EZETIMIBE/SIMVASTATINE KRKA 10 mg/20 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA 10 mg/20 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 10 mg d’ézétimibe et 20 mg desimvastatine.

Excipients à effet notoire

Ce comprimé contient 121,6 mg de lactose et 0,0165 mmol (0,38 mg) desodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimés blancs rosâtres, ovales, biconvexes, de 11 mm de longueur et5,5 mm de largeur.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Prévention des événements cardiovasculaires

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA est indiqué pour réduire le risqued’événements cardiovasculaires (voir rubrique 5.1) chez les patientsprésentant une maladie coronaire avec un antécédent de syndrome coronarienaigu (SCA), précédemment traités ou non par une statine.

Hypercholesté­rolémie

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA est indiqué comme traitement adjuvant aurégime chez les patients ayant une hypercholesté­rolémie primaire (familialehété­rozygote et non familiale) ou une dyslipidémie mixte lorsquel’utili­sation d’une association est appropriée :

· patients non contrôlés de façon appropriée par une statine seule,

· patients recevant déjà une statine et de l’ézétimibe.

Hypercholesté­rolémie familiale homozygote (HFHo)

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA est indiqué comme traitement adjuvant aurégime chez les patients ayant une HFHo. Ces patients peuvent recevoirégalement des traitements adjuvants (exemple : aphérèse des LDL).

4.2. Posologie et mode d'administration

Tous les dosages de EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA peuvent ne pas êtrecommercialisés.

Hypercholesté­rolémie

Pendant toute la durée du traitement par EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA, lepatient devra suivre un régime hypolipidémiant adapté.

Voie orale.

La posologie d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA est de 10 mg/10 mg par jourà 10 mg/80 mg par jour administrés le soir. La posologie usuelle est de10 mg/20 mg ou 10 mg/40 mg une fois par jour le soir. La posologie de10 mg/80 mg par jour est uniquement recommandée chez les patients présentantune hypercholesté­rolémie sévère, un risque élevé de complicationscar­diovasculaires, et n'ayant pas atteint l'objectif thérapeutique avec uneposologie plus faible et lorsque le bénéfice clinique attendu est supérieurau risque potentiel (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Le taux de LDL-cholestérol, les facteurs de risque de maladie coronaire, etla réponse au traitement hypocholestéro­lémiant habituel du patient serontpris en compte en début de traitement ou lors de l’ajustement deposologie.

La posologie d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA doit être individualisée ettenir compte de l’efficacité connue des différents dosagesd’EZETI­MIBE/SIMVASTA­TINE KRKA (voir rubrique 5.1 Tableau 1) ainsi que de laréponse au traitement hypolipidémiant en cours. Les ajustements posologiques,si nécessaire, doivent être effectués à intervalles d’au moins4 semaines. EZETIMIBE/ SIMVASTATINE KRKA peut être pris pendant ou en dehorsdes repas. Le comprimé ne doit pas être cassé.

Patients présentant une maladie coronaire avec un antécédent de SCA

Dans l’étude évaluant la réduction du risque d’événementscar­diovasculaires (IMPROVE-IT), la dose initiale a été de 10 mg/40 mg parjour le soir. La dose de 10 mg/80 mg est recommandée uniquement lorsque lesbénéfices escomptés dépassent les risques potentiels.

Hypercholesté­rolémie familiale homozygote

La posologie initiale recommandée d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA chez lespatients ayant une hypercholesté­rolémie familiale homozygote est de10 mg/40 mg par jour administrés le soir. La dose de 10 mg/80 mg n’estrecommandée que si les bénéfices attendus dépassent les risques potentiels(voir ci-dessous, rubriques 4.3 et 4.4). Chez ces patients,EZETI­MIBE/SIMVASTA­TINE KRKA peut être utilisé comme traitement adjuvantd’un autre traitement hypocholestéro­lémiant (exemple : aphérèse des LDL)ou quand ces traitements ne sont pas disponibles.

Chez les patients traités par lomitapide en association avecEZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA, la dose d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA ne doitpas dépasser 10 mg/40 mg par jour (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5).

Administration en association avec d’autres médicaments

L’administration d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA se fera soit ³2 heures avant ou ³ 4 heures après l’administration d’une résineéchangeuse d’ions.

En association avec de l’amiodarone, de l’amlodipine, du vérapamil, dudiltiazem ou des médicaments contenant de l’elbasvir ou du grazoprevir, laposologie d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA ne devra pas dépasser 10 mg/20 mgpar jour (voir rubriques 4.4 et 4.5).

En association avec de la niacine à doses hypolipidémiantes (>1 g/jour), la posologie d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA ne devra pasdépasser 10 mg/20 mg par jour (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Sujet âgé

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez le sujet âgé (voirrubrique 5.2).

Population pédiatrique

Le traitement doit être initié sous la surveillance d'un spécialiste.

Adolescents ≥ 10 ans (garçons pubères de stade II et plus de l'échellede Tanner ; jeunes filles pubères depuis au moins 1 an) : l'expériencecli­nique chez les enfants et les adolescents (âgés de 10 à 17 ans) estlimitée. La dose initiale recommandée est 10 mg/10 mg une fois par jour lesoir. La posologie recommandée est de 10 mg/10 mg jusqu’à la dose maximalede 10 mg/40 mg par jour (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Enfants ≤ 10 ans : EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA n'est pas recommandéchez l'enfant de moins de 10 ans, du fait d'un manque de données sur latolérance et l'efficacité (voir rubrique 5.2). L'expérience chez les enfantsprépubères est limitée.

Patients insuffisants hépatiques

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients ayant uneinsuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh 5 à 6). Le traitementpar EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA n’est pas recommandé chez les patientsayant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh 7 à 9) ousévère (score de Child-Pugh > 9) (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Patients insuffisants rénaux

Aucune modification posologique n'est nécessaire chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire estimé >60 ml/min/1,73 m2).

Chez les patients insuffisants rénaux chroniques ayant un débit defiltration glomérulaire estimé < 60 ml/min/1,73 m2, la dose recommandéed'E­ZETIMIBE/SIMVAS­TATINE KRKA est de 10 mg/20 mg, une fois par jour le soir(voir rubriques 4.4, 5.1 et 5.2).

Les posologies supérieures devront être instaurées avec précaution.

Voie orale. EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA peut être administré le soir, enune seule prise.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la (aux) substance(s) active(s) ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1

· Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).

· Affection hépatique évolutive ou élévation prolongée inexpliquée destransaminases sériques.

· Administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4(entrainant une augmentation de 5 fois ou plus de l’ASC) (par exemple,itraco­nazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, érythromycine,cla­rithromycine, télithromycine, inhibiteurs de protéase du VIH [tel quenelfinavir] bocéprévir, télaprévir, néfazodone et les médicamentscon­tenant du cobicistat) (voir rubriques 4.4 et 4.5).

· Administration concomitante de gemfibrozil, de ciclosporine ou de danazol(voir rubriques 4.4 et 4.5).

· Chez les patients présentant une HFHo, administration concomitante delomitapide à des doses d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA supérieures à10 mg/40 mg (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Myopathie/Rhab­domyolyse

Depuis la mise sur le marché de l’ézétimibe, des cas d’atteintemus­culaire et de rhabdomyolyse ont été rapportés. La plupart des patients quiont présenté une rhabdomyolyse prenaient également une statine enassociation. Cependant, des cas de rhabdomyolyse ont été très rarementrapportés avec l’ézétimibe en monothérapie, ou lorsque l’ézétimibeétait associé à d’autres agents connus comme étant liés à un risqueaccru de rhabdomyolyse.

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA contient de la simvastatine. La simvastatine,comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, entraîne parfois desatteintes musculaires se traduisant par une douleur musculaire, une sensibilitédou­loureuse ou une faiblesse musculaire avec créatine phosphokinase (CPK)supérieure à 10 fois la limite supérieure de la normale (LSN). L’atteintemus­culaire se traduit parfois par une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisancerénale aiguë secondaire à la myoglobinurie. De très rares décès sontsurvenus. Le risque d’atteinte musculaire est majoré par une augmentationplas­matique de l’activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase.

Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, le risqued’atteinte musculaire/rhab­domyolyse dépend de la dose de simvastatine. Dansune base de données d’essais cliniques, 41 413 patients ont été traitéspar la simvastatine. 24 747 patients (soit environ 60 %) ont participé àdes études avec un suivi moyen d'au moins 4 ans (médiane). L’incidence desatteintes musculaires a été d’environ 0,03 % avec 20 mg/jour, de 0,08 %avec 40 mg/jour et de 0,61 % avec 80 mg/jour. Durant ces essais, les patientsont été soigneusement surveillés et certains médicaments pouvant donner desinteractions n’ont pas été autorisés.

Dans une étude clinique, réalisée chez des patients ayant un antécédentd'in­farctus du myocarde, traités par 80 mg/jour de simvastatine (suivi moyende 6,7 ans), l'incidence des atteintes musculaires a été d'environ 1,0 %chez les patients recevant 80 mg/jour de simvastatine par rapport à 0,02 %chez les patients recevant 20 mg/jour de simvastatine. Environ la moitié deces atteintes musculaires ont été observées pendant la première année detraitement. L'incidence d'atteinte musculaire observée chaque année suivante aété environ de 0,1 % (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Le risque d'atteinte musculaire est accru chez les patients traités parézétimibe/sim­vastatine 10 mg/80 mg, comparé à ceux traités pard’autres statines et dont l’efficacité hypocholestéro­lémiante sur lecholestérol LDL est similaire. Par conséquent, la dosed’EZETIMI­BE/SIMVASTATI­NE KRKA 10 mg/80 mg ne doit être utilisée que chezles patients ayant une hypercholesté­rolémie sévère et à haut risque decomplications cardiovasculaires et qui n’ont pas atteint les résultatsespérés à des doses moins élevées et pour lesquels le bénéfice escomptédépasse le risque potentiel.

Les patients sous EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA 10 mg/80 mg, nécessitant unautre médicament, avec lequel il existe une interaction devront recevoir unedose inférieure d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA ou passer à un traitementpar une autre statine ayant un risque moindre d’interaction (voir ci-dessousMesures pour réduire le risque d’atteinte musculaire provoquées par desinteractions médicamenteuses et les rubriques 4.2, 4.3 et 4.5).

Dans l’étude randomisée IMPROVE-IT (IMProved Reduction of OutcomesVytorin Efficacy International Trial), 18 144 patients présentant une maladiecoronaire avec un antécédent de SCA ont reçu soit ézétimibe/sim­vastatine10 mg/40 mg par jour (n = 9067), soit simvastatine 40 mg par jour (n = 9077).Au cours d’un suivi médian de 6,0 ans, l’incidence des myopathies a étéde 0,2 % pour ézétimibe/sim­vastatine et de 0,1 % pour simvastatine, lesmyopathies étant définies comme une faiblesse ou une douleur musculaireinex­pliquée avec des CPK sériques ≥ 10 x LSN ou avec deux résultatsconsé­cutifs de CPK ≥ 5 et <10 x LSN. L’incidence des rhabdomyolyses aété de 0,1 % avec ézétimibe/sim­vastatine et de 0,2 % avec lasimvastatine, la rhabdomyolyse étant définie comme une faiblesse ou unedouleur musculaire inexpliquée avec des CPK sériques ≥ 10 x LSN et uneatteinte rénale prouvée, ou avec des CPK ≥ 5 x LSN et < 10 x LSN àdeux reprises consécutives avec une atteinte rénale prouvée ou avec des CPKsériques ≥ 10 000 UI/L sans atteinte rénale prouvée (voirrubrique 4.8).

Dans une étude clinique randomisée, plus de 9 000 patients insuffisantsrénaux chroniques ont reçu ézétimibe/sim­vastatine 10 mg/20 mg 1 fois parjour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620) (suivi de 4,9 années [médiane]),l'in­cidence d'atteinte musculaire était de 0,2 % pourézétimibe/sim­vastatine et de 0,1 % pour le placebo (voirrubrique 4.8).

Dans une étude clinique durant laquelle les patients présentant un risqueélevé de maladie cardiovasculaire ont été traités avec 40 mg/jour desimvastatine (suivi médian 3,9 ans), l'incidence des myopathies étaitapproxima­tivement de 0,05 % chez les patients non-chinois (n = 7 367)comparée à 0,24 % chez les patients chinois (n = 5 468). Etant donné quetoute la population asiatique évaluée dans cet essai clinique était chinoise,la prudence doit être de mise en prescrivant EZETIMIBE/ SIMVASTATINE KRKA auxpatients asiatiques et la dose nécessaire la plus faible devra êtreutilisée.

Fonction réduite des protéines de transport

Une fonction réduite des protéines de transport hépatiques OATP peutaugmenter l'exposition systémique à la simvastatine acide et augmenter lerisque de myopathie et de rhabdomyolyse. Une fonction réduite peut être due àune inhibition liée à une interaction médicamenteuse (par exemple avec laciclosporine) ou survenir chez les patients porteurs du génotype SLCO1B1c.521T> C.

Les patients porteurs de l'allèle du gène SLCO1B1 (c.521T>C) codant uneprotéine OATP1B1 moins active présentent une exposition systémique accrue àla simvastatine acide et un plus grand risque de myopathie. Le risque demyopathie liée à une forte dose (80 mg) de simvastatine est d'environ 1 % engénéral, sans test génétique. Selon les résultats de l'essai SEARCH, lesporteurs homozygotes de l'allèle C (également appelés CC) traités avec unedose de 80 mg présentent un risque de myopathie de 15 % sur un an, contre unrisque de 1,5 % chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT). Lerisque correspondant est de 0,3 % chez les patients présentant le génotype leplus courant (TT) (voir rubrique 5.2). S’il est connu, le génotypecorres­pondant à la présence de l'allèle C devrait être considéré dansl’évaluation du bénéfice/risque du patient avant de prescrire une dose de80 mg de simvastatine et les doses élevées devraient être évitées chez lesporteurs du génotype CC. Cependant, l'absence de ce gène, une fois legénotype établi, n’exclut pas la survenue d’une myopathie.

Dosage de la créatine phosphokinase

La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être dosée après un effortintense ou en présence de toute autre cause possible d’élévation de CPK carcela en rendrait l’interprétation difficile. Si le taux de CPK à l’étatbasal est significativement élevé par rapport à la normale (> 5 x LSN),il doit être contrôlé dans les 5 à 7 jours pour confirmer lesrésultats.

Avant le traitement

Tous les patients débutant un traitement par EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKAou ceux dont l’augmentation de la posologie est en cours doivent êtreinformés du risque d’atteinte musculaire et de la nécessité de signalerrapidement toute douleur musculaire inexpliquée, sensibilité douloureuse oufaiblesse musculaire.

Une attention particulière doit être portée aux patients ayant desfacteurs prédisposant à la survenue d’une rhabdomyolyse. Afin d’établirune valeur basale de référence, le taux de CPK doit être mesuré avantd’initier un traitement dans les situations suivantes :

· Patients âgés (≥ 65 ans)

· Population féminine

· Insuffisance rénale

· Hypothyroïdie non contrôlée

· Antécédents personnels ou familiaux de maladie musculairehéré­ditaire

· Antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate

· Abus d’alcool.

Dans de telles situations, le risque du traitement doit être pris en comptepar rapport au bénéfice potentiel et une surveillance clinique estrecommandée. Si un patient a déjà présenté des troubles musculaires avec unfibrate ou une statine, le traitement avec un médicament contenant une statine(tel qu’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA) ne sera initié qu’avec prudence. Sila valeur basale de CPK est significativement élevée (> 5 x LSN), letraitement ne devra pas être initié.

Pendant le traitement

La survenue de douleurs, faiblesse ou crampes musculaires chez un patienttraité par EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA, impose de mesurer la CPK. Si, enl’absence d’effort intensif, la valeur est significativement élevée (>5× LSN), le traitement doit être arrêté. Si les symptômes musculaires sontsévères et provoquent une gêne quotidienne, même si la valeur de CPK est< 5 x LSN, l’arrêt du traitement peut être envisagé. Si une atteintemusculaire est suspectée pour une toute autre raison, le traitement doit êtrearrêté.

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune(IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certainesstatines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) estcaractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et uneélévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêtdu traitement par la statine (voir rubrique 4.8).

Si les symptômes disparaissent et si la valeur de CPK redevient normale, uneréintroduction d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA ou l’introduction d’uneautre statine peut être envisagée à la posologie la plus faible et soussurveillance étroite.

Un taux plus élevé de myopathie a été observé chez les patients dont laposologie a été augmentée à 80 mg de simvastatine (voir rubrique 5.1). Desanalyses régulières des CPK sont recommandées afin de pouvoir identifier lesatteintes musculaires infra-cliniques. Cependant, il n'est pas certain que cetype de suivi puisse prévenir les atteintes musculaires.

Le traitement par EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA doit être transitoiremen­tinterrompu quelques jours avant une intervention chirurgicale majeureprogrammée et lors de la survenue d’un épisode médical ou chirurgicalmajeur.

Mesures pour réduire le risque d’atteinte musculaire provoquée par desinteractions médicamenteuses (voir également rubrique 4.5)

Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est significative­mentaugmenté en cas d’utilisation concomitante d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKAet d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l’itraconazole, lekétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, l’érythromycine, laclarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de protéase du VIH (telque le nelfinavir), le bocéprévir, le télaprévir la néfazodone, lesmédicaments contenant du cobicistat), ainsi que la ciclosporine, le danazol etle gemfibrozil. L'utilisation de ces médicaments est contre-indiquée (voirrubrique 4.3).

En raison de la présence de simvastatine dans EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA,le risque d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est également accru lorsde l’utilisation concomitante d’autres fibrates, de niacine (acidenicotinique) à doses hypolipidémiantes (> 1 g/jour), d’amiodarone,d'am­lodipine, de vérapamil ou de diltiazem avec certaines dosesd’EZETIMI­BE/SIMVASTATI­NE KRKA (voir rubriques 4.2 et 4.5). Le risqued’atteinte musculaire y compris la rhabdomyolyse peut être accru lors del’utilisation concomitante de l’acide fusidique etd’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA. Ce risque peut être augmenté en casd’utilisation concomitante de lomitapide avec INEGY chez les patientsprésentant une HFHo (voir rubrique 4.5).

Par conséquent, en ce qui concerne les inhibiteurs du CYP3A4,l’utili­sation concomitante d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA etd’itraconazole, de kétoconazole, de posaconazole, de voriconazole,d’in­hibiteurs de protéase du VIH (tel que le nelfinavir), de bocéprévir, detélaprévir, d’érythromycine, de clarithromycine, de télithromycine, denéfazodone et de médicaments contenant du cobicistat est contre-indiquée(voir rubriques 4.3 et 4.5). Si le traitement par des inhibiteurs puissants duCYP3A4 (entrainant une augmentation de 5 fois ou plus de l’ASC) s’avèreindispen­sable, la prise d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA doit être interrompue(et l’utilisation d’une autre statine doit être envisagée) pendant ladurée du traitement. L’association d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA aveccertains autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4 : fluconazole, vérapamil,diltiazem doit être faite avec prudence (voir rubriques 4.2 et 4.5). La prisesimultanée de jus de pamplemousse et d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA doitêtre évitée.

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA ne doit pas être administrée simultanémentà l'acide fusidique sous forme systémique, ni dans les 7 jours suivantl’arrêt d’un traitement par acide fusidique. Chez les patients oùl'utilisation d'acide fusidique systémique est considérée comme essentielle,le traitement par statine doit être interrompu pendant toute la durée dutraitement par l’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dont certainsfatals) ont été rapportés chez des patients recevant de l’acide fusidiqueet une statine en association (voir rubrique 4.5). Il doit être recommandé aupatient de prendre immédiatement un avis médical s'il éprouve des symptômesde faiblesse, douleur ou fragilité musculaire.

Le traitement par statine peut être réintroduit sept jours après ladernière dose d'acide fusidique. Dans des circonstances exceptionnelles, oùune prolongation du traitement par l'acide fusidique par voie systémique estnécessaire, par exemple, pour le traitement d'infections graves, laco-administration d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA et d'acide fusidique doitêtre considérée au cas par cas et sous surveillance médicale attentive.

L’utilisation concomitante d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA à desposologies > 10 mg/20 mg par jour et de niacine à des doseshypolipi­démiantes (> 1 g/jour) doit être évitée à moins que lebénéfice clinique attendu ne l’emporte sur le risque majoré d’atteintemus­culaire (voir rubriques 4.2 et 4.5).

En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase etde niacine (acide nicotinique) à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour), derares cas d'atteinte musculaire/rhab­domyolyse ont été observés. Chacun deces médicaments pris séparément, peut entraîner des atteintesmuscu­laires.

Lors d’une étude clinique (suivi médian 3,9 ans) incluant des patientsprésentant un risque élevé de maladie cardiovasculaire avec des taux deLDL-cholestérol bien contrôlés par 40 mg/jour de simvastatine avec ou sansézétimibe 10 mg, il n'y a eu aucun bénéfice supplémentaire sur lesévènements cardiovasculaires consécutif à l’ajout de la niacine (acidenicotinique) à doses hypolipidémiantes (> 1 g/jour). Par conséquent, lerapport bénéfice/risque de l'association de la simvastatine avec la niacine(acide nicotinique) à doses hypolipidémiantes (> 1 g/jour) ou avec desproduits contenant de la niacine (acide nicotinique) doit être soigneusementévalué par le prescripteur. Les signes et symptômes de douleurs musculaires,de sensibilité ou faiblesse musculaires, devront être étroitement surveilléspar­ticulièrement pendant les premiers mois de traitement, et lorsque laposologie de l'un ou l'autre des médicaments est augmentée.

De plus, dans cette étude, l'incidence des myopathies étaitapproxima­tivement de 0,24 % chez les patients chinois traités par 40 mg desimvastatine ou par ézétimibe/sim­vastatine 10 mg/40 mg, comparée à1,24 % chez les patients chinois traités par 40 mg de simvastatine ou parézétimibe/sim­vastatine 10 mg/40 mg et l’association acide nicotinique àlibération modifiée/Laro­piprant 2 000 mg/40 mg. Etant donné que la seulepopulation asiatique évaluée dans cet essai clinique était chinoise, et quel'incidence des myopathies est plus élevée chez les patients chinois comparéeaux patients non-chinois, la co-administration d'EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKAavec des doses hypolipidémiantes de niacine (acide nicotinique) (>1 g/jour)n’est pas recommandée chez les patients asiatiques.

L’acipimox possède une structure proche de celle de l'acide nicotinique.Bien que l'acipimox n'ait pas été étudié, le risque de toxicité musculairepeut être similaire à celui de l'acide nicotinique.

L’utilisation concomitante d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA à desposologies > 10 mg/20 mg par jour et d’amiodarone, d'amlodipine, devérapamil ou de diltiazem doit être évitée. Chez les patients présentantune HFHo l’utilisation concomitante d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA à desposologies > 10 mg/40 mg par jour avec du lomitapide doit être évitée(voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.5).

Les patients prenant des médicaments connus comme ayant un effet inhibiteurmodéré sur le CYP3A4, à des doses thérapeutiques de façon concomitante avecEZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA, en particulier les fortes dosesd'EZETIMI­BE/SIMVASTATI­NE KRKA, ont un risque accru d'atteinte musculaire. Encas de co-administration d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA et d’un inhibiteurmodéré du CYP3A4 (agents multipliant par 2 à 5 l’ASC), un ajustement dela posologie de la simvastatine peut être nécessaire. Pour certainsinhibiteurs modérés du CYP3A4, par exemple le diltiazem, une dose maximale de10 mg/20 mg d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA est recommandée (voirrubrique 4.2).

La simvastatine est un substrat du transporteur d’efflux de la protéine derésistance du cancer du sein (BCRP). L'administration concomitante demédicaments inhibiteurs de la BCRP (tels que elbasvir et grazoprevir) peutentrainer une augmentation des concentrations plasmatiques de simvastatine et unrisque accru de myopathie ; par conséquent, un ajustement posologique de lasimvastatine doit être envisagé en fonction de la dose prescrite.

L'administration concomitante d'elbasvir et de grazoprevir avec lasimvastatine n'a pas été étudiée ; cependant, la dosed’EZETIMI­BE/SIMVASTATI­NE KRKA ne doit pas dépasser 10 mg/20 mg par jourchez les patients recevant de façon concomitante des médicaments contenant del'elbasvir ou du grazoprevir (voir rubrique 4.5).

L’efficacité et la sécurité d’emploi d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKAadministré en association avec des fibrates n’ont pas été étudiées. Il ya une augmentation du risque d’atteinte musculaire quand la simvastatine estadministrée simultanément avec les fibrates (notamment le gemfibrozil). Parconséquent, l'utilisation concomitante du gemfibrozil etd'EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA est contre-indiquée (voir rubrique 4.3) etl'utilisation concomitante avec les autres fibrates n'est pas recommandée (voirrubrique 4.5).

Enzymes hépatiques

Dans les études cliniques, des élévations consécutives des transaminases­sériques (> 3 x LSN) sont survenues chez des patients recevant del’ézétimibe et de la simvastatine (voir rubrique 4.8).

Dans l’étude randomisée IMPROVE-IT (IMProved Reduction of OutcomesVytorin Efficacy International Trial), 18 144 patients présentant une maladiecoronaire avec un antécédent de SCA ont reçu soit ézétimibe/sim­vastatine10 mg/40 mg une fois par jour (n = 9 067), soit simvastatine 40 mg par jour(n = 9 077).

Au cours d'un suivi médian de 6,0 ans, l'incidence des élévationscon­sécutives des transaminases sériques (≥ 3 x LSN) a été de 2,5 % avecézétimibe/sim­vastatine et de 2,3 % avec la simvastatine (voirrubrique 4.8).

Dans une étude clinique randomisée, plus de 9 000 patients insuffisantsrénaux chroniques ont reçu ézétimibe/sim­vastatine 10 mg/20 mg 1 fois parjour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620) (suivi de 4,9 années [médiane]),l’in­cidence des élévations consécutives des transaminases sériques (>3 x LSN) était de 0,7 % pour ézétimibe/sim­vastatine et 0,6 % pour leplacebo (voir rubrique 4.8).

Il est recommandé de pratiquer des tests fonctionnels hépatiques avant ledébut du traitement par EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA, puis ensuite si celas’avère nécessaire cliniquement. Chez les patients dont la posologie estaugmentée à 10 mg/80 mg par jour, des tests supplémentaires doivent êtrepratiqués avant l’ajustement posologique, 3 mois après l’ajustement à10 mg/80 mg par jour, puis périodiquement ensuite (par exemple, 2 fois paran) pendant la première année du traitement. Une attention particulière doitêtre portée aux patients dont les transaminases augmentent ; chez cespatients, les dosages doivent être répétés rapidement puis effectués plusfréquemment par la suite. Si une élévation des transaminases persiste, enparticulier au-delà de 3 x LSN, le traitement devra être interrompu. A noterque les ALAT peuvent émaner des muscles, par conséquent une augmentation desALAT et des CK peuvent être le signe d'une atteinte musculaire (voir ci-dessusMyopathi­e/Rhabdomyoly­se).

Depuis la mise sur le marché, de rares cas d'insuffisance hépatique fatalset non fatals ont été rapportés chez des patients prenant des statines,incluant la simvastatine. Si des lésions hépatiques graves avec des symptômescliniques et/ou une hyperbilirubinémie ou une jaunisse surviennent pendant letraitement par EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA, arrêter rapidement le traitement.Si aucune autre cause n'est trouvée, ne pas recommencer le traitement parEZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA.

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA doit être utilisé avec précaution chez lespatients consommant d’importantes quantités d’alcool.

Insuffisance hépatique

Chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère,les effets d’une exposition accrue à l’ézétimibe n’étant pas connus,EZETIMI­BE/SIMVASTATI­NE KRKA n’est pas recommandé (voir rubrique 5.2).

Diabète

Certaines données suggèrent que les statines, en tant que classepharmaco­logique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risqueélevé de survenue d’un diabète, les statines peuvent entraîner unehyperglycémie nécessitant l’instauration d’un traitement antidiabétique.Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sousstatines et par conséquent, ne doit pas être un motif d’arrêt des statines.Les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/L, IMC >30 kg/m2, augmentation du taux des triglycérides, hypertension artérielle)devront faire l’objet d’une surveillance clinique et biologiquecon­formément aux recommandations nationales.

L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'ézétimibe, co-administré avecde la simvastatine, ont été évaluées chez des adolescents (stade II ou plusde l'échelle de Tanner) et chez des adolescentes (1 an au moins aprèsl'apparition des premières règles) dans un essai clinique contrôlé, menéchez des patients âgés de 10 à 17 ans, ayant une hypercholesté­rolémiefamili­ale hétérozygote.

Dans cette étude contrôlée, aucun effet n’a été décelé sur lacroissance ou la maturité sexuelle des adolescents garçons ou filles, ni surla durée du cycle menstruel des filles. Cependant, les effets de l'ézétimibesur la croissance ou la maturité sexuelle n'ont pas été étudiés au-delà de33 semaines de traitement (voir rubriques 4.2 et 4.8).

La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'ézétimibe co-administré àdes doses de plus de 40 mg de simvastatine par jour n'ont pas été étudiéeschez des patients âgés de 10 à 17 ans.

L'ézétimibe n'a pas été étudié chez des patients de moins de 10 ans ouchez des filles avant l'apparition des premières règles, (voir rubriques4.2 et 4­.8)

L'efficacité à long-terme du traitement par l'ézétimibe, chez despatients de moins de 17 ans pour réduire la morbi-mortalité à l'âge adulte,n'a pas été étudiée.

Fibrates

L’efficacité et la sécurité d’emploi de cette association n’ont pasété établies (voir ci-dessus et rubriques 4.3 et 4.5).

Anticoagulants

Si EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA est associé à la warfarine ou à un autreanticoagulant anti-vitamine K ou à la fluindione, le temps de prothrombineexprimé en INR doit être surveillé de façon appropriée (voirrubrique 4.5).

Pneumopathie interstitielle

Des cas de pneumopathies interstitielles ont été rapportés lors de laprise de certaines statines, incluant simvastatine, en particulier en cas detraitement à long terme (voir rubrique 4.8). Les symptômes se caractérisentpar une dyspnée, une toux non productive, et une altération de l'état desanté général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion depneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement parEZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA doit être interrompu.

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA contient du lactose. Les patients présentantune intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) nedoivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Interactions pharmacodynamiques

Interactions avec des hypolipidémiants pouvant provoquer des atteintesmuscu­laires lorsqu’ils sont administrés seuls

Le risque d’atteinte musculaire, y compris de rhabdomyolyse, est accru encas d’administration concomitante de simvastatine et de fibrates. De plus, ilexiste une interaction pharmacocinétique de la simvastatine avec le gemfibrozilen­traînant une augmentation des concentrations plasmatiques de la simvastatine(voir ci-dessous Interactions pharmacocinétiques et rubriques 4.3 et 4.4). Encas d'administration concomitante de simvastatine et de niacine (acidenicotinique) à doses hypolipidémiantes (> 1 g/jour), de rares casd'atteinte musculaire/rhab­domyolyse ont été observés (voirrubrique 4.4).

Les fibrates peuvent majorer l’excrétion du cholestérol dans la bile etentraîner une lithiase biliaire. Une étude préclinique réalisée chez lechien a montré que l’ézétimibe augmentait la teneur en cholestérol de labile vésiculaire (voir rubrique 5.3). Bien que la signification de cesrésultats chez l’Homme ne soit pas établie, l’association­d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA et de fibrates n’est pas recommandée (voirrubrique 4.4).

Interactions pharmacocinétiques

Les recommandations de prescription en cas d’interaction sont résuméesdans le tableau ci-dessous (des informations complémentaires sont donnéesci-après ; voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

Interactions médicamenteuses liées à une augmentation du risqued’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse

Effets d’autres médicaments sur ézétimibe/sim­vstatine

Ezétimibe/sim­vastatine

Niacine : Dans une étude réalisée chez 15 adultes volontaires sains,l'adminis­tration simultanée d'ézétimibe/sim­vastatine (10 mg/20 mg par jourpendant 7 jours) et de comprimés à libération prolongée de NIASPAN(1 000 mg pendant 2 jours et 2 000 mg pendant 5 jours, après unpetit-déjeuner pauvre en graisses) a provoqué une légère augmentation desaires sous la courbe moyennes de la niacine (22 %) et de l'acide nicotinurique(19 %). Dans cette même étude, l'administration simultanée de NIASPAN aaugmenté légèrement les aires sous la courbe moyennes de l'ézétimibe(9 %), de l'ézétimibe total (26 %), de la simvastatine (20 %) et de lasimvastatine acide (35 %) (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée avec desdoses plus élevées de simvastatine.

Ezétimibe

Anti-acides : L’administration simultanée d’anti-acides diminue le tauxd’absorption d’ézétimibe mais n’a aucun effet sur la biodisponibilitéde l’ézétimibe. Cette diminution du taux d’absorption d’ézétimiben’est pas considérée comme cliniquement significative.

Cholestyramine : L’administration simultanée de cholestyramine diminued’environ 55 % l’aire sous la courbe (ASC) moyenne de l’ézétimibe total(ézétimibe + glycuronide d’ézétimibe). La diminution supplémentaire duLDL-Cholestérol observée liée à l’association EZETIMIBE/SIM­VASTATINEKRKA et cholestyramine pourrait être réduite par cette interaction (voirrubrique 4.2).

Ciclosporine : Une étude réalisée chez 8 patients transplantés rénauxayant une clairance de la créatinine > 50 ml/min, recevant une dose fixe deciclosporine et une dose unique de 10 mg d’ézétimibe a montré uneaugmentation de l’ASC moyenne de l’ézétimibe total de 3,4 fois (2,3 à7,9 fois) par rapport à des volontaires sains d’une autre étude (n = 17)recevant de l’ézétimibe seul. Une autre étude a montré que, chez unpatient transplanté rénal ayant une insuffisance rénale sévère et recevantde la ciclosporine et de nombreux médicaments, l’exposition totale àl’ézétimibe était 12 fois supérieure à celle des témoins recevant del’ézétimibe seul. Dans une étude en cross-over, de deux périodes, chezdouze sujets sains, l’administration quotidienne de 20 mg d’ézétimibependant 8 jours avec une seule dose de 100 mg de ciclosporine au 7ème jour aentraîné une augmentation moyenne de 15 % de l’ASC de la ciclosporine (avecune variation allant de –10 % à +51 %) comparée à l’administrati­ond’une dose unique de ciclosporine. Aucune étude contrôlée de l’effet del’association ézétimibe/ciclos­porine n’a été effectuée chez lespatients transplantés rénaux. L'administration concomitanted'E­ZETIMIBE/SIMVAS­TATINE KRKA et de ciclosporine est contre-indiquée (voirrubrique 4.3).

Fibrates : L’administration simultanée de fénofibrate ou de gemfibrozilaugmente les concentrations totales d’ézétimibe, respectivement d’environ1,5 et 1,7 fois ; ces augmentations ne sont pas considérées commecliniquement significatives, l’association d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKAavec le gemfibrozil est contre-indiquée et est déconseillée avec les autresfibrates (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Simvastatine

La simvastatine est un substrat du cytochrome P450 3A4. Les inhibiteurspu­issants du cytochrome P450 3A4 augmentent le risque d’atteinte musculaire etde rhabdomyolyse par augmentation de l’activité plasmatique inhibitrice del'HMG-CoA réductase lors d’un traitement par la simvastatine. De telsinhibiteurs comprennent l’itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, levoriconazole, l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, lesinhibiteurs de protéase du VIH (tel que le nelfinavir), le bocéprévir, letélaprévir, la néfazodone et les médicaments contenant du cobicistat.L’ad­ministration concomitante d’itraconazole a multiplié par plus de10 l’exposition à la simvastatine acide (le métabolite actifbêta-hydroxyacide). La télithromycine a multiplié par 11 l’exposition àla simvastatine acide.

L’utilisation concomitante de la simvastatine avec l’itraconazole, lekétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, les inhibiteurs de protéase duVIH (tel que le nelfinavir), le bocéprévir, le télaprévir,l’é­rythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, la néfazodone etles médicaments contenant du cobicistat est contre-indiquée ainsi qu'avec legemfibrozil, la ciclosporine et le danazol (voir rubrique 4.3).

Si un traitement par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (entrainant uneaugmentation de 5 fois ou plus de l’ASC) ne peut être évité,EZETIMI­BE/SIMVASTATI­NE KRKA doit être interrompu pendant la durée dutraitement (et l’utilisation d’une autre statine doit être envisagée).L’as­sociation d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA avec certains autresinhibiteurs moins puissants du CYP3A4 : fluconazole, vérapamil ou diltiazemdoit être effectuée avec prudence (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Fluconazole : De rares cas de rhabdomyolyse ont été rapportés lors del'association de simvastatine et de fluconazole (voir rubrique 4.4).

Ciclosporine : Le risque d’atteinte musculaire/rhab­domyolyse est accrulors de l’utilisation concomitante de ciclosporine avecEZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA; par conséquent, l'utilisation de la ciclosporineest contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.4). Bien que le mécanismed’action ne soit pas complètement élucidé, il a été montré que laciclosporine augmente l’ASC des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase ;l’augmentation de l’ASC de la simvastatine acide est probablement due, enpartie, à l’inhibition du CYP3A4 et/ou de la protéine de transportOATP1B1.

Danazol : Le risque d’atteinte musculaire/rhab­domyolyse est accru lors del’utilisation concomitante de danazol avec EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA, parconséquent l'utilisation du danazol est contre-indiquée (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Gemfibrozil : Le gemfibrozil augmente l’ASC de la simvastatine acide de1,9 fois, peut-être en raison d’une inhibition de la glucuroconjuga­isonet/ou de la protéine de transport OATP1B1 (voir rubriques 4.3 et 4.4).L'adminis­tration concomitante avec le gemfibrozil est contre-indiquée.

Acide fusidique : Le risque de myopathie y compris une rhabdomyolyse, peutêtre augmenté en cas de co-administration d'acide fusidique systémique et destatine. Le mécanisme de cette interaction (qu’il soit pharmacodynamique oupharmacocinétique ou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse(dont certains fatals) ont été rapportés chez des patients recevant cetteassociation.

Si un traitement par l'acide fusidique systémique est nécessaire, letraitement par la simvastatine doit être interrompu pendant toute la durée dutraitement par l’acide fusidique. Voir également la rubrique 4.4.

Amiodarone : L’administration concomitante de simvastatine etd’amiodarone augmente le risque d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse(voir rubrique 4.4). Dans un essai clinique, des atteintes musculaires ont étérapportées chez 6 % des patients traités par 80 mg/jour de simvastatine etde l’amiodarone. Par conséquent, la dose d'EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA nedoit pas dépasser 10 mg/20 mg par jour chez les patients traités de façonconcomitante par amiodarone.

Inhibiteurs calciques

Vérapamil : Le risque d'atteinte musculaire/rhab­domyolyse est accru parl'utilisation concomitante de vérapamil avec la simvastatine à la dose de40 ou 80 mg (voir rubrique 4.4). Dans une étude de pharmacocinéti­que,l’adminis­tration concomitante de simvastatine et de vérapamil a multipliépar 2,3 l’exposition à la simvastatine acide ; ceci est probablement dû, enpartie, à l’inhibition du CYP3A4. Par conséquent, chez les patients dont letraitement comporte du vérapamil, la posologie d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINEKRKA ne doit pas dépasser 10 mg/20 mg par jour.

Diltiazem : Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est accru parl'utilisation concomitante de diltiazem avec 80 mg de simvastatine (voirrubrique 4.4). Dans une étude pharmacocinétique, l’administrati­onconcomitante de diltiazem avec la simvastatine a multiplié par2,7 l’exposition à la simvastatine acide ; ceci est probablement dû àl’inhibition du CYP3A4. Par conséquent, chez les patients dont le traitementcomporte du diltiazem, la posologie d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA Y ne doitpas dépasser 10 mg/20 mg par jour.

Amlodipine : Les patients traités de façon concomitante par amlodipine etsimvastatine ont un risque accru d’atteinte musculaire. Dans une étudepharmaco­cinétique, l’administration concomitante d’amlodipine a multipliépar 1,6 l’exposition à la simvastatine acide. Par conséquent, chez lespatients dont le traitement comporte de l’amlodipine, la posologied’EZE­TIMIBE/SIMVAS­TATINE KRKA ne doit pas dépasser 10 mg/20 mgpar jour.

Lomitapide : Le risque d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse peut êtreaugmenté en cas d’administration concomitante de lomitapide avec lasimvastatine (voir rubriques 4.3 et 4.4). Par conséquent, chez les patientsprésentant une HFHo et traités de façon concomitante avec du lomitapide, laposologie d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA ne doit pas dépasser 10 mg/40 mgpar jour.

Inhibiteurs modérés du cytochrome CYP3A4 : Les patients prenant desmédicaments connus comme ayant un effet inhibiteur modéré sur le CYP3A4, defaçon concomitante avec EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA, en particulier lesfortes doses d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA, ont un risque accru d’atteintemus­culaire (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs légers du CYP3A4 :

Ticagrélor : l’administration concomitante de ticagrélor et desimvastatine a augmenté de 81 % la concentration plasmatique maximale moyenne(Cmax) et de 56 % l’aire sous la courbe de la concentration (ASC) plasmatiquede simvastatine ; et elle a aussi augmenté de 64 % la concentration­plasmatique maximale moyenne (Cmax) et de 52 % l’aire sous la courbe de laconcentration (ASC) de simvastatine acide, les valeurs individuelles étantmultipliées par 2 à 3 dans certains cas. L’administration concomitante deticagrélor et de simvastatine dépassant 40 mg/jour pourra causer des effetsindésirables dus à la simvastatine, ce qui devra entrainer l’évaluation durapport bénéfice/risque. La simvastatine n’a pas eu d’effet sur lesconcentrations plasmatiques du ticagrélor. Il est possible que le ticagrélorait des effets similaires sur la lovastatine.

L’administration concomitante de ticagrélor avec des doses de simvastatineou de lovastatine supérieures à 40 mg n’est pas recommandée.

Inhibiteurs de la protéine de transport OATP1B1 : La simvastatine acide estun substrat de la protéine de transport OATP1B1. L’administrati­onconcomitante d’inhibiteurs de la protéine de transport OATP1B1 pourraitconduire à des concentrations plasmatiques augmentées de simvastatine acide età un risque accru de myopathie (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Inhibiteurs de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) :L’administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la BCRP, ycompris ceux contenant de l’elbasvir ou du grazoprevir, peut entraîner uneaugmentation des concentrations plasmatiques de simvastatine et un risque accrude myopathie (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Jus de pamplemousse : Le jus de pamplemousse inhibe le cytochrome P450 3A4.La prise concomitante d’importantes quantités de jus de pamplemousse (plusd’1 litre/jour) et de simvastatine a multiplié par 7 l’exposition à lasimvastatine acide. La prise de 240 ml de jus de pamplemousse le matin et desimvastatine le soir a également multiplié par 1,9 l’exposition à lasimvastatine acide. En cas de traitement par EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA, laprise de jus de pamplemousse doit par conséquent être évitée.

Colchicine : Des cas d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse ont étérapportés lors de l’utilisation concomitante de colchicine et de simvastatinechez des patients insuffisants rénaux. Une surveillance clinique étroite estrecommandée chez les patients prenant cette association.

Rifampicine : La rifampicine étant un inducteur puissant du CYP3A4, lespatients qui débutent un traitement au long cours par rifampicine (par ex.traitement de la tuberculose) peuvent avoir une perte de l’efficacité de lasimvastatine. Dans une étude pharmacocinétique réalisée chez des volontairessains, l’administration de rifampicine a diminué de 93 % l’aire sous lacourbe de la concentration plasmatique (ASC) de la simvastatine acide.

Acide nicotinique : Des cas de myopathie/rhab­domyolyse ont été observésavec la simvastatine associée avec des doses hypolipidémiantes (>1 g/jour) d’acide nicotinique(voir rubrique 4.4).

Effets d’ézétimibe/sim­vastatine sur la pharmacocinétique d’autresmédicaments

Ezétimibe

Des études précliniques ont montré que l’ézétimibe n’induit pas lesenzymes du cytochrome P450 responsables du métabolisme des médicaments. Aucuneinteraction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observéeentre l’ézétimibe et les médicaments connus pour être métabolisés parles cytochromes P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 et 3A4, ou la N-acétyltransférase.

Anticoagulants : Dans une étude chez 12 volontaires sains de sexe masculin,l’ad­ministration concomitante d’ézétimibe (10 mg une fois par jour) n’apas eu d’effet significatif sur la biodisponibilité de la warfarine et sur letemps de prothrombine. Cependant, depuis la mise sur le marché, uneaugmentation de l’INR a été rapportée chez des patients prenant del’ézétimibe en association à la warfarine ou à la fluindione. SiEZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA est associé à la warfarine ou à un autreanticoagulant dérivé de la coumarine (AVK), ou à la fluindione, l’INR doitêtre surveillé de façon appropriée (voir rubrique 4.4).

Simvastatine

La simvastatine n’exerce aucun effet inhibiteur sur le cytochrome P450 3A4.Par conséquent, la simvastatine ne devrait pas affecter les concentration­splasmatiques des médicaments métabolisés par le cytochrome P450 3A4.

Anticoagulants oraux : Dans deux études cliniques, l’une chez desvolontaires sains et l’autre chez des patients hypercholesté­rolémiques, lasimvastatine 20–40 mg/jour a potentialisé modérément l’effet des AVK : letemps de prothrombine, exprimé en INR, a augmenté d’une valeur de base de1,7 à 1,8 chez le volontaire sain et de 2,6 à 3,4 chez le patienthypercho­lestérolémiqu­e. De très rares cas d’élévations de l’INR ontété rapportés. Chez les patients prenant des AVK, l’INR doit êtredéterminé avant l’introduction d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA et assezfréquemment au début du traitement pour vérifier l’absence de modificationsig­nificative de l’IRN. Une fois la stabilité de l’IRN documentée, lescontrôles peuvent être effectués aux intervalles habituellement recommandéspour les patients sous AVK. Si la posologie d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKAest modifiée ou le traitement interrompu, la même procédure doit êtrerépétée. Le traitement par la simvastatine n’a pas été associé à dessaignements ou des modifications de l’IRN chez les patients ne prenant pasd’anticoagu­lants.

Les interactions ont été étudiées chez l’adulte uniquement.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’athérosclérose est une maladie chronique, et en général, l’arrêtdes médicaments hypolipidémiants au cours de la grossesse devrait avoir peud’impact sur le risque à long terme associé à l’hypercholes­térolémieprima­ire.

Ezétimibe/sim­vastatine

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA est contre-indiqué pendant la grossesse.Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’utilisation d’INEGY pendantla grossesse. Les études animales sur l’utilisation de l’association ontmis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Simvastatine

La sécurité d’emploi n’a pas été établie chez la femme enceinte.Aucune étude clinique contrôlée de la simvastatine n’a été menée chez lafemme enceinte. De rares cas d’anomalies congénitales ont été rapportésaprès une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de la HMG-CoAréductase. Toutefois, lors de l’analyse d’environ 200 grossesses suiviesde façon prospective exposées au cours du premier trimestre à la simvastatineou à un autre inhibiteur de la HMG-CoA réductase étroitement apparenté,l’in­cidence des anomalies congénitales était comparable à celle observéedans la population générale. Le nombre de grossesses était statistiquemen­tsuffisant pour exclure une augmentation > à 2,5 fois des anomaliescongé­nitales par rapport à l’incidence de base.

Bien qu’il n’y ait aucune preuve que l’incidence des anomaliescongé­nitales dans la descendance des patients prenant la simvastatine ou unautre inhibiteur de la HMG-CoA réductase étroitement apparenté diffère decelle observée dans la population générale, le traitement de la mère par lasimvastatine peut réduire les taux fœtaux de mévalonate qui est unprécurseur de la biosynthèse du cholestérol. Pour cette raison,EZETIMI­BE/SIMVASTATI­NE KRKA ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte,chez la femme souhaitant le devenir ou pensant l’être. Le traitement parEZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA doit être interrompu pendant la durée de lagrossesse ou jusqu’à ce qu’il ait été établi que la femme n’est pasenceinte (voir rubrique 4.3).

Ezétimibe

Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’utilisation del’ézétimibe pendant la grossesse.

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA est contre-indiqué pendant l’allaitement.Des études réalisées chez le rat ont montré que l’ézétimibe estsécrété dans le lait maternel. Aucune donnée n’existe sur la sécrétiondes substances actives d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA dans le lait maternelchez la femme (voir rubrique 4.3).

Ezétimibe

Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’effet de l’ézétimibesur la fertilité humaine. L’ézétimibe n’a eu aucun effet sur lafertilité des rats mâles ou femelles (voir rubrique 5.3).

Simvastatine

Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’effet de la simvastatinesur la fertilité humaine. La simvastatine n’a eu aucun effet sur lafertilité des rats mâle et femelle (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés. Toutefois, lors de la conduite devéhicules ou de l’utilisation de machines, il faut tenir compte du fait quedes étourdissements ont été rapportés.

4.8. Effets indésirables

Les événements indésirables sont classés par ordre de fréquence, selonl’ordre suivant : très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100 à <1/10), peu fréquent (> 1/1 000 à < 1/100), rare (>1 /10 000 à< 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée à partir des données disponibles).

Ezétimibe/sim­vastatine (ou l’administration concomitante d’ézétimibeet de simvastatine équivalente à l’association ézétimibe/sim­vastatine) aété évaluée chez environ 12 000 patients dans les études cliniques. Leseffets indésirables suivants ont été observés chez des patients traités parézétimibe/sim­vastatine (N = 2404) et à une incidence plus grande qu’avecle placebo (N = 1340).

Les effets indésirables suivants ont été observés chez des patientstraités par ézétimibe/sim­vastatine (N = 9 595) et à une incidence plusgrande que les statines administrées seules (N = 8 883).

Dans une étude menée chez des adolescents (âgés de 10 à 17 ans) ayantune hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote (n = 248), desélévations des ALAT et/ou ASAT (> 3 x LSN, consécutives) ont étéobservées chez 3 % (4 patients) dans le groupe ézétimibe/sim­vastatine,ver­sus 2 % (2 patients) dans le groupe simvastatine en monothérapie ; lesdonnées étaient respectivement de 2 % (2 patients) et 0 % pourl’élévation des CPK (> 10 x LSN). Aucun cas de myopathie n’a étérapporté.

Cet essai n’avait pas pour objet la comparaison des effetsindésira­bles rares.

Patients présentant une maladie coronaire avec un antécédent de SCA

Dans l’étude IMPROVE-IT (voir rubrique 5.1), menée chez 18 144 patien­tstraités soit par ézétimibe/sim­vastatine 10 mg/40 mg (n = 9 067 ; dont6 % a reçu une posologie augmentée à 10 mg/80 mgd'ézétimibe/sim­vastatine) soit par simvastatine 40 mg (n = 9 077 ; dont27 % a reçu une posologie augmentée à 80 mg de simvastatine), les profilsde sécurité ont été similaires pendant une période médiane de suivi de6,0 ans.

Les taux d'arrêt de traitement dus aux effets indésirables ont été de10,6 % pour les patients traités par ézétimibe/sim­vastatine et de 10,1 %pour les patients traités par la simvastatine. L'incidence des myopathies aété de 0,2 % avec ézétimibe/sim­vastatine et de 0,1 % avec lasimvastatine ; les myopathies étant définies comme une faiblesse ou unedouleur musculaire inexpliquée avec des CPK sériques ≥ 10 x LSN ou avecdeux résultats consécutifs de CPK ≥ 5 x LSN et < 10 x LSN. L'incidencedes rhabdomyolyses a été de 0,1 % avec ézétimibe/sim­vastatine et de0,2 % avec la simvastatine, les rhabdomyolyses étant définies comme unefaiblesse ou une douleur musculaire inexpliquée avec des CPK sériques ≥10 x LSN avec une atteinte rénale prouvée ou avec ≥ 5 x LSN et < 10 xLSN à deux reprises consécutives avec une atteinte rénale prouvée ou avecdes CPK ≥ 10 000 UI/L sans atteinte rénale prouvée. L'incidenced'é­lévations successives des transaminases (≥ 3 x LSN) a été de 2,5 %avec ézétimibe/sim­vastatine et de 2,3 % avec la simvastatine (voir rubrique4.4). Des effets indésirables liés à la vésicule biliaire ont étérapportés chez 3,1 % des patients traités par ézétimibe/sim­vastatineversus 3,5 % des patients traités par simvastatine. L'incidence deshospitalisations pour une cholécystectomie a été de 1,5 % dans les deuxgroupes de traitement.

Des cancers (définis comme toute nouvelle tumeur maligne) ont étédiagnostiqués au cours de l’étude chez 9,4 % des patients traités parézétimibe/sim­vastatine versus 9,5 % des patients traités parsimvastatine.

Patients insuffisants rénaux chroniques

Dans l'étude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (voir rubrique5.1), chez plus de 9 000 patients traités recevant ézétimibe/sim­vastatine10 mg/20 mg 1 fois par jour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620), lesprofils de sécurité ont été comparables pendant une période de 4,9 années(mé­diane). Dans cet essai, seuls les effets indésirables graves et les arrêtsde traitement dus à des effets indésirables ont été rapportés. Les tauxd'arrêt de traitement en raison d'effets indésirables étaient comparables(10,4 % chez les patients traités par ézétimibe/sim­vastatine, et 9,8 %chez ceux traités par placebo). L'incidence d'atteintemus­culaire/rhabdo­myolyse était de 0,2 % chez les patients traités parézétimibe/sim­vastatine et de 0,1 % chez ceux traités par placebo.L'incidence des élévations consécutives des transaminases sériques (>3 x LSN) était de 0,7 % des patients traités par ézétimibe/sim­vastatinecompa­ré à 0,6 % de ceux traités par placebo (voir rubrique 4.4). Dans cetessai, il n'y a pas eu d'augmentation significative des effets indésirablespré-spécifiés, tels que cancer (9,4 % pour le traitement parézétimibe/sim­vastatine et 9,5 % pour le placebo), hépatite,cholé­cystectomie ou complication de calculs biliaires ou de pancréatite.

Valeurs biologiques

Dans les études cliniques conduites en association, les augmentationscli­niquement significatives des transaminases sériques (ALAT et/ou ASAT >3 x LSN, consécutives) étaient de 1,7 % pour les patients traités parézétimibe/sim­vastatine. Ces augmentations sont généralementa­symptomatiques, non associées à une cholestase, les valeurs reviennent àleur valeur initiale à l’arrêt du traitement ou lors de la poursuite dutraitement (voir rubrique 4.4).

Des élévations cliniquement significatives des CPK (> 10 x LSN), ontété observées chez 0,2 % des patients traités par ézétimibe.

Depuis la commercialisation

De plus, les effets indésirables suivants ont été rapportés depuis lacommercialisation d’ézétimibe/sim­vastatine ou au cours des essaiscliniques ou depuis la commercialisation de chacun des composantsd’E­ZETIMIBE/SIMVAS­TATINE KRKA.

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique : thrombocytopé­nie; anémie

Troubles du système immunitaire : hypersensibilité, anaphylaxie(très ra­re)

Troubles du système nerveux : neuropathie périphérique ; troubles de lamémoire

Affections oculaires :

Rare : vision floue, troubles visuels

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : toux ; dyspnée ;pneumopathie interstitielle (voir rubrique 4.4)

Troubles gastro-intestinaux : constipation ; pancréatite ; gastrite

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés : alopécie ; érythèmemultiforme ; rash, urticaire, angio-œdème

Très rare : éruptions lichénoïdes induites par le médicament

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif : crampes musculaires; atteintes musculaires* (dont myosite) ; rhabdomyolyse avec ou sansinsuffisance rénale aiguë (voir rubrique 4.4) ; tendinopathies, parfoiscompliquées d'une rupture ; myopathie nécrosante à médiation auto-immune(IMNM) (fréquence indéterminée).

Très rare : rupture musculaire

*Dans une étude clinique, des cas de myopathie sont apparus plusfréquemment chez des patients traités par une dose de 80 mg/jour desimvastatine, par rapport aux patients traités par 20 mg/jour (1,0 % vs0,02 %, respectivement) (voir rubriques 4.4 et 4.5).

De très rares cas de myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM)ont été signalés pendant ou après le traitement par certaines statines. Lamyopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) est caractériséecli­niquement par : une faiblesse musculaire proximale persistante et uneélévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêtdu traitement par la statine ; une biopsie musculaire montrant une myopathienécrosante sans inflammation significative ; une amélioration sous traitementimmu­nosuppresseur (voir rubrique 4.4).

Troubles du métabolisme et de la nutrition : perte de l'appétit

Affections vasculaires : bouffées de chaleur ; hypertension

Troubles généraux et accidents liés au site d’administration :douleur

Troubles hépato-biliaires : hépatite/ictère ; insuffisance hépatiquefatale et non fatale ; lithiase biliaire ; cholécystite

Affections des organes de reproduction et du sein : dysfonctionne­mentérectile

Très rare : gynécomastie

Troubles psychiatriques : dépression ; insomnie

Un syndrome d’hypersensibilité apparent a été rarement rapporté,comportant certains des éléments suivants : angio-œdème, syndrome lupique,pseudo­polyarthrite rhizomélique, dermatomyosite, vascularite,throm­bocytopénie, éosinophilie, accélération de la vitesse desédimentation, arthrite et arthralgie, urticaire, photosensibilité, fièvre,bouffées vasomotrices, dyspnée et malaise.

Valeurs biologiques : Elévation des phosphatases alcalines, anomalies desexplorations fonctionnelles hépatiques

Des élévations des taux d'hémoglobine glycosylée (HbA1C) et de laglycémie à jeun ont été rapportées avec certaines statines, dont lasimvastatine.

De rares cas de déficience cognitive ont été rapportés (tels que perte demémoire, oubli, amnésie, troubles mnésiques, confusion) associés autraitement par statine, dont la simvastatine. Les cas rapportés sontgénéralement non graves, et réversibles après arrêt du traitement parstatine, avec des délais variables d'apparition des symptômes (de 1 jour àdes années) et de disparition des symptômes (moyenne de 3 semaines).

Les autres effets indésirables suivants ont été rapportés avec certainesstatines :

· Troubles du sommeil, incluant les cauchemars

· Troubles sexuels

· Diabète : la fréquence dépend de la présence ou non de facteurs derisque (glycémie à jeun > 5,6 mmol/L, IMC > 30 kg/m2, augmentation dutaux des triglycérides, antécédent d'hypertension artérielle).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Ezétimibe/Sim­vastatine

En cas de surdosage, un traitement symptomatique voire des mesurescomplé­mentaires peuvent être utilisées. L’association d’ézétimibe(1 000 mg/­kg) et de simvastatine (1 000 mg/kg) a été bien tolérée dansles études de toxicité aiguë par voie orale chez la souris et le rat. Aucunsigne clinique de toxicité n’a été observé chez ces animaux.L’esti­mation de la DL50 par voie orale a été pour les deux espèces >1 000 mg/kg pour l’ézétimibe > 1 000 mg/kg pour la simvastatine.

Ezétimibe

Dans des études cliniques, l’administration d’ézétimibe à la dose de50 mg/jour à 15 sujets sains sur une période allant jusqu’à 14 jours ou40 mg/jour chez 18 patients ayant une hypercholesté­rolémie primaire surune période allant jusqu’à 56 jours a été généralement bientolérée.

Quelques cas de surdosage ont été rapportés avec l’ézétimibe ; laplupart d’entre eux n’ont pas été associés à des événementsindé­sirables. Il n’a pas été rapporté d’événement indésirable grave.Chez l’animal, aucune toxicité n’a été observée après des doses oralesuniques de 5 000 mg/kg d’ézétimibe chez le rat et la souris et de3 000 mg/kg chez le chien.

Simvastatine

Quelques cas de surdosage ont été rapportés ; la dose maximale priseétait de 3,6 g. Tous les patients ont guéri sans séquelle.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : agents hypolipidémiants, inhibiteurs del'HMG-CoA réductase en association à d'autres agents hypolipidémiants, codeATC : C10BA02.

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA (ézétimibe/sim­vastatine) est un agenthypolipi­démiant qui inhibe de façon sélective l’absorption intestinale ducholestérol et des phytostérols apparentés et inhibe la synthèse endogènedu cholestérol.

Ezétimibe/sim­vastatine

Le cholestérol plasmatique provient de l’absorption intestinale et de lasynthèse endogène. EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA contient de l’ézétimibeet de la simvastatine, deux hypolipidémiants avec des mécanismes d’actioncomplé­mentaires. EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA réduit le cholestérol total(C-total), le LDL-cholestérol, les apolipoprotéines B (Apo-B), lestriglycérides (TG) et le non-HDL-C (lié aux lipoprotéines de basse densité)et augmente le HDL-cholestérol (lié aux lipoprotéines de haute densité) parla double inhibition de l’absorption et de la synthèse du cholestérol.

Ezétimibe

L’ézétimibe inhibe l’absorption intestinale du cholestérol.L’é­zétimibe est actif par voie orale et a un mécanisme d’action quidiffère de celui des autres classes d’agents hypocholestéro­lémiants(stati­nes, résines échangeuses d’ions, dérivés de l’acide fibrique etstanols végétaux). La cible moléculaire de l’ézétimibe est letransporteur de stérols, Niemann-Pick C1 – Like 1 (NPC1L1), qui estresponsable de l’absorption intestinale du cholestérol et desphytostérols.

L’ézétimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de l’intestingrêle et inhibe l’absorption du cholestérol entraînant une diminution desapports au foie du cholestérol intestinal alors que les statines diminuent lasynthèse du cholestérol hépatique. Ainsi, ces deux molécules administréessi­multanément entraînent avec des mécanismes distincts une diminutioncom­plémentaire du cholestérol. Une étude clinique de 2 semaines réaliséechez 18 patients hypercholesté­rolémiques a montré que l’ézétimibeinhibe l’absorption intestinale du cholestérol de 54 % par rapport à unplacebo.

Plusieurs études précliniques visant à déterminer la sélectivité del’ézétimibe sur l’inhibition de l’absorption du cholestérol ont étéréalisées. L’ézétimibe inhibe l’absorption du [14C]-cholestérol maisn’a pas d’effet sur l’absorption des triglycérides, des acides gras, desacides biliaires, de la progestérone, de l’éthinylestradiol, ou desvitamines liposolubles A et D.

Simvastatine

Après absorption orale, la simvastatine, lactone inactive, est hydrolyséedans le foie en forme bêta-hydroxyacide active, douée d’une puissanteactivité inhibitrice de l’HMG-CoA réductase (3 hydroxy-3 méthylglutarylCoA réductase). Cette enzyme catalyse la transformation de l’HMG-CoA enmévalonate, étape précoce et limitante de la biosynthèse ducholestérol.

La simvastatine abaisse les concentrations du LDL-cholestérol qu’ellessoient normales ou élevées. Les LDL sont formées à partir de protéines detrès faible densité (VLDL) et sont catabolisées principalement par lerécepteur LDL de haute affinité. Le mécanisme d’action par lequel lasimvastatine fait baisser les LDL peut impliquer à la fois une réduction desconcentrations de cholestérol VLDL (VLDL-cholestérol) et une induction desrécepteurs LDL, ce qui provoque une diminution de la production duLDL-cholestérol et une augmentation de son catabolisme. L’apolipoprotéine Bdiminue également de façon considérable lors d’un traitement par lasimvastatine.

En outre, la simvastatine augmente modérément le HDL-cholestérol etréduit les TG plasmatiques. Il en résulte une diminution des rapportscholestérol total/HDL-cholestérol et LDL-cholestérol/HDL-cholestérol.

Des études cliniques contrôlées ont montré que chez des patients ayantune hypercholesté­rolémie, ézétimibe/sim­vastatine diminuesignifi­cativement le cholestérol total, le LDL-cholestérol, lesapolipoprotéines B, les triglycérides et le non-HDL-cholestérol et augmentele HDL-cholestérol.

Prévention des événements cardiovasculaires

Ezétimibesimvas­tatine a démontré sa capacité à réduire le risqued'événements cardiovasculaires chez les patients présentant une maladiecoronaire avec un antécédent de SCA.

IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes : Vytorin Efficacy InternationalTrial) était une étude multicentrique, randomisée, en double-insu, menéeversus comparateur actif chez 18 144 patients recrutés dans les 10 jourssuivant une admission à l’hôpital pour syndrome coronarien aigu (SCA ;infarctus du myocarde aigu [IDM] ou angor instable). A l’inclusion, lespatients avaient un taux de LDL-C soit < 125 mg/dL (< 3,2 mmol/L)s’ils n’avaient pas de traitement hypolipidémiant, soit < 100 mg/dL(< 2,6 mmol/L) s’ils prenaient un traitement hypolipidémiant. Tous lespatients ont été randomisés selon un ratio 1 : 1 pour recevoir soitézetimibe/sim­vastatine 10 mg/40 mg (n = 9 067) soit simvastatine 40 mg (n= 9 077) et ont été suivis pendant une période médiane de 6,0 ans.

Les patients avaient un âge moyen de 63,6 ans ; 76 % étaient des hommes,84 % étaient d’origine caucasienne et 27 % étaient diabétiques. La valeurmoyenne du LDL-C au moment de l’événement qualifiant l’entrée dansl’étude était de 80 mg/dL (2,1 mmol/L) pour ceux déjà sous traitementhypo­lipidémiant (n = 6 390) et de 101 mg/dL (2,6 mmol/L) pour ceux sanstraitement hypolipidémiant antérieur (n = 11 594). Avant l’hospitalisa­tionpour le SCA qualifiant l’inclusion dans l’étude, 34 % des patientsétaient sous traitement par statine. Après un an, le LDL-C moyen des patientstoujours sous traitement était de 53,2 mg/dL (1,4 mmol/L) dans le groupeINEGY et de 69,9 mg/dL (1,8 mmol/L) dans le groupe simvastatine enmonothérapie. Les valeurs lipidiques ont été principalement obtenues chez lespatients poursuivant le traitement de l'étude.

Le critère d'évaluation principal était un critère composite comprenantle décès d’origine cardiovasculaire, l’événement coronarien majeur(défini comme infarctus du myocarde non fatal, angor instable documenténéces­sitant une hospitalisation, ou intervention de revascularisation coronaireinter­venant au moins 30 jours après la randomisation des groupes detraitement) et l’AVC non fatal. L’étude a démontré que le traitement parézétimibe/sim­vastatine apporte un bénéfice supplémentaire en réduisantle critère composite principal comprenant le décès d’originecardi­ovasculaire, l’événement coronarien majeur et l’AVC non fatal,comparé au traitement par simvastatine seule (réduction du risque relatif de6,4 %, p = 0,016). Le critère d’évaluation principal est survenu chez2 572 des 9 067 patients (taux de survie à 7 ans selon Kaplan-Meier [KM]de 32,72 %) dans le groupe ézétimibe/sim­vastatine et chez 2 742 des9 07­7 patients (taux de survie à 7 ans selon l’analyse KM de 34,67 %)dans le groupe simvastatine seule (voir Figure 1 et Tableau 1). La mortalitétotale est restée inchangée dans ce groupe à haut risque (voirTableau 1).

Un bénéfice global a été observé pour tous les AVC ; cependant il y a euune petite augmentation non-significative d’AVC hémorragique dans le groupeézétimi­be/simvastati­ne en comparaison avec le groupe statine seule (voirTableau 1). Le risque d’AVC hémorragique lorsqu’ézétimibe estco-administré avec des statines plus puissantes n’a pas été évalué dansdes études à long-terme.

L’effet du traitement d’ézétimibe/sim­vastatine était généralementco­hérent sur l’ensemble des résultats recueillis dans de nombreuxsous-groupes, incluant sexe, âge, origine ethnique, antécédent de diabète,taux de lipides à l’inclusion, traitement antérieur par statine,antécédent d’AVC, et hypertension.

Table 1

Evénements cardiovasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous lespatients randomisés d’IMPROVE-IT

a 6% ont reçu une augmentation de la dose à 10 mg/80 mgd’ézétimibe/sim­vastatine

b 27% ont reçu une augmentation de la dose à 80 mg de simvastatine

c Taux de survie à 7 ans de Kaplan-Meier

d Inclut un AVC ischémique ou un AVC de type indéterminé

Hypercholesté­rolémie primaire

Dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo, d’une duréede 8 semaines, 240 patients ayant une hypercholesté­rolémie déjà traitéspar la simvastatine en monothérapie, mais n’atteignant pas l’objectif deLDL-C du NCEP (National Cholesterol Education Program) (soit 2,6 à 4,1 mmol/l[100 à 160 mg/dl], selon les caractéristiques initiales), ont étérandomisés pour recevoir soit 10 mg d’ézétimibe, soit un placebo, enassociation avec le traitement par la simvastatine en cours.

Chez les patients traités par simvastatine et n’ayant pas atteintl’objectif de LDL-C lors du bilan initial (~80 %), l’objectif duLDL-cholestérol a été atteint en fin d’étude par 76 % des patientsrandomisés traités par ézétimibe en association avec simvastatine contre21,5 % des patients sous placebo avec simvastatine.

En association au traitement par la simvastatine, la diminutioncorres­pondante du LDL-cholestérol était également significative entrel’ézétimibe et le placebo (27 % et 3 %, respectivement), de plus, enassociation avec la simvastatine, l’ézétimibe a significativement diminuéle cholestérol total, les Apo-B et les triglycérides par rapport auplacebo.

Dans une étude multicentrique, en double aveugle, d’une durée de24 semaines, 214 patients diabétiques de type 2 traités par desthiazolidi­nediones (rosiglitazone ou pioglitazone) depuis au moins 3 mois etpar la simvastatine 20 mg depuis au moins 6 semaines avec une moyenne deLDL-cholestérol de 2,4 mmol/l (93 mg/dl), ont été randomisés pour recevoirsoit la simvastatine 40 mg ou les substances actives associées équivalentesà ézétimibe/sim­vastatine 10 mg/20 mg. Ezetimibe/sim­vastatine 10 mg/20mg a été significativement plus efficace que le doublement de la dose desimvastatine à 40 mg en réduisant davantage le LDL-C (-21 % et 0 %,respective­ment), le cholestérol total (-14 % et –1 %, respectivement), lesApo-B (-14 % et –2 %, respectivement), et le non HDL-cholestérol (-20 %et –2 %, respectivement), en plus de réductions observées avec lasimvastatine 20 mg. Les résultats pour le HDL-C et les TG entre les deuxgroupes de traitement n’ont pas été significativement différents. Lesrésultats n’ont pas été modifiés selon le type de traitement parthiazolidi­nediones.

L’efficacité des différentes posologies d’ézétimibe/sim­vastatine(10/10 à 10/80 mg/jour) a été démontrée dans une étude multicentrique, endouble-aveugle, versus placebo, de 12 semaines, qui a inclus toutes les dosesdisponibles d’ézétimibe/sim­vastatine et les doses équivalentes desimvastatine. La comparaison des patients ayant reçu toutes les dosesd’ézétimi­be/simvastati­ne par rapport à ceux ayant reçu toutes les dosesde simvastatine a montré qu’ézétimibe/sim­vastatine a diminué de façonsignificative le cholestérol total, le LDL-cholestérol, les TG (voir tableau2) ainsi que les Apo-B (-42 % et –29 %, respectivement), lenon-HDL-cholestérol (-49 % et –34 %, respectivement) et la protéineC-réactive (-33 % et –9 %, respectivement). Les effetsd’ézéti­mibe/simvasta­tine sur le HDL-cholestérol ont été similaires àceux observés avec la simvastatine. Une analyse complémentaire a montréqu’ézéti­mibe/simvasta­tine a augmenté de façon significative leHDL-cholestérol comparé au placebo.

Tableau 2

Réponse à l’ézétimibe/sim­vastatine chez des patients ayant uneHypercholes­térolémie primaire

(Moyenne des différencesa (en %) par rapport aux valeurs de base sanstraitementb)

a Pour les triglycérides, médiane des différences (en %) par rapport auxvaleurs de base

b Valeurs de base – sans traitement hypolipidémiant

c Ezétimibe/sim­vastatine en doses groupées (10/10–10/80) a réduit defaçon significative le C-total, LDL-C, et les triglycérides, en comparaisonavec la simvastatine, et augmenté de façon significative le HDL-C encomparaison avec le placebo.

Dans une étude réalisée suivant le même schéma, les résultats de tousles paramètres lipidiques ont été généralement cohérents. Dans une analysecombinée de ces deux études, la réponse lipidique à l’administrati­ond’ézétimibe/sim­vastatine a été similaire chez les patients ayant destaux de TG supérieurs ou inférieurs à 200 mg/dl.

Dans une étude clinique contrôlée, multicentrique, en double aveugle(ENHANCE), 720 patients ayant une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote ont été randomisés pour recevoir 10 mg d'ézétimibe enassociation à 80 mg de simvastatine (n = 357) ou 80 mg de simvastatine (n =363) pendant 2 ans. L'objectif principal de cette étude était d'évaluerl'effet de l'association ézétimibe/sim­vastatine sur l'épaisseurintima-média (EIM) de l'artère carotide par rapport à la simvastatine seule.L'impact de ce marqueur de substitution sur la morbi-mortalité cardiovasculairen'a pas encore été démontré.

La mesure par échographie en mode B de la modification de l'EIM moyenne des6 segments de l'artère carotide (critère principal), n'a pas mis en évidencede différence significative (p = 0,29) entre les 2 groupes de traitement. Avecl'association d'ézétimibe 10 mg et de simvastatine 80 mg ou avec lasimvastatine seule, l'épaisseur intima-média a augmenté respectivement de0,0111 mm et 0,0058 mm, pendant les 2 ans de la durée de l'étude (EIMinitiale moyenne = 0,68 mm et 0,69 mm, respectivement).

L'association d’ézétimibe 10 mg et de simvastatine 80 mg a abaissé leLDL-cholestérol, le cholestérol total, l'Apo-B et les triglycérides de façonsignifica­tivement plus importante que la simvastatine 80 mg. L'augmentation dupourcentage de l'HDL-cholestérol a été similaire entre les deux groupes detraitement. Les effets indésirables rapportés avec l'ézétimibe 10 mgassocié à la simvastatine 80 mg ont été cohérents avec son profil connu desécurité d'emploi.

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA contient de la simvastatine. Dans deux grandesétudes cliniques contrôlées versus placebo, 4S (Scandinavian SimvastatinSurvival Study), (20–40 mg, n = 4 444 patients) et HPS (Heart ProtectionStudy) (40 mg ; n = 20 536 patients), les effets du traitement par lasimvastatine ont été évalués chez des patients à risque élevéd’événements coronariens en raison d’une maladie coronaire existante,d’un diabète, d’une pathologie des vaisseaux périphériques,d’an­técédent d’accident vasculaire cérébral ou d’une autre maladiecérébro­vasculaire. La simvastatine a réduit le risque de mortalité totalepar réduction des décès coronariens. Elle a réduit le risque d’infarctusdu myocarde non fatal et d’accident vasculaire cérébral, et la nécessitéde recourir à des interventions de revascularisation coronarienne etnon-coronarienne.

L'étude SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions inCholesterol and Homocysteine) a évalué les effets d’un traitement parsimvastatine 80 mg comparé à un traitement par simvastatine 20 mg (suivimoyen de 6,7 ans) sur les événements vasculaires majeurs (incluant lesdécès d'origine coronaire, les infarctus du myocarde non fatals, lesprocédures de revascularisation coronaire, les accidents vasculairescé­rébraux fatals ou non fatals, les procédures de revascularisa­tionpériphéri­que) chez 12 064 patients ayant un antécédent d'infarctus dumyocarde.

Aucune différence significative n'a été observée sur l'incidence desévénements vasculaires majeurs entre les deux groupes de traitement ;simvastatine 20 mg (n = 1 553 ; 25,7 %) vs simvastatine 80 mg (n = 1 477 ;24,5 %) RR 0,94 % ; IC 95 % : 0,88 à 1,01. La différence absolueobservée sur le taux de LDL-C entre les deux groupes de traitement au cours del'étude était de 0,35 ± 0,01 mmol/L. Les profils de sécurité d'emploiétaient similaires entre les deux groupes de traitement, sauf pour l'incidencedes myopathies qui étaient d'environ 1,0 % pour les patients traités parsimvastatine 80 mg et de 0,02 % pour les patients traités par 20 mg desimvastatine. Environ la moitié de ces cas d'atteintes musculaires sont apparuspendant la première année de traitement. L'incidence des myopathies observéechaque année suivante a été environ de 0,1 %.

Dans une étude contrôlée, multicentrique, en double aveugle, 142 garçons(stade II et plus de l'échelle de Tanner) et 106 filles (1 an au moins aprèsl'apparition des premières règles) âgés de 10 à 17 ans (âge moyen de14,2 ans) ayant une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote (HFHe)avec des taux initiaux de LDL-cholestérol de 4,1 à 10,4 mmol/l ont étérandomisés pour recevoir de l'ézétimibe (10 mg) en association avec de lasimvastatine (10, 20 ou 40 mg) ou de la simvastatine seule (10, 20 ou 40 mg)pendant 6 semaines, puis de l'ézétimibe en association à 40 mg desimvastatine ou 40 mg de simvastatine seule pendant les 27 semaines suivantes.Cet essai s'est poursuivi en ouvert avec de l'ézétimibe associé à de lasimvastatine (10, 20 ou 40 mg) pendant 20 semaines.

A la semaine 6, l'ézétimibe en association à la simvastatine (toutesdoses confondues) a significativement réduit le cholestérol total (38 % vs26 %), le LDL-cholestérol (49 % vs 34 %), les Apo B (39 % vs 27 %), et lenon HDL-cholestérol (47 % vs 33 %) en comparaison à la simvastatine (toutesdoses) seule. Les résultats pour les deux groupes de traitement étaientsimilaires pour les triglycérides et le HDL-cholestérol (-17 % vs –12 % et+ 7 % vs + 6 %, respectivement). Les résultats de la semaine 33 étaientcohérents avec ceux de la semaine 6, et significativement plus de patients ontatteint l’objectif idéal du NCEP/AAP (National Cholesterol EducationProgram/A­merican Academy of Paediatrics) (<2,8 mmol/l [110 mg/dl] pour leLDL-cholestérol en comparaison à ceux recevant 40 mg de simvastatine (25 %).A la fin de la prolongation de l'essai en ouvert : semaine 53, les effets surles paramètres lipidiques ont été maintenus.

La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'ézétimibe co-administré àdes doses supérieures à 40 mg de simvastatine par jour n'ont pas étéétudiées chez des patients âgés de 10 à 17 ans. L'efficacité àlong-terme du traitement par l'ézétimibe chez des patients de moins de 17 anspour réduire la morbi-mortalité à l'âge adulte n'a pas été étudiée.

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avecl’association ézétimibe/sim­vastatine dans tous les sous-groupes de lapopulation pédiatrique concernant l’hypercholes­térolémie (voir rubrique4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Hypercholesté­rolémie familiale homozygote (HFHo)

Une étude randomisée, en double aveugle, d’une durée de 12 semaines, aété réalisée chez des patients présentant une hypercholesté­rolémiefamili­ale homozygote HFHo (diagnostic clinique et/ou génotypique). Lesrésultats ont été analysés à partir d’un sous-groupe de patients (n = 14)recevant 40 mg de simvastatine comme dose initiale. L’augmentation de la dosede simvastatine de 40 mg à 80 mg (n = 5) a entraîné une réduction duLDL-cholestérol de 13 % par rapport à la valeur initiale avec 40 mg desimvastatine. L’association d’ézétimibe et de simvastatine à doseséquivalentes à ézétimibe/sim­vastatine (10 mg/40 mg et 10 mg/80 mg,combinés, n = 9) a entraîné une réduction du LDL-cholestérol de 23 % parrapport à la valeur initiale avec 40 mg de simvastatine. Chez ces patients,l’as­sociation d’ézétimibe et de simvastatine à doses équivalentes àézétimibe/sim­vastatine (10 mg/80 mg, n = 5), a entraîné une réduction duLDL-cholestérol de 29 % par rapport à la valeur initiale avec la simvastatine40 mg.

Prévention des événements vasculaires majeurs dans l’insuffisance­rénale chronique (IRC)

L'étude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) était une étudemulticen­trique, randomisée, en double aveugle versus placebo réalisée chez9 438 patients insuffisants rénaux chroniques, un tiers d'entre eux étaientdialysés à l'inclusion. Un total de 4 650 patients ont été mis sousézétimibe/sim­vastatine 10 mg/20 mg, et 4 620 sous placebo et ont étésuivis pendant 4,9 années (médiane). Les patients avaient un âge moyen de62 ans, 63 % étaient des hommes, 72 % de type caucasien, 23 % étaientdiabétiques, et pour ceux qui n'étaient pas dialysés, le débit moyen defiltration glomérulaire estimé (DFGe) était 26,5 ml/min/1­,73 m2.

Il n'y avait pas de critère d'inclusion sur les lipides.

Le taux moyen initial de LDL-cholestérol était de 108 mg/dl. Après un an,en incluant les patients ne prenant plus de médicament dans l'étude, leLDL-cholestérol était réduit par rapport au placebo de 26 % dans le groupesimvastatine seule et de 38 % dans le groupe ézétimibe/sim­vastatine10 mg/20 mg.

Le critère principal du protocole SHARP était une analyse en intention detraiter des événements vasculaires majeurs (tels que infarctus du myocarde nonfatal, décès d'origine cardiaque, accident vasculaire cérébral ou touteintervention de revascularisation), uniquement chez les patients randomisésdans le groupe ézétimibe/sim­vastatine (n = 4 193) ou le groupe placebo (n =4 191). Les analyses secondaires incluaient le même critère composite pour lapopulation entière (à l'inclusion ou à un an) randomisée dans le groupeézétimi­be/simvastati­ne (n = 4650) ou le groupe placebo (n = 4620), ainsi queles composants de ces critères.

L'analyse du critère principal montrait qu'ézétimibe/sim­vastatinerédu­isait significativement le risque d'événements vasculaires majeurs(749 pa­tients avec des événements dans le groupe placebo contre 639 dans legroupe ézétimibe/sim­vastatine) avec une réduction du risque relatif de16 % (p = 0,001).

Cependant, le schéma de cette étude n'a pas permis de déterminer lacontribution spécifique de l'ézétimibe pour réduire significativement lerisque d'accidents vasculaires majeurs chez les patients ayant une insuffisancerénale chronique.

Les composants individuels des événements vasculaires majeurs chez lespatients randomisés sont présentés dans le tableau3. Ezétimibe/sim­vastatine a significativement réduit le risque d'accidentvas­culaire cérébral et de revascularisation, avec des différences numériquesnon significatives en faveur d'Ezétimibe/sim­vastatine pour les infarctus dumyocarde non fatals et les décès d'origine cardiaque.

Tableau 3

Evénements vasculaires majeurs, par groupes de traitement, chez tous lespatients inclus dans SHARPa

a Analyse en intention de traiter sur la totalité des patients randomisésau début de l'étude SHARP ou à 1 an, dans le groupeézétimi­be/simvastati­ne ou le groupe placebo

b Evénements athérosclérotiques majeurs tels qu’infarctus du myocardenon fatals, décès d'origine coronaire, accident vasculaire non hémorragique,toute revascularisation

La réduction absolue du LDL-cholestérol atteinte avecézétimibe/sim­vastatine, était inférieure chez les patients dialysés etceux ayant un taux de LDL-cholestérol plus bas (< 2,5 mmol/l), àl'inclusion, que chez les autres patients, et les réductions de risquecorrespondant dans ces deux groupes étaient atténuées.

Sténose aortique

L'étude SEAS (Simvastatine et Ezétimibe dans le traitement de la SténoseAortique) était une étude multicentrique, en double aveugle, versus placebo,d'une durée de 4,4 ans (médiane), réalisée chez 1 873 patients avec unesténose aortique asymptomatique documentée par mesure écho-doppler du pic devélocité du flux aortique situé dans l'intervalle 2,5 – 4,0 m/s. Seulsont été inclus dans l'étude les patients ne nécessitant pas un traitementpar une statine pour réduire le risque cardiovasculaire lié àl'athérosclérose. Les patients ont été randomisés (ratio 1:1) pour recevoirun placebo ou l'ézétimibe 10 mg associé à la simvastatine 40 mgpar jour.

Le critère principal était un composite d'événements cardiovascula­iresmajeurs associant le décès d'origine cardiovasculaire, le remplacementchi­rurgical de la valve aortique, l'insuffisance cardiaque congestive (ICC)consécutive à l'évolution de la sténose aortique, l'infarctus du myocardenon fatal, le pontage coronarien (CABG), l'intervention coronarienne percutanée(ICP), l'hospitalisation pour angor instable et l'AVC non hémorragique. Lescritères secondaires principaux étaient des composites de sous-groupes ducritère principal.

L'ézétimibe/sim­vastatine 10 mg/40 mg n'a pas réduit de façonsignificative le risque d'événements cardiovasculaires majeurs, en comparaisonau placebo.

Les événements du critère principal ont été observés chez 333 patients(35,3 %) dans le groupe ézétimibe/sim­vastatine et chez 355 patients(38,2 %) dans le groupe placebo (risque relatif dans le groupeézétimi­be/simvastati­ne : 0,96 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,83 à1,12 ; p = 0,59). La valve aortique a été remplacée chez 267 patients(28,3 %) dans le groupe ézétimibe/sim­vastatine et chez 278 patients(29,9 %) dans le groupe placebo (risque relatif : 1,00 ; IC 95 % : 0,84 à1,18 ; p = 0,97). Moins de patients ont eu des événements cardiovascula­iresischémiqu­es dans le groupe ézétimibe/sim­vastatine (n = 148) que dans legroupe placebo (n = 187) (risque relatif : 0,78 ; IC 95 % : 0,63 à 0,97 ; p =0,02), principalement en raison du nombre plus faible de patients ayantbénéficié d'un pontage coronarien.

La survenue de cancer était plus fréquente dans le groupeézétimi­be/simvastati­ne (105 versus 70, p = 0,01). La signification cliniquede cette observation est incertaine, d'autant que dans l'étude SHARP plusimportante en termes de patients, le nombre de cancers (438 dans le groupeézétimi­be/simvastati­ne contre 439 pour le groupe placebo) n'était pasdifférent. De plus, dans l'étude IMPROVE-IT, le nombre total de patients avectoute nouvelle apparition de tumeur maligne (853 dans le groupeézétimi­be/simvastati­ne versus 863 dans le groupe simvastatine) n’étaitpas significativement différent et, par conséquent, les résultats del’étude SEAS n’ont pu être confirmés par ceux des études SHARP ouIMPROVE-IT.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Aucune interaction cliniquement significative n’a été observée lorsquel’ézétimibe a été associé à la simvastatine

Ezétimibe/sim­vastatine

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE KRKA est bioéquivalent à l’associationé­zétimibe et simvastatine.

Ezétimibe

Après administration orale, l’ézétimibe est rapidement absorbé et subitune importante glucuroconjugaison conduisant à la formation d’un composéglycuronide phénolique pharmacologiquement actif (ézétimibe-glycuronide). Lesconcentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 à2 heures pour l’ézétimibe-glycuronide et en 4 à 12 heures pourl’ézétimibe. La biodisponibilité absolue de l’ézétimibe ne peut êtredéterminée car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueuxadaptés aux injections.

L’administration concomitante d’aliments (repas riches en graisses ourepas sans graisses) n’a pas d’effet sur la biodisponibilité orale del’ézétimibe administré sous forme de comprimés d’ézétimibe 10 mg.

Simvastatine

La disponibilité du métabolite bêta-hydroxyacide au niveau de lacirculation systémique s’est avérée être inférieure à 5 % de la doseingérée, en raison d’une très importante captation hépatique lors dupremier passage après administration d’une dose orale. Les principauxméta­bolites de la simvastatine présents dans le plasma humain sont lebêta-hydroxyacide et quatre autres métabolites actifs.

L’administration de simvastatine immédiatement avant le repas ne modifiepas le profil plasmatique des inhibiteurs actifs et totaux, par comparaison avecla prise à jeun.

Ezétimibe

La liaison aux protéines plasmatiques humaines est de 99,7 % pourl’ézétimibe et de 88 à 92 % pour l’ézétimibe-glycuronide.

Simvastatine

La liaison aux protéines plasmatiques de la simvastatine et dubêta-hydroxyacide est de 95 %.

Les données pharmacocinétiques d’une dose unique et de doses multiples desimvastatine ont montré l’absence d’accumulation du médicament aprèsadministra­tions répétées. Dans toutes les études pharmacocinéti­quesci-dessus, la concentration plasmatique maximale des inhibiteurs est atteinteenviron 1,3 à 2,4 heures après la prise de simvastatine.

Ezétimibe

L’ézétimibe est principalement métabolisé dans l’intestin grêle etle foie par glucuroconjugaison (réaction de phase II), suivie d’uneexcrétion biliaire. Un métabolisme oxydatif minimal (réaction de phase I) aété observé dans toutes les espèces évaluées. L’ézétimibe etl’ézétimibe-glycuronide sont les principaux produits dérivés détectésdans le plasma, représentant respectivement environ 10 à 20 % et 80 à90 % du produit total dans le plasma. L’ézétimibe etl’ézétimibe-glycuronide sont tous deux éliminés lentement du plasma ; ilexiste un recyclage entérohépatique significatif. La demi-vie del’ézétimibe et de l’ézétimibe-glycuronide est d’environ22 heures.

Simvastatine

La simvastatine est une lactone inactive, facilement hydrolysée in vivo enun métabolite b-hydroxyacide, puissant inhibiteur de l’HMG-CoA réductase.L’hy­drolyse a lieu principalement dans le foie ; son hydrolyse au niveau duplasma humain s’effectue très lentement.

Chez l’Homme, la simvastatine est bien absorbée et subit une trèsimportante captation hépatique lors du premier passage. La captation par lefoie dépend du flux sanguin hépatique. Le foie est le principal sited’action de la forme active, avec élimination du produit dans la bile. Parconséquent, la disponibilité systémique du principe actif dans la circulationest faible.

Après injection intraveineuse du métabolite bêta-hydroxyacide, sa demi-viea été en moyenne de 1,9 heure.

Ezétimibe

Chez l’Homme, après administration orale de 14C-ézétimibe (20 mg),l’ézétimibe total représente environ 93 % de la radioactivité totale duplasma. Environ 78 % de la radioactivité est retrouvée dans les selles et11 % dans les urines sur une période de recueil de 10 jours. Après48 heures, aucune radioactivité n’était détectable dans le plasma.

Simvastatine

La simvastatine acide est activement absorbée dans les hépatocytes via laprotéine de transport OATP1B1.

Après une dose orale de simvastatine radioactive chez l’Homme, 13 % de laradioactivité sont éliminés dans les urines et 60 % dans les selles dans les96 heures. La quantité retrouvée dans les selles représente les équivalentsdu médicament absorbé excrétés par la bile ainsi que le médicament nonabsorbé. Après injection intraveineuse du métabolite bêta-hydroxyacide,seuls 0,3 % en moyenne de la dose IV ont été éliminés dans les urines sousforme d’inhibiteurs.

Populations particulières

Population pédiatrique

L’absorption et le métabolisme de l’ézétimibe sont similaires chezl’enfant et l’adolescent (10 à 18 ans) et chez l’adulte. D’après lesdonnées sur l’ézétimibe total, il n’y a pas de différencephar­macocinétique entre l’adolescent et l’adulte. Aucune donnéepharmaco­cinétique chez l’enfant de moins de 10 ans n’est disponible.L’ex­périence clinique concernant les enfants et adolescents (âgés de 9 à17 ans) est limitée aux patients avec HFHo ou sitostérolémie (voirrubrique 4.2).

Sujet âgé

Les concentrations plasmatiques d’ézétimibe total sont environ 2 foisplus élevées chez le sujet âgé (> 65 ans) que chez le sujet jeune(18 à 45 ans). La diminution du LDL-cholestérol et la sécurité d’emploisont comparables chez les sujets âgés et les sujets jeunes traités parl’ézétimibe (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Après administration d’une dose unique de 10 mg d’ézétimibe, l’ASCmoyenne de l’ézétimibe total augmente d’environ 1,7 fois chez lespatients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pughde 5 ou 6), par rapport aux sujets sains. Une étude de doses répétées(10 mg par jour) d’une durée de 14 jours réalisée chez des patientsprésentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à9), montre que l’ASC moyenne de l’ézétimibe total augmente d’environ4 fois au Jour 1 et au Jour 14, par rapport aux volontaires sains. Aucunajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique légère. Chez les patients présentant une insuffisancehé­patique modérée ou sévère (score de Child-Pugh > 9), compte-tenu deseffets inconnus d’une exposition accrue, l’ézétimibe n’est pasrecommandé (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance rénale

Ezétimibe

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (n = 8,clairance moyenne de la créatinine £ 30 ml/min), l’administration d’unedose unique de 10 mg d’ézétimibe entraîne une augmentation d’environ1,5 fois de l’ASC de l’ézétimibe total par rapport aux volontaires sains(n = 9) (voir rubrique 4.2).

Dans cette étude, chez un patient transplanté rénal recevant de nombreuxmédicaments dont la ciclosporine, l’exposition à l’ézétimibe totalétait 12 fois supérieure.

Simvastatine

Dans une étude, chez des patients présentant une insuffisance rénalesévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), les concentration­splasmatiques des inhibiteurs totaux après une dose unique d’un inhibiteur del’HMG-CoA réductase apparenté ont été environ deux fois plus élevées quecelles chez des volontaires sains.

Sexe

Les concentrations plasmatiques de l’ézétimibe total sont légèrementplus élevées (approximativement 20 %) chez la femme que chez l’homme. Ladiminution du LDL-cholestérol et la sécurité d’emploi sont comparables chezl’homme et la femme traités par ézétimibe.

Polymorphisme SLCO1B1

Les porteurs de l'allèle c.521T>C du gène SLCO1B1 présentent uneactivité OATP1B1 réduite. L'exposition moyenne (ASC) au principal métaboliteactif, la simvastatine acide, est de 120 % chez les porteurs hétérozygotes del'allèle C (CT) et de 221 % chez les porteurs homozygotes (CC) par rapport àcelle des patients présentant le génotype le plus courant (TT). L'allèle Cest présent chez 18 % de la population européenne. Chez les patientsprésentant un polymorphisme SLCO1B1, il existe un risque d'exposition accrue àla simvastatine acide, pouvant entraîner une augmentation du risque derhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Ezétimibe/sim­vastatine

Dans les études d’association de l’ézétimibe avec la simvastatine, leseffets toxiques rapportés sont essentiellement ceux typiquement observés avecles statines. Certains effets sont cependant plus importants que ceux observéssous statine seule ; ceci pouvant être attribué aux interactionsphar­macocinétiques et/ou pharmacodynamiques observées après administration del’association. Aucune interaction de ce type n’a été observée dans lesétudes cliniques. Chez le rat, des cas de myopathies ont été observésuniquement après exposition à des doses plusieurs fois supérieures à la dosethérapeutique chez l’Homme (environ 20 fois l’ASC de la simvastatine et1 800 fois l’ASC du métabolite actif). Il n’y a aucune évidence quel’association d’ézétimibe affecte l’effet myotoxique potentiel de lasimvastatine se­ule.

Chez des chiens qui ont reçu de l’ézétimibe et des statines enassociation, quelques effets hépatiques ont été observés après une faibleexposition (moins de 1 fois l’ASC chez l’homme). Une augmentation marquéedes enzymes hépatiques (ALAT, ASAT) a pu être observée en l’absence denécrose tissulaire. Des constatations histopathologiques au niveau hépatique(hyper­plasie des canaux biliaires, accumulation de pigments, infiltration pardes cellules mononucléaires et petits hépatocytes) ont été faites chez deschiens qui ont reçu à la fois de l’ézétimibe et de la simvastatine. Cesmodifications ne sont pas majorées avec la durée de traitement, cecijusqu’à 14 mois. Après l’arrêt du traitement, les examens hépatiquessont redevenus normaux. Ces constatations sont en accord avec celles décritespour les inhibiteurs de l’HMG-CoA ou attribués aux taux de cholestérolex­trêmement bas obtenus chez ces chiens affectés.

L’administration concomitante d’ézétimibe et de simvastatine n’a pasd’effet tératogène chez le rat. Chez la lapine gravide, quelquesdéfor­mations squelettiques (fusion des vertèbres caudales, réduction dunombre des vertèbres caudales) ont été observées.

Une série de tests in vivo et in vitro n’a pas mis en évidence d’effetgénotoxique de l’ézétimibe administré seul ou en association avec lasimvastatine.

Ezétimibe

Les études de toxicité chronique réalisées chez l’animal n’ont pasmontré d’organes cibles. Chez le chien traité pendant quatre semaines parézétimibe (> 0,03 mg/kg/jour), la concentration de cholestérol dans labile vésiculaire a été multipliée par un facteur de 2,5 à 3,5. Enrevanche, une étude d’un an réalisée chez le chien recevant des dosesallant jusqu’à 300 mg/kg/jour n’a pas montré d’augmentation del’incidence de lithiase biliaire ni d’autre effet hépatobiliaire. Lasignification de ces données chez l’homme n’est pas connue. Un risquelithogène chez des patients traités par ézétimibe ne peut être exclu.

Les tests de cancérogénèse à long terme de l’ézétimibe ont éténégatifs.

L’ézétimibe n’a pas d’effet sur la fertilité du rat mâle ou femelleni d’effet tératogène chez le rat et le lapin, ni sur le développementpré- ou post-natal. L’ézétimibe franchit la barrière placentaire chez larate et la lapine gravides recevant des doses répétées de1 000 mg/kg/jour.

Simvastatine

Sur la base des études animales classiques de pharmacodynamie, de toxicitéà doses répétées, de génotoxicité, de carcinogenèse, le patientn’encourt aucun autre risque que ceux liés au mécanisme pharmacologique. Auxdoses maximales tolérées, chez la rate et la lapine, la simvastatine n’aentraîné aucune malformation fœtale, et n’a eu aucun effet sur lafertilité, les fonctions reproductrices ou le développement néonatal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique,stéarate de magnésium, hypromellose 2910, oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation concernant la température.

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière et del’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boite de 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 ou 100 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

Boite de 14 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 56 × 1, 60 × 1, 90 × 1,98 × 1 ou 100 × 1 comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

KRKA, D.D., NOVO MESTO

ŠMARJEŠKA CESTA 6

8501 NOVO MESTO

SLOVENIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 599 2 7 : Comprimé sous plaquette(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium), boîte de 30.

· 34009 301 599 3 4 : Comprimé sous plaquette prédécoupée unitaire(OPA/A­luminium/ PVC/Aluminium), boîte de 30.

· 34009 301 662 8 4 : Comprimé sous plaquette(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium), boîte de 90.

· 34009 301 662 9 1 : Comprimé sous plaquette prédécoupée unitaire(OPA/A­luminium/PVC/ Aluminium), boîte de 90.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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