas de rhabdomyolyse ont été très rarementrapportés avec l’ézétimibe en monothérapie, ou lorsque l’ézétimibeétait associé à d’autres agents connus comme étant liés à un risqueaccru de rhabdomyolyse.

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG contient de la simvastatine. La simvastatine,comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, entraîne parfois desatteintes musculaires se traduisant par une douleur musculaire, une sensibilitédou­loureuse ou une faiblesse musculaire avec créatine phosphokinase (CPK)supérieure à 10 fois la limite supérieure de la normale (LSN). L’atteintemus­culaire se traduit parfois par une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisancerénale aiguë secondaire à la myoglobinurie. De très rares décès sontsurvenus. Le risque d’atteinte musculaire est majoré par une augmentationplas­matique de l’activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase.

Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase le risqued’atteinte musculaire/rhab­domyolyse dépend de la dose de simvastatine. Dansune base de données d’essais cliniques, 41 413 patients ont été traitéspar la simvastatine. 24 747 patients (soit environ 60 %) ont participé àdes études avec une médiane de suivi d'au moins 4 ans. L’incidence desatteintes musculaires a été d’environ 0,03 % avec 20 mg/jour, de 0,08 %avec 40 mg/jour et de 0,61 % avec 80 mg/jour. Durant ces essais, les patientsont été soigneusement surveillés et certains médicaments pouvant donner desinteractions n’ont pas été autorisés.

Dans une étude clinique, chez des patients avec antécédent d'infarctus dumyocarde, qui étaient traités par la simvastatine 80 mg/jour (suivi moyen de6,7 ans), l'incidence des atteintes musculaires a été d'environ 1,0 % contre0,02 % pour les patients à 20 mg/jour. Environ la moitié de ces casd'atteintes musculaires est intervenue pendant la première année detraitement. Pour chacune des années suivantes, l'incidence des atteintesmuscu­laires a été environ de 0,1 % (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Le risque d'atteinte musculaire est accru chez les patients traités parEZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG 10/80 mg, comparé à ceux traités par d'autresstatines et dont l'efficacité lipolipidémiante est similaire. Par conséquent,la dose d'EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG 10/80 mg ne doit être utilisée que chezles patients ayant une hypercholesté­rolémie sévère et à haut risque decomplications cardiovasculaires et qui n'ont pas atteint les résultatsespérés à des doses moins élevées et pour lesquels le bénéfice escomptédépasse le risque potentiel.

Les patients sous EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG 10/80 mg, nécessitant un autremédicament, avec lequel il existe une interaction, devront recevoir une doseinférieure d'EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG ou passer à un traitement substitutifpar statine ayant un risque moindre d'interaction (voir ci-dessous « Mesurespour réduire le risque d'atteinte musculaire provoquées par des interactionsmé­dicamenteuses » et les rubriques 4.2, 4.3 et 4.5).

Dans l’étude randomisée IMPROVE-IT (IMProved Reduction of OutcomesVytorin Efficacy International Trial), 18 144 patients atteints de maladiecoronaire et présentant un antécédent de SCA ont reçu soitEZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG 10 mg/40 mg par jour (n = 9 067), soitsimvastatine 40 mg par jour (n = 9 077). Au cours d'un suivi médian de6,0 années, l'incidence des myopathies a été de 0,2 % pourEZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG et de 0,1 % pour simvastatine, les myopathiesétant définies ici comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliquéeavec des CPK sériques ≥ 10 x LSN ou avec deux résultats successifs de CPK≥ 5 et < 10 x LSN. L'incidence des rhabdomyolyses a été de 0,1 % pourEZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG et de 0,2 % pour simvastatine, la rhabdomyolyseétant ici définie comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliquéeavec des CPK sériques ≥ 10 x LSN et une atteinte rénale prouvée, ou avecdes CPK ≥ 5 x LSN et < 10 x LSN à deux reprises successives avec uneatteinte rénale prouvée ou avec des CPK sériques ≥ 10 000 UI/L sansatteinte rénale prouvée (voir rubrique 4.8).

Dans une étude clinique randomisée, plus de 9 000 patients insuffisantsrénaux chroniques ont reçu l’association ézétimibe/sim­vastatine10 mg/20 mg 1 fois par jour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620) (suivi de4,9 années [médiane]), l'incidence d'atteinte musculaire était de 0,2 %pour EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG et de 0,1 % pour le placebo (voirrubrique 4.8).

Dans une étude clinique durant laquelle les patients présentant un risqueélevé de maladie cardiovasculaire ont été traités avec 40 mg/jour desimvastatine (suivi médian 3,9 ans), l'incidence des myopathies étaitapproxima­tivement de 0,05 % chez les patients non-chinois (n = 7 367)comparée à 0,24 % chez les patients chinois (n = 5 468). Etant donné quetoute la population asiatique évaluée dans cet essai clinique était chinoise,la prudence doit être de mise en prescrivant EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG auxpatients asiatiques et la dose nécessaire la plus faible devra êtreutilisée.

Fonction réduite des protéines de transport

En cas de fonction réduite des protéines de transport hépatiques OATP,l'exposition systémique à la simvastatine acide peut être augmentée et, parconséquent, le risque de myopathie et de rhabdomyolyse peut être augmenté.Une fonction réduite peut être due à une inhibition liée à une interactionmé­dicamenteuse (par exemple avec la ciclosporine) ou chez les patients porteursdu génotype SLCO1B1 c.521T>C.

Les patients porteurs de l'allèle du gène SLCO1B1 (c.521T>C) codant uneprotéine OATP1B1 moins active présentent une exposition systémique accrue àla simvastatine acide et un plus grand risque de myopathie. Le risque demyopathie liée à une forte dose de simvastatine (80 mg) est d'environ 1 % engénéral, sans test génétique. Selon les résultats de l'essai SEARCH, lesporteurs homozygotes de l'allèle C (également appelés CC) traités avec unedose de 80 mg présentent un risque de myopathie de 15 % sur un an, contre unrisque de 1,5 % chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT). Lerisque correspondant est de 0,3 % chez les patients présentant le génotype leplus courant (TT) (voir rubrique 5.2). S’il est connu, le génotypecorres­pondant à la présence de l'allèle C devrait être pris enconsidération lors de l'évaluation du bénéfice/risque du patient avant deprescrire une dose de 80 mg de simvastatine et les doses élevées devraientêtre évitées chez les porteurs du génotype CC. Cependant, l'absence de cegène, une fois le génotype établi, n’exclut pas la survenue d’unemyopathie.

Dosage de la créatine phosphokinase

La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être dosée après un effortintense ou en présence de toute autre cause possible d’élévation de CPK carcela en rendrait l’interprétation difficile. Si le taux de CPK à l’étatbasal est significativement élevé par rapport à la normale (> 5 x LSN),il doit être contrôlé à nouveau dans les 5 à 7 jours pour confirmer lesrésultats.

Avant le traitement

Tous les patients débutant un traitement par EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG ouceux dont l’augmentation de la posologie est en cours doivent être informésdu risque d’atteinte musculaire et de la nécessité de signaler rapidementtoute douleur musculaire inexpliquée, sensibilité douloureuse ou faiblessemuscu­laire.

Une attention particulière doit être portée aux patients ayant desfacteurs prédisposant à la survenue d’une rhabdomyolyse. Afin d’établirune valeur basale de référence, le taux de CPK doit être mesuré avantd’initier un traitement dans les situations suivantes :

· Patients âgés (≥ 65 ans).

· Population féminine.

· Insuffisance rénale.

· Hypothyroïdie non contrôlée.

· Antécédents personnels ou familiaux de maladie musculairehéré­ditaire.

· Antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate.

· Abus d’alcool.

Dans de telles situations, le risque du traitement doit être pris en comptepar rapport au bénéfice potentiel et une surveillance clinique estrecommandée. Si un patient a déjà présenté des troubles musculaires avec unfibrate ou une statine, le traitement avec un médicament contenant une statine(tel qu’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG) ne sera initié qu’avec prudence. Si lavaleur basale de CPK est significativement élevée (> 5 x LSN), letraitement ne devra pas être initié.

Pendant le traitement

La survenue de douleurs, faiblesse ou crampes musculaires chez un patienttraité par EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG, impose de mesurer la CPK. Si, enl’absence d’effort intensif, la valeur est significativement élevée (>5 x LSN), le traitement doit être arrêté. Si les symptômes musculaires sontsévères et provoquent une gêne quotidienne, même si la valeur de CPK est< 5 x LSN, l’arrêt du traitement peut être envisagé. Si une atteintemusculaire est suspectée pour une toute autre raison, le traitement doit êtrearrêté.

Si les symptômes disparaissent et si la valeur de CPK redevient normale, uneréintroduction d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG ou l’introduction d’uneautre statine peut être envisagée à la posologie la plus faible et soussurveillance étroite.

Un taux plus élevé de cas d'atteintes musculaires a été observé chez lespatients dont la posologie a été augmentée à 80 mg de simvastatine (voirrubrique 5.1). Le dosage périodique des CPK est recommandé car il peut êtreutile pour identifier des cas d'atteintes musculaires infracliniques. Cependant,il n'y a pas de certitude que ce type de surveillance puisse éviter uneatteinte musculaire.

Myopathies nécrosantes à médiation auto-immune (IMNM)

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune(IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certainesstatines. La myopathie nécrosante à médiation autoimmune (IMNM) estcaractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et uneélévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêtdu traitement par la statine.

Le traitement par EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG doit être transitoiremen­tinterrompu quelques jours avant une intervention chirurgicale majeureprogrammée et lors de la survenue d’un épisode médical ou chirurgicalmajeur.

Mesures pour réduire le risque d’atteinte musculaire provoquée par desinteractions médicamenteuses (voir également rubrique 4.5).

Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est significative­mentaugmenté en cas d’utilisation concomitante de l’associationé­zétimibe/simvas­tatine et d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels quel’itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, le voriconazole,l’é­rythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs deprotéase du VIH (par ex. le nelfinavir), le bocéprévir, le télaprévir,né­fazodone, les médicaments contenant du cobicistat), ainsi que laciclosporine, le danazol et le gemfibrozil. L'utilisation de ces médicamentsest contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

En raison de la présence de simvastatine dans EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG,le risque d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est également accru lorsde l’utilisation concomitante d’autres fibrates, de niacine à doseshypolipi­démiantes (≥ 1 g/jour), d’amiodarone, d'amlodipine, de vérapamilou de diltiazem avec certaines doses d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG (voirrubriques 4.2 et 4.5). Le risque d’atteinte musculaire y compris derhabdomyolyse peut être accru lors de l’utilisation concomitante de l’acidefusidique et d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG. Ce risque peut être augmenté encas d’utilisation concomitante de lomitapide avec EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EGchez les patients présentant une HFHo (voir rubrique 4.5).

Par conséquent, en ce qui concerne les inhibiteurs du CYP3A4,l’utili­sation concomitante d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG etd’itraconazole, de kétoconazole, de posaconazole, de voriconazole,d’in­hibiteurs de protéase du VIH (par ex. le nelfinavir), de bocéprévir, detélaprévir, d’érythromycine, de clarithromycine, de télithromycine,né­fazodone et des médicaments contenant du cobicistat est contre-indiquée(voir rubriques 4.3 et 4.5). Si le traitement par des inhibiteurs puissants duCP3A4 (entrainant une augmentation de 5 fois ou plus de l’ASC) s’avèreindispen­sable, la prise d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG doit être interrompue(et l’utilisation d’une autre statine doit être envisagée) pendant ladurée du traitement. L’association d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG aveccertains autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4 : fluconazole, vérapamil,diltiazem doit être faite avec prudence (voir rubriques 4.2 et 4.5). La prisesimultanée de jus de pamplemousse et d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG doit êtreévitée.

La simvastatine ne doit pas être co-administrée avec des formulationssys­témiques d'acide fusidique ou dans les 7 jours suivant l’arrêt d’untraitement par de l’acide fusidique. Chez les patients chez lesquelsl'uti­lisation d'acide fusidique par voie systémique est considérée commeessentielle, le traitement par statine doit être interrompu pendant toute ladurée du traitement par l’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dont descas mortels) chez des patients recevant cette association ont été rapportés(voir rubrique 4.5). Il doit être recommandé au patient de prendreimmédi­atement un avis médical s'il éprouve des symptômes de faiblesse,douleur ou fragilité musculaire.

Le traitement par statine peut être réintroduit sept jours après ladernière dose d'acide fusidique.

Dans des circonstances exceptionnelles, où une prolongation du traitementpar l'acide fusidique par voie systémique est nécessaire, par exemple, pour letraitement d'infections graves, la co-administration­d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG et d'acide fusidique doit être considérée aucas par cas et sous surveillance médicale attentive.

L’utilisation concomitante de l'association ézétimibe/sim­vastatine àdes posologies > 10/20 mg/jour et de niacine à doses hypolipidémiantes (³1 g/jour) doit être évitée à moins que le bénéfice clinique attendu nel’emporte sur le risque majoré d’atteinte musculaire (voir rubriques4.2 et 4­.5).

En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase etde la niacine (acide nicotinique) à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour),de rares cas d'atteinte musculaire/rhab­domyolyse ont été observés. Chacunde ces médicaments séparément, peut entraîner des atteintes musculaires.

Lors d’une étude clinique (suivi médian 3,9 ans) incluant des patientsprésentant un risque élevé de maladie cardiovasculaire avec des taux deLDL-cholestérol bien contrôlés par 40 mg/jour de simvastatine avec ou sansézétimibe 10 mg, il n’y a eu aucun bénéfice supplémentaire sur lesévènements cardiovasculaires consécutif à l’ajout de la niacine (acidenicotinique) à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour). Par conséquent, lerapport bénéfice/risque de l'association de simvastatine avec la niacine(acide nicotinique) à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour) ou avec desproduits contenant de l’acide nicotinique doit être soigneusement évaluépar le prescripteur. Surveiller attentivement les patients en cas de signe ousymptôme de douleur musculaire, sensibilité ou faiblesse, particulièremen­tpendant les premiers mois de traitement, et lorsque la posologie de l'un oul'autre des médicaments est augmentée.

De plus, dans cette étude, l'incidence des myopathies étaitapproxima­tivement de 0,24 % chez les patients chinois traités par 40 mg desimvastatine ou par ézétimibe/sim­vastatine 10 mg/40 mg, comparée à1,24 % chez les patients chinois traités par 40 mg de simvastatine ou parézétimibe/sim­vastatine 10 mg/40 mg et l’association acide nicotinique àlibération modifiée/laro­piprant 2 000 mg/40 mg. Etant donné que la seulepopulation asiatique évaluée dans cet essai clinique était chinoise, et quel'incidence des myopathies est plus élevée chez les patients chinois comparéeaux patients non-chinois, la co-administration d'EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EGavec des doses hypolipidémiantes de niacine (acide nicotinique) (≥ 1 g/jour)n’est pas recommandée chez les patients asiatiques.

L’acipimox possède une structure proche de celle de l'acide nicotinique.Bien qu'acipimox n'ait pas été étudié, le risque de toxicité musculairepeut être similaire à celui de l'acide nicotinique.

L’utilisation concomitante de l'association ézétimibe/sim­vastatine àdes posologies > 10/20 mg par jour et d’amiodarone, d'amlodipine, devérapamil ou de diltiazem doit être évitée (voir rubriques 4.2 et 4.5).L’utilisation concomitante d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG à des posologies> 10/40 mg avec du lomitapide doit être évitée chez les patientsprésentant une HFHo. (Voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.5).

Les patients prenant des médicaments connus comme ayant un effet inhibiteurmodéré sur CYP3A4, à des doses thérapeutiques de façon concomitante avecEZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG, en particulier les fortes dosesd'EZETIMI­BE/SIMVASTATI­NE EG, ont un risque accru d'atteinte musculaire.

En cas de co-administration d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG et d’uninhibiteur modéré du CYP3A4 (agents multipliant par 2 à 5 l’ASC), unajustement de la posologie de la simvastatine peut être nécessaire. Pourcertains inhibiteurs modérés du CYP3A4, par exemple le diltiazem, une dosemaximale de 10 mg/20 mg d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG est recommandée (voirrubrique 4.2).

La simvastatine est un substrat de la protéine d’efflux « Breast CancerResistant Protein » (BCRP). L’administration concomitante de médicamentsin­hibiteurs de la BCRP (par exemple, l’elbasvir et le grazoprevir) peutentrainer une augmentation de la concentration plasmatique de simvastatine etune élévation du risque de myopathie. Par conséquent, un ajustement de ladose de simvastatine devrait être considéré en fonction de la dose prescrite.La co-administration de elbasvir et grazoprevir avec la simvastatine n’a pasété étudiée. La dose de simvastatine ne devrait pas excéder 20 mg par jourchez les patients recevant concomitamment un traitement contenant del’elbasvir ou du grazoprevir (voir rubrique 4.5).

L’efficacité et la sécurité d’emploi de l'associationé­zétimibe/simvas­tatine administrée en association avec des fibrates n’ontpas été étudiées. Il y a une augmentation du risque d’atteinte musculairequand la simvastatine est administrée simultanément avec les fibrates(notamment le gemfibrozil). Par conséquent, l'utilisation concomitante dugemfibrozil et d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG est contre-indiquée (voirrubrique 4.3) et l’utilisation concomitante avec les autres fibrates estdéconseillée (voir rubrique 4.5).

Des cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse ont été rapportés lors del’administration concomitante d’inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (telsque simvastatine et ézétimibe/sim­vastatine) avec la daptomycine. La prudenceest recommandée lors de la prescription d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductaseavec la daptomycine, car l'un ou l'autre de ces médicaments peut entrainer unemyopathie et/ou une rhabdomyolyse lorsqu'ils sont administrés seuls. Un arrêttemporaire d’ezetimibe simvastatine doit être envisagé chez les patientstraités par la daptomycine à moins que les avantages d’une administration­concomitante prévalent sur les risques. Consulter les informations deprescription de la daptomycine pour obtenir plus d’informations sur cetteinteraction potentielle avec les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (tels quesimvastatine et ézétimibe/sim­vastatine) et pour plus de conseils sur lasurveillance (voir rubrique 4.5).

Enzymes hépatiques

Dans les études cliniques, des élévations persistantes des transaminases­sériques (≥ 3 x LSN) sont survenues chez des patients recevant del’ézétimibe et de la simvastatine (voir rubrique 4.8).

Dans l’étude randomisée IMPROVE-IT (IMProved Reduction of OutcomesVytorin Efficacy International Trial), 18 144 patients atteints de maladiecoronaire et présentant un antécédent de SCA ont reçu soit l'associationé­zétimibe/simvas­tatine 10 mg/40 mg une fois par jour (n = 9 067), soitsimvastatine 40 mg par jour (n = 9 077). Au cours d'un suivi médian de6,0 années, l'incidence des élévations successives des transaminases­sériques (≥ 3 x LSN) a été de 2,5 % pour l'associationé­zétimibe/simvas­tatine et de 2,3 % pour la simvastatine (voirrubrique 4.8).

Dans une étude clinique randomisée, plus de 9 000 patients insuffisantsrénaux chroniques ont reçu EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG 10 mg/20 mg 1 foispar jour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620) (suivi de 4,9 années[mé­diane]), l'incidence des élévations persistantes des transaminases­sériques (≥ 3 x LSN) était de 0,7 % pour l'associationé­zétimibe/simvas­tatine et 0,6 % pour le placebo (voir rubrique 4.8).

Il est recommandé de pratiquer des tests fonctionnels hépatiques avant ledébut du traitement par EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG, puis ensuite si celas’avère nécessaire cliniquement. Chez les patients dont la posologie estaugmentée à 10/80 mg par jour, des tests supplémentaires doivent êtrepratiqués avant l’ajustement posologique, 3 mois après l’ajustement à10/80 mg par jour, puis ensuite périodiquement (par exemple, 2 fois par an)pendant la première année du traitement. Une attention particulière doitêtre portée aux patients dont les transaminases sériques augmentent ; chezces patients, les dosages doivent être répétés rapidement puis effectuésplus fréquemment par la suite. Si une élévation des transaminases persiste,en particulier au-delà de 3 x LSN, le traitement devra être interrompu.A noter que les ALAT peuvent émaner des muscles, par conséquent uneaugmentation des ALAT et des CK peuvent être le signe d'une atteinte musculaire(voir ci-dessus « Atteinte musculaire/Rhab­domyolyse »).

Depuis la mise sur le marché, de rares cas d'insuffisance hépatique fatalset non fatals ont été rapportés chez des patients prenant des statines,incluant la simvastatine. Si des lésions hépatiques graves avec des symptômescliniques et/ou une hyperbilirubinémie ou une jaunisse se déclarent pendant letraitement par EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG, arrêter rapidement letraitement.

Si aucune autre cause n'est trouvée, ne pas recommencer le traitement parEZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG.

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG doit être utilisé avec précaution chez lespatients consommant d’importantes quantités d’alcool.

Insuffisance hépatique

Chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère,les effets d’une exposition accrue à l’ézétimibe n’étant pas connus,EZETIMI­BE/SIMVASTATI­NE EG n’est pas recommandé (voir rubrique 5.2).

Diabète

Certaines données suggèrent que les statines, en tant que classethérape­utique, augmente la glycémie et qu'elles peuvent entraîner, chezcertains patients à haut risque de diabète, un taux d'hyperglycémie pourlequel une prise en charge formelle du diabète est appropriée. Cependant, cerisque est dépassé par les bénéfices qu'apportent les statines par laréduction du risque vasculaire, et par conséquent ne devra pas constituer unargument pour arrêter le traitement par statines. Les patients à risque(glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/L, IMC > 30 kg/m2, triglycéridesé­levés, hypertension) doivent être surveillés à la fois cliniquement etbiologiquement selon les recommandations nationales.

L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'ézétimibe, co-administré avecde la simvastatine, ont été évaluées chez des adolescents (stade II ou plusde l'échelle de Tanner) et chez des adolescentes (1 an au moins aprèsl'apparition des premières règles) dans un essai clinique contrôlé, menéchez des patients âgés de 10 à 17 ans, ayant une hypercholesté­rolémiefamili­ale hétérozygote.

Dans cette étude contrôlée, aucun effet n’a été décelé sur lacroissance ou la maturité sexuelle des adolescents garçons ou filles, ni surla longueur du cycle menstruel des filles. Cependant, les effets del'ézétimibe sur la croissance ou la maturité sexuelle n'ont été étudiésau-delà de 33 semaines de traitement (voir rubriques 4.2 et 4.8).

La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'ézétimibe co-administré àdes doses de plus de 40 mg de simvastatine par jour n'ont pas été étudiéeschez des patients âgés de 10 à 17 ans.

L'ézétimibe n'a pas été étudié chez des patients de moins de 10 ans ouchez des filles avant l'apparition des premières règles, (voir rubriques4.2 et 4­.8)

L'efficacité à long-terme du traitement par l'ézétimibe, chez despatients de moins de 17 ans pour réduire la morbi-mortalité à l'âge adulte,n'a pas été étudiée.

Fibrates

L’efficacité et la sécurité d’emploi de cette association n’ont pasété établies (voir ci-dessus et rubriques 4.3 et 4.5).

Anticoagulants

Si EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG est associé à la warfarine, à un autreanticoagulant coumarinique ou à de la fluindione, le temps de prothrombineexprimé en INR doit être surveillé de façon appropriée (voirrubrique 4.5).

Maladies interstitielles pulmonaires

Des cas de maladie interstitielle pulmonaire ont été rapportés aveccertaines statines, dont la simvastatine, particulièrement lors d'un traitementau long cours (voir rubrique 4.8). Les signes d'appel peuvent inclure dyspnée,toux non-productive, altération de l'état général (fatigue, perte de poidset fièvre). Si l'on suspecte une maladie interstitielle pulmonaire chez unpatient, le traitement par EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG doit êtreinterrompu.

Excipient

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

Ce médicament contient 4,494 mg de sodium (moins de 1 mmol de sodium(23 mg)) par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sanssodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Interactions pharmacodynamiques

Interactions avec des hypolipidémiants pouvant provoquer des atteintesmuscu­laires lorsqu’ils sont administrés seuls

Le risque d’atteinte musculaire, y compris de rhabdomyolyse, est accru encas d’administration concomitante de simvastatine et de fibrates. De plus, ilexiste une interaction pharmacocinétique de la simvastatine avec le gemfibrozilen­traînant une augmentation des concentrations plasmatiques de la simvastatine(voir ci-dessous Interactions pharmacocinétiques et rubriques 4.3 et 4.4). Encas d'administration concomitante de simvastatine et de niacine (acidenicotinique) à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour), de rares casd'atteinte musculaire/rhab­domyolyse ont été observés (voirrubrique 4.4).

Les fibrates peuvent majorer l’excrétion du cholestérol dans la bile etentraîner une lithiase biliaire. Une étude préclinique réalisée chez lechien a montré que l’ézétimibe augmentait la teneur en cholestérol de labile vésiculaire (voir rubrique 5.3). Bien que la signification de cesrésultats chez l’Homme ne soit pas établie, l’association­d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG et de fibrates n’est pas recommandée (voirrubrique 4.4).

Interactions pharmacocinétiques

Les recommandations de prescription dans le cadre des interactions sontrésumées dans le tableau ci-dessous (des informations complémentaires sontdonnées ci-après ; voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

Interactions médicamenteuses liées à une augmentation du risqued’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG

Niacine : dans une étude réalisée chez 15 adultes sains, l'administrati­onsimultanée de l’association ézétimibe/sim­vastatine (10/20 mg par jourpendant 7 jours) et de comprimés à libération prolongée de NIASPAN(1 000 mg pendant 2 jours et 2 000 mg pendant 5 jours, après unpetit-déjeuner pauvre en graisses) a provoqué une légère augmentation desaires sous la courbe moyennes de la niacine (22 %) et de l'acide nicotinurique(19 %). Dans cette même étude, l'administration simultanée de NIASPAN aaugmenté légèrement les aires sous la courbe moyennes de l'ézétimibe(9 %), de l'ézétimibe total (26 %), de la simvastatine (20 %) et de lasimvastatine acide (35 %). (Voir rubriques 4.2 et 4.4).

Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée avec desdoses plus élevées de simvastatine.

Ezétimibe

Antiacides : l’administration simultanée d’antiacides diminue le tauxd’absorption d’ézétimibe mais n’a aucun effet sur la biodisponibilitéde l’ézétimibe. Cette diminution du taux d’absorption d’ézétimiben’est pas considérée comme cliniquement significative.

Cholestyramine : l’administration simultanée de cholestyramine diminued’environ 55 % l’aire sous la courbe (ASC) moyenne de l’ézétimibe total(ézétimibe + glycuronide d’ézétimibe). La diminution supplémentaire ducholestérol-LDL observée liée à l’association­d’ézétimibe/sim­vastatine et de cholestyramine pourrait être réduite parcette interaction (voir rubrique 4.2).

Ciclosporine : une étude réalisée chez 8 patients transplantés rénauxayant une clairance de la créatinine > 50 mL/min, recevant une dose fixe deciclosporine et une dose unique de 10 mg d’ézétimibe a montré uneaugmentation de l’ASC moyenne de l’ézétimibe total de 3,4 fois (2,3 à7,9 fois) par rapport à des volontaires sains d’une autre étude (n = 17)recevant de l’ézétimibe seul. Une autre étude a montré que, chez unpatient transplanté rénal ayant une insuffisance rénale sévère et recevantde la ciclosporine et de nombreux autres médicaments, l’exposition totale àl’ézétimibe était 12 fois supérieure à celle des témoins recevant del’ézétimibe seul. Dans une étude en cross-over de deux périodes chez douzesujets sains, l’administration quotidienne de 20 mg d’ézétimibe pendant8 jours avec une seule dose de 100 mg de ciclosporine au 7ème jour aentraîné une augmentation moyenne de 15 % de l’ASC de la ciclosporine (avecune variation allant de – 10 % à + 51 %) comparée à l’administrati­ond’une dose unique de 100 mg de ciclosporine. Aucune étude contrôlée del’effet de l’association ézétimibe/ciclos­porine n’a été effectuéechez les patients transplantés rénaux. L'administration concomitanted'E­ZETIMIBE/SIMVAS­TATINE EG et de ciclosporine est contre-indiquée (voirrubrique 4.3).

Fibrates : l’administration simultanée de fénofibrate ou de gemfibrozilaugmente les concentrations totales d’ézétimibe, respectivement d’environ1,5 et 1,7 fois ; ces augmentations ne sont pas considérées commecliniquement significatives, l’association d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EGavec le gemfibrozil est contre-indiquée et avec des autres fibrates estnéanmoins déconseillée (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Simvastatine

La simvastatine est un substrat du cytochrome P450 3A4. Les inhibiteurspu­issants du cytochrome P450 3A4 augmentent le risque d’atteinte musculaire etde rhabdomyolyse par augmentation de l’activité plasmatique inhibitrice del'HMG-CoA réductase lors d’un traitement par la simvastatine. De telsinhibiteurs comprennent l’itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, levoriconazole, l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, lesinhibiteurs de protéase du VIH (par ex. le nelfinavir), le bocéprévir, letélaprévir, la néfazodone et les médicaments contenant du cobicistat.L’ad­ministration concomitante d’itraconazole a multiplié par plus de10 l’exposition à la simvastatine acide (le métabolite actifbêta-hydroxyacide). La télithromycine a multiplié par 11 l’exposition àla simvastatine acide.

L’utilisation concomitante avec l’itraconazole, le kétoconazole, leposaconazole, le voriconazole, les inhibiteurs de protéase du VIH (par ex.nelfinavir), le bocéprévir, le télaprévir, l’érythromycine, laclarithromycine, la télithromycine, la néfazodone et les médicamentscon­tenant du cobicistat est contre-indiquée ainsi qu'avec le gemfibrozil, laciclosporine et le danazol (voir rubrique 4.3). Si un traitement par desinhibiteurs puissants du CYP3A4 (entrainent une augmentation de 5 fois ou plusde l’ASC) ne peut être évité, EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG doit êtreinterrompu pendant la durée du traitement (et l’utilisation d’une autrestatine doit être envisagée). L’association d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EGavec certains autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4 : fluconazole,vé­rapamil ou diltiazem doit être effectuée avec prudence (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Fluconazole : de rares cas de rhabdomyolyse ont été rapportés lors del'administration concomitante de simvastatine et de fluconazole (voirrubrique 4.4).

Ciclosporine : le risque d’atteinte musculaire/rhab­domyolyse est accrulors de l’utilisation concomitante de ciclosporine avecEZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG. Par conséquent, l'utilisation de la ciclosporineest contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.4). Bien que le mécanismed’action ne soit pas complètement élucidé, on a montré que la ciclosporineau­gmente l’ASC des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase ; l’augmentation del’ASC de la simvastatine acide est probablement due, en partie, àl’inhibition du CYP3A4 et/ou d’OATP1B1.

Danazol : le risque d’atteinte musculaire/rhab­domyolyse est accru lors del’utilisation concomitante de danazol avec EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG ; parconséquent, l'utilisation du danazol est contre-indiquée (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Gemfibrozil : le gemfibrozil augmente l’ASC de la simvastatine acide de1,9 fois, peut-être en raison d’une inhibition de la glucuroconjuga­isonet/ou d’OATP1B1 (voir rubriques 4.3 et 4.4). L'administration concomitanteavec le gemfibrozil est contre-indiquée.

Acide fusidique : le risque d’atteinte musculaire y compris derhabdomyolyse peut être accru lors de l’administration concomitante d’acidefusidique et des statines. La co-administration de cette combinaison peutentrainer des concentrations plasmatiques accrues des deux médicaments. Lemécanisme de cette interaction (pharmacodynamique ou pharmacocinétique ou lesdeux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse (dont des cas mortels) ontété rapportés chez des patients recevant cette combinaison.

Si le traitement par l'acide fusidique est nécessaire, le traitement parEZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG doit être arrêté pendant toute la durée dutraitement par l’acide fusidique (voir rubrique 4.4).

Amiodarone : l’administration concomitante de simvastatine etd’amiodarone augmente le risque d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse(voir rubrique 4.4). Dans un essai clinique, des atteintes musculaires étaientrapportées chez 6 % des patients traités par 80 mg/jour de simvastatine etd’amiodarone. Par conséquent, la dose d'EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG ne doitpas dépasser 10/20 mg par jour chez les patients traités de façonconcomitante par amiodarone.

Inhibiteurs calciques

· Vérapamil : le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est accrupar l'utilisation concomitante de vérapamil avec la simvastatine à la dose de40 ou 80 mg (voir rubrique 4.4). Dans une étude de pharmacocinéti­que,l’adminis­tration concomitante de simvastatine et de vérapamil a multipliépar 2,3 l’exposition à la simvastatine acide ; ceci est probablement dû, enpartie, à l’inhibition du CYP3A4. Par conséquent, chez les patients dont letraitement comporte du vérapamil, la posologie d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EGne dépassera pas 10/20 mg par jour.

· Diltiazem : le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est accrupar l'utilisation concomitante de diltiazem avec 80 mg de simvastatine (voirrubrique 4.4). Dans une étude pharmacocinétique, l’administrati­onconcomitante de diltiazem avec la simvastatine a multiplié par2,7 l’exposition à la simvastatine acide ; ceci est probablement dû àl’inhibition du CYP3A4. Par conséquent, chez les patients dont le traitementcomporte du diltiazem, la posologie d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG nedépassera pas 10/20 mg par jour.

· Amlodipine : les patients traités de façon concomitante par l'amlodipineet la simvastatine ont un risque accru d'atteinte musculaire. Dans une étudepharmaco­cinétique, l’administration concomitante d'amlodipine a multipliépar 1,6 l’exposition à la simvastatine acide. Par conséquent, chez lespatients dont le traitement comporte de l'amlodipine, la posologie d'EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG ne doit pas dépasser 10/20 mg par jour.

Lomitapide :

Le risque d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse peut être augmenté encas d'administration concomitante de lomitapide avec la simvastatine (voirrubrique 4.3 et 4.4). Par conséquent, la posologied’EZE­TIMIBE/SIMVAS­TATINE EG ne doit pas dépasser 10 mg/40 mg par jour chezles patients présentant une HFHo, traités de façon concomitante aveclomitapide.

Inhibiteurs modérés du cytochrome CYP3A4 :

Les patients prenant des médicaments connus comme ayant un effet inhibiteurmodéré sur le CYP3A4, de façon concomitante avec EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG,en particulier les fortes doses d'EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG, ont un risqueaccru d'atteinte musculaire (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs des protéines de transport OATP1B1 :

La simvastatine acide est un substrat de la protéine de transport OATP1B1.L'admi­nistration concomitante d’inhibiteurs de la protéine de transportOATP1B1 pourrait conduire à des concentrations plasmatiques augmentées desimvastatine acide et à un risque accru de myopathie (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Inhibiteurs de la Breast Cancer Resistant Protein (BCRP)

L’administration concomitante de médicaments qui inhibent la BCRP,notamment de médicaments contenant de l’elbasvir ou du grazoprevir, peutentrainer une élévation des concentrations plasmatiques de simvastatine et uneaugmentation du risque e myopathies (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Jus de pamplemousse : le jus de pamplemousse inhibe le cytochrome P450 3A4.La prise concomitante d’importantes quantités de jus de pamplemousse (plusd’l litre/jour) et de simvastatine a multiplié par 7 l’exposition à lasimvastatine acide. La prise de 240 mL de jus de pamplemousse le matin et desimvastatine le soir a également multiplié par 1,9 l’exposition à lasimvastatine acide. En cas de traitement par EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG, laprise de jus de pamplemousse devra par conséquent être évitée.

Colchicine : des cas d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse ont étérapportés lors de l'utilisation concomitante de colchicine et de simvastatinechez des patients insuffisants rénaux. Un suivi clinique étroit estrecommandé chez les patients prenant cette association.

Rifampicine : la rifampicine étant un inducteur puissant du CYP3A4, lespatients qui débutent un traitement au long cours par rifampicine (par ex.traitement de la tuberculose) peuvent avoir une perte de l'efficacité de lasimvastatine. Dans une étude pharmacocinétique chez des volontaires sains,l'adminis­tration de rifampicine a diminué de 93 % l'aire sous la courbe de laconcentration plasmatique de la simvastatine acide.

Niacine : des cas de myopathie/rhab­domyolyse ont été observés avec lasimvastatine associée avec des doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour) d'acidenicotinique (voir rubrique 4.4).

Daptomycine : Le risque de myopathie et/ou de rhabdomyolyse peut être plusélevé lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoAréductase (tels que simvastatine et ézétimibe/sim­vastatine) avec ladaptomycine (voir rubrique 4.4).

Effets d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG sur la pharmacocinétique d’autresmédicaments

Ezétimibe

Des études précliniques ont montré que l’ézétimibe n’induit pas lesenzymes du cytochrome P450 responsables du métabolisme des médicaments. Aucuneinteraction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observéeentre l’ézétimibe et les médicaments connus pour être métabolisés parles cytochromes P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 et 3A4, ou la N-acétyltransférase.

Anticoagulants : dans une étude chez 12 volontaires sains de sexe masculin,l’ad­ministration concomitante d’ézétimibe (10 mg une fois par jour) n’apas eu d’effet significatif sur la biodisponibilité de la warfarine et sur letemps de prothrombine. Cependant, depuis la mise sur le marché, uneaugmentation de l'INR a été rapportée chez des patients prenant del’ézétimibe en association à la warfarine ou la fluindione. SiEZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG est associé à la warfarine ou à un autreanticoagulant dérivé de la coumarine (AVK), ou la fluindione, l'INR doit êtresurveillé de façon appropriée (voir rubrique 4.4).

Simvastatine

La simvastatine n’exerce aucun effet inhibiteur sur le cytochrome P450 3A4.Par conséquent, la simvastatine ne devrait pas affecter les concentration­splasmatiques des médicaments métabolisés par le cytochrome P450 3A4.

Anticoagulants oraux : dans deux études cliniques, l’une chez desvolontaires sains et l’autre chez des patients hypercholesté­rolémiques, lasimvastatine 20–40 mg/jour a potentialisé modérément l’effet des AVK : letemps de prothrombine, exprimé en INR, a augmenté d’une valeur de base de1,7 à 1,8 chez le volontaire sain et de 2,6 à 3,4 chez le patienthypercho­lestérolémiqu­e. De très rares cas d’élévations de l’INR ontété rapportés. Chez les patients prenant des AVK, l’INR doit êtredéterminé avant l’introduction d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG et assezfréquemment au début du traitement pour vérifier l’absence de modificationsig­nificative de l’INR. Une fois la stabilité de l’INR documentée, lescontrôles peuvent être effectués aux intervalles habituellement recommandéspour les patients sous AVK. Si la posologie d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG estmodifiée ou le traitement interrompu, la même procédure doit êtrerépétée. Le traitement par la simvastatine n’a pas été associé à dessaignements ou des modifications de l’INR chez les patients ne prenant pasd’anticoagu­lants.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’athérosclérose est une maladie chronique, et en général, l’arrêtdes médicaments hypolipidémiants au cours de la grossesse devrait avoir peud’impact sur le risque à long terme associé à l’hypercholes­térolémieprima­ire.

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG est contre-indiqué pendant la grossesse. Aucunedonnée clinique n’est disponible sur l’utilisation de l’associationé­zétimibe/simvas­tatine pendant la grossesse. Les études animales surl’utilisation de l’association ont mis en évidence une toxicité sur lareproduction (voir rubrique 5.3).

Simvastatine

La sécurité d’emploi n’a pas été établie chez la femme enceinte.Aucune étude clinique contrôlée de la simvastatine n’a été menée chez lafemme enceinte. De rares cas d’anomalies congénitales ont été rapportésaprès une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de l’HMG-CoAréductase. Toutefois, lors de l’analyse d’environ 200 grossesses suiviesde façon prospective exposées au cours du premier trimestre à la simvastatineou à un autre inhibiteur de l’HMG-CoA réductase étroitement apparenté,l’in­cidence des anomalies congénitales était comparable à celle observéedans la population générale. Le nombre de grossesses était statistiquemen­tsuffisant pour exclure une augmentation ³ à 2,5 fois des anomaliescongé­nitales par rapport à l’incidence de base.

Bien qu’il n’y ait aucune preuve que l’incidence des anomaliescongé­nitales dans la descendance des patients prenant la simvastatine ou unautre inhibiteur de l’HMG-CoA réductase étroitement apparenté diffère decelle observée dans la population générale, le traitement de la mère par lasimvastatine peut réduire les taux fœtaux de mévalonate qui est unprécurseur de la biosynthèse du cholestérol. Pour cette raison,EZETIMI­BE/SIMVASTATI­NE EG ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte,chez la femme souhaitant le devenir ou pensant l’être. Le traitement parEZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG doit être interrompu pendant la durée de lagrossesse ou jusqu’à ce qu’il ait été établi que la femme n’est pasenceinte (voir rubrique 4.3).

Ezétimibe

Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’utilisation del’ézétimibe pendant la grossesse.

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG est contre-indiqué pendant l’allaitement. Desétudes réalisées chez le rat ont montré que l’ézétimibe est sécrétédans le lait maternel. Aucune donnée n’existe sur la sécrétion desprincipes actifs d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG dans le lait maternel chez lafemme (voir rubrique 4.3).

Ezétimibe

Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’effet de l’ézétimibesur la fertilité humaine. L'ézétimibe n’a eu aucun effet sur la fertilitédes rats mâles ou femelles (voir rubrique 5.3).

Simvastatine

Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’effet de la simvastatinesur la fertilité humaine. La simvastatine n’a eu aucun effet sur lafertilité des rats mâle et femelle (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés. Toutefois, lors de la conduite devéhicules ou de l’utilisation de machines, il faut tenir compte du fait quedes étourdissements ont été rapportés.

4.8. Effets indésirables

La sécurité d’emploi de l’association ézétimibe/sim­vastatine aété évaluée chez environ 12 000 patients dans les études cliniques.

Les événements indésirables sont classés par ordre de fréquence, selonl’ordre suivant : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, <1/1 000), très rare (< 1/10 000) y compris les cas isolés, fréquentindéter­minée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Les effets indésirables suivants ont été observés chez des patientstraités par l’association ézétimibe/sim­vastatine (N = 2 404) et à uneincidence plus grande que le placebo (N = 1 340).

Effets indésirables avec l’association ézétimibe/sim­vastatine à uneplus grande incidence que le placebo

Les effets indésirables suivants ont été observés chez des patientstraités par l’association ézétimibe/sim­vastatine (N = 9 595) et à uneincidence plus grande que les statines administrées seules (N = 8 883).

Effets indésirables avec l’association ézétimibe/sim­vastatine à uneplus grande incidence que les statines

Dans une étude menée chez des adolescents (âgés de 10 à 17 ans) ayantune hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote (n = 248), desélévations des ALAT et/ou ASAT (≥ 3 x LSN, successives ) ont étéobservées chez 3 % (4 patients) dans le groupe ézétimibe/sim­vastatine,ver­sus 2 % (2 patients) dans le groupe simvastatine en monothérapie ; lesdonnées étaient respectivement de 2 % (2 patients) et 0 % pourl'élévation des CPK (≥ 10 x LSN). Aucun cas de myopathie n'a étérapporté.

Cet essai n'avait pas pour objet la comparaison des effetsindésira­bles rares.

Patients atteints de maladie coronaire et ayant un antécédent de SCA

Dans l'étude IMPROVE-IT (voir rubrique 5.1), menée chez 18 144 patien­tstraités soit par l’association ézétimibe/sim­vastatine 10 mg/40 mg (n =9 067 ; dont 6 % a reçu une posologie augmentée à 10 mg/80 mgd'ézétimibe/sim­vastatine) soit par simvastatine 40 mg (n = 9 077 ; dont27 % a reçu une posologie augmentée à 80 mg de simvastatine), les profilsde sécurité ont été similaires pendant une période médiane de suivi de6,0 années. Les taux d'arrêt de traitement en raison d'effets indésirablesont été de 10,6 % pour les patients traités par l’associationé­zétimibe/simvas­tatine et de 10,1 % pour les patients traités parsimvastatine. L'incidence des myopathies a été de 0,2 % pour l’associationé­zétimibe/simvas­tatine et de 0,1 % pour la simvastatine ; les myopathiesétant ici définies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliquéeavec des CPK sériques ≥ 10 x LSN ou avec deux résultats successifs de CPK≥ 5 x LSN et < 10 x LSN.

L'incidence des rhabdomyolyses a été de 0,1 % pour l’associationé­zétimibe/simvas­tatine et de 0,2 % pour la simvastatine, les rhabdomyolysesétant ici définies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliquéeavec des CPK sériques ≥ 10 x LSN avec une atteinte rénale prouvée ou avec≥ 5 x LSN et < 10 x LSN à deux reprises successives avec une atteinterénale prouvée ou avec des CPK ≥ 10 000 UI/L sans atteinte rénaleprouvée. L'incidence d'élévations successives des transaminases (≥ 3 xLSN) a été de 2,5 % pour l’association ézétimibe/sim­vastatine et de2,3 % pour la simvastatine (voir rubrique 4.4). Des effets indésirables liésà la vésicule biliaire ont été rapportés chez 3,1 % des patients traitéspar l’association ézétimibe/sim­vastatine versus 3,5 % des patientstraités par la simvastatine. L'incidence des hospitalisations pour unecholécystectomie a été de 1,5 % dans les deux groupes de traitement. Descancers (définis comme toute nouvelle tumeur maligne) ont été diagnostiquésau cours de l’étude chez 9,4 % des patients traités par l’associationé­zétimibe/simvas­tatine versus 9,5 % des patients traités par lasimvastatine.

Patients insuffisants rénaux chroniques

Dans l'étude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (voir rubrique5.1), chez plus de 9 000 patients traités recevant l’associationé­zétimibe/simvas­tatine 10 mg/20 mg 1 fois par jour (n = 4 650) ou leplacebo (n = 4 620), les profils de sécurité ont été comparables pendantune période de 4,9 années (médiane). Dans cet essai, seuls les effetsindésirables graves et les arrêts de traitement dus à des effetsindésirables ont été rapportés. Les taux d'arrêt de traitement en raisond'effets indésirables étaient comparables (10,4 % chez les patients traitéspar l’association ézétimibe/sim­vastatine, et 9,8 % chez ceux traités parplacebo). (Voir rubrique 4.4). L'incidence d'atteinte musculaire/rhab­domyolyseétait de 0,2 % chez les patients traités par l’associationé­zétimibe/simvas­tatine et de 0,1 % chez ceux traités par placebo.L'incidence des élévations successives des transaminases sériques (> 3 xLSN) était de 0,7 % des patients traités par l’associationé­zétimibe/simvas­tatine comparé à 0,6 % de ceux traités par le placebo.Dans cet essai, il n'y a pas eu d'augmentation significative des effetsindésirables pré-spécifiés, tels que cancer (9,4 % pour l’associationé­zétimibe/simvas­tatine et 9,5 % pour le placebo), hépatite,cholé­cystectomie ou complication de calculs biliaires ou de pancréatite.

Valeurs biologiques

Dans les études cliniques conduites en association, les augmentationscli­niquement significatives des transaminases sériques (ALAT et/ou ASAT ≥3 x LSN, successives) étaient de 1,7 % pour les patients traités parl’association ézétimibe/sim­vastatine. Ces augmentations sontgénéralement asymptomatiques, non associées à une cholestase, les valeursreviennent à leur valeur initiale à l’arrêt du traitement ou lors de lapoursuite du traitement. (Voir rubrique 4.4).

Des élévations cliniquement significatives des CPK (≥ 10 x LSN), ontété observées chez 0,2 % des patients traités par l’associationé­zétimibe/simvas­tatine.

Depuis la commercialisation

De plus, les effets indésirables suivants ont été rapportés depuis lacommercialisation de l’association ézétimibe/sim­vastatine ou au cours desessais cliniques ou depuis la commercialisation de chacun des composants.

Affections hématologiques et du système lymphatique : thrombocytopénie ;anémie.

Affections du système nerveux : neuropathie périphérique ; troubles de lamémoire.

Affections oculaires : vision floue, troubles visuels (rare)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : toux ; dyspnée,maladies interstitielles pulmonaires (voir rubrique 4.4).

Affections gastro-intestinales : constipation ; pancréatite ; gastrite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : alopécie ; érythèmepolymorphe ; rash, urticaire, angio-œdème, éruptions lichénoïdes induitespar le médicament (très rares).

Affections du système immunitaire : hypersensibilité ; incluant réactionsanap­hylactiques (très rare).

Affections musculo-squelettiques et systémiques : crampes musculaires ;myopathie* (dont myosite)/rhab­domyolyse avec ou sans insuffisance rénaleaiguë (voir rubrique 4.4), tendinopathies, parfois compliquées d'une rupture,rupture musculaire (très rare).

Fréquence indéterminée : myopathie nécrosante à médiation auto-immune(IMNM) (voir rubrique 4.4)

* Dans une étude clinique, des atteintes musculaires sont apparuesfréquemment chez des patients traités par 80 mg/jour de simvastatine,com­paré aux patients traités par 20 mg/jour (1,0 % vs 0,02 %,respec­tivement) (voir rubriques 4.4 et 4.5).

De très rares cas de myopathie nécrosante à médiation auto-immune, unemyopathie auto-immune, ont été rapportés pendant et après le traitement aveccertaines statines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune estcliniquement caractérisée par une faiblesse persistante des muscles proximauxet un taux élevé de créatine kinase sérique, persistant malgré l’arrêtdu traitement par statine ; une biopsie musculaire montrant une myopathienécrosante sans inflammation significative ; une amélioration sous traitementimmu­nosuppresseur (voir rubrique 4.4).

Troubles du métabolisme et de la nutrition : perte de l'appétit.

Affections vasculaires : bouffées de chaleur, hypertension

Troubles généraux et anomalies au site d'administration : douleur

Affections hépatobiliaires : hépatite/ictère ; insuffisance hépatiquefatale et non fatale ; lithiase biliaire ; cholécystite.

Affections des organes de reproduction et du sein : dysfonctionne­mentérectile ; gynécomastie (très rare).

Affections psychiatriques : dépression, insomnie.

Un syndrome d'hypersensibilité apparent a été rarement rapporté,comportant certains des éléments suivants : angio-œdème, syndrome lupique,pseudo­polyarthrite rhizomélique, dermatomyosite, vascularite,throm­bocytopénie, éosinophilie, accélération de la vitesse desédimentation, arthrite et arthralgie, urticaire, photosensibilité, fièvre,bouffées vasomotrices, dyspnée et malaise.

Valeurs biologiques : élévation des phosphatases alcalines ; anomalies desexplorations fonctionnelles hépatiques.

Des élévations des taux d'hémoglobine glycosylée (HbA1C) et de laglycémie à jeun ont été rapportées avec certaines statines, dont lasimvastatine.

De rares cas de déficience cognitive ont été rapportés (tels que perte demémoire, oubli, amnésie, troubles amnésiques, confusion) associés autraitement par statine, dont la simvastatine. Les cas rapportés sontgénéralement non graves, et réversibles après arrêt du traitement parstatine, avec des délais variables d'apparition des symptômes (de 1 jour àdes années) et de disparition des symptômes (moyenne de 3 semaines).

Les autres effets indésirables suivants ont été rapportés avec certainesstatines :

· Troubles du sommeil, dont cauchemars.

· Dysfonctionnement sexuel.

· Diabète : la fréquence sera basée sur la présence ou l'absence defacteurs de risque (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/L, IMC > 30 kg/m2,trigly­cérides élevés, antécédent d'hypertension).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Association ézétimibe/sim­vastatine

En cas de surdosage, un traitement symptomatique voire des mesurescomplé­mentaires peuvent être utilisées. L’association d’ézétimibe(1 000 mg/­kg) et de simvastatine (1 000 mg/kg) a été bien tolérée dansles études de toxicité aiguë par voie orale chez la souris et le rat. Aucunsigne clinique de toxicité n’a été observé chez ces animaux.L’esti­mation de la DL50 par voie orale a été pour les deux espèces ≥1 000 mg/kg pour l’ézétimibe et ≥ 1 000 mg/kg pour lasimvastatine.

Ezétimibe

Dans des études cliniques, l’administration d’ézétimibe à la dose de50 mg/jour à 15 sujets sains sur une période allant jusqu’à 14 jours ou40 mg/jour chez 18 patients ayant une hypercholesté­rolémie primaire surune période allant jusqu’à 56 jours a été généralement bientolérée.

Quelques cas de surdosage ont été rapportés avec l’ézétimibe ; laplupart d’entre eux n’ont pas été associés à des effets indésirables.Il n’a pas été rapporté d’événement indésirable grave. Chezl’animal, aucune toxicité n’a été observée après des doses oralesuniques de 5 000 mg/kg d’ézétimibe chez le rat et la souris et de3 000 mg/kg chez le chien.

Simvastatine

Quelques cas de surdosage ont été rapportés ; la dose maximale priseétait de 3,6 g. Tous les patients ont guéri sans séquelle.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase enassociation avec d’autres hypolipémiants, code ATC : C10BA02.

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG est un agent hypolipidémiant qui inhibe defaçon sélective l’absorption intestinale du cholestérol et desphytostérols apparentés et inhibe la synthèse endogène du cholestérol.

Ezétimibe/sim­vastatine

Le cholestérol plasmatique provient de l’absorption intestinale et de lasynthèse endogène. EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG contient de l’ézétimibe etde la simvastatine, deux hypolipidémiants avec des mécanismes d’actioncomplé­mentaires. EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG réduit le cholestérol total(C-total), le LDL-cholestérol, les apolipoprotéines B (Apo B), lestriglycérides (TG) et le cholestérol non-lié aux lipoprotéines de bassedensité (non-HDL-C) et augmente le cholestérol lié aux lipoprotéines dehaute densité (HDL-cholestérol) par la double inhibition de l’absorption etde la synthèse du cholestérol.

Ezétimibe

L’ézétimibe inhibe l’absorption intestinale du cholestérol.L’é­zétimibe est actif par voie orale et a un mécanisme d’action quidiffère de celui des autres classes d’agents hypocholestéro­lémiants(stati­nes, résines échangeuses d’ions, dérivés de l’acide fibrique etstanols végétaux). La cible moléculaire de l’ézétimibe est letransporteur de stérols, Niemann-Pick C1 – Like 1 (NPC1L1), qui estresponsable de l’absorption intestinale du cholestérol et desphytostérols.

L’ézétimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de l’intestingrêle et inhibe l’absorption du cholestérol, entraînant une diminution desapports au foie du cholestérol intestinal alors que les statines diminuent lasynthèse du cholestérol hépatique. Ainsi, ces deux molécules administréessi­multanément entraînent avec des mécanismes distincts une diminutioncom­plémentaire du cholestérol. Une étude clinique de 2 semaines réaliséechez 18 patients hypercholesté­rolémiques a montré que l’ézétimibeinhibe l’absorption intestinale du cholestérol de 54 % par rapport à unplacebo.

Plusieurs études précliniques visant à déterminer la sélectivité del’ézétimibe sur l’inhibition de l’absorption du cholestérol ont étéréalisées. L’ézétimibe inhibe l’absorption du [14C]-cholestérol maisn’a pas d’effet sur l’absorption des triglycérides, des acides gras, desacides biliaires, de la progestérone, de l’éthinylestradiol, ou desvitamines liposolubles A et D.

Simvastatine

Après absorption orale, la simvastatine, un lactone inactif, est hydrolyséedans le foie en forme bêtahydroxyacide active, douée d’une puissanteactivité inhibitrice de l’HMG-CoA réductase (3 hydroxy-3 méthylglutarylCoA réductase). Cette enzyme catalyse la transformation de l’HMG-CoA enmévalonate, étape précoce et limitante de la biosynthèse ducholestérol.

La simvastatine abaisse les concentrations du LDL-cholestérol qu’ellessoient normales ou élevées. Les LDL sont formées à partir de protéines detrès faible densité (VLDL) et sont catabolisées principalement par lerécepteur LDL de haute affinité. Le mécanisme d’action par lequel lasimvastatine fait baisser les LDL peut impliquer à la fois une réduction desconcentrations de cholestérol VLDL (VLDL-cholestérol) et une induction desrécepteurs LDL, ce qui provoque une diminution de la production duLDL-cholestérol et une augmentation de son catabolisme. L’apolipoprotéine Bdiminue également de façon considérable lors d’un traitement par lasimvastatine. En outre, la simvastatine augmente modérément leHDL-cholestérol et réduit les TG plasmatiques.

Il en résulte une diminution des rapports cholestérolto­tal/HDL-cholestérol et LDL-cholestérol/HDL-cholestérol.

Efficacité et sécurité clinique

Des études cliniques contrôlées ont montré que chez des patients ayantune hypercholesté­rolémie, l’association ézétimibe/sim­vastatine diminuesignifi­cativement le cholestérol total, le LDL-cholestérol, les apoprotéinesB, les triglycérides et le non-HDL-cholestérol et augmente leHDL-cholestérol.

Prévention des événements cardiovasculaires

L’association ézétimibe/sim­vastatine a démontré sa capacité àréduire le risque d'événements cardiovasculaires chez les patients atteintsde maladie coronaire et présentant un antécédent de SCA.

IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes : Vytorin Efficacy InternationalTrial) était une étude multicentrique, randomisée, en double-insu, versuscomparateur actif, menée chez 18 144 patients recrutés dans les 10 jourssuivant une admission à l’hôpital pour syndrome coronarien aigu (SCA ;infarctus du myocarde aigu [IDM] ou angor instable). Les patients avaient, àl’inclusion pour SCA, un taux de LDL-C soit ≤ 125 mg/dL (≤ 3,2 mmol/L)s’ils n’avaient pas de traitement hypolipidémiant préalable, soit ≤100 mg/dL (≤ 2,6 mmol/L) s’ils avaient un traitement hypolipidémian­tantérieur. Tous les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 pourrecevoir soit ézétimibe/sim­vastatine 10 mg/40 mg (n = 9 067) soitsimvastatine 40 mg (n = 9 077) et ont été suivis pendant une périodemédiane de 6,0 années.

Les patients avaient un âge moyen de 63,6 ans ; 76 % étaient des hommes,84 % étaient d’origine caucasienne et 27 % étaient diabétiques. La valeurmoyenne du LDL-C au moment de l’événement qualifiant l’entrée dansl’étude était de 80 mg/dL (2,1 mmol/L) pour ceux sous traitementhypo­lipidémiant (n = 6 390) et de 101 mg/dL (2,6 mmol/L) pour ceux quin’avaient pas de traitement hypolipidémiant antérieur (n = 11 594). Avantl’hospita­lisation pour le SCA qualifiant l’inclusion dans l’étude, 34 %des patients étaient sous traitement par statine. Après un an, le LDL-C moyendes patients toujours sous traitement était de 53,2 mg/dL (1,4 mmol/L) dansle groupe ézétimibe/sim­vastatine et de 69,9 mg/dL (1,8 mmol/L) dans legroupe simvastatine en monothérapie. Les valeurs lipidiques ont étéprincipalement obtenues chez les patients poursuivant le traitement del'étude.

Le critère d'évaluation principal était un critère composite comprenantle décès d’origine cardiovasculaire, l’événement coronarien majeur (telsque infarctus du myocarde non fatal, angor instable documenté nécessitant unehospitalisation, ou intervention de revascularisation coronaire intervenant aumoins 30 jours après la randomisation des groupes de traitement) et l’AVCnon fatal. L’étude a démontré que le traitement parézétimibe/sim­vastatine apporte un bénéfice supplémentaire en réduisantle critère composite principal comprenant le décès d’originecardi­ovasculaire, l’événement coronarien majeur et l’AVC non fatal,comparé au traitement par simvastatine seule (réduction du risque relatif de6,4 %, p = 0,016). Le critère d’évaluation principal est apparu chez2 572 sur 9 067 patients (selon l’analyse de Kaplan-Meier [KM] taux desurvie à 7 ans de 32,72 %) dans le groupe ézétimibe/sim­vastatine et chez2 742 sur 9 077 patients (selon l’analyse KM taux de survie à 7 ans de34,67 %) dans le groupe simvastatine seule (voir figure 1 et tableau 1). Lamortalité totale est restée inchangée dans ce groupe à haut risque (voirtableau 1).

Un bénéfice global a été observé pour tous les AVC ; cependant, il y aeu une petite augmentation non-significative d’AVC hémorragique dans legroupe ézétimibe/sim­vastatine en comparaison avec le groupe statine seule(voir tableau 1). Le risque d’AVC hémorragique lorsqu’ézétimibe estco-administré avec des statines plus puissantes n’a pas été évalué dansdes études à long-terme.

L’effet du traitement d’ézétimibe/sim­vastatine était généralementco­hérent sur l’ensemble des résultats recueillis dans de nombreuxsous-groupes, incluant sexe, âge, origine ethnique, antécédent de diabète,taux de lipides à l’inclusion, traitement antérieur par statine,antécédent d’AVC, et hypertension.

Figure 1 : Effet d’ézétimibe/sim­vastatine sur le critère compositeprincipal comprenant le décès d’origine cardiovasculaire, l’événementco­ronarien majeur, ou l’AVC non fatal

Tableau 1

Evénements cardiovasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous lespatients randomisés d’IMPROVE-IT

a 6 % ont reçu une augmentation de la dose à 10 mg/80 mgd’ézétimibe/sim­vastatine.

b 27 % ont reçu une augmentation de la dose à 80 mg de simvastatine.

c Taux de survie à 7 ans de Kaplan-Meier.

d inclut un AVC ischémique ou un AVC de type indéterminé.

Hypercholesté­rolémie primaire

Dans une étude en double-aveugle, contrôlée versus placebo, d’une duréede 8 semaines, 240 patients ayant une hypercholesté­rolémie, déjàtraités par la simvastatine en monothérapie, mais n’atteignant pasl’objectif de LDL-C du NCEP (National Cholesterol Education Program – soit2,6 à 4,1 mmol/L [100 à 160 mg/dL], selon les caractéristiques initiales),ont été randomisés pour recevoir soit 10 mg d’ézétimibe, soit unplacebo, en association avec le traitement par la simvastatine en cours. Chezles patients traités par simvastatine et n’ayant pas atteint l’objectif deLDL-C lors du bilan initial (~80 %), l’objectif du LDL-cholestérol a étéatteint en fin d’étude par 76 % des patients randomisés co-traités parézétimibe contre 21,5 % des patients co-traités par placebo.

En association au traitement par la simvastatine, la diminutioncorres­pondante du LDL-cholestérol était également significative entrel’ézétimibe et le placebo (27 % et 3 %, respectivement). De plus, enassociation avec la simvastatine, l’ézétimibe a significativement diminuéle cholestérol total, les Apo B et les triglycérides par rapport auplacebo.

Dans une étude multicentrique, en double-aveugle, d’une durée de24 semaines, 214 patients diabétiques de type 2 traités par desthiazolidi­nediones (rosiglitazone ou pioglitazone) depuis au moins 3 mois etpar la simvastatine 20 mg depuis au moins 6 semaines avec une moyenne deLDL-cholestérol de 2,4 mmol/L (93 mg/dL), ont été randomisés pour recevoirsoit la simvastatine 40 mg ou les substances actives associées équivalentesà l’association ézétimibe/sim­vastatine 10 mg/20 mg. L’associationé­zétimibe/simvas­tatine 10 mg/20 mg a été significativement plus efficaceque le doublement de la dose de simvastatine à 40 mg en réduisant davantagele LDL-C (-21 % et 0 %, respectivement), le cholestérol total (-14 %et –1 %, respectivement), les Apo-B (-14 % et –2 %, respectivement), etle non HDL-cholestérol (-20 % et –2 %, respectivement), en plus deréductions observées avec la simvastatine 20 mg. Les résultats pour le HDL-Cet les TG entre les deux groupes de traitement n’ont pas étésignificati­vement différents. Les résultats n’ont pas été modifiés selonle type de traitement par thiazolidinediones.

L’efficacité des différentes posologies d’ézétimibe/sim­vastatine(10/10 à 10/80 mg/jour) a été démontrée dans une étude multicentrique, endouble-aveugle, versus placebo, de 12 semaines, qui a inclus toutes les dosesdisponibles d’ézétimibe/sim­vastatine et les doses équivalentes desimvastatine. La comparaison des patients ayant reçu toutes les dosesd’ézétimi­be/simvastati­ne par rapport à ceux ayant reçu toutes les dosesde simvastatine a montré qu’ézétimibe/sim­vastatine a diminué de façonsignificative le cholestérol total, le LDL-cholestérol, les TG (voir tableau2) ainsi que les Apo-B (-42 % et –29 %, respectivement), lenon-HDL-cholestérol (-49 % et –34 %, respectivement) et la protéineC-réactive (-33 % et –9 %, respectivement). Les effetsd’ézéti­mibe/simvasta­tine sur le HDL-cholestérol ont été similaires àceux observés avec la simvastatine. Une analyse complémentaire a montréqu’ézéti­mibe/simvasta­tine a augmenté de façon significative leHDL-cholestérol comparé au placebo.

Tableau 2

Réponse à EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG chez des patients ayant uneHypercholes­térolémie primaire

(Moyenne des différences (en %) par rapport aux valeurs de base sanstraitementb)

Dans une étude réalisée suivant le même schéma, les résultats de tousles paramètres lipidiques ont été généralement cohérents. Dans une analysecombinée de ces deux études, la réponse lipidique à l’administrati­ond’ézétimibe/sim­vastatine a été similaire chez les patients ayant destaux de TG supérieurs ou inférieurs à 200 mg/dL.

Dans une étude clinique contrôlée, multicentrique, en double aveugle(ENHANCE), 720 patients ayant une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote ont été randomisés pour recevoir 10 mg d'ézétimibe enassociation à 80 mg de simvastatine (n = 357) ou 80 mg de simvastatine (n =363) pendant 2 ans. L'objectif principal de cette étude était d'évaluerl'effet de l'association ézétimibe/sim­vastatine sur l'épaisseurintima-média (EIM) de l'artère carotide par rapport à la simvastatine seule.L'impact de ce marqueur de substitution sur la morbi-mortalité cardiovasculairen'a pas encore été démontré.

La mesure par échographie en mode B de la modification de l'EIM moyenne des6 segments de l'artère carotide (critère principal), n'a pas mis en évidencede différence significative (p = 0,29) entre les 2 groupes de traitement. Avecl'association ézétimibe 10 mg/simvastatine 80 mg ou avec la simvastatineseule, l'épaisseur intima-média a augmenté respectivement de 0,0111 mm et0,0058 mm, pendant les 2 ans de la durée de l'étude (EIM initiale moyenne =0,68 mm et 0,69 mm, respectivement).

L'association ézétimibe 10 mg/simvastatine 80 mg a abaissé leLDL-cholestérol, le cholestérol total, l'Apo B et les triglycérides de façonsignifica­tivement plus importante que la simvastatine 80 mg. L'augmentation dupourcentage de l'HDL-cholestérol a été similaire dans les deux groupes detraitement. Les effets indésirables rapportés avec l'ézétimibe 10 mgassocié à la simvastatine 80 mg ont été cohérents avec son profil connu desécurité d'emploi.

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG contient de la simvastatine. Dans deux grandesétudes cliniques contrôlées versus placebo, 4S (Scandinavian SimvastatinSurvival Study), (20–40 mg, n = 4 444 patients) et HPS (Heart ProtectionStudy) (40 mg, n = 20 536 patients), les effets du traitement par lasimvastatine ont été évalués chez des patients à risque élevéd’événements coronariens en raison d’une maladie coronaire existante,d’un diabète, d’une pathologie des vaisseaux périphériques,d’an­técédent d’accident vasculaire cérébral ou d’une autre maladiecérébro­vasculaire. La simvastatine a réduit le risque de mortalité totalepar réduction des décès coronariens. Elle a réduit le risque d’infarctusdu myocarde non fatal et d’accident vasculaire cérébral, et la nécessitéde recourir à des interventions de revascularisation coronarienne etnon-coronarienne.

L'étude SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions inCholesterol and Homocysteine) a évalué les effets d’un traitement par 80 mgde simvastatine comparé à 20 mg (médiane de suivi de 6,7 ans) sur lesévénements vasculaires majeurs (tels que maladie coronarienne fatale,infarctus du myocarde non fatal, ou intervention de revascularisation coronaire,accident vasculaire cérébral fatal ou non, intervention de revascularisa­tionpériphéri­que) chez 12 064 patients avec antécédent d'infarctus dumyocarde. Il n'y a pas eu de différence significative sur l'incidence desévénements vasculaires majeurs entre les deux groupes de traitement ;simvastatine 20 mg (n = 1 553 ; 25,7 %) vs simvastatine 80 mg (n = 1 477 ;24,5 %) ; RR 0,94 % ; IC à 95 % : 0,88 à 1,01. La différence absolue duC-LDL dans les deux groupes de traitement pendant l'étude était de 0,35 ±0,01 mmol/L. Les profils de tolérance ont été similaires entre les deuxgroupes, sauf pour l'incidence des atteintes musculaires qui était d'environ1,0 % pour les patients sous simvastatine 80 mg comparé à 0,02 % pour lespatients sous 20 mg de simvastatine. Environ la moitié de ces cas d'atteintesmus­culaires est apparue pendant la première année de traitement. L'incidencedes atteintes musculaires durant chaque année suivante du traitement étaitenviron de 0,1 %.

Dans une étude contrôlée, multicentrique, en double aveugle, 142 garçons(stade II et plus de l'échelle de Tanner) et 106 filles (1 an au moins aprèsl'apparition des premières règles) âgés de 10 à 17 ans (âge moyen de14,2 ans) ayant une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote (HFHe)avec des taux initiaux de LDL-cholestérol de 4,1 à 10,4 mmol/L ont étérandomisés pour recevoir de l'ézétimibe (10 mg) en association avec de lasimvastatine (10, 20 ou 40 mg) ou de la simvastatine seule (10, 20 ou 40 mg)pendant 6 semaines, puis de l'ézétimibe en association à 40 mg desimvastatine ou 40 mg de simvastatine seule pendant les 27 semaines suivantes.Cet essai s'est poursuivi en ouvert avec de l'ézétimibe associé à de lasimvastatine (10, 20 ou 40 mg) pendant 20 semaines.

A la semaine 6, l'ézétimibe en association à la simvastatine (toutesdoses confondues) a significativement réduit le cholestérol total (38 % vs26 %), le LDL-cholestérol (49 % vs 34 %), les Apo B (39 % vs 27 %), et lenon HDL-cholestérol (47 % vs 33 %) en comparaison à la simvastatine (toutesdoses) seule. Les résultats pour les deux groupes de traitement étaientsimilaires pour les triglycérides et le HDL-cholestérol (-17 % vs –12 % et+ 7 % vs + 6 %, respectivement).

Les résultats de la semaine 33 étaient consistants avec ceux de la semaine6, et significativement plus de patients ont atteint l’objectif idéal duNCEP/AAP (National Cholesterol Education Program/American Academy ofPaediatrics) (< 2,8 mmol/L [110 mg/dL] pour le LDL-cholestérol encomparaison à ceux recevant 40 mg de simvastatine (25 %). A la fin de laprolongation de l'essai en ouvert : semaine 53, les effets sur les paramètreslipi­diques ont été maintenus.

La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'ézétimibe co-administré àdes doses supérieures à 40 mg de simvastatine par jour n'ont pas étéétudiées chez des patients âgés de 10 à 17 ans. L'efficacité à longterme du traitement par l'ézétimibe chez des patients de moins de 17 ans pourréduire la morbi-mortalité à l'âge adulte n'a pas été étudiée.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avecl’association ézétimibe/sim­vastatine dans tous les sous-groupes de lapopulation pédiatrique concernant l’hypercholes­térolémie (voir rubrique4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Hypercholesté­rolémie familiale homozygote (HFHo)

Une étude randomisée, en double-aveugle, d’une durée de 12 semaines, aété réalisée chez des patients présentant une hypercholesté­rolémiefamili­ale homozygote HFHo (diagnostic clinique et/ou génotypique). Lesrésultats ont été analysés à partir d’un sous-groupe de patients (n = 14)recevant 40 mg de simvastatine comme dose initiale. L’augmentation de la dosede simvastatine de 40 mg à 80 mg (n = 5) a entraîné une réduction duLDL-cholestérol de 13 % par rapport à la valeur initiale avec 40 mg desimvastatine. L’association d’ézétimibe et de simvastatine à doseséquivalentes à l’association ézétimibe/sim­vastatine (10/40 mg et 10/80mg, combinés, n = 9) a entraîné une réduction du LDL-cholestérol de 23 %par rapport à la valeur initiale avec 40 mg de simvastatine. Chez cespatients, l’association d’ézétimibe et de simvastatine à doseséquivalentes à EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG (10/80 mg, n = 5), a entraîné uneréduction du LDL-cholestérol de 29 % par rapport à la valeur initiale avecla simvastatine 40 mg.

Prévention des accidents vasculaires majeurs dans l’insuffisance rénalechroniqu­e (MRC)

L'étude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) était une étudemultinati­onale, randomisée, en double aveugle versus placebo réalisée chez9 438 patients insuffisants rénaux chroniques, un tiers d'entre eux étaientdialysés à l'inclusion. Un total de 4 650 patients furent mis sousézétimibe/sim­vastatine 10 mg/20 mg, et 4 620 sous placebo et ont étésuivis pendant 4,9 années (médiane). Les patients avaient un âge moyen de62 ans, 63 % étaient des hommes, 72 % de type caucasien, 23 % étaientdiabétiques, et pour ceux qui n'étaient pas dialysés, le débit moyen defiltration glomérulaire estimé (DFGe) était 26,5 ml/min/1­,73 m2. Il n'yavait pas de critère d'inclusion sur les lipides. Le taux moyen initial deLDL-cholestérol était de 108 mg/dL. Après un an, en incluant les patients neprenant plus de médicament dans l'étude, le LDL-cholestérol était réduitpar rapport au placebo de 26 % dans le groupe simvastatine seule et de 38 %dans le groupe ézétimibe/sim­vastatine 10 mg/20 mg.

Le protocole SHARP dont le critère principal était une analyse en intentionde traiter des évènements vasculaires majeurs (tels que infarctus du myocardenon fatal, décès d'origine cardiaque, accident vasculaire cérébral ou touteintervention de revascularisation), uniquement chez les patients randomisésdans le groupe ézétimibe/sim­vastatine (n = 4 193) ou le groupe placebo (n =4 191). Les analyses secondaires incluaient le même critère composite pour lapopulation entière (à l'inclusion ou à un an) randomisée dans le groupeézétimi­be/simvastati­ne (n = 4 650) ou le groupe placebo (n = 4 620), ainsique les composants de ces critères.

L'analyse du critère principal montrait qu'ézétimibe/sim­vastatinerédu­isait significativement le risque d'événements vasculaires majeurs(749 pa­tients avec des événements dans le groupe placebo contre 639 dans legroupe ézétimibe/sim­vastatine) avec une réduction du risque relatif de16 % (p = 0,001).

Cependant, le schéma de cette étude n'a pas permis de déterminer lacontribution spécifique de l'ézétimibe pour réduire significativement lerisque d'accidents vasculaires majeurs chez les patients ayant une maladierénale chronique.

Les composants individuels des événements vasculaires majeurs chez lespatients randomisés sont présentés dans le tableau 3. L’associati­onézétimibe/sim­vastatine a significativement réduit le risque d'accidentvas­culaire cérébral et de revascularisation, avec des différences numériquesnon significatives en faveur d'ézétimibe/sim­vastatine pour les infarctus dumyocarde non fatals et les décès d'origine cardiaque.

Tableau 3

Evénements vasculaires majeurs, par groupes de traitement, chez tous lespatients inclus dans SHARPa

a Analyse en intention de traiter sur la totalité des patients randomisésau début de l'étude SHARP ou à 1 an, dans le groupe EZETIMIBE/SIM­VASTATINEEG ou le groupe placebo.

b Evénements athérosclérotiques majeurs tels qu’infarctus du myocardenon fatals, décès d'origine coronaire, accident vasculaire non hémorragique,toute revascularisation.

La réduction absolue du LDL-cholestérol atteinte avecEZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG, était inférieure chez les patients dialysés etceux ayant un taux de LDL-cholestérol plus bas (< 2,5 mmol/L), àl'inclusion, que chez les autres patients, et la réduction des risquescorres­pondants dans ces deux groupes était atténuée.

Sténose aortique

L'étude SEAS (Simvastatine et Ezétimibe dans le traitement de la SténoseAortique) était une étude multicentrique, en double aveugle, versus placebo,d'une durée de 4,4 ans (médiane), réalisée chez 1 873 patients avec unesténose aortique asymptomatique documentée par mesure écho-doppler du pic devélocité du flux aortique situé dans l'intervalle 2,5 – 4,0 m/s. Seulsont été inclus dans l'étude les patients ne nécessitant pas un traitementpar une statine pour réduire le risque cardiovasculaire lié àl'athérosclérose. Les patients ont été randomisés (ratio 1:1) pour recevoirun placebo ou l'ézétimibe 10 mg associé à la simvastatine 40 mgpar jour.

Le critère principal était un composite d'événements cardiovascula­iresmajeurs associant le décès d'origine cardiovasculaire, le remplacementchi­rurgical de la valve aortique, l'insuffisance cardiaque congestive (ICC)consécutive à l'évolution de la sténose aortique, l'infarctus du myocardenon fatal, le pontage coronarien (CABG), l'intervention coronarienne percutanée(ICP), l'hospitalisation pour angor instable et l'AVC non hémorragique. Lescritères secondaires principaux étaient des composites de sous-groupes ducritère principal.

L'ézétimibe/sim­vastatine 10/40 mg n'a pas réduit de façon significativele risque d'événements cardiovasculaires majeurs, en comparaison au placebo.Les événements du critère principal ont été observés chez 333 patients(35,3 %) dans le groupe ézétimibe/sim­vastatine et chez 355 patients(38,2 %) dans le groupe placebo (risque relatif dans le groupeézétimi­be/simvastati­ne : 0,96 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,83 à1,12 ; p = 0,59). La valve aortique a été remplacée chez 267 patients(28,3 %) dans le groupe ézétimibe/sim­vastatine et chez 278 patients(29,9 %) dans le groupe placebo (risque relatif : 1,00 ; IC à 95 % : 0,84 à1,18 ; p = 0,97). Moins de patients ont eu des événements cardiovascula­iresischémiqu­es dans le groupe ézétimibe/sim­vastatine (n = 148) que dans legroupe placebo (n = 187) (risque relatif : 0,78 ; IC à 95 % : 0,63 à 0,97 ;p = 0,02), principalement en raison du nombre plus faible de patients ayantbénéficié d'un pontage coronarien.

La survenue de cancer était plus fréquente dans le groupeézétimi­be/simvastati­ne (105 versus 70, p = 0,01). La signification cliniquede cette observation est incertaine, d'autant que dans l'étude SHARP plusimportante en termes de patients, le nombre de cancers (438 dans le groupeézétimi­be/simvastati­ne contre 439 pour le groupe placebo) n'était pasdifférent.

De plus, dans l'étude IMPROVE-IT, le nombre total de patients atteints detoute nouvelle apparition de tumeur maligne (853 dans le groupeézétimi­be/simvastati­ne versus 863 dans le groupe simvastatine) n’étaitpas significativement diffèrent et, par conséquent, les résultats del’étude SEAS n’ont pas été confirmés par ceux des études SHARP ouIMPROVE-IT.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Aucune interaction cliniquement significative n’a été observée lorsquel’ézétimibe a été associé à la simvastatine.

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE EG est bioéquivalent à l’association ézétimibeet simvastatine.

Ezétimibe

Après administration orale, l’ézétimibe est rapidement absorbé et subitune importante glucuroconjugaison conduisant à la formation d’un composéglycuronide phénolique pharmacologiquement actif (ézétimibe-glycuronide). Lesconcentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 à2 heures pour l’ézétimibe-glycuronide et en 4 à 12 heures pourl’ézétimibe. La biodisponibilité absolue de l’ézétimibe ne peut êtredéterminée car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueuxadaptés aux injections.

L’administration concomitante d’aliments (repas riches en graisses ourepas sans graisses) n’a pas d’effet sur la biodisponibilité orale del’ézétimibe administré sous forme de comprimés d’ézétimibe 10 mg.

Simvastatine

La disponibilité du métabolite bêta-hydroxyacide au niveau de lacirculation systémique s’est avérée être inférieure à 5 % de la doseingérée, en raison d’une très importante captation hépatique lors dupremier passage après administration d’une dose orale. Les principauxméta­bolites de la simvastatine présents dans le plasma humain sont lebêta-hydroxyacide et quatre autres métabolites actifs.

L’administration de simvastatine immédiatement avant le repas ne modifiepas le profil plasmatique des inhibiteurs actifs et totaux, par comparaison avecla prise à jeun.

Ezétimibe

La liaison aux protéines plasmatiques humaines est de 99,7 % pourl’ézétimibe et de 88 à 92 % pour l’ézétimibe-glycuronide.

Simvastatine

La liaison aux protéines plasmatiques de la simvastatine et dubêta-hydroxyacide est de 95 %.

Les données pharmacocinétiques d’une dose unique et de doses multiples desimvastatine ont montré l’absence d’accumulation du médicament aprèsadministra­tions répétées. Dans toutes les études pharmacocinéti­quesci-dessus, la concentration plasmatique maximale des inhibiteurs est atteinteenviron 1,3 à 2,4 heures après la prise de simvastatine.

Ezétimibe

L’ézétimibe est principalement métabolisé dans l’intestin grêle etle foie par glucuroconjugaison (réaction de phase II), suivie d’uneexcrétion biliaire. Un métabolisme oxydatif minimal (réaction de phase I) aété observé dans toutes les espèces évaluées. L’ézétimibe etl’ézétimibe-glycuronide sont les principaux produits dérivés détectésdans le plasma, représentant respectivement environ 10 à 20 % et 80 à90 % du produit total dans le plasma. L’ézétimibe etl’ézétimibe-glycuronide sont tous deux éliminés lentement du plasma ; ilexiste un recyclage entérohépatique significatif. La demi-vie del’ézétimibe et de l’ézétimibe-glycuronide est d’environ22 heures.

Simvastatine

La simvastatine est un lactone inactif, facilement hydrolysée in vivo en unmétabolite b-hydroxyacide, puissant inhibiteur de l’HMG-CoA réductase.L’hy­drolyse a lieu principalement dans le foie ; son hydrolyse au niveau duplasma humain s’effectue très lentement.

Chez l’homme, la simvastatine est bien absorbée et subit une trèsimportante captation hépatique lors du premier passage. La captation par lefoie dépend du flux sanguin hépatique. Le foie est le principal sited’action de la forme active, avec élimination du produit dans la bile. Parconséquent, la disponibilité du principe actif dans la circulation systémiqueest faible.

Après injection intraveineuse du métabolite bêta-hydroxyacide, sa demi-viea été en moyenne de 1,9 heure.

Ezétimibe

Chez l’Homme, après administration orale de 14C-ézétimibe (20 mg),l’ézétimibe total représente environ 93 % de la radioactivité totale duplasma. Environ 78 % de la radioactivité est retrouvée dans les selles et11 % dans les urines sur une période de recueil de 10 jours. Après48 heures, aucune radioactivité n’était détectable dans le plasma.

Simvastatine

La simvastatine acide est activement absorbée dans les hépatocytes via laprotéine de transport OATP1B1.

La simvastatine est un substrat du transporteur d’efflux BCRP.

Après une dose orale de simvastatine radioactive chez l’Homme, 13 % de laradioactivité sont éliminés dans les urines et 60 % dans les selles dans les96 heures. La quantité retrouvée dans les selles représente les équivalentsdu médicament absorbé excrétés par la bile ainsi que le médicament nonabsorbé. Après injection intraveineuse du métabolite bêta-hydroxyacide,seuls 0,3 % en moyenne de la dose IV ont été éliminés dans les urines sousforme d’inhibiteurs.

Populations particulières

Polymorphisme SLCO1B1

Les porteurs de l'allèle c.521T>C du gène SLCO1B1 présentent uneactivité OATP1B1 réduite. L'exposition moyenne (ASC) au principal métaboliteactif, la simvastatine acide, est de 120 % chez les porteurs hétérozygotes del'allèle C (CT) et de 221 % chez les porteurs homozygotes (CC) par rapport àcelle des patients présentant le génotype le plus courant (TT). L'allèle Cest présent chez 18 % de la population européenne. Chez les patientsprésentant un polymorphisme SLCO1B1, il existe un risque d'exposition accrue àla simvastatine acide, pouvant entraîner une augmentation du risque derhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).

Patients pédiatriques

L’absorption et le métabolisme de l’ézétimibe sont similaires chezl’enfant et l’adolescent (10 à 18 ans) et chez l’adulte. D’après lesdonnées sur l’ézétimibe total, il n’y a pas de différencephar­macocinétique entre l’adolescent et l’adulte. Aucune donnéepharmaco­cinétique dans la population pédiatrique de moins de 10 ans n’estdisponible. L’expérience clinique concernant les enfants et adolescents estlimitée aux patients avec HFHo ou sitostérolémie. (Voir rubrique 4.2).

Patients gériatriques

Les concentrations plasmatiques d’ézétimibe total sont environ 2 foisplus élevées chez le sujet âgé (≥ 65 ans) que chez le sujet jeune (18 à45 ans). La diminution du LDL-cholestérol et la sécurité d’emploi sontcomparables chez les sujets âgés et les sujets jeunes traités parl’ézétimibe. (Voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Après administration d’une dose unique de 10 mg d’ézétimibe, l’ASCmoyenne de l’ézétimibe total augmente d’environ 1,7 fois chez lespatients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child Pughde 5 ou 6), par rapport aux sujets sains. Une étude de doses répétées(10 mg par jour) d’une durée de 14 jours réalisée chez des patientsprésentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh de 7 à9), montre que l’ASC moyenne de l’ézétimibe total augmente d’environ4 fois au Jour 1 et au Jour 14, par rapport aux volontaires sains. Aucunajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique légère. Chez les patients présentant une insuffisancehé­patique modérée ou sévère (score de Child Pugh > 9), compte-tenu deseffets inconnus d’une exposition accrue, l’ézétimibe n’est pasrecommandé (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance rénale

Ezétimibe

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (n = 8,clairance moyenne de la créatinine ≤ 30 mL/min), l’administration d’unedose unique de 10 mg d’ézétimibe entraîne une augmentation d’environ1,5 fois de l’ASC de l’ézétimibe total par rapport aux volontaires sains(n = 9). (Voir rubrique 4.2).

Dans cette étude, chez un patient transplanté rénal recevant de nombreuxmédicaments dont la ciclosporine, l’exposition à l’ézétimibe totalétait 12 fois supérieure.

Simvastatine

Dans une étude, chez des patients présentant une insuffisance rénalesévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min), les concentration­splasmatiques des inhibiteurs totaux après une dose unique d’un inhibiteur del’HMG-CoA réductase apparenté ont été environ deux fois plus élevées quecelles chez des volontaires sains.

Sexe

Les concentrations plasmatiques de l’ézétimibe total sont légèrementplus élevées (approximativement 20 %) chez la femme que chez l’homme. Ladiminution du LDL-cholestérol et la sécurité d’emploi sont comparables chezl’homme et la femme traités par ézétimibe.

5.3. Données de sécurité préclinique

Association ézétimibe/sim­vastatine

Dans les études d’association de l’ézétimibe avec la simvastatine, leseffets toxiques rapportés sont essentiellement ceux typiquement observés avecles statines. Certains effets sont cependant plus importants que ceux observéssous statine seule ; ceci pouvant être attribué aux interactionsphar­macocinétiques et/ou pharmacodynamiques observées après administration del’association. Aucune interaction de ce type n’a été observée dans lesétudes cliniques. Chez le rat, des cas de myopathies ont été observésuniquement après de la simvastatine et 1 800 fois l'ASC du métabolite actif.Il n'y a aucune évidence que l'association d'ézétimibe affecte l'effetmyotoxique potentiel de la simvastatine seule.

Chez des chiens qui ont reçu de l’ézétimibe et des statines enassociation, quelques effets hépatiques ont été observés après une faibleexposition (moins de 1 fois l’ASC chez l’homme). Une augmentation marquéedes enzymes hépatiques (ALAT, ASAT) a pu être observée en l’absence denécrose tissulaire. Des constatations histopathologiques au niveau hépatique(hyper­plasie des canaux biliaires, accumulation de pigments, infiltration pardes cellules mononucléaires et petits hépatocytes) ont été faites chez deschiens qui ont reçu à la fois de l’ézétimibe et de la simvastatine. Cesmodifications ne sont pas majorées avec la durée de traitement, cecijusqu’à 14 mois. Après l’arrêt du traitement, les examens hépatiquessont redevenus normaux. Ces constatations sont en accord avec celles décritespour les inhibiteurs de l’HMG-CoA ou attribuées aux taux de cholestérolex­trêmement bas obtenus chez les chiens atteints.

L’administration concomitante d’ézétimibe et de simvastatine n’a pasd’effet tératogène chez le rat. Chez la lapine gravide, quelquesdéfor­mations squelettiques (fusion des vertèbres caudales, réduction dunombre des vertèbres caudales) ont été observées.

Une série de tests in vivo et in vitro n’a pas mis en évidence d’effetgénotoxique de l’ézétimibe administré seul ou en association avec lasimvastatine.

Ezétimibe

Les études de toxicité chronique réalisées chez l’animal n’ont pasmontré d’organes cibles. Chez le chien traité pendant quatre semaines parézétimibe (≥ 0,03 mg/kg/jour), la concentration de cholestérol dans labile vésiculaire a été multipliée par un facteur de 2,5 à 3,5. Enrevanche, une étude d’un an réalisée chez le chien recevant des dosesallant jusqu’à 300 mg/kg/jour n’a pas montré d’augmentation del’incidence de lithiase biliaire ni d’autre effet hépatobiliaire. Lasignification de ces données chez l’Homme n’est pas connue. Un risquelithogène chez des patients traités par ézétimibe ne peut être exclu.

Les tests de cancérogenèse à long terme de l’ézétimibe ont éténégatifs.

L’ézétimibe n’a pas d’effet sur la fertilité du rat mâle ou femelleni d’effet tératogène chez le rat et le lapin, ni sur le développementpré- ou post-natal. L’ézétimibe franchit la barrière placentaire chez laratte et la lapine gravides recevant des doses répétées de1 000 mg/kg/jour.

Simvastatine

Sur la base des études animales classiques de pharmacodynamie, de toxicitéà doses répétées, de génotoxicité, de carcinogenèse, le patientn’encourt aucun autre risque que ceux liés au mécanisme pharmacologique. Auxdoses maximales tolérées, chez la ratte et la lapine, la simvastatine n’aentraîné aucune malformation fœtale, et n’a eu aucun effet sur lafertilité, les fonctions reproductrices ou le développement néonatal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Lactose monohydraté, hypromellose, croscarmellose sodique, cellulosemicro­cristalline, acide ascorbique, acide citrique, butylhydroxya­nisole,gallate de propyle, stéarate de magnésium.

Mélange de pigments :

Lactose monohydraté, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172),oxyde de fer noir (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquettes en OPA/ALU/PVC – Alu : 24 mois.

Flacon en PEHD avec bouchon en PP et gel de silice déshydratant :24 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes en OPA/ALU/PVC – Alu :

Présentations : 14, 28, 30, 50, 90, 98 ou 100 comprimés.

Flacon en PEHD avec bouchon en PP et gel de silice déshydratant :

Présentation : 90, 100 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 149 2 6 : 28 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 301 149 4 0 : 30 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 301 399 3 6 : 50 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 301 399 4 3 : 90 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 550 422 1 1 : 100 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 301 399 5 0 : Flacon (PEHD) de 90 comprimés.

· 34009 550 422 2 8 : Flacon (PEHD) de 100 comprimés.

· 34009 550 431 8 8 : 98 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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