EZETIMIBE/SIMVASTATINE MYLAN 10 mg/20 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE MYLAN 10 mg/20 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 10 mg d’ézétimibe et 20 mg desimvastatine.

Excipients à effet notoire : chaque comprimé contient 147,71 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé blanc à blanc crème, ovale, biconvexe d’environ 11 mm de longet 6,5 mm de large, gravé « M » sur une face et « ES2 » surl’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Prévention des événements cardiovasculaires

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE MYLAN est indiqué pour réduire le risqued’événements cardiovasculaires (voir rubrique 5.1) chez les patientsprésentant une maladie coronaire avec un antécédent de syndrome coronarienaigu (SCA), précédemment traités ou non par une statine.

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE MYLAN est indiqué comme traitement adjuvant aurégime chez les patients ayant une hypercholesté­rolémie primaire (familialehété­rozygote et non familiale) ou une dyslipidémie mixte lorsquel’utili­sation d’une association est appropriée :

· patients non contrôlés de façon appropriée par une statine seule,

· patients recevant déjà une statine et de l’ézétimibe.

EZETIMIBE /SIMVASTATINE MYLAN est indiqué comme traitement adjuvant aurégime chez les patients ayant une HFHo. Ces patients peuvent recevoirégalement des traitements adjuvants (exemple: aphérèse des LDL).

4.2. Posologie et mode d'administration

Hypercholesté­rolémie

Pendant toute la durée du traitement par EZETIMIBE/SIM­VASTATINE MYLAN, lepatient devra suivre un régime hypolipidémiant adapté.

La posologie d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE MYLAN est de 10 mg/10 mg par jourà 10 mg/80 mg par jour administrés le soir. Tous les dosages peuvent ne pasêtre commercialisés dans tous les Etats membres. La posologie usuelle est de10 mg/20 mg ou 10/40 mg une fois par jour le soir. La posologie de 10/80 mg parjour est uniquement recommandée chez les patients présentant unehypercholes­térolémie sévère, un risque élevé de complicationscar­diovasculaires et n'ayant pas atteint l’objectif thérapeutique avec uneposologie plus faible et lorsque le bénéfice clinique attendu est supérieurau risque potentiel (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Le taux de LDL-cholestérol, les facteurs de risque de maladie coronaire, etla réponse au traitement hypocholestéro­lémiant habituel du patient doiventêtre pris en compte en début de traitement ou lors de l’ajustement de laposologie.

La posologie d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE MYLAN doit être individualisée ettenir compte de l’efficacité connue des différents dosagesd’EZETI­MIBE/SIMVASTA­TINE MYLAN (voir rubrique 5.1 Tableau 2) ainsi que dela réponse au traitement hypolipémiant en cours.

Les ajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectués àintervalles d’au moins 4 semaines. EZETIMIBE/SIM­VASTATINE MYLAN peut êtrepris pendant ou en dehors des repas. Les comprimés ne sont pas sécables et nedoivent pas être coupés.

Dans l’étude évaluant la réduction du risque d’événementscar­diovasculaires (IMPROVE-IT), la dose initiale a été de 10 mg/40 mg parjour le soir. La dose 10 mg/80 mg est recommandée uniquement lorsque lesbénéfices escomptés dépassent les risques potentiels.

Hypercholesté­rolémie familiale homozygote

La posologie initiale recommandée d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE MYLAN chezles patients ayant une hypercholesté­rolémie familiale homozygote est de10 mg/40 mg par jour administrés le soir. La dose de 10 mg/80 mg n'estrecommandée que si les bénéfices attendus dépassent les risques potentiels(voir ci-dessous, rubriques 4.3 et 4.4).

Chez ces patients, EZETIMIBE /SIMVASTATINE MYLAN peut être utilisé commetraitement adjuvant d’un autre traitement hypocholestéro­lémiant (exemple :aphérèse des LDL) ou quand ces traitements ne sont pas disponibles.

Chez les patients prenant également du lomitapide avecl’ézétimi­be/simvastati­ne, la posologie ne doit pas dépasser 10 mg/40 mgpar jour (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5).

Administration en association avec d’autres médicaments

L’administration d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE MYLAN se fera soit ≥2 heures avant ou ≥ 4 heures après l’administration d’une résineéchangeuse d’ions.

En association avec de l’amiodarone, de l’amlodipine, du vérapamil, dudiltiazem ou des médicaments contenant de l'elbasvir ou du grazoprévir, laposologie d’EZÉTIMIBE/SIM­VASTATINE MYLAN ne devra pas dépasser 10/20 mgpar jour (voir rubriques 4.4 et 4.5).

En association avec de la niacine à doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour),la posologie d’EZETIMIBE/ SIMVASTATINE MYLAN ne devra pas dépasser 10 mg/20mg par jour (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Sujet âgé

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez le sujet âgé (voirrubrique 5.2).

Population pédiatrique

Le traitement doit être initié sous la surveillance d'un spécialiste.

Adolescents ≥ 10 ans (garçons pubères de stade II et plus de l'échellede Tanner ; jeunes filles pubères depuis au moins 1 an) : l'expériencecli­nique chez les enfants et les adolescents (âgés de 10 à 17 ans) estlimitée. La dose initiale recommandée est 10 mg/10 mg une fois par jour lesoir. La posologie recommandée est de 10 mg/10 mg jusqu'à la dose maximale de10 mg/40 mg par jour (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Enfants < 10 ans : EZETIMIBE /SIMVASTATINE MYLAN n'est pas recommandéchez l'enfant de moins de 10 ans, du fait d’un manque de données sur latolérance et l'efficacité (voir rubrique 5.2). L'expérience chez les enfantsprépubères est limitée.

Utilisation chez l’insuffisant hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients ayant uneinsuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh 5 à 6). Le traitementpar EZETIMIBE /SIMVASTATINE MYLAN n’est pas recommandé chez les patientsayant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh 7 à 9) ousévère (score de Child-Pugh > 9) (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Utilisation chez l’insuffisant rénal

Aucune modification posologique n'est nécessaire chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire estimé ≥60 ml/min/1,73 m2). Chez les patients insuffisants rénaux chroniques ayant undébit de filtration glomérulaire estimé < 60 ml/min/1,73 m2, la doserecommandée d'EZETIMIBE/SIM­VASTATINE MYLAN est de 10 mg/20 mg, une fois parjour le soir (voir rubriques 4.4, 5.1 et 5.2). Les posologies supérieuresdevront être instaurées avec précaution.

Voie orale.

EZETIMIBE /SIMVASTATINE MYLAN peut être pris le soir, en une seule prise,pendant ou en dehors des repas. Le comprimé ne doit pas être cassé.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).

· Affection hépatique évolutive ou élévation prolongée inexpliquée destransaminases sériques.

· Administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4(entrainant une augmentation de 5 fois ou plus de l’ASC) (par exemple,itraco­nazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, érythromycine,cla­rithromycine, télithromycine, inhibiteurs de protéase du VIH (tel quenelfinavir) bocéprévir, télaprévir et néfazodone et les médicamentscon­tenant du cobicistat) (voir rubriques 4.4 et 4.5).

· Administration concomitante de gemfibrozil, de ciclosporine ou de danazol(voir rubriques 4.4 et 4.5).

· Chez les patients présentant une hypercholesté­rolémie familialehomozygote (HFHo), l’administration concomitante de lomitapide à des doses> à 10 mg/40 mg d’ézétimibe /simvastatine (voir rubriques 4.2,4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Depuis la mise sur le marché de l’ézétimibe, des cas d’atteintemus­culaire et de rhabdomyolyse ont été rapportés. La plupart des patients quiont présenté une rhabdomyolyse prenaient également une statine enassociation. Cependant, des cas de rhabdomyolyse ont été très rarementrapportés avec l’ézétimibe en monothérapie, ou lorsque l’ézétimibeétait associé à d’autres agents connus comme étant liés à un risqueaccru de rhabdomyolyse.

EZETIMIBE /SIMVASTATINE MYLAN contient de la simvastatine. La simvastatine,comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, entraîne parfois desatteintes musculaires se traduisant par une douleur musculaire, une sensibilitédou­loureuse ou une faiblesse musculaire avec créatine phosphokinase (CPK)supérieure à 10 fois la limite supérieure de la normale (LSN). L’atteintemus­culaire se traduit parfois par une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisancerénale aiguë secondaire à la myoglobinurie. De très rares décès sontsurvenus. Le risque d’atteinte musculaire est majoré par une augmentationplas­matique de l’activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase (par exempledes taux plasmatiques élevés de simvastatine et de simvastatine acide),pouvant être dû en partie à des médicaments qui interagissent avec lemétabolisme de la simvastatine et/ou les transporteurs (voirrubrique 4.5).

Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, le risqued’atteinte musculaire/rhab­domyolyse dépend de la dose de simvastatine. Dansune base de données d’essais cliniques, 41 413 patients ont été traitéspar la simvastatine. 24 747 patients (soit environ 60 %) ont participé àdes études avec un suivi moyen d'au moins 4 ans (médiane). L’incidence desatteintes musculaires a été d’environ 0,03 % avec 20 mg/jour, de 0,08 %avec 40 mg/jour et de 0,61 % avec 80 mg/jour. Durant ces essais, les patientsont été soigneusement surveillés et certains médicaments pouvant donner desinteractions n’ont pas été autorisés.

Dans une étude clinique, réalisée chez des patients ayant un antécédentd'in­farctus du myocarde, traités par 80 mg/jour de simvastatine (suivi moyende 6,7 ans), l'incidence des atteintes musculaires a été d'environ 1,0 %chez les patients recevant 80 mg/jour de simvastatine par rapport à 0,02 %chez les patients recevant 20 mg/jour de simvastatine. Environ la moitié deces atteintes musculaires ont été observées pendant la première année detraitement. L'incidence d'atteinte musculaire observée chaque année suivante aété environ de 0,1 % (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Le risque d'atteinte musculaire est accru chez les patients traités parézétimibe/sim­vastatine 10 mg/80 mg, comparé à ceux traités par d'autresstatines et dont l'efficacité hypolipémiante sur le cholestérol LDL estsimilaire. Par conséquent, la dose d'ézétimibe/sim­vastatine 10 mg/80 mg nedoit être utilisée que chez les patients ayant une hypercholesté­rolémiesévère et à haut risque de complications cardiovasculaires et qui n'ont pasatteint les résultats espérés à des doses moins élevées et pour lesquelsle bénéfice escompté dépasse le risque potentiel.

Les patients sous ézétimibe/sim­vastatine 10 mg/80 mg, nécessitant unautre médicament, avec lequel il existe une interaction, devront recevoir unedose inférieure d'ézétimibe/sim­vastatine ou passer à un traitementsub­stitutif par statine ayant un risque moindre d'interaction (voir ci-dessousMesures pour réduire le risque d'atteinte musculaire provoquées par desinteractions médicamenteuses et les rubriques 4.2, 4.3 et 4.5).

Dans l’étude randomisée IMPROVE-IT (IMProved Reduction of OutcomesVytorin Efficacy International Trial), 18 144 patients présentant une maladiecoronaire avec un antécédent de SCA ont reçu soit ézétimibe/sim­vastatine10 mg/40 mg par jour (n = 9 067), soit simvastatine 40 mg par jour (n =9 077). Au cours d'un suivi médian de 6,0 ans, l'incidence des myopathies aété de 0,2 % pour ézétimibe/sim­vastatine et de 0,1 % pour simvastatine,les myopathies étant définies comme une faiblesse ou une douleur musculaireinex­pliquée avec des CPK sériques ≥ 10 x LSN ou avec deux résultatsconsé­cutifs de CPK ≥ 5 et <10 x LSN. L'incidence des rhabdomyolyses aété de 0,1 % avec ézétimibe/sim­vastatine et de 0,2 % avec lasimvastatine, la rhabdomyolyse étant définie comme une faiblesse ou unedouleur musculaire inexpliquée avec des CPK sériques ≥ 10 x LSN et uneatteinte rénale prouvée, ou avec des CPK ≥ 5 x LSN et < 10 x LSN àdeux reprises consécutives avec une atteinte rénale prouvée ou avec des CPKsériques ≥ 10 000 UI/L sans atteinte rénale prouvée (voirrubrique 4.8).

Dans une étude clinique randomisée, plus de 9 000 patients insuffisantsrénaux chroniques ont reçu ézétimibe/sim­vastatine 10 mg/20 mg une foispar jour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620) (suivi de 4,9 années[mé­diane]), l'incidence d'atteinte musculaire était de 0,2 % pourl’ézétimi­be/simvastati­ne et de 0,1 % pour le placebo (voirrubrique 4.8).

Dans une étude clinique durant laquelle les patients présentant un risqueélevé de maladie cardiovasculaire ont été traités avec 40 mg/jour desimvastatine (suivi médian 3,9 ans), l'incidence des myopathies étaitapproxima­tivement de 0,05 % chez les patients non-chinois (n = 7 367)comparée à 0,24 % chez les patients chinois (n = 5 468). Etant donné quetoute la population asiatique évaluée dans cet essai clinique était chinoise,la prudence doit être de mise en prescrivant ézétimibe/sim­vastatine auxpatients asiatiques et la dose nécessaire la plus faible devra êtreutilisée.

Une fonction réduite des protéines de transport hépatiques OATP peutaugmenter l'exposition systémique à la simvastatine acide et augmenter lerisque de myopathie et de rhabdomyolyse. Une fonction réduite peut être due àune inhibition liée à une interaction médicamenteuse (par exemple laciclosporine) ou survenir chez les patients porteurs du génotype SLCO1B1c.521T> C.

Les patients porteurs de l'allèle du gène SLCO1B1 (c.521T>C) codant uneprotéine OATP1B1 moins active présentent une exposition systémique accrue àla simvastatine acide et un plus grand risque de myopathie. Le risque demyopathie liée à une forte dose (80 mg) de simvastatine est d'environ 1 % engénéral, sans test génétique. Selon les résultats de l'essai SEARCH, lesporteurs homozygotes de l'allèle C (également appelés CC) traités avec unedose de 80 mg présentent un risque de myopathie de 15 % sur un an, contre unrisque de 1,5 % chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT). Lerisque correspondant est de 0,3 % chez les patients présentant le génotype leplus courant (TT) (voir rubrique 5.2). S’il est connu, le génotypecorres­pondant à la présence de l'allèle C devrait être considéré dans'évaluation du bénéfice/risque du patient avant de prescrire une dose de80 mg de simvastatine et les doses élevées devraient être évitées chez lesporteurs du génotype CC. Cependant, l'absence de ce gène, une fois legénotype établi, n’exclut pas la survenue d’une myopathie.

La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être dosée après un effortintense ou en présence de toute autre cause possible d’élévation de CPK carcela en rendrait l’interprétation difficile. Si le taux de CPK à l’étatbasal est significativement élevé par rapport à la normale ( 5 x LSN), ildoit être contrôlé dans les 5 à 7 jours pour confirmer les résultats.

Avant le traitement

Tous les patients débutant un traitement par ézétimibe/sim­vastatine ouceux dont l’augmentation de la posologie est en cours doivent être informésdu risque d’atteinte musculaire et de la nécessité de signaler rapidementtoute douleur musculaire inexpliquée, sensibilité douloureuse ou faiblessemuscu­laire.

Une attention particulière doit être portée aux patients ayant desfacteurs prédisposant à la survenue d’une rhabdomyolyse. Afin d’établirune valeur basale de référence, le taux de CPK doit être mesuré avantd’initier un traitement dans les situations suivantes :

· patients âgés (≥ 65 ans),

· population féminine,

· insuffisance rénale,

· hypothyroïdie non contrôlée,

· antécédents personnels ou familiaux de maladie musculairehéré­ditaire,

· antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate,

· abus d’alcool.

Dans de telles situations, le risque du traitement doit être pris en comptepar rapport au bénéfice potentiel et une surveillance clinique estrecommandée. Si un patient a déjà présenté des troubles musculaires avec unfibrate ou une statine, le traitement avec un médicament contenant une statine(tel qu’ézétimibe/sim­vastatine) ne sera initié qu’avec prudence. Si lavaleur basale de CPK est significativement élevée (˃ 5 x LSN), le traitementne devra pas être initié.

Pendant le traitement

La survenue de douleurs, faiblesse ou crampes musculaires chez un patienttraité par ézétimibe/sim­vastatine, impose de mesurer la CPK. Si, enl’absence d’effort intensif, la valeur est significativement élevée (˃5× LSN), le traitement doit être arrêté. Si les symptômes musculaires sontsévères et provoquent une gêne quotidienne, même si la valeur de CPK est< 5 x LSN, l’arrêt du traitement peut être envisagé. Si une atteintemusculaire est suspectée pour une toute autre raison, le traitement doit êtrearrêté.

De très rares cas de myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM)ont été signalés pendant ou après le traitement par certaines statines. Lamyopathie nécrosante à médiation auto-immune est caractérisée cliniquementpar une faiblesse musculaire proximale persistante et une élévation de lacréatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêt du traitement parla statine.

Si les symptômes disparaissent et si la valeur de CPK redevient normale, uneréintroduction d’ézétimibe/sim­vastatine ou l’introduction d’une autrestatine peut être envisagée à la posologie la plus faible et soussurveillance étroite.

Un taux plus élevé de myopathie a été observé chez les patients dont laposologie a été augmentée à 80 mg de simvastatine (voir rubrique 5.1). Desanalyses régulières des CPK sont recommandées afin de pouvoir identifier lesatteintes musculaires infra-cliniques. Cependant, il n'est pas certain que cetype de suivi puisse prévenir les atteintes musculaires.

Le traitement par ézétimibe/sim­vastatine doit être transitoiremen­tinterrompu quelques jours avant une intervention chirurgicale majeureprogrammée et lors de la survenue d’un épisode médical ou chirurgicalmajeur.

Mesures pour réduire le risque d’atteinte musculaire provoquée par desinteractions médicamenteuses (voir également rubrique 4.5).

Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est significative­mentaugmenté en cas d’utilisation concomitante d’ézétimibe/sim­vastatine etd’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l’itraconazole, lekétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, l’érythromycine, laclarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de protéase du VIH (telque le nelfinavir), le bocéprévir, le télaprévir, la néfazodone, et lesmédicaments contenant du cobicistat), ainsi que la ciclosporine, le danazol etle gemfibrozil. L'utilisation de ces médicaments est contre-indiquée (voirrubrique 4.3).

En raison de la présence de simvastatine dans ézétimibe/sim­vastatine, lerisque d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est également accru lors del’utilisation concomitante d’autres fibrates, de niacine (acide nicotinique)à doses hypolipémiantes (³ 1 g/jour), d’amiodarone, d'amlodipine, devérapamil ou de diltiazem avec certaines doses d’ézétimibe/sim­vastatine(voir rubriques 4.2 et 4.5).

Le risque d’atteinte musculaire y compris la rhabdomyolyse peut être accrulors de l’utilisation concomitante de l’acide fusidique etd’ézétimibe/sim­vastatine (voir rubrique 4.5). Pour les patients avec HFHo,ce risque peut être augmenté avec l’utilisation concomitante de lomitapideavec ézétimibe/sim­vastatine (voir rubrique 4.5).

Par conséquent, en ce qui concerne les inhibiteurs du CYP3A4,l’utili­sation concomitante d’ézétimibe/sim­vastatine et d’itraconazole,de kétoconazole, de posaconazole, de voriconazole, d’inhibiteurs de protéasedu VIH (tel que le nelfinavir), de bocéprévir, de télaprévir,d’é­rythromycine, de clarithromycine, de télithromycine, de néfazodone, etde médicaments contenant du cobicistat est contre-indiquée (voir rubriques4.3 et 4.5). Si le traitement par des inhibiteurs puissants du CYP3A4(entrainant une augmentation de 5 fois ou plus de l’ASC) s’avèreindispen­sable, la prise d’ézétimibe/sim­vastatine doit être interrompue(et l’utilisation d’une autre statine doit être envisagée) pendant ladurée du traitement. L’association d’ézétimibe/sim­vastatine aveccertains autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4 : fluconazole, vérapamil,diltiazem doit être faite avec prudence (voir rubriques 4.2 et 4.5). La prisesimultanée de jus de pamplemousse et d’ézétimibe/sim­vastatine doit êtreévitée.

La simvastatine ne doit pas être administrée simultanément à l'acidefusidique sous forme systémique, ni dans les 7 jours suivant l’arrêt d’untraitement par l'acide fusidique. Chez les patients où l'utilisation d'acidefusidique par voie systémique est considérée comme essentielle, le traitementpar statine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement parl’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dont des cas fatals) ont étérapportés chez des patients recevant l’acide fusidique et une statine enassociation (voir rubrique 4.5). Il doit être recommandé au patient de prendreimmédi­atement un avis médical s'il éprouve des symptômes de faiblesse,douleur ou fragilité musculaire.

Le traitement par statine peut être réintroduit sept jours après ladernière dose d'acide fusidique. Dans des circonstances exceptionnelles, oùune prolongation du traitement par l'acide fusidique par voie systémique estnécessaire, par exemple, pour le traitement d'infections graves, laco-administration d’ézétimibe/sim­vastatine et d'acide fusidique doit êtreconsidérée au cas par cas et sous surveillance médicale attentive.

L’utilisation concomitante d’ézétimibe/sim­vastatine à des posologies> 10 mg/20 mg par jour et de niacine à des doses hypolipémiantes (≥1 g/jour) doit être évitée à moins que le bénéfice clinique attendu nel’emporte sur le risque majoré d’atteinte musculaire (voir rubriques4.2 et 4­.5).

En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase etde niacine (acide nicotinique) à doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour), derares cas d'atteinte musculaire/rhab­domyolyse ont été observés. Chacun deces médicaments pris séparément, peut entraîner des atteintesmuscu­laires.

Lors d’une étude clinique (suivi médian 3,9 ans) incluant des patientsprésentant un risque élevé de maladie cardiovasculaire avec des taux deLDL-cholestérol bien contrôlés par 40 mg/jour de simvastatine avec ou sansézétimibe 10 mg , il n'y a eu aucun bénéfice supplémentaire sur lesévènements cardiovasculaires consécutif à l’ajout de la niacine (acidenicotinique) à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour). Par conséquent, lerapport bénéfice/risque de l'association de la simvastatine avec la niacine(acide nicotinique) à doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour) ou avec desproduits contenant de la niacine doit être soigneusement évalué par leprescripteur. Les signes et symptômes de douleurs musculaires, de sensibilitéou faiblesse musculaires, devront être étroitement surveilléspar­ticulièrement pendant les premiers mois de traitement, et lorsque laposologie de l'un ou l'autre des médicaments est augmentée.

De plus, dans cette étude, l'incidence des myopathies étaitapproxima­tivement de 0,24 % chez les patients chinois traités par 40 mg desimvastatine ou par ézétimibe/sim­vastatine 10 mg/40 mg, comparée à1,24 % chez les patients chinois traités par 40 mg de simvastatine ou parézétimibe/sim­vastatine 10 mg/40 mg et l’association acide nicotinique àlibération modifiée/Laro­piprant 2 000 mg/40 mg. Etant donné que la seulepopulation asiatique évaluée dans cet essai clinique était chinoise, et quel'incidence des myopathies est plus élevée chez les patients chinois comparéeaux patients non-chinois, la co-administration d’ézétimibe/sim­vastatineavec des doses hypolipidémiantes de niacine (acide nicotinique) (≥ 1 g/jour)n’est pas recommandée chez les patients asiatiques.

L’acipimox possède une structure proche de celle de l'acide nicotinique.Bien qu'acipimox n'ait pas été étudié, le risque de toxicité musculairepeut être similaire à celui de l'acide nicotinique.

L’utilisation concomitante d’ézétimibe/sim­vastatine à des posologies> 10 mg/20 mg par jour et d’amiodarone, d'amlodipine, de vérapamil ou dediltiazem doit être évitée. Chez les patients avec HFHo, l’utilisation­combinée d’ézétimibe/sim­vastatine à des doses supérieures à 10 mg/40mg par jour avec le lomitapide doit être évitée (voir rubriques 4.2,4.3 et 4.5).

Les patients prenant des médicaments connus comme ayant un effet inhibiteurmodéré sur le CYP3A4, à des doses thérapeutiques de façon concomitante avecézétimibe/sim­vastatine, en particulier les fortes dosesd'ézétimi­be/simvastati­ne, ont un risque accru d'atteinte musculaire. En casde co-administration d’ézétimibe/sim­vastatine et d’un inhibiteurmodéré du CYP3A4 (agents multipliant par environ 2,5 l’ASC), un ajustementde la posologie de la simvastatine peut être nécessaire. Pour certainsinhibiteurs modérés du CYP3A4, par exemple le diltiazem, une dose maximale de10 mg/20 mg d’ézétimibe/sim­vastatine est recommandée (voirrubrique 4.2).

La simvastatine est un substrat du transporteur d’efflux de la protéine derésistance du cancer du sein (BCRP). L'administration concomitante demédicaments inhibiteurs de la BCRP (tels que elbasvir et grazoprévir) peutentrainer une augmentation des concentrations plasmatiques de simvastatine et unrisque accru de myopathie ; par conséquent, un ajustement posologique de lasimvastatine doit être envisagé en fonction de la dose prescrite.

L'administration concomitante d'elbasvir et de grazoprévir avec lasimvastatine n'a pas été étudiée ; cependant, la dosed’ézétimi­be/simvastati­ne ne doit pas dépasser 10 mg/20 mg par jour chezles patients recevant de façon concomitante des médicaments contenant del'elbasvir ou du grazoprévir (voir rubrique 4.5).

L’efficacité et la sécurité d’emploi d’ézétimibe/sim­vastatineadmi­nistré en association avec des fibrates n’ont pas été étudiées. Il ya une augmentation du risque d’atteinte musculaire quand la simvastatine estadministrée simultanément avec les fibrates (notamment le gemfibrozil). Parconséquent, l'utilisation concomitante du gemfibrozil etd'ézétimibe/sim­vastatine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3) etl'utilisation concomitante avec les autres fibrates n'est pas recommandée (voirrubrique 4.5).

Daptomycine

Des cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse ont été rapportés lors del’administration concomitante d’inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (telsque simvastatine et ézétimibe/sim­vastatine) avec la daptomycine. La prudenceest recommandée lors de la prescription d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductaseavec la daptomycine, car l'un ou l'autre de ces médicaments peut entrainer unemyopathie et/ou une rhabdomyolyse lorsqu'ils sont administrés seuls. Un arrêttemporaire de l’ézétimibe/sim­vastatine doit être envisagé chez lespatients traités par la daptomycine à moins que les avantages d’uneadministration concomitante prévalent sur les risques. Consulter lesinformations de prescription de la daptomycine pour obtenir plusd’informations sur cette interaction potentielle avec les inhibiteurs del'HMG-CoA réductase (tels que simvastatine et ézétimibe/sim­vastatine) etpour plus de conseils sur la surveillance (voir rubrique 4.5).

Enzymes hépatiques

Dans des études cliniques contrôlées, des élévations consécutives destransaminases sériques (> 3 x LSN) sont survenues chez des patientsrecevant de l’ézétimibe et de la simvastatine (voir rubrique 4.8).

Dans l’étude randomisée IMPROVE-IT (IMProved Reduction of OutcomesVytorin Efficacy International Trial), 18 144 patients présentant une maladiecoronaire avec un antécédent de SCA ont reçu soit ézétimibe/sim­vastatine10 mg/40 mg une fois par jour (n = 9 067), soit simvastatine 40 mg par jour(n = 9 077). Au cours d'un suivi médian de 6,0 ans, l'incidence desélévations consécutives des transaminases sériques (≥3 x LSN) a été de2,5 % avec ézétimibe/sim­vastatine et de 2,3 % avec la simvastatine (voirrubrique 4.8).

Dans une étude clinique randomisée et contrôlée, plus de 9 000 patientsin­suffisants rénaux chroniques ont reçu ézétimibe/sim­vastatine 10 mg/20mg une fois par jour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620) (suivi de4,9 années [médiane]), l'incidence des élévations persistantes destransaminases sériques (≥ 3 x LSN) était de 0,7 % pourézétimibe/sim­vastatine et 0,6 % pour le placebo (voir rubrique 4.8).

Il est recommandé de pratiquer des tests fonctionnels hépatiques avant ledébut du traitement par ézétimibe/sim­vastatine, puis ensuite si celas’avère nécessaire cliniquement. Chez les patients dont la posologie estaugmentée à 10/80 mg par jour, des tests supplémentaires doivent êtrepratiqués avant l’ajustement posologique, 3 mois après l’ajustement à10/80 mg par jour, puis périodiquement (par exemple, 2 fois par an) pendant lapremière année du traitement.

Une attention particulière doit être portée aux patients dont lestransaminases augmentent ; chez ces patients, les dosages doivent êtrerépétés rapidement puis effectués plus fréquemment par la suite. Si uneélévation des transaminases persiste, en particulier au-delà de 3 x LSN, letraitement devra être interrompu. A noter que les ALAT peuvent émaner desmuscles, par conséquent une augmentation des ALAT et des CK peuvent être lesigne d'une atteinte musculaire (voir ci-dessus Myopathie/Rhab­domyolyse).

Depuis la mise sur le marché, de rares cas d'insuffisance hépatique fatalset non fatals ont été rapportés chez des patients prenant des statines, ycompris la simvastatine. Si des lésions hépatiques graves avec des symptômescliniques et/ou une hyperbilirubinémie ou une jaunisse surviennent pendant letraitement par ézétimibe/sim­vastatine, arrêtez rapidement le traitement. Siaucune autre cause n'est trouvée, ne pas réintroduire le traitement parézétimibe/sim­vastatine.

Ezétimibe/sim­vastatine doit être utilisé avec précaution chez lespatients consommant d’importantes quantités d’alcool.

Insuffisance hépatique

Chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère,les effets d’une exposition accrue à l’ézétimibe n’étant pas connus,ézétimi­be/simvastati­ne n’est pas recommandé (voir rubrique 5.2).

Diabète

Certaines données suggèrent que les statines, en tant que classepharmaco­logique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risqueélevé de survenue d’un diabète, les statines peuvent entraîner unehyperglycémie nécessitant l’instauration d’un traitement anti-diabétique.Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sousstatines et par conséquent, il ne doit pas être un motif d’arrêt desstatines. Les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/L, IMC> 30 kg/m2, augmentation du taux des triglycérides, hypertensionar­térielle) devront faire l’objet d’une surveillance clinique etbiochimique conformément aux recommandations nationales.

Population pédiatrique (10 à 17 ans)

L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'ézétimibe, co-administré avecde la simvastatine, ont été évaluées chez des adolescents (stade II ou plusde l'échelle de Tanner) et chez des adolescentes (1 an au moins aprèsl'apparition des premières règles) dans un essai clinique contrôlé, menéchez des patients âgés de 10 à 17 ans, ayant une hypercholesté­rolémiefamili­ale hétérozygote.

Dans cette étude contrôlée, aucun effet n’a été décelé sur lacroissance ou la maturité sexuelle des adolescents garçons ou filles, ni surla durée du cycle menstruel des filles. Cependant, les effets de l'ézétimibesur la croissance ou la maturité sexuelle n'ont pas été étudiés au-delà de33 semaines de traitement (voir rubriques 4.2 et 4.8).

La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'ézétimibe co-administré àdes doses de plus de 40 mg de simvastatine par jour n'ont pas été étudiéeschez des patients âgés de 10 à 17 ans.

L'ézétimibe n'a pas été étudié chez des patients de moins de 10 ans ouchez des filles avant l'apparition des premières règles (voir rubriques4.2 et 4­.8).

L'efficacité à long-terme du traitement par l'ézétimibe, chez despatients de moins de 17 ans pour réduire la morbi-mortalité à l'âge adulte,n'a pas été étudiée.

Fibrates

L’efficacité et la sécurité d’emploi de cette association n’ont pasété établies (voir ci-dessus et rubriques 4.3 et 4.5).

Anticoagulants

Si ézétimibe/sim­vastatine est associé à la warfarine ou à un autreanticoagulant anti-vitamine K ou à la fluindione, le temps de prothrombineexprimé en INR (rapport international normalisé) doit être surveillé defaçon appropriée (voir rubrique 4.5).

Pneumopathie interstitielle

Des cas de pneumopathies interstitielles ont été rapportés lors de laprise de certaines statines, en particulier en cas de traitement à long terme(voir rubrique 4.8). Les symptômes se caractérisent par une dyspnée, une touxnon productive, et une altération de l'état de santé général (fatigue,perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitiellechez un patient, le traitement par ézétimibe doit être interrompu.

Excipient

Lactose

Ce médicament contient du lactose monohydraté. Les patients présentant uneintolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) nedoivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

De nombreux mécanismes peuvent contribuer à des interactions potentiellesavec les inhibiteurs de la HMG Co-A réductase. Des médicaments ou produits àbase de plantes qui inhibent certains enzymes (par exemple le CYP3A4) et/outransporteurs (par exemple l’OATP1B) peuvent augmenter les concentration­splasmatiques de simvastatine et simvastatine acide et entraîner un risque accrude myopathie/rhab­domyolyse.

Consulter les Résumés des Caractéristiques du Produit de tous les autresmédicaments co-administrés pour obtenir plus d’informations sur leursinteractions potentielles avec la simvastatine et/ou les modificationspo­tentielles enzymatiques ou des transporteurs, ainsi que sur les ajustementspos­sibles de la posologie et du schéma thérapeutique.

Interactions avec des hypolipémiants pouvant provoquer des atteintesmuscu­laires lorsqu’ils sont administrés seuls

Le risque d’atteinte musculaire, y compris de rhabdomyolyse, est accru encas d’administration concomitante de simvastatine et de fibrates. De plus, ilexiste une interaction pharmacocinétique de la simvastatine avec le gemfibrozilen­traînant une augmentation des concentrations plasmatiques de la simvastatine(voir ci-dessous Interactions pharmacocinétiques et rubriques 4.3 et 4.4). Encas d'administration concomitante de simvastatine et de niacine (acidenicotinique) à doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour), de rares cas d'atteintemus­culaire/rhabdo­myolyse ont été observés (voir rubrique 4.4).

Les fibrates peuvent majorer l’excrétion du cholestérol dans la bile etentraîner une lithiase biliaire. Une étude préclinique réalisée chez lechien a montré que l’ézétimibe augmentait la teneur en cholestérol de labile vésiculaire (voir rubrique 5.3). Bien que la signification de cesrésultats chez l’Homme ne soit pas établie, l’association­d’ézétimibe/sim­vastatine et de fibrates n’est pas recommandée (voirrubrique 4.4).

Les recommandations de prescription en cas d’interaction sont résuméesdans le tableau ci-dessous (des informations complémentaires sont donnéesci-après ; voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

Interactions médicamenteuses liées à une augmentation du risqued’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse

Effets d’autres médicaments sur EZETIMIBE/SIM­VASTATINE

+ Niacine

Dans une étude réalisée chez 15 adultes volontaires sains,l'adminis­tration simultanée d’ézétimibe/sim­vastatine (10/20 mg par jourpendant 7 jours) et de comprimés à libération prolongée de NIASPAN(1 000 mg pendant 2 jours et 2 000 mg pendant 5 jours, après unpetit-déjeuner pauvre en graisses) a provoqué une légère augmentation desaires sous la courbe moyennes de la niacine (22 %) et de l'acide nicotinurique(19 %). Dans cette même étude, l'administration simultanée de NIASPAN aaugmenté légèrement les aires sous la courbe moyennes de l'ézétimibe(9 %), de l'ézétimibe total (26 %), de la simvastatine (20 %) et de lasimvastatine acide (35 %) (Voir rubriques 4.2 et 4.4).

Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée avec desdoses plus élevées de simvastatine.

+ Anti-acides

L’administration simultanée d’anti-acides diminue le taux d’absorptiond’é­zétimibe mais n’a aucun effet sur la biodisponibilité del’ézétimibe. Cette diminution du taux d’absorption d’ézétimibe n’estpas considérée comme cliniquement significative.

+ Cholestyramine

L’administration simultanée de cholestyramine diminue d’environ 55 %l’aire sous la courbe (ASC) moyenne de l’ézétimibe total (ézétimibe +glycuronide d’ézétimibe). La diminution supplémentaire du LDL-Cholestérolobservée liée à l’association ézétimibe/sim­vastatine et cholestyramine­pourrait être réduite par cette interaction (voir rubrique 4.2).

+ Ciclosporine

Une étude réalisée chez 8 patients transplantés rénaux ayant uneclairance de la créatinine ˃ 50 ml/min, recevant une dose fixe deciclosporine et une dose unique de 10 mg d’ézétimibe a montré uneaugmentation de l’ASC moyenne de l’ézétimibe total de 3,4 fois (2,3 à7,9 fois) par rapport à des volontaires sains d’une autre étude (n = 17)recevant de l’ézétimibe seul. Une autre étude a montré que, chez unpatient transplanté rénal ayant une insuffisance rénale sévère et recevantde la ciclosporine et de nombreux médicaments, l’exposition totale àl’ézétimibe était 12 fois supérieure à celle des témoins recevant del’ézétimibe seul.

Dans une étude en cross-over, de deux périodes, chez douze sujets sains,l’adminis­tration quotidienne de 20 mg d’ézétimibe pendant 8 jours avecune seule dose de 100 mg de ciclosporine au 7ème jour a entraîné uneaugmentation moyenne de 15 % de l’ASC de la ciclosporine (avec une variationallant de 10 % à + 51 %) comparée à l’administration d’une dose uniquede ciclosporine. Aucune étude contrôlée de l’effet de l’associationé­zétimibe/ciclos­porine n’a été effectuée chez les patientstransplan­tés rénaux.

L'administration concomitante d’ézétimibe/sim­vastatine et deciclosporine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

+ Fibrates

L’administration simultanée de fénofibrate ou de gemfibrozil augmente lesconcentrations totales d’ézétimibe, respectivement d’environ 1,5 et1,7 fois ; ces augmentations ne sont pas considérées comme cliniquementsig­nificatives, l’association d’ézétimibe/sim­vastatine avec legemfibrozil est contre-indiquée et est déconseillée avec les autres fibrates(voir rubriques 4.3 et 4.4).

La simvastatine est un substrat du cytochrome P450 3A4. Les inhibiteurspu­issants du cytochrome P450 3A4 augmentent le risque d’atteinte musculaire etde rhabdomyolyse par augmentation de l’activité plasmatique inhibitrice del'HMG-CoA réductase lors d’un traitement par la simvastatine. De telsinhibiteurs comprennent l’itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, levoriconazole, l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, lesinhibiteurs de protéase du VIH (tel que le nelfinavir), le bocéprévir, letélaprévir et la néfazodone et les médicaments contenant du cobicistat.L’ad­ministration concomitante d’itraconazole a multiplié par plus de10 l’exposition à la simvastatine acide (le métabolite actifbêta-hydroxyacide). La télithromycine a multiplié par 11 l’exposition àla simvastatine acide.

L’utilisation concomitante de la simvastatine avec l’itraconazole, lekétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, les inhibiteurs de protéase duVIH (tel que le nelfinavir), le bocéprévir, le télaprévir,l’é­rythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, la néfazodone etles médicaments contenant du cobicistat est contre-indiquée ainsi qu'avec legemfibrozil, la ciclosporine et le danazol (voir rubrique 4.3).

Si un traitement par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (entrainant uneaugmentation de 5 fois ou plus de l’ASC) ne peut être évité,l’ézéti­mibe/simvasta­tine doit être interrompu pendant la durée dutraitement (et l’utilisation d’une autre statine doit être envisagée).L’as­sociation d’ézétimibe/sim­vastatine avec certains autres inhibiteursmoins puissants du CYP3A4 : fluconazole, vérapamil ou diltiazem doit êtreeffectuée avec prudence (voir rubriques 4.2 et 4.4).

+Ticagrelor

L’utilisation concomitante du ticagrelor avec la simvastatine augmente leCmax de simvastatine de 81%, l’ASC de simvastatine de 56%, le Cmax desimvastatine acide de 64% et l’ASC de simvastatine acide de 52% avec quelqueshausses isolées équivalentes à 2 à 3 fois. L’utilisation concomitante duticagrelor avec des doses de simvastatine dépassant 40 mg par jour peut causerdes réactions indésirables, les bénéfices potentiels devant être évaluésavant la prise. La simvastatine n’a aucun effet sur les concentration­splasmatiques de ticagrelor. L'utilisation concomitante de ticagrelor avec desdoses de simvastatine supérieures à 40 mg n'est pas recommandée.

+ Fluconazole

De rares cas de rhabdomyolyse ont été rapportés lors de l'association desimvastatine et de fluconazole (voir rubrique 4.4).

+ Ciclosporine

Le risque d’atteinte musculaire/rhab­domyolyse est accru lors del’utilisation concomitante de ciclosporine avec l’ézétimibe/sim­vastatine(voir rubriques 4.3 et 4.4) ; par conséquent, l'utilisation de la ciclosporineest contre-indiquée. Bien que le mécanisme d’action ne soit pascomplètement élucidé, on a montré que la ciclosporine augmente l’ASC desinhibiteurs de l’HMG-CoA réductase ; l’augmentation de l’ASC de lasimvastatine acide est probablement due, en partie, à l’inhibition du CYP3A4et/ou OATP1B1.

+ Danazol

Le risque d’atteinte musculaire/rhab­domyolyse est accru lors del’utilisation concomitante de danazol avec l’ézétimibe/sim­vastatine, parconséquent l'utilisation du danazol est contre-indiquée (voir rubriques4.3 et 4­.4).

+ Gemfibrozil

Le gemfibrozil augmente l’ASC de la simvastatine acide de 1,9 fois,peut-être en raison d’une inhibition de la glucuroconjugaison et/ou OATP1B1(voir rubriques 4.3 et 4.5). L'administration concomitante avec le gemfibrozilest contre-indiquée.

+ Acide fusidique

Le risque d’atteinte musculaire incluant la rhabdomyolyse peut êtreaugmenté en cas d’administration concomitante d'acide fusidique par voiesystémique et d’une statine. Le mécanisme de cette interaction(phar­macodynamique ou pharmacocinétique ou les deux) est encore inconnu. Descas de rhabdomyolyse (dont des cas mortels) ont été rapportés chez despatients recevant cette combinaison. La co-administration de cette combinaisonpeut entrainer des concentrations plasmatiques accrues des deux médicaments. Sile traitement par l'acide fusidique est nécessaire, le traitement parl’ézétimibe/sim­vastatine doit être arrêté pendant toute la durée dutraitement par l’acide fusidique (voir la rubrique 4.4).

+ Amiodarone

L’administration concomitante de simvastatine et d’amiodarone augmente lerisque d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4). Dans unessai clinique, des atteintes musculaires étaient rapportées chez 6 % despatients traités par 80 mg/jour de simvastatine et de l’amiodarone. Parconséquent, la dose d’ézétimibe/sim­vastatine ne doit pas dépasser 10/20mg par jour chez les patients traités de façon concomitante paramiodarone.

Inhibiteurs calciques

+ Vérapamil

Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est accru parl'utilisation concomitante de vérapamil avec la simvastatine à la dose de40 ou 80 mg (voir rubrique 4.4). Dans une étude de pharmacocinéti­que,l’adminis­tration concomitante de simvastatine et de vérapamil a multipliépar 2,3 l’exposition à la simvastatine acide ; ceci est probablement dû, enpartie, à l’inhibition du CYP3A4. Par conséquent, chez les patients dont letraitement comporte du vérapamil, la posologie d’ézétimibe/ simvastatine nedépassera pas 10/20 mg par jour.

+ Diltiazem

Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est accru parl'utilisation concomitante de diltiazem avec 80 mg de simvastatine (voirrubrique 4.4). Dans une étude pharmacocinétique, l’administrati­onconcomitante de diltiazem avec la simvastatine a multiplié par2,7 l’exposition à la simvastatine acide ; ceci est probablement dû àl’inhibition du CYP3A4. Par conséquent, chez les patients dont le traitementcomporte du diltiazem, la posologie d’ézétimibe/sim­vastatine ne dépasserapas 10/20 mg par jour.

+ Amlodipine

Les patients traités de façon concomitante par l'amlodipine et lasimvastatine ont un risque accru d'atteinte musculaire. Dans une étudepharmaco­cinétique, l’administration concomitante d'amlodipine a multipliépar 1,6 l’exposition à la simvastatine acide. Par conséquent, chez lespatients dont le traitement comporte de l'amlodipine, la posologied’ézé­timibe/simvas­tatine ne doit pas dépasser 10/20 mg par jour.

+ Lomitapide

Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse peut augmenter lors d’uneadministration simultanée de lomitapide et de simvastatine (voir rubriques4.3 et 4.4). Par conséquent, chez les patients atteints de HFHo, la dosed’ézétimibe-simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg/40 mg par jour chezles patients recevant en concomitance du lomitapide.

Inhibiteurs modérés du cytochrome CYP3A4

Les patients prenant des médicaments connus comme ayant un effet inhibiteurmodéré sur le CYP3A4, de façon concomitante avecl’ézétimi­be/simvastati­ne, en particulier les fortes dosesd'ézétimi­be/simvastati­ne, ont un risque accru d'atteinte musculaire (voirrubrique 4.4).

Inhibiteurs de la protéine de transport OATP1B1

La simvastatine acide est un substrat de la protéine de transport OATP1B1.L’admi­nistration concomitante de médicaments qui sont des inhibiteurs de laprotéine de transport OATP1B1 peut conduire à des concentrations plasmatiquesaccrues de simvastatine acide et un risque accru de myopathie (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Inhibiteurs de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP)

L'administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la BCRP, ycompris ceux contenant de l'elbasvir ou du grazoprévir, peut entraîner uneaugmentation des concentrations plasmatiques de simvastatine et un risque accrude myopathie (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Glécaprévir/Pi­brentasvir

Les glécaprévir/pi­brentasvir sont de puissants inhibiteurs de OATP1B1,OATP1B3 et MDR1, et de faibles inhibiteurs de BCRP. L’administrati­onconcomitante de simvastatine avec ces antiviraux a montré qu’elle menait àune augmentation plasmatique de la statine, qui pourrait augmenter le risqued’effets indésirables dose-dépendants comme une myopathie.

+ Jus de pamplemousse :

Le jus de pamplemousse inhibe le cytochrome P450 3A4. La prise concomitanted’im­portantes quantités de jus de pamplemousse (plus d’1 litre/jour) et desimvastatine a multiplié par 7 l’exposition à la simvastatine acide. Laprise de 240 ml de jus de pamplemousse le matin et de simvastatine le soir aégalement multiplié par 1,9 l’exposition à la simvastatine acide. En casde traitement par l’ézétimibe/sim­vastatine, la prise de jus depamplemousse devra par conséquent être évitée.

+ Colchicine

Des cas d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse ont été rapportés lorsde l'utilisation concomitante de colchicine et de simvastatine chez des patientsinsuf­fisants rénaux. Une surveillance clinique étroite est recommandée chezles patients prenant cette association.

+ Rifampicine

La rifampicine étant un inducteur puissant du CYP3A4, les patients quidébutent un traitement au long cours par rifampicine (par ex. traitement de latuberculose) peuvent avoir une perte de l'efficacité de la simvastatine. Dansune étude pharmacocinétique chez des volontaires sains, l'administration derifampicine a diminué de 93 % l'aire sous la courbe de la concentration­plasmatique de la simvastatine acide.

+ Acide nicotinique

Des cas de myopathie/rhab­domyolyse ont été observés avec la simvastatineas­sociée avec des doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour) d'acide nicotinique(voir rubrique 4.4).

+ Daptomycine

Le risque de myopathie et/ou de rhabdomyolyse peut être plus élevé lors del'administration concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (tels quesimvastatine et ézétimibe/sim­vastatine) avec la daptomycine (voirrubrique 4.4).

Des études précliniques ont montré que l’ézétimibe n’induit pas lesenzymes du cytochrome P450 responsables du métabolisme des médicaments. Aucuneinteraction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observéeentre l’ézétimibe et les médicaments connus pour être métabolisés parles cytochromes P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 et 3A4, ou la N-acétyltransférase.

+ Anticoagulants

Dans une étude chez 12 volontaires sains de sexe masculin,l’ad­ministration concomitante d’ézétimibe (10 mg une fois par jour) n’apas eu d’effet significatif sur la biodisponibilité de la warfarine et sur letemps de prothrombine. Cependant, depuis la mise sur le marché, uneaugmentation de l'INR a été rapportée chez des patients prenant del’ézétimibe en association à la warfarine ou à la fluindione. Sil’ézétimibe/sim­vastatine est associé à la warfarine ou à un autreanticoagulant dérivé de la coumarine , ou à la fluindione, l'INR doit êtresurveillé de façon appropriée (voir rubrique 4.4).

La simvastatine n’exerce aucun effet inhibiteur sur le cytochrome P450 3A4.Par conséquent, la simvastatine ne devrait pas affecter les concentration­splasmatiques des médicaments métabolisés par le cytochrome P450 3A4.

+ Anticoagulants oraux

Dans deux études cliniques, l’une chez des volontaires sains et l’autrechez des patients hypercholesté­rolémiques, la simvastatine 20–40 mg/jour apotentialisé modérément l’effet des AVK : le temps de prothrombine,ex­primé en INR, a augmenté d’une valeur de base de 1,7 à 1,8 chez levolontaire sain et de 2,6 à 3,4 chez le patient hypercholesté­rolémique.De très rares cas d’élévations de l’INR ont été rapportés. Chez lespatients prenant des AVK, l’INR doit être déterminé avant l’introduction­d’ézétimibe/sim­vastatine et assez fréquemment au début du traitementpour vérifier l’absence de modification significative de l’INR. Une fois lastabilité de l’INR documentée, les contrôles peuvent être effectués auxintervalles habituellement recommandés pour les patients sous AVK. Si laposologie d’ézétimibe /simvastatine est modifiée ou le traitementinte­rrompu, la même procédure doit être répétée. Le traitement par lasimvastatine n’a pas été associé à des saignements ou des modifications del’INR chez les patients ne prenant pas d’anticoagulants.

Les études d’interaction ont été uniquement effectuées chez lesadultes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’athérosclérose est une maladie chronique, et en général, l’arrêtdes médicaments hypolipémiants au cours de la grossesse devrait avoir peud’impact sur le risque à long terme associé à l’hypercholes­térolémieprima­ire.

L’ézétimibe/sim­vastatine est contre-indiqué pendant la grossesse.Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’utilisation­d’ézétimibe/sim­vastatine pendant la grossesse. Les études animales surl’utilisation de l’association ont mis en évidence une toxicité sur lareproduction (voir rubrique 5.3).

La sécurité d’emploi n’a pas été établie chez la femme enceinte.Aucune étude clinique contrôlée de la simvastatine n’a été menée chez lafemme enceinte. De rares cas d’anomalies congénitales ont été rapportésaprès une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de l’HMG CoAréductase. Toutefois, lors de l’analyse d’environ 200 grossesses suiviesde façon prospective exposées au cours du premier trimestre à la simvastatineou à un autre inhibiteur de la HMG CoA réductase étroitement apparenté,l’in­cidence des anomalies congénitales était comparable à celle observéedans la population générale. Le nombre de grossesses était statistiquemen­tsuffisant pour exclure une augmentation ≥ à 2,5 fois des anomaliescongé­nitales par rapport à l’incidence de base.

Bien qu’il n’y ait aucune preuve que l’incidence des anomaliescongé­nitales dans la descendance des patients prenant la simvastatine ou unautre inhibiteur de l’HMG CoA réductase étroitement apparenté diffère decelle observée dans la population générale, le traitement de la mère par lasimvastatine peut réduire les taux fœtaux de mévalonate qui est unprécurseur de la biosynthèse du cholestérol. Pour cette raison,l’ézéti­mibe/simvasta­tine ne sera pas utilisé chez la femme enceinte, chezla femme souhaitant le devenir ou pensant l’être. Le traitement parézétimibe/sim­vastatine sera interrompu pendant la durée de la grossesse oujusqu’à ce qu’il ait été établi que la femme n’est pas enceinte (voirrubrique 4.3).

Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’utilisation del’ézétimibe pendant la grossesse.

L’ézétimibe/sim­vastatine est contre-indiqué pendant l’allaitement.Des études réalisées chez le rat ont montré que l’ézétimibe estsécrété dans le lait maternel. Aucune donnée n’existe sur la sécrétiondes substances actives d’ézétimibe/sim­vastatine dans le lait maternel chezla femme (voir rubrique 4.3).

Aucune donnée clinique n’est disponible sur les effets d’ézétimibe surla fertilité humaine. L’ézétimibe n’a pas eu d’effet sur la fertilitédes mâles et femelles de rats (voir rubrique 5.3).

Aucune donnée clinique n’est disponible sur les effets de simvastatine surla fertilité humaine. La simvastatine n’a pas eu d’effet dans les étudesde fertilité des rats (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés. Toutefois, lors de la conduite devéhicules ou de l’utilisation de machines, il faut tenir compte du fait quedes étourdissements ont été rapportés.

4.8. Effets indésirables

La sécurité d’emploi d’ézétimibe/sim­vastatine (équivalente àl’association ézétimibe/sim­vastatine) a été évaluée chez environ12 000 pa­tients dans les études cliniques. Les événements indésirablessont classés par ordre de fréquence, selon l’ordre suivant : très fréquent(≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) etfréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles) y compris les cas isolés.

Les effets indésirables suivants ont été observés chez des patientstraités par l’ézétimibe/sim­vastatine (N = 2 404) et à une incidenceplus grande que le placebo (n = 1 340), chez des patients traités parl’association ézétimibe/sim­vastatine (N = 9 595) et à une incidence plusgrande que les statines administrées seules (N = 8 883) dans les étudescliniques avec de l’ézétimibe ou de la simvastatine et/ou rapportés aprèscommerci­alisation avec ézétimibe/sim­vastatine ou ézétimibe ousimvastatine. Ces effets indésirables sont présentés dans le tableau 1, parclasse de système d’organe et par fréquence.

Tableau 1 : effets indésirables

*Dans une étude clinique, des cas de myopathie sont apparus plusfréquemment chez des patients traités par une dose de 80 mg/jour desimvastatine, par rapport aux patients traités par 20 mg/jour (1,0 % vs0,02 %, respectivement) (voir rubriques 4.4 et 4.5).

De très rares cas de myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM)ont été signalés pendant ou après le traitement par certaines statines. Lamyopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) est caractériséecli­niquement par : une faiblesse musculaire proximale persistante et uneélévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêtdu traitement par la statine ; une biopsie musculaire montrant une myopathienécrosante sans inflammation significative ; une amélioration sous traitementimmu­nosuppresseur (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique (10 à 17 ans)

Dans une étude menée chez des adolescents (âgés de 10 à 17 ans) ayantune hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote (n = 248), desélévations des ALAT et/ou ASAT (≥ 3 x LSN, consécutivement) ont étéobservées chez 3 % (4 patients) dans le groupe ézétimibe/sim­vastatine,ver­sus 2 % (2 patients) dans le groupe simvastatine en monothérapie ; lesdonnées étaient respectivement de 2 % (2 patients) et 0 % pourl'élévation des CPK (≥ 10 x LSN). Aucun cas de myopathie n'a étérapporté.

Cet essai n'avait pas pour objet la comparaison des effetsindésira­bles rares.

Patients présentant une maladie coronaire avec un antécédent de SCA

Dans l'étude IMPROVE-IT (voir rubrique 5.1), menée chez 18 144 patien­tstraités soit par ézétimibe/sim­vastatine 10 mg/40 mg (n = 9 067 ; dont6 % a reçu une posologie augmentée à 10 mg/80 mgd'ézétimibe/sim­vastatine) soit par simvastatine 40 mg (n = 9 077 ; dont27 % ont reçu une posologie augmentée à 80 mg de simvastatine), les profilsde sécurité ont été similaires pendant une période médiane de suivi de6,0 ans. Les taux d'arrêt de traitement dus aux effets indésirables ont étéde 10,6 % pour les patients traités par ézétimibe/sim­vastatine et de10,1 % pour les patients traités par la simvastatine. L'incidence desmyopathies a été de 0,2 % avec ézétimibe/sim­vastatine et de 0,1 % avecla simvastatine ; les myopathies étant définies comme une faiblesse ou unedouleur musculaire inexpliquée avec des CPK sériques ≥ 10 x LSN ou avecdeux résultats consécutifs de CPK ≥ 5 x LSN et < 10 x LSN. L'incidencedes rhabdomyolyses a été de 0,1 % avec ézétimibe/sim­vastatine et de0,2 % avec la simvastatine, les rhabdomyolyses étant définies comme unefaiblesse ou une douleur musculaire inexpliquée avec des CPK sériques ≥10 x LSN avec une atteinte rénale prouvée ou avec ≥ 5 x LSN et < 10 xLSN à deux reprises consécutives avec une atteinte rénale prouvée ou avecdes CPK ≥ 10 000 UI/L sans atteinte rénale prouvée. L'incidenced'é­lévations successives des transaminases (≥ 3 x LSN) a été de 2,5 %avec ézétimibe/sim­vastatine et de 2,3 % avec la simvastatine (voir rubrique4.4). Des effets indésirables liés à la vésicule biliaire ont étérapportés chez 3,1 % des patients traités par ézétimibe/sim­vastatineversus 3,5 % des patients traités par simvastatine. L'incidence deshospitalisations pour une cholécystectomie a été de 1,5 % dans les deuxgroupes de traitement. Des cancers (définis comme toute nouvelle tumeurmaligne) ont été diagnostiqués au cours de l’étude chez 9,4 % despatients traités par ézétimibe/sim­vastatine versus 9,5 % des patientstraités par simvastatine.

Patients insuffisants rénaux chroniques

Dans l'étude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (voir rubrique5.1), chez plus de 9 000 patients traités recevant del’ézétimibe/sim­vastatine 10 mg/20 mg une fois par jour (n = 4 650) ou duplacebo (n = 4 620), les profils de sécurité ont été comparables pendantune période de 4,9 années (médiane). Dans cet essai, seuls les effetsindésirables graves et les arrêts de traitement dus à des effetsindésirables ont été rapportés. Les taux d'arrêt de traitement en raisond'effets indésirables étaient comparables (10,4 % chez les patients traitéspar ézétimibe/sim­vastatine, et 9,8 % chez ceux traités par placebo).L'in­cidence d'atteinte musculaire/rhab­domyolyse était de 0,2 % chez lespatients traités par ézétimibe/sim­vastatine et de 0,1 % chez ceux traitéspar placebo. L'incidence des élévations persistantes des transaminases­sériques (> 3 x LSN) était de 0,7 % des patients traités parézétimibe/sim­vastatine comparé à 0,6 % de ceux traités par placebo (voirrubrique 4.8). Dans cet essai, il n'y a pas eu d'augmentation statistiquemen­tsignificative des effets indésirables pré-spécifiés, tels que cancer (9,4 %pour l’ézétimibe/sim­vastatine et 9,5 % pour le placebo), hépatite,cholé­cystectomie ou complication de calculs biliaires ou de pancréatite.

Valeurs biologiques

Dans les études cliniques conduites en association, les augmentationscli­niquement significatives des transaminases sériques (ALAT et/ou ASAT ≥3 x LSN, consécutives) étaient de 1,7 % pour les patients traités parézétimibe/sim­vastatine. Ces augmentations sont généralementa­symptomatiques, non associées à une cholestase, les valeurs reviennent àleur valeur initiale à l’arrêt du traitement ou lors de la poursuite dutraitement (voir rubrique 4.4).

Des élévations cliniquement significatives des CPK (≥ 10 x LSN), ontété observées chez 0,2 % des patients traités parézétimibe/sim­vastatine.

Depuis la commercialisation

Un syndrome d’hypersensibilité apparent a été rarement rapporté,comportant certains des éléments suivants : angio-œdème, syndrome lupique,pseudo­polyarthrite rhizomélique, dermatomyosite, vascularite,throm­bocytopénie, éosinophilie, accélération de la vitesse desédimentation, arthrite et arthralgie, urticaire, photosensibilité, fièvre,bouffées vasomotrices, dyspnée et malaise.

Des élévations des taux d'hémoglobine glycosylée (HbA1C) et de laglycémie à jeun ont été rapportées avec certaines statines, dont lasimvastatine.

De rares cas de déficience cognitive ont été rapportés (tels que perte demémoire, oubli, amnésie, troubles mnésiques, confusion) associés autraitement par statine, dont la simvastatine. Les cas rapportés sontgénéralement non graves, et réversibles après arrêt du traitement parstatine, avec des délais variables d'apparition des symptômes (de 1 jour àplusieurs années) et de disparition des symptômes (moyenne de3 semaines).

Les autres effets indésirables suivants ont été rapportés avec certainesstatines :

· troubles du sommeil, incluant les cauchemars,

· troubles sexuels,

· diabète : la fréquence dépend de la présence ou non de facteurs derisque (glycémie à jeun > 5,6 mmol/L, IMC > 30 kg/m2, augmentation dutaux des triglycérides, antécédent d'hypertension artérielle).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, un traitement symptomatique voire des mesurescomplé­mentaires peuvent être utilisées. L’association d’ézétimibe(1 000 mg/­kg) et de simvastatine (1 000 mg/kg) a été bien tolérée dansles études de toxicité aiguë par voie orale chez la souris et le rat. Aucunsigne clinique de toxicité n’a été observé chez ces animaux.L’esti­mation de la DL50 par voie orale a été pour les deux espèces≥1 000 mg/kg pour l’ézétimibe ≥ 1 000 mg/kg pour lasimvastatine.

Dans des études cliniques, l’administration d’ézétimibe à la dose de50 mg/jour à 15 sujets sains sur une période allant jusqu’à 14 jours ou40 mg/jour chez 18 patients ayant une hypercholesté­rolémie primaire surune période allant jusqu’à 56 jours a été généralement bien tolérée.Quelques cas de surdosage ont été rapportés avec l’ézétimibe ; la plupartd’entre eux n’ont pas été associés à des effets indésirables. Il n’apas été rapporté d’effet indésirable grave. Chez l’animal, aucunetoxicité n’a été observée après des doses orales uniques de 5 000 mg/kgd’­ézétimibe chez le rat et la souris et de 3 000 mg/kg chez le chien.

Quelques cas de surdosage ont été rapportés ; la dose maximale priseétait de 3,6 g. Tous les patients ont guéri sans séquelle.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase enassociation à d'autres agents hypolipidémiants, code ATC : C10BA02

L’ézétimibe/sim­vastatine est un agent hypolipidémiant qui inhibe defaçon sélective l’absorption intestinale du cholestérol et desphytostérols apparentés et inhibe la synthèse endogène du cholestérol.

Le cholestérol plasmatique provient de l’absorption intestinale et de lasynthèse endogène. EZÉTIMIBE/SIM­VASTATINE contient de l’ézétimibe et dela simvastatine, deux hypolipidémiants avec des mécanismes d’actioncomplé­mentaires. L’ézétimibe/sim­vastatine réduit le cholestérol total(C-total), le LDL-cholestérol, les apolipoprotéines B (Apo B), lestriglycérides (TG) et le non-HDL-C (lié aux lipoprotéines de basse densité)et augmente le HDL-cholestérol (lié aux lipoprotéines de haute densité) parla double inhibition de l’absorption et de la synthèse du cholestérol.

L’ézétimibe inhibe l’absorption intestinale du cholestérol.L’é­zétimibe est actif par voie orale et a un mécanisme d’action quidiffère de celui des autres classes d’agents hypocholestéro­lémiants(stati­nes, résines échangeuses d’ions, dérivés de l’acide fibrique etstanols végétaux). La cible moléculaire de l’ézétimibe est letransporteur de stérols, Niemann-Pick C1 – Like 1 (NPC1L1), qui estresponsable de l’absorption intestinale du cholestérol et desphytostérols.

L’ézétimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de l’intestingrêle et inhibe l’absorption du cholestérol entraînant une diminution desapports au foie du cholestérol intestinal alors que les statines diminuent lasynthèse du cholestérol hépatique. Ainsi, ces deux molécules administréessi­multanément entraînent avec des mécanismes distincts une diminutioncom­plémentaire du cholestérol. Une étude clinique de 2 semaines réaliséechez 18 patients hypercholesté­rolémiques a montré que l’ézétimibeinhibe l’absorption intestinale du cholestérol de 54 % par rapport à unplacebo.

Plusieurs études précliniques visant à déterminer la sélectivité del’ézétimibe sur l’inhibition de l’absorption du cholestérol ont étéréalisées. L’ézétimibe inhibe l’absorption du [14C]-cholestérol maisn’a pas d’effet sur l’absorption des triglycérides, des acides gras, desacides biliaires, de la progestérone, de l’éthinylestradiol, ou desvitamines liposolubles A et D.

Après absorption orale, la simvastatine, lactone inactive, est hydrolyséedans le foie en forme bêta-hydroxyacide active, douée d’une puissanteactivité inhibitrice de l’HMG CoA réductase (3 hydroxy-3 méthylglutarylCoA réductase). Cette enzyme catalyse la transformation de l’HMG-CoA enmévalonate, étape précoce et limitante de la biosynthèse ducholestérol.

La simvastatine abaisse les concentrations du LDL-cholestérol qu’ellessoient normales ou élevées. Les LDL sont formées à partir de protéines detrès faible densité (VLDL) et sont catabolisées principalement par lerécepteur LDL de haute affinité. Le mécanisme d’action par lequel lasimvastatine fait baisser les LDL peut impliquer à la fois une réduction desconcentrations de cholestérol VLDL (VLDL-cholestérol) et une induction desrécepteurs LDL, ce qui provoque une diminution de la production duLDL-cholestérol et une augmentation de son catabolisme. L’apolipoprotéine Bdiminue également de façon considérable lors d’un traitement par lasimvastatine. En outre, la simvastatine augmente modérément leHDL-cholestérol et réduit les TG plasmatiques. Il en résulte une diminutiondes rapports cholestérol total/HDL-cholestérol etLDL-cholestérol/HDL-cholestérol.

Des études cliniques contrôlées ont montré que chez des patients ayantune hypercholesté­rolémie, ézétimibe/sim­vastatine diminuesignifi­cativement le cholestérol total, le LDL-cholestérol, lesapolipoprotéines B, les triglycérides et le non-HDL-cholestérol et augmentele HDL-cholestérol.

Prévention des événements cardiovasculaires

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE MYLAN a démontré sa capacité à réduire lerisque d'événements cardiovasculaires chez les patients présentant unemaladie coronaire avec un antécédent de SCA.

IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes : Vytorin Efficacy InternationalTrial) était une étude multicentrique, randomisée, en double-insu, menéeversus comparateur actif chez 18 144 patients recrutés dans les 10 jourssuivant une admission à l’hôpital pour syndrome coronarien aigu (SCA ;infarctus du myocarde aigu [IDM] ou angor instable). À l’inclusion, lespatients avaient un taux de LDL-C soit ≤ 125 mg/dL (≤ 3,2 mmol/L) s’ilsn’avaient pas de traitement hypolipidémiant, soit ≤ 100 mg/dL (≤2,6 mmol/L) s’ils prenaient un traitement hypolipidémiant. Tous les patientsont été randomisés selon un ratio 1 : 1 pour recevoir soitézétimibe/sim­vastatine 10 mg/40 mg (n = 9 067) soit simvastatine 40 mg (n= 9 077) et ont été suivis pendant une période médiane de 6,0 ans.

Les patients avaient un âge moyen de 63,6 ans ; 76 % étaient des hommes,84 % étaient d’origine caucasienne et 27 % étaient diabétiques. La valeurmoyenne du LDL-C au moment de l’événement qualifiant l’entrée dansl’étude était de 80 mg/dL (2,1 mmol/L) pour ceux déjà sous traitementhypo­lipidémiant (n = 6 390) et de 101 mg/dL (2,6 mmol/L) pour ceux sanstraitement hypolipidémiant antérieur (n = 11 594). Avant l’hospitalisa­tionpour le SCA qualifiant l’inclusion dans l’étude, 34 % des patientsétaient sous traitement par statine. Après un an, le LDL-C moyen des patientstoujours sous traitement était de 53,2 mg/dL (1,4 mmol/L) dans le groupeézétimi­be/simvastati­ne et de 69,9 mg/dL (1,8 mmol/L) dans le groupesimvastatine en monothérapie. Les valeurs lipidiques ont été principalemen­tobtenues chez les patients poursuivant le traitement de l'étude.

Le critère d'évaluation principal était un critère composite comprenantle décès d’origine cardiovasculaire, l’événement coronarien majeur(défini comme infarctus du myocarde non fatal, angor instable documenténéces­sitant une hospitalisation, ou intervention de revascularisation coronaireinter­venant au moins 30 jours après la randomisation des groupes detraitement) et l’AVC non fatal. L’étude a démontré que le traitement parézétimibe/sim­vastatine apporte un bénéfice supplémentaire en réduisantle critère composite principal comprenant le décès d’originecardi­ovasculaire, l’événement coronarien majeur et l’AVC non fatal,comparé au traitement par simvastatine seule (réduction du risque relatif de6,4 %, p = 0,016). Le critère d’évaluation principal est survenu chez2 572 des 9 067 patients (taux de survie à 7 ans selon Kaplan-Meier [KM]de 32,72 %) dans le groupe ézétimibe/sim­vastatine et chez 2 742 des9 07­7 patients (taux de survie à 7 ans selon l’analyse KM de 34,67 %)dans le groupe simvastatine seule (voir Figure 1 et Tableau 2). La mortalitétotale est restée inchangée dans ce groupe à haut risque (voirTableau 2).

Un bénéfice global a été observé pour tous les AVC ; cependant il y a euune petite augmentation non-significative d’AVC hémorragique dans le groupeézétimi­be/simvastati­ne en comparaison avec le groupe simvastatine seule(voir Tableau 1). Le risque d’AVC hémorragique lorsqu’ézétimibe estco-administré avec des statines plus puissantes n’a pas été évalué dansdes études à long-terme.

L’effet du traitement d’ézétimibe/sim­vastatine était généralementco­hérent sur l’ensemble des résultats recueillis dans de nombreuxsous-groupes, incluant sexe, âge, origine ethnique, antécédent de diabète,taux de lipides à l’inclusion, traitement antérieur par statine,antécédent d’AVC, et hypertension.

Figure 1: Effet d’ézétimibe/sim­vastatine sur le critère compositeprincipal comprenant le décès d’origine cardiovasculaire, l’événementco­ronarien majeur, ou l’AVC non fatal

Tableau 2

Evénements cardiovasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous lespatients randomisés d’IMPROVE-IT

a 6% ont reçu une augmentation de la dose à 10 mg/80 mgd’ézétimibe/sim­vastatine

b 27% ont reçu une augmentation de la dose à 80 mg de simvastatine

c Taux de survie à 7 ans de Kaplan-Meier

d inclut un AVC ischémique ou un AVC de type indéterminé

Dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo, d’une duréede 8 semaines, 240 patients ayant une hypercholesté­rolémie déjà traitéspar la simvastatine en monothérapie, mais n’atteignant pas l’objectif deLDL-C du NCEP (National Cholesterol Education Program – soit 2,6 à4,1 mmol/l [1,0 à 1,6 g/l], selon les caractéristiques initiales), ontété randomisés pour recevoir soit 10 mg d’ézétimibe, soit un placebo, enassociation avec le traitement par la simvastatine en cours.

Chez les patients traités par simvastatine et n’ayant pas atteintl’objectif de LDL-C lors du bilan initial (~ 80 %) :

· l’objectif du LDL-cholestérol a été atteint en fin d’étude par76 % des patients randomisés traités par ézétimibe contre 21,5 % despatients sous placebo.

· en association au traitement par la simvastatine, la diminutioncorres­pondante du LDL-cholestérol était également significative entrel’ézétimibe et le placebo (27 % et 3 %, respectivement).

· de plus, en association avec la simvastatine, l’ézétimibe asignificativement diminué le cholestérol total, les Apo B et lestriglycérides par rapport au placebo.

Dans une étude multicentrique, en double aveugle, d’une durée de24 semaines, 214 patients diabétiques de type 2 traités par desthiazolidi­nediones (rosiglitazone ou pioglitazone) depuis au moins 3 mois etpar la simvastatine 20 mg depuis au moins 6 semaines avec une moyenne deLDL-cholestérol de 2,4 mmol/l (0,93 g/l), ont été randomisés pour recevoirsoit la simvastatine 40 mg ou les substances actives associées équivalentesà l’ézétimibe/sim­vastatine 10 mg/20 mg.

L’ézétimibe/sim­vastatine 10mg/20 mg a été significativement plusefficace que le doublement de la dose de simvastatine à 40 mg en réduisantdavantage le LDL-C (- 21 % et 0 %, respectivement), le cholestérol total (-14 % et – 1 %, respectivement), les Apo-B (- 14 % et – 2 %,respective­ment), et le non HDL-cholestérol (- 20 % et – 2 %,respective­ment), en plus des réductions observées avec la simvastatine 20 mg.Les résultats pour le HDL-C et les TG entre les deux groupes de traitementn’ont pas été significativement différents. Les résultats n’ont pasété modifiés selon le type de traitement par thiazolidinediones.

L’efficacité des différentes posologies d’ézétimibe/sim­vastatine(10/10 à 10/80 mg/jour) a été démontrée dans une étude multicentrique, endouble-aveugle, versus placebo, de 12 semaines, qui a inclus toutes les dosesdisponibles d’ézétimibe/sim­vastatine et les doses équivalentes desimvastatine. La comparaison des patients ayant reçu toutes les dosesd’ézétimi­be/simvastati­ne par rapport à ceux ayant reçu toutes les dosesde simvastatine a montré qu’ézétimibe/sim­vastatine a diminué de façonsignificative le cholestérol total, le LDL-cholestérol, les TG (voir tableau3) ainsi que les Apo-B (42 % et 29 %, respectivement), le non-HDL-cholestérol(49 % et 34 %, respectivement) et la protéine C-réactive (33 % et 9 %,respective­ment). Les effets d’ézétimibe/sim­vastatine sur leHDL-cholestérol ont été similaires à ceux observés avec la simvastatine.Une analyse complémentaire a montré qu’ézétimibe/sim­vastatine aaugmenté de façon significative le HDL-cholestérol comparé au placebo.

Tableau 3. Réponse à EZETIMIBE/SIM­VASTATINE chez des patients ayant uneHypercholes­térolémie primaire

(Moyenne des différences (en %) par rapport aux valeurs de base sanstraitementb)

a Pour les triglycérides, médiane des différences (en %) par rapport auxvaleurs de base

b Valeurs de base – sans traitement hypolipémiant

c EZETIMIBE/SIM­VASTATINE en doses groupées (10/10–10/80) a réduit defaçon significative le C-total, LDL-C, et les triglycérides, en comparaisonavec la simvastatine, et augmenté de façon significative le HDL-C encomparaison avec le placebo.

Dans une étude réalisée suivant le même schéma, les résultats de tousles paramètres lipidiques ont été généralement cohérents. Dans une analysecombinée de ces deux études, la réponse lipidique à l’administrati­ond’ézétimibe/sim­vastatine a été similaire chez les patients ayant destaux de TG supérieurs ou inférieurs à 200 mg/dl.

Dans une étude clinique contrôlée, multicentrique, en double aveugle(ENHANCE), 720 patients ayant une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote ont été randomisés pour recevoir 10 mg d'ézétimibe enassociation à 80 mg de simvastatine (n = 357) ou 80 mg de simvastatine (n =363) pendant 2 ans. L'objectif principal de cette étude était d'évaluerl'effet de l'association ézétimibe/sim­vastatine sur l'épaisseurintima-média (EIM) de l'artère carotide par rapport à la simvastatine seule.L'impact de ce marqueur de substitution sur la morbi-mortalité cardiovasculairen'a pas encore été démontré.

La mesure par échographie en mode B de la modification de l'EIM moyenne des6 segments de l'artère carotide (critère principal), n'a pas mis en évidencede différence significative (p = 0,29) entre les 2 groupes de traitement. Avecl'association d’ézétimibe 10 mg et de simvastatine 80 mg ou avec lasimvastatine seule, l'épaisseur intima-média a augmenté respectivement de0,0111 mm et 0,0058 mm, pendant les 2 ans de la durée de l'étude (EIMinitiale moyenne = 0,68 mm et 0,69 mm, respectivement).

L'association d’ézétimibe 10 mg et de simvastatine 80 mg a abaissé leLDL-cholestérol, le cholestérol total, l'Apo B et les triglycérides de façonsignifica­tivement plus importante que la simvastatine 80 mg. L'augmentation dupourcentage de l'HDL-cholestérol a été similaire entre les deux groupes detraitement. Les effets indésirables rapportés avec l'ézétimibe 10 mgassocié à la simvastatine 80 mg ont été cohérents avec son profil connu desécurité d'emploi.

L’ézétimibe/sim­vastatine contient de la simvastatine. Dans deux grandesétudes cliniques contrôlées versus placebo, 4S (Scandinavian SimvastatinSurvival Study), (20–40 mg, n = 4 444 patients) et HPS (Heart ProtectionStudy) (40 mg, n = 20 536 patients), les effets du traitement par lasimvastatine ont été évalués chez des patients à risque élevéd’événements coronariens en raison d’une maladie coronaire existante,d’un diabète, d’une pathologie des vaisseaux périphériques,d’an­técédent d’accident vasculaire cérébral ou d’une autre maladiecérébro­vasculaire. La simvastatine a réduit le risque de mortalité totalepar réduction des décès coronariens. Elle a réduit le risque d’infarctusdu myocarde non fatal et d’accident vasculaire cérébral, et la nécessitéde recourir à des interventions de revascularisation coronarienne etnon-coronarienne.

L'étude SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions inCholesterol and Homocysteine) a évalué les effets d’un traitement par 80 mgde simvastatine comparé à un traitement par 20 mg de simvastatine (suivimoyen de 6,7 ans) sur les événements vasculaires majeurs (incluant lesdécès d’origine coronaire, les infarctus du myocarde non fatals, lesprocédures de revascularisation coronaire, les accidents vasculairescé­rébraux fatals ou non fatals, les procédures de revascularisa­tionpériphéri­que) chez 12 064 patients ayant un antécédent d'infarctus dumyocarde. Aucune différence significative n’a été observée sur l'incidencedes événements vasculaires majeurs entre les deux groupes de traitement;sim­vastatine 20 mg (n = 1553 ; 25,7 %) vs simvastatine 80 mg (n = 1477 ;24,5 %) RR 0,94 IC à 95 % : 0,88 à 1,01. La différence absolue observéesur le taux de LDL-C entre les deux groupes de traitement au cours de l’étudeétait de 0,35 ± 0,01 mmol/L. Les profils de sécurité d’emploi étaientsimilaires entre les deux groupes de traitement, sauf pour l'incidence desatteintes musculaires qui étaient d'environ 1,0 % pour les patients traitéspar 80 mg de simvastatine et de 0,02 % pour les patients traités par 20 mgde simvastatine. Environ la moitié de ces cas d’atteintes musculaires sontapparus pendant la première année de traitement. L'incidence des atteintesmuscu­laires observée chaque année suivante a été environ de 0,1%.

Etudes cliniques dans la population pédiatrique (10 à 17 ans)

Dans une étude contrôlée, multicentrique, en double aveugle, 142 garçons(stade II et plus de l'échelle de Tanner) et 106 filles (1 an au moins aprèsl'apparition des premières règles) âgés de 10 à 17 ans (âge moyen de14,2 ans) ayant une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote (HFHe)avec des taux initiaux de LDL-cholestérol de 4,1 à 10,4 mmol/l ont étérandomisés pour recevoir de l'ézétimibe (10 mg) en association avec de lasimvastatine (10, 20 ou 40 mg) ou de la simvastatine seule (10, 20 ou 40 mg)pendant 6 semaines, puis de l'ézétimibe en association à 40 mg desimvastatine ou 40 mg de simvastatine seule pendant les 27 semaines suivantes.Cet essai s'est poursuivi en ouvert avec de l'ézétimibe associé à de lasimvastatine (10, 20 ou 40 mg) pendant 20 semaines.

A la semaine 6, l'ézétimibe en association à la simvastatine (toutesdoses confondues) a significativement réduit le cholestérol total (38 % vs26 %), le LDL-cholestérol (49 % vs 34 %), les Apo B (39 % vs 27 %), et lenon HDL-cholestérol (47 % vs 33 %) en comparaison à la simvastatine (toutesdoses) seule. Les résultats pour les deux groupes de traitement étaientsimilaires pour les triglycérides et le HDL-cholestérol (-17 % vs –12 % et+ 7 % vs + 6 %, respectivement). Les résultats de la semaine 33 étaientadhérents avec ceux de la semaine 6, et significativement plus de patients ontatteint l’objectif idéal du NCEP/AAP (National Cholesterol EducationProgram/A­merican Academy of Paediatrics) (< 2,8 mmol/l [110 mg/dl] pour leLDL-cholestérol en comparaison à ceux recevant 40 mg de simvastatine (25 %).A la fin de la prolongation de l'essai en ouvert : semaine 53, les effets surles paramètres lipidiques ont été maintenus.

La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'ézétimibe co-administré àdes doses supérieures à 40 mg de simvastatine par jour n'ont pas étéétudiées chez des patients âgés de 10 à 17 ans. L'efficacité àlong-terme du traitement par l'ézétimibe chez des patients de moins de 17 anspour réduire la morbi-mortalité à l'âge adulte n'a pas été étudiée.

L'Agence Européenne du Médicament a renoncé à l'obligation de soumettreles résultats des études avec le médicament de référence contenant del’ézétimibe / simvastatine dans tous les sous-ensembles de la populationpédi­atrique avec hypercholesté­rolémie (voir rubrique 4.2 pour lesinformations concernant l'utilisation pédiatrique).

Hypercholesté­rolémie familiale homozygote (HFHo)

Une étude randomisée, en double aveugle, d’une durée de 12 semaines, aété réalisée chez des patients présentant une hypercholesté­rolémiefamili­ale homozygote HFHo (diagnostic clinique et/ou génotypique). Lesrésultats ont été analysés à partir d’un sous-groupe de patients (n = 14)recevant 40 mg de simvastatine comme dose initiale. L’augmentation de la dosede simvastatine de 40 mg à 80 mg (n = 5) a entraîné une réduction duLDL-cholestérol de 13 % par rapport à la valeur initiale avec 40 mg desimvastatine. L’association d’ézétimibe et de simvastatine à doseséquivalentes à l’ézétimibe/sim­vastatine (10/40 mg et 10/80 mg,combinés, n = 9) a entraîné une réduction du LDL-cholestérol de 23 % parrapport à la valeur initiale avec 40 mg de simvastatine. Chez ces patients,l’as­sociation d’ézétimibe et de simvastatine à doses équivalentes àl’ézétimibe/sim­vastatine (10/80 mg, n = 5), a entraîné une réduction duLDL-cholestérol de 29 % par rapport à la valeur initiale avec la simvastatine40 mg.

Prévention des accidents vasculaires majeurs dans l’insuffisance rénalechroniqu­e (IRC)

L'étude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) était une étudemulticen­trique, randomisée, en double aveugle versus placebo réalisée chez9 438 patients insuffisants rénaux chroniques, un tiers d'entre eux étaientdialysés à l'inclusion. Un total de 4 650 patients ont été mis sousézétimibe/sim­vastatine 10 mg/20 mg, et 4 620 sous placebo et ont étésuivis pendant 4,9 années (médiane). Les patients avaient un âge moyen de62 ans, 63 % étaient des hommes, 72 % de type caucasien, 23 % étaientdiabétiques, et pour ceux qui n'étaient pas dialysés, le débit moyen defiltration glomérulaire estimé (DFGe) était 26,5 ml/min/1­,73 m2. Il n'yavait pas de critère d'inclusion sur les lipides. Le taux moyen initial deLDL-cholestérol était de 108 mg/dl. Après un an, en incluant les patients neprenant plus de médicament dans l'étude, le LDL-cholestérol était réduitpar rapport au placebo de 26 % dans le groupe simvastatine seule et de 38 %dans le groupe ézétimibe/sim­vastatine 10 mg/20 mg.

Le critère principal du protocole SHARP était une analyse en intention detraiter des évènements vasculaires majeurs (tels que infarctus du myocarde nonfatal, décès d'origine cardiaque, accident vasculaire cérébral ou touteintervention de revascularisation), uniquement chez les patients randomisésdans le groupe ézétimibe/sim­vastatine (n = 4 193) ou le groupe placebo (n =4 191). Les analyses secondaires incluaient le même critère composite pour lapopulation entière (à l'inclusion ou à un an) randomisée dans le groupeézétimi­be/simvastati­ne (n = 4650) ou le groupe placebo (n = 4620), ainsi queles composants de ces critères.

L'analyse du critère principal montrait que l'ézétimibe/sim­vastatinerédu­isait significativement le risque d'événements vasculaires majeurs(749 pa­tients avec des événements dans le groupe placebo contre 639 dans legroupe ézétimibe/sim­vastatine) avec une réduction du risque relatif de16 % (p = 0,001).

Cependant, le schéma de cette étude n'a pas permis de déterminer lacontribution spécifique de l'ézétimibe pour réduire significativement lerisque d'accidents vasculaires majeurs chez les patients ayant une insuffisancerénale chronique.

Les composants individuels des événements vasculaires majeurs chez lespatients randomisés sont présentés dans le tableau4. L’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE a significativement réduit le risqued'accident vasculaire cérébral et de revascularisation, avec des différencesnu­mériques non significatives en faveur d'EZETIMIBE/SIM­VASTATINE pour lesinfarctus du myocarde non fatals et les décès d'origine cardiaque.

Tableau 4– Evénements vasculaires majeurs, par groupes de traitement, cheztous les patients inclus dans SHARPa

a Analyse en intention de traiter sur la totalité des patients randomisésau début de l'étude SHARP ou à 1 an, dans le groupe EZETIMIBE/SIM­VASTATINEou le groupe placebo

b Evénements athérosclérotiques majeurs tels qu’infarctus du myocardenon fatals, décès d'origine coronaire, accident vasculaire non hémorragique,toute revascularisation

La réduction absolue du LDL-cholestérol atteinte avecEZETIMIBE/SIM­VASTATINE, était inférieure chez les patients dialysés et ceuxayant un taux de LDL-cholestérol plus bas (< 2,5 mmol/l), à l'inclusion,que chez les autres patients, et les réductions de risque correspondant dansces deux groupes étaient atténuées.

Sténose aortique

L'étude SEAS (Simvastatine et Ezétimibe dans le traitement de la SténoseAortique) était une étude multicentrique, en double aveugle, versus placebo,d'une durée de 4,4 ans (médiane), réalisée chez 1 873 patients avec unesténose aortique asymptomatique documentée par mesure écho-doppler du pic devélocité du flux aortique situé dans l'intervalle 2,5 – 4,0 m/s. Seulsont été inclus dans l'étude les patients ne nécessitant pas un traitementpar une statine pour réduire le risque cardiovasculaire lié àl'athérosclérose. Les patients ont été randomisés (ratio 1:1) pour recevoirun placebo ou l'ézétimibe 10 mg associé à la simvastatine 40 mgpar jour.

Le critère principal était un composite d'événements cardiovascula­iresmajeurs associant le décès d'origine cardiovasculaire, le remplacementchi­rurgical de la valve aortique, l'insuffisance cardiaque congestive (ICC)consécutive à l'évolution de la sténose aortique, l'infarctus du myocardenon fatal, le pontage coronarien (CABG), l'intervention coronarienne percutanée(ICP), l'hospitalisation pour angor instable et l'AVC non hémorragique. Lescritères secondaires principaux étaient des composites de sous-groupes ducritère principal.

L'ézétimibe/sim­vastatine 10/40 mg n'a pas réduit de façon significativele risque d'événements cardiovasculaires majeurs, en comparaison au placebo.Les événements du critère principal ont été observés chez 333 patients(35,3 %) dans le groupe ézétimibe/sim­vastatine et chez 355 patients(38,2 %) dans le groupe placebo (risque relatif dans le groupeézétimi­be/simvastati­ne : 0,96 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,83 à1,12 ; p = 0,59). La valve aortique a été remplacée chez 267 patients(28,3 %) dans le groupe ézétimibe/sim­vastatine et chez 278 patients(29,9 %) dans le groupe placebo (risque relatif : 1,00 ; IC 95 % : 0,84 à1,18 ; p = 0,97). Moins de patients ont eu des événements cardiovascula­iresischémiqu­es dans le groupe ézétimibe/sim­vastatine (n = 148) que dans legroupe placebo (n = 187) (risque relatif : 0,78 ; IC 95 % : 0,63 à 0,97 ; p =0,02), principalement en raison du nombre plus faible de patients ayantbénéficié d'un pontage coronarien.

La survenue de cancer était plus fréquente dans le groupeézétimi­be/simvastati­ne (105 versus 70, p = 0,01). La signification cliniquede cette observation est incertaine, d'autant que dans l'étude SHARP plusimportante en terme de patients, le nombre de cancers (438 dans le groupeézétimi­be/simvastati­ne contre 439 pour le groupe placebo) n'était pasdifférent. De plus, dans l'étude IMPROVE-IT, le nombre total de patients avectoute nouvelle apparition de tumeur maligne (853 dans le groupeézétimi­be/simvastati­ne versus 863 dans le groupe simvastatine) n’étaitpas significativement différent et par conséquent les résultats de l'étudeSEAS n'ont pu être confirmés par ceux de l'étude SHARP.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Aucune interaction cliniquement significative n’a été observée lorsquel’ézétimibe a été associé à la simvastatine.

L’Ezétimibe/sim­vastatine est bioéquivalent à l’associationé­zétimibe et simvastatine.

Après administration orale, l’ézétimibe est rapidement absorbé et subitune importante glucuro-conjugaison conduisant à la formation d’un composéglycuronide phénolique pharmacologiquement actif (ézétimibe-glycuronide). Lesconcentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 à2 heures pour l’ézétimibe-glycuronide et en 4 à 12 heures pourl’ézétimibe. La biodisponibilité absolue de l’ézétimibe ne peut êtredéterminée car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueuxadaptés aux injections.

L’administration concomitante d’aliments (repas riches en graisses ourepas sans graisses) n’a pas d’effet sur la biodisponibilité orale del’ézétimibe administré sous forme de comprimés d’ézétimibe 10 mg.

La disponibilité du métabolite bêta-hydroxyacide au niveau de lacirculation systémique s’est avérée être inférieure à 5 % de la doseingérée, en raison d’une très importante captation hépatique lors dupremier passage après administration d’une dose orale. Les principauxméta­bolites de la simvastatine présents dans le plasma humain sont lebêta-hydroxyacide et quatre autres métabolites actifs.

L’administration de simvastatine immédiatement avant le repas ne modifiepas le profil plasmatique des inhibiteurs actifs et totaux, par comparaison avecla prise à jeun.

La liaison aux protéines plasmatiques humaines est de 99,7 % pourl’ézétimibe et de 88 à 92 % pour l’ézétimibe-glycuronide.

La liaison aux protéines plasmatiques de la simvastatine et dubêta-hydroxyacide est de 95 %.

Les données pharmacocinétiques d’une dose unique et de doses multiples desimvastatine ont montré l’absence d’accumulation du médicament aprèsadministra­tions répétées. Dans toutes les études pharmacocinéti­quesci-dessus, la concentration plasmatique maximale des inhibiteurs est atteinteenviron 1,3 à 2,4 heures après la prise de simvastatine.

L’ézétimibe est principalement métabolisé dans l’intestin grêle etle foie par glucuroconjugaison (réaction de phase II), suivie d’uneexcrétion biliaire. Un métabolisme oxydatif minimal (réaction de phase I) aété observé dans toutes les espèces évaluées. L’ézétimibe etl’ézétimibe-glycuronide sont les principaux produits dérivés détectésdans le plasma, représentant respectivement environ 10 à 20 % et 80 à90 % du produit total dans le plasma. L’ézétimibe etl’ézétimibe-glycuronide sont tous deux éliminés lentement du plasma ; ilexiste un recyclage entérohépatique significatif. La demi-vie del’ézétimibe et de l’ézétimibe-glycuronide est d’environ22 heures.

La simvastatine est une lactone inactive, facilement hydrolysée in vivo enun métabolite β-hydroxyacide, puissant inhibiteur de l’HMG CoA réductase.L’hy­drolyse a lieu principalement dans le foie ; son hydrolyse au niveau duplasma humain s’effectue très lentement.

Chez l’homme, la simvastatine est bien absorbée et subit une trèsimportante captation hépatique lors du premier passage. La captation par lefoie dépend du flux sanguin hépatique. Le foie est le principal sited’action de la forme active, avec élimination du produit dans la bile. Parconséquent, la disponibilité systémique du principe actif dans la circulationest faible.

Après injection intraveineuse du métabolite bêta-hydroxyacide, sa demi-viea été en moyenne de 1,9 heures.

Chez l’homme, après administration orale de 14C-ézétimibe (20 mg),l’ézétimibe total représente environ 93 % de la radioactivité totale duplasma. Environ 78 % de la radioactivité est retrouvée dans les selles et11 % dans les urines sur une période de recueil de 10 jours. Après48 heures, aucune radioactivité n’était détectable dans le plasma.

La simvastatine acide est activement absorbée dans les hépatocytes par letransporteur OATP1B1.

La simvastatine est un substrat du transporteur d’efflux de la BCRP.

Après une dose orale de simvastatine radioactive chez l’homme, 13 % de laradioactivité sont éliminés dans les urines et 60 % dans les selles dans les96 heures. La quantité retrouvée dans les selles représente les équivalentsdu médicament absorbé excrétés par la bile ainsi que le médicament nonabsorbé. Après injection intraveineuse du métabolite bêta-hydroxyacide,seuls 0,3 % en moyenne de la dose IV ont été éliminés dans les urines sousforme d’inhibiteurs.

Population pédiatrique

L’absorption et le métabolisme de l’ézétimibe sont similaires chezl’enfant et l’adolescent (10 à 18 ans) et chez l’adulte. D’après lesdonnées sur l’ézétimibe total, il n’y a pas de différencephar­macocinétique entre l’adolescent et l’adulte. Aucune donnéepharmaco­cinétique chez l’enfant de moins de 10 ans n’est disponible.L’ex­périence clinique concernant les enfants et adolescents est limitée auxpatients avec HFHo, HFHe ou sitostérolémie (voir rubrique 4.2).

Sujet âgé

Les concentrations plasmatiques d’ézétimibe total sont environ 2 foisplus élevées chez le sujet âgé (≥ 65 ans) que chez le sujet jeune (18 à45 ans). La diminution du LDL-cholestérol et la sécurité d’emploi sontcomparables chez les sujets âgés et les sujets jeunes traités parl’ézétimibe (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Après administration d’une dose unique de 10 mg d’ézétimibe, l’ASCmoyenne de l’ézétimibe total augmente d’environ 1,7 fois chez lespatients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child Pughde 5 ou 6), par rapport aux sujets sains. Une étude de doses répétées(10 mg par jour) d’une durée de 14 jours réalisée chez des patientsprésentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh de 7 à9), montre que l’ASC moyenne de l’ézétimibe total augmente d’environ4 fois au Jour 1 et au Jour 14, par rapport aux volontaires sains. Aucunajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique légère.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ousévère (score de Child Pugh ˃ 9), compte-tenu des effets inconnus d’uneexposition accrue, l’ézétimibe n’est pas recommandé (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (n = 8,clairance moyenne de la créatinine ≤ 30 ml/min), l’administration d’unedose unique de 10 mg d’ézétimibe entraîne une augmentation d’environ1,5 fois de l’ASC de l’ézétimibe total par rapport aux volontaires sains(n = 9) (voir rubrique 4.2).

Dans cette étude, chez un patient transplanté rénal recevant de nombreuxmédicaments dont la ciclosporine, l’exposition à l’ézétimibe totalétait 12 fois supérieure.

Dans une étude, chez des patients présentant une insuffisance rénalesévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), les concentration­splasmatiques des inhibiteurs totaux après une dose unique d’un inhibiteur del’HMG-CoA réductase apparenté ont été environ deux fois plus élevées quecelles chez des volontaires sains.

Sexe

Les concentrations plasmatiques de l’ézétimibe total sont légèrementplus élevées (approximativement 20 %) chez la femme que chez l’homme. Ladiminution du LDL-cholestérol et la sécurité d’emploi sont comparables chezl’homme et la femme traités par ézétimibe.

Polymorphisme du gène SLCO1B1

Les porteurs de l'allèle c.521T>C du gène SLCO1B1 présentent uneactivité OATP1B1 réduite. L'exposition moyenne (ASC) au principal métaboliteactif, la simvastatine acide, est de 120 % chez les porteurs hétérozygotes del'allèle C (CT) et de 221 % chez les porteurs homozygotes (CC) par rapport àcelle des patients présentant le génotype le plus courant (TT). L'allèle Cest présent chez 18 % de la population européenne. Chez les patientsprésentant un polymorphisme SLCO1B1, il existe un risque d'exposition accrue àla simvastatine acide, pouvant entraîner une augmentation du risque derhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études d’association de l’ézétimibe avec la simvastatine, leseffets toxiques rapportés sont essentiellement ceux typiquement observés avecles statines. Certains effets sont cependant plus importants que ceux observéssous statine seule ; ceci pouvant être attribué aux interactionsphar­macocinétiques et/ou pharmacodynamiques observées après administration del’association. Aucune interaction de ce type n’a été observée dans lesétudes cliniques. Chez le rat, des cas de myopathies ont été observésuniquement après exposition à des doses plusieurs fois supérieures à la dosethérapeutique chez l’homme (environ 20 fois l’ASC de la simvastatine et1 800 fois l’ASC du métabolite actif). Il n’y a aucune évidence quel’association d’ézétimibe affecte l’effet myotoxique potentiel de lasimvastatine se­ule.

Chez des chiens qui ont reçu de l’ézétimibe et des statines enassociation, quelques effets hépatiques ont été observés après une faibleexposition (moins de 1 fois l’ASC chez l’homme). Une augmentation marquéedes enzymes hépatiques (ALAT, ASAT) a pu être observée en l’absence denécrose tissulaire. Des constatations histopathologiques au niveau hépatique(hyper­plasie des canaux biliaires, accumulation de pigments, infiltration pardes cellules mononucléaires et petits hépatocytes) ont été faites chez deschiens qui ont reçu à la fois de l’ézétimibe et de la simvastatine. Cesmodifications ne sont pas majorées avec la durée de traitement, cecijusqu’à 14 mois. Après l’arrêt du traitement, les examens hépatiquessont redevenus normaux. Ces constatations sont en accord avec celles décritespour les inhibiteurs de l’HMG-CoA ou attribués aux taux de cholestérolex­trêmement bas obtenus chez ces chiens affectés.

L’administration concomitante d’ézétimibe et de simvastatine n’a pasd’effet tératogène chez le rat. Chez la lapine gravide, quelquesdéfor­mations squelettiques (fusion des vertèbres caudales, réduction dunombre des vertèbres caudales) ont été observées.

Une série de tests in vivo et in vitro n’a pas mis en évidence d’effetgénotoxique de l’ézétimibe administré seul ou en association avec lasimvastatine.

Les études de toxicité chronique réalisées chez l’animal n’ont pasmontré d’organes cibles. Chez le chien traité pendant quatre semaines parézétimibe (≥ 0,03 mg/kg/jour), la concentration de cholestérol dans labile vésiculaire a été multipliée par un facteur de 2,5 à 3,5. Enrevanche, une étude d’un an réalisée chez le chien recevant des dosesallant jusqu’à 300 mg/kg/jour n’a pas montré d’augmentation del’incidence de lithiase biliaire ni d’autre effet hépatobiliaire. Lasignification de ces données chez l’homme n’est pas connue. Un risquelithogène chez des patients traités par ézétimibe ne peut être exclu.

Les tests de cancérogénèse à long terme de l’ézétimibe ont éténégatifs.

L’ézétimibe n’a pas d’effet sur la fertilité du rat mâle ou femelleni d’effet tératogène chez le rat et le lapin, ni sur le développementpré- ou post-natal.

L’ézétimibe franchit la barrière placentaire chez la rate et la lapinegravides recevant des doses répétées de 1 000 mg/kg/jour.

Sur la base des études animales classiques de pharmacodynamie, de toxicitéà doses répétées, de génotoxicité, de carcinogenèse, le patientn’encourt aucun autre risque que ceux liés au mécanisme pharmacologique. Auxdoses maximales tolérées, chez la rate et la lapine, la simvastatine n’aentraîné aucune malformation fœtale, et n’a eu aucun effet sur lafertilité, les fonctions reproductrices ou le développement néonatal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, acide citrique monohydraté, butylhydroxya­nisole(E320), acide ascorbique (E300), laurilsulfate de sodium (E487), croscarmellose­sodique, hypromellose (E464), cellulose microcristalline, stéarate demagnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Flacons : à utiliser dans les 100 jours après ouverture.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 28, 30, 98, 100 et 14×1, 28×1, 30×1 et 90×1 comprimés sousplaquette (PVC/ACLAR-Aluminium).

28 comprimés sous plaquette calendaire (PVC/ACLAR-Aluminium)

14, 28, 30 et 98 comprimés sous plaquette (PVC/PVdC-Aluminium)

28×1, 30×1 et 90×1 comprimés sous plaquette prédécoupée unitaire(PVC/PVdC-Aluminium)

30, 100, 250 et 500 comprimés en flacon (PEHD) avec bouchon à vis enpolypropylène (PP), scellé par une feuille d’aluminium, avec undéshydratant en coton.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 257 5 8 :14 comprimés sous plaquette(PVC/ACLAR-Aluminium).

· 34009 300 257 6 5 : 28 comprimés sous plaquette(PVC/ACLAR-Aluminium).

· 34009 300 257 8 9 : 30 comprimés sous plaquette(PVC/ACLAR-Aluminium).

· 34009 550 088 1 1 : 98 comprimés sous plaquette(PVC/ACLAR-Aluminium).

· 34009 550 088 2 8 : 100 comprimés sous plaquette(PVC/ACLAR-Aluminium).

· 34009 300 257 9 6 : 14×1 comprimés sous plaquette(PVC/ACLAR-Aluminium).

· 34009 300 258 0 2 : 28×1 comprimés sous plaquette(PVC/ACLAR-Aluminium).

· 34009 300 258 1 9 : 30×1 comprimés sous plaquette(PVC/ACLAR-Aluminium).

· 34009 300 258 2 6 : 90×1 comprimés sous plaquette(PVC/ACLAR-Aluminium).

· 34009 300 258 4 0 : 30 comprimés en flacon (PEHD)

· 34009 550 088 3 5 : 100 comprimés en flacon (PEHD)

· 34009 550 088 4 2 : 250 comprimés en flacon (PEHD)

· 34009 550 088 5 9 : 500 comprimés en flacon (PEHD)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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