EZETIMIBE/SIMVASTATINE ZENTIVA 10 mg/20 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA 10 mg/20 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ezétimibe....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......10 mg

Simvastatine.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....20 mg

Pour un comprimé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINEZENTI­VA 10 mg/20 mg contient 113,3 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé brun clair, tacheté, rond, de 8 mm de diamètre, biconvexe, sansinscription sur une face et avec « 512 » sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Prévention des événements cardiovasculaires

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA est indiqué pour réduire le risqued’événements cardiovasculaires (voir rubrique 5.1) chez les patientsprésentant une maladie coronaire avec un antécédent de syndrome coronarienaigu (SCA), précédemment traités ou non par une statine.

Hypercholesté­rolémie

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA est indiqué comme traitement adjuvant aurégime chez les patients ayant une hypercholesté­rolémie primaire (familialehété­rozygote et non familiale) ou une dyslipidémie mixte lorsquel’utili­sation d’une association est appropriée :

· patients non contrôlés de façon appropriée par une statine seule,

· patients recevant déjà une statine et de l’ézétimibe.

Hypercholesté­rolémie familiale homozygote (HFHo)

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA est indiqué comme traitement adjuvant aurégime chez les patients ayant une HFHo. Ces patients peuvent recevoirégalement des traitements adjuvants (exemple : aphérèse des LDL).

4.2. Posologie et mode d'administration

Hypercholesté­rolémie

Pendant toute la durée du traitement par EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA,le patient devra suivre un régime hypolipidémiant adapté.

Voie orale. La posologie d’ézetimibe/sim­vastatine est de 10 mg/10 mgpar jour à 10 mg/80 mg par jour administrés le soir. Dans les cas cliniquesoù la dose optimale d’ézetimibe/sim­vastatine ne peut pas être obtenueavec EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA, d’autres formes et concentration­sd’ézetimibe/sim­vastatine disponibles sur le marché peuvent êtreutilisées. La posologie usuelle est de 10 mg/20 mg ou 10 mg/40 mg une foispar jour le soir.

La posologie de 10 mg/80 mg par jour est uniquement recommandée chez lespatients présentant une hypercholesté­rolémie sévère, un risque élevé decomplications cardiovasculaires, et n'ayant pas atteint l'objectifthé­rapeutique avec une posologie plus faible et lorsque le bénéfice cliniqueattendu est supérieur au risque potentiel (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Le taux de LDL-cholestérol, les facteurs de risque de maladie coronaire, etla réponse au traitement hypocholestéro­lémiant habituel du patient serontpris en compte en début de traitement ou lors de l’ajustement deposologie.

La posologie d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA doit être individualiséeet tenir compte de l’efficacité connue des différents dosagesd’EZETI­MIBE/SIMVASTA­TINE ZENTIVA (voir rubrique 5.1 Tableau 1) ainsi que dela réponse au traitement hypolipidémiant en cours.

Les ajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectués àintervalles d’au moins 4 semaines.

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA peut être pris pendant ou en dehors desrepas. Le comprimé ne doit pas être cassé.

Patients présentant une maladie coronaire avec un antécédent de SCA

Dans l’étude évaluant la réduction du risque d’événementscar­diovasculaires (IMPROVE-IT), la dose initiale a été de 10 mg/40 mg parjour le soir. La dose d’ézetimibe/sim­vastatine 10 mg/80 mg estrecommandée uniquement lorsque les bénéfices escomptés dépassent lesrisques potentiels.

Hypercholesté­rolémie familiale homozygote

La posologie initiale recommandée d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA chezles patients ayant une hypercholesté­rolémie familiale homozygote est de10 mg/40 mg par jour administrés le soir. La dose de 10 mg/80 mg n'estrecommandée que si les bénéfices attendus dépassent les risques potentiels(voir ci-dessous, rubriques 4.3 et 4.4).

Chez ces patients, EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA peut être utilisé commetraitement adjuvant d’un autre traitement hypocholestéro­lémiant (exemple :aphérèse des LDL) ou quand ces traitements ne sont pas disponibles.

Chez les patients traités par lomitapide en association avecEZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA, la dose d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVAne doit pas dépasser 10 mg/40 mg par jour (voir rubriques 4.3,4.4 et 4.5).

Administration en association avec d’autres médicaments

L’administration d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA se fera soit ³2 heures avant ou ³ 4 heures après l’administration d’une résineéchangeuse d’ions.

En association avec de l’amiodarone, de l'amlodipine, du vérapamil, dudiltiazem ou des médicaments contenant de l'elbasvir ou du grazoprevir laposologie d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA ne devra pas dépasser 10 mg/20mg par jour (voir rubriques 4.4 et 4.5).

En association avec de la niacine à doses hypolipidémiantes (³ 1 g/jour),la posologie d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA ne devra pas dépasser10 mg/20 mg par jour (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Patient âgé

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez le sujet âgé (voirrubrique 5.2).

Population pédiatrique

Le traitement doit être initié sous la surveillance d'un spécialiste.

Adolescents ≥ 10 ans (garçons pubères de stade II et plus de l'échellede Tanner ; jeunes filles pubères depuis au moins 1 an) : l'expériencecli­nique chez les enfants et les adolescents (âgés de 10 à 17 ans) estlimitée. La dose initiale recommandée est 10 mg/10 mg une fois par jour lesoir. La posologie recommandée est de 10 mg/10 mg jusqu'à la dose maximale de10 mg/40 mg par jour (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Enfants ≤ 10 ans : EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA n'est pas recommandéchez l'enfant de moins de 10 ans, du fait d'un manque de données sur latolérance et l'efficacité (voir rubrique 5.2). L'expérience chez les enfantsprépubères est limitée.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients ayant uneinsuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh 5 à 6). Le traitementpar EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA n’est pas recommandé chez les patientsayant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh 7 à 9) ousévère (score de Child-Pugh > 9) (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune modification posologique n'est nécessaire chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire estimé >60 ml/min/1,73 m2).

Chez les patients insuffisants rénaux chroniques ayant un débit defiltration glomérulaire estimé < 60 ml/min/1,73 m2, la dose recommandéed'E­ZETIMIBE/SIMVAS­TATINE ZENTIVA est de 10 mg/20 mg, une fois par jour lesoir (voir rubriques 4.4, 5.1 et 5.2). Les posologies supérieures devrontêtre instaurées avec précaution.

Voie orale.

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA peut être administré le soir, en uneseule prise.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la (aux) substance(s) active(s) ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).

· Affection hépatique évolutive ou élévation prolongée inexpliquée destransaminases sériques.

· Administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4(entrainant une augmentation de 5 fois ou plus de l’ASC) (par exemple,itraco­nazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, érythromycine,cla­rithromycine, télithromycine, inhibiteurs de protéase du VIH [tel quenelfinavir] bocéprévir, télaprévir, néfazodone et les médicamentscon­tenant du cobicistat) (voir rubriques 4.4 et 4.5).

· Administration concomitante de gemfibrozil, de ciclosporine ou de danazol(voir rubriques 4.4 et 4.5).

· Chez les patients présentant une HFHo, administration concomitante delomitapide à des doses d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA supérieures à10 mg/40 mg (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Myopathie/Rhab­domyolyse

Depuis la mise sur le marché de l’ézétimibe, des cas d’atteintemus­culaire et de rhabdomyolyse ont été rapportés. La plupart des patients quiont présenté une rhabdomyolyse prenaient également une statine enassociation. Cependant, des cas de rhabdomyolyse ont été très rarementrapportés avec l’ézétimibe en monothérapie, ou lorsque l’ézétimibeétait associé à d’autres agents connus comme étant liés à un risqueaccru de rhabdomyolyse.

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA contient de la simvastatine. Lasimvastatine, comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, entraîneparfois des atteintes musculaires se traduisant par une douleur musculaire, unesensibilité douloureuse ou une faiblesse musculaire avec créatinephospho­kinase (CPK) supérieure à 10 fois la limite supérieure de la normale(LSN). L’atteinte musculaire se traduit parfois par une rhabdomyolyse avec ousans insuffisance rénale aiguë secondaire à la myoglobinurie. De très raresdécès sont survenus. Le risque d’atteinte musculaire est majoré par uneaugmentation plasmatique de l’activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase(par exemple des taux plasmatiques élevés de simvastatine et de simvastatineacide), pouvant être dû en partie à des médicaments qui interagissent avecle métabolisme de la simvastatine et/ou les transporteurs (voirrubrique 4.5).

Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, le risqued’atteinte musculaire/rhab­domyolyse dépend de la dose de simvastatine. Dansune base de données d’essais cliniques, 41 413 patients ont été traitéspar la simvastatine. 24 747 patients (soit environ 60 %) ont participé àdes études avec un suivi moyen d'au moins 4 ans (médiane). L’incidence desatteintes musculaires a été d’environ 0,03 % avec 20 mg/jour, de 0,08 %avec 40 mg/jour et de 0,61 % avec 80 mg/jour. Durant ces essais, les patientsont été soigneusement surveillés et certains médicaments pouvant donner desinteractions n’ont pas été autorisés.

Dans une étude clinique, réalisée chez des patients ayant un antécédentd'in­farctus du myocarde, traités par 80 mg/jour de simvastatine (suivi moyende 6,7 ans), l'incidence des atteintes musculaires a été d'environ 1,0 %chez les patients recevant 80 mg/jour de simvastatine par rapport à 0,02 %chez les patients recevant 20 mg/jour de simvastatine. Environ la moitié deces atteintes musculaires ont été observées pendant la première année detraitement. L'incidence d'atteinte musculaire observée chaque année suivante aété environ de 0,1 % (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Le risque d'atteinte musculaire est accru chez les patients traités parézétimibe/sim­vastatine 10 mg/80 mg, comparé à ceux traités par d'autresstatines et dont l'efficacité hypocholestéro­lémiante sur le cholestérolLDL est similaire.

Par conséquent, la dose d’ézétimibe/sim­vastatine 10 mg/80 mg ne doitêtre utilisée que chez les patients ayant une hypercholesté­rolémiesévère et à haut risque de complications cardiovasculaires et qui n'ont pasatteint les résultats espérés à des doses moins élevées et pour lesquelsle bénéfice escompté dépasse le risque potentiel. Les patients sousézétimibe/sim­vastatine 10 mg/80 mg, nécessitant un autre médicament, aveclequel il existe une interaction devront recevoir une dose inférieured'é­zétimibe/simvas­tatine ou passer à un traitement par une autre statineayant un risque moindre d'interaction (voir ci-dessous Mesures pour réduire lerisque d'atteinte musculaire provoquées par des interactions médicamenteuseset les rubriques 4.2, 4.3 et 4.5).

Dans l’étude randomisée IMPROVE-IT (IMProved Reduction of OutcomesVytorin Efficacy International Trial), 18 144 patients présentant une maladiecoronaire avec un antécédent de SCA ont reçu soit ézétimibe/sim­vastatine10 mg/40 mg par jour (n = 9067), soit simvastatine 40 mg par jour (n = 9077).Au cours d'un suivi médian de 6,0 ans, l'incidence des myopathies a été de0,2 % pour ézétimibe/sim­vastatine et de 0,1 % pour simvastatine, lesmyopathies étant définies comme une faiblesse ou une douleur musculaireinex­pliquée avec des CPK sériques ≥ 10 x LSN ou avec deux résultatsconsé­cutifs de CPK ≥ 5 et <10 x LSN. L'incidence des rhabdomyolyses aété de 0,1 % avec ézétimibe/sim­vastatine et de 0,2 % avec lasimvastatine, la rhabdomyolyse étant définie comme une faiblesse ou unedouleur musculaire inexpliquée avec des CPK sériques ≥ 10 x LSN et uneatteinte rénale prouvée, ou avec des CPK ≥ 5 x LSN et < 10 x LSN àdeux reprises consécutives avec une atteinte rénale prouvée ou avec des CPKsériques ≥ 10 000 UI/L sans atteinte rénale prouvée (voirrubrique 4.8).

Dans une étude clinique randomisée, plus de 9 000 patients insuffisantsrénaux chroniques ont reçu ézétimibe/sim­vastatine 10 mg/20 mg 1 fois parjour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620) (suivi de 4,9 années [médiane]),l'in­cidence d'atteinte musculaire était de 0,2 % pourézétimibe/sim­vastatine et de 0,1 % pour le placebo (voirrubrique 4.8).

Dans une étude clinique durant laquelle les patients présentant un risqueélevé de maladie cardiovasculaire ont été traités avec 40 mg/jour desimvastatine (suivi médian 3,9 ans), l'incidence des myopathies étaitapproxima­tivement de 0,05 % chez les patients non-chinois (n = 7 367)comparée à 0,24 % chez les patients chinois (n = 5 468). Etant donné quetoute la population asiatique évaluée dans cet essai clinique était chinoise,la prudence doit être de mise en prescrivant ézétimibe/sim­vastatine auxpatients asiatiques et la dose nécessaire la plus faible devra êtreutilisée.

Fonction réduite des protéines de transport

Une fonction réduite des protéines de transport hépatiques OATP peutaugmenter l'exposition systémique à la simvastatine acide et augmenter lerisque de myopathie et de rhabdomyolyse. Une fonction réduite peut être due àune inhibition liée à une interaction médicamenteuse (par exemple avec laciclosporine) ou survenir chez les patients porteurs du génotype SLCO1B1c.521T> C.

Les patients porteurs de l'allèle du gène SLCO1B1 (c.521T>C) codant uneprotéine OATP1B1 moins active présentent une exposition systémique accrue àla simvastatine acide et un plus grand risque de myopathie. Le risque demyopathie liée à une forte dose (80 mg) de simvastatine est d'environ 1 % engénéral, sans test génétique. Selon les résultats de l'essai SEARCH, lesporteurs homozygotes de l'allèle C (également appelés CC) traités avec unedose de 80 mg présentent un risque de myopathie de 15 % sur un an, contre unrisque de 1,5 % chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT). Lerisque correspondant est de 0,3 % chez les patients présentant le génotype leplus courant (TT) (voir rubrique 5.2). S’il est connu, le génotypecorres­pondant à la présence de l'allèle C devrait être considéré dansl’évaluation du bénéfice/risque du patient avant de prescrire une dose de80 mg de simvastatine et les doses élevées devraient être évitées chez lesporteurs du génotype CC. Cependant, l'absence de ce gène, une fois legénotype établi, n’exclut pas la survenue d’une myopathie.

Dosage de la créatine phosphokinase

La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être dosée après un effortintense ou en présence de toute autre cause possible d’élévation de CPK carcela en rendrait l’interprétation difficile. Si le taux de CPK à l’étatbasal est significativement élevé par rapport à la normale (> 5 x LSN),il doit être contrôlé dans les 5 à 7 jours pour confirmer lesrésultats.

Avant le traitement

Tous les patients débutant un traitement par EZETIMIBE/SIM­VASTATINEZENTI­VA ou ceux dont l’augmentation de la posologie est en cours doivent êtreinformés du risque d’atteinte musculaire et de la nécessité de signalerrapidement toute douleur musculaire inexpliquée, sensibilité douloureuse oufaiblesse musculaire.

Une attention particulière doit être portée aux patients ayant desfacteurs prédisposant à la survenue d’une rhabdomyolyse. Afin d’établirune valeur basale de référence, le taux de CPK doit être mesuré avantd’initier un traitement dans les situations suivantes :

· patients âgés (≥ 65 ans)

· population féminine

· insuffisance rénale

· hypothyroïdie non contrôlée

· antécédents personnels ou familiaux de maladie musculairehéré­ditaire

· antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate

· abus d’alcool.

Dans de telles situations, le risque du traitement doit être pris en comptepar rapport au bénéfice potentiel et une surveillance clinique estrecommandée. Si un patient a déjà présenté des troubles musculaires avec unfibrate ou une statine, le traitement avec un médicament contenant une statine(tel qu’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA) ne sera initié qu’avec prudence.Si la valeur basale de CPK est significativement élevée (> 5 x LSN), letraitement ne devra pas être initié.

Pendant le traitement

La survenue de douleurs, faiblesse ou crampes musculaires chez un patienttraité par EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA, impose de mesurer la CPK. Si, enl’absence d’effort intensif, la valeur est significativement élevée (>5× LSN), le traitement doit être arrêté. Si les symptômes musculaires sontsévères et provoquent une gêne quotidienne, même si la valeur de CPK est< 5 x LSN, l’arrêt du traitement peut être envisagé. Si une atteintemusculaire est suspectée pour une toute autre raison, le traitement doit êtrearrêté.

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune(IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certainesstatines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) estcaractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et uneélévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêtdu traitement par la statine (voir rubrique 4.8).

Si les symptômes disparaissent et si la valeur de CPK redevient normale, uneréintroduction d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA ou l’introduction d’uneautre statine peut être envisagée à la posologie la plus faible et soussurveillance étroite.

Un taux plus élevé de myopathie a été observé chez les patients dont laposologie a été augmentée à 80 mg de simvastatine (voir rubrique 5.1).

Des analyses régulières des CPK sont recommandées afin de pouvoiridentifier les atteintes musculaires infra-cliniques. Cependant, il n'est pascertain que ce type de suivi puisse prévenir les atteintes musculaires.

Le traitement par EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA doit être transitoiremen­tinterrompu quelques jours avant une intervention chirurgicale majeureprogrammée et lors de la survenue d’un épisode médical ou chirurgicalmajeur.

Mesures pour réduire le risque d’atteinte musculaire provoquée par desinteractions médicamenteuses (voir également rubrique 4.5)

Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est significative­mentaugmenté en cas d’utilisation concomitante d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINEZENTI­VA et d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l’itraconazole, lekétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, l’érythromycine, laclarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de protéase du VIH (telque le nelfinavir), le bocéprévir, le télaprévir la néfazodone, lesmédicaments contenant du cobicistat), ainsi que la ciclosporine, le danazol etle gemfibrozil. L'utilisation de ces médicaments est contre-indiquée (voirrubrique 4.3).

En raison de la présence de simvastatine dans EZETIMIBE/SIM­VASTATINEZENTI­VA, le risque d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est égalementaccru lors de l’utilisation concomitante d’autres fibrates, de niacine(acide nicotinique) à doses hypolipidémiantes (³ 1 g/jour), d’amiodarone,d'am­lodipine, de vérapamil ou de diltiazem avec certaines dosesd’EZETIMI­BE/SIMVASTATI­NE ZENTIVA (voir rubriques 4.2 et 4.5). Le risqued’atteinte musculaire y compris la rhabdomyolyse peut être accru lors del’utilisation concomitante de l’acide fusidique etd’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA. Ce risque peut être augmenté en casd’utilisation concomitante de lomitapide avec EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVAchez les patients présentant une HFHo (voir rubrique 4.5).

Par conséquent, en ce qui concerne les inhibiteurs du CYP3A4,l’utili­sation concomitante d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA etd’itraconazole, de kétoconazole, de posaconazole, de voriconazole,d’in­hibiteurs de protéase du VIH (tel que le nelfinavir), de bocéprévir, detélaprévir, d’érythromycine, de clarithromycine, de télithromycine, denéfazodone et de médicaments contenant du cobicistat est contre-indiquée(voir rubriques 4.3 et 4.5). Si le traitement par des inhibiteurs puissants duCYP3A4 (entrainant une augmentation de 5 fois ou plus de l’ASC) s’avèreindispen­sable, la prise d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA doit êtreinterrompue (et l’utilisation d’une autre statine doit être envisagée)pendant la durée du traitement. L’association d’EZETIMIBE/ SIMVASTATINEZENTIVA avec certains autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4 :fluconazole, vérapamil, diltiazem doit être faite avec prudence (voirrubriques 4.2 et 4.5). La prise simultanée de jus de pamplemousse etd’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA doit être évitée.

La simvastatine ne doit pas être administrée simultanément à l'acidefusidique sous forme systémique, ni dans les 7 jours suivant l’arrêt d’untraitement par acide fusidique. Chez les patients où l’utilisation d’acidefusidique systémique est considérée comme essentielle, le traitement parstatine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement parl’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains fatals) ont étérapportés chez des patients recevant de l’acide fusidique et une statine enassociation (voir rubrique 4.5). Il doit être recommandé au patient de prendreimmédi­atement un avis médical s'il éprouve des symptômes de faiblesse,douleur ou fragilité musculaire.

Le traitement par statine peut être réintroduit sept jours après ladernière dose d'acide fusidique. Dans des circonstances exceptionnelles, oùune prolongation du traitement par l'acide fusidique par voie systémique estnécessaire, par exemple, pour le traitement d'infections graves, laco-administration d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA et d'acide fusidique doitêtre considérée au cas par cas et sous surveillance médicale attentive.

L’utilisation concomitante d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA à desposologies > 10 mg/20 mg par jour et de niacine à des doseshypolipi­démiantes (³ 1 g/jour) doit être évitée à moins que le bénéficeclinique attendu ne l’emporte sur le risque majoré d’atteinte musculaire(voir rubriques 4.2 et 4.5).

En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase etde niacine (acide nicotinique) à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour), derares cas d'atteinte musculaire/rhab­domyolyse ont été observés. Chacun deces médicaments pris séparément, peut entraîner des atteintesmuscu­laires.

Lors d’une étude clinique (suivi médian 3,9 ans) incluant des patientsprésentant un risque élevé de maladie cardiovasculaire avec des taux deLDL-cholestérol bien contrôlés par 40 mg/jour de simvastatine avec ou sansézétimibe 10 mg, il n'y a eu aucun bénéfice supplémentaire sur lesévènements cardiovasculaires consécutif à l’ajout de la niacine (acidenicotinique) à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour). Par conséquent, lerapport bénéfice/risque de l'association de la simvastatine avec la niacine(acide nicotinique) à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour) ou avec desproduits contenant de la niacine (acide nicotinique) doit être soigneusementévalué par le prescripteur. Les signes et symptômes de douleurs musculaires,de sensibilité ou faiblesse musculaires, devront être étroitement surveilléspar­ticulièrement pendant les premiers mois de traitement, et lorsque laposologie de l'un ou l'autre des médicaments est augmentée.

De plus, dans cette étude, l'incidence des myopathies étaitapproxima­tivement de 0,24 % chez les patients chinois traités par 40 mg desimvastatine ou par ézétimibe/sim­vastatine 10 mg/40 mg, comparée à1,24 % chez les patients chinois traités par 40 mg de simvastatine ou parézétimibe/sim­vastatine 10 mg/40 mg et l’association acide nicotinique àlibération modifiée/Laro­piprant 2 000 mg/40 mg. Etant donné que la seulepopulation asiatique évaluée dans cet essai clinique était chinoise, et quel'incidence des myopathies est plus élevée chez les patients chinois comparéeaux patients non-chinois, la co-administration d'EZETIMIBE/SIM­VASTATINEZENTI­VA avec des doses hypolipidémiantes de niacine (acide nicotinique) (≥1 g/jour) n’est pas recommandée chez les patients asiatiques.

L’acipimox possède une structure proche de celle de l'acide nicotinique.Bien qu'acipimox n'ait pas été étudié, le risque de toxicité musculairepeut être similaire à celui de l'acide nicotinique.

L’utilisation concomitante d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA à desposologies > 10 mg/20 mg par jour et d’amiodarone, d'amlodipine, devérapamil ou de diltiazem doit être évitée. Chez les patients présentantune HFHo l’utilisation concomitante d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA àdes posologies > 10 mg/40 mg par jour avec du lomitapide doit être évitée(voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.5).

Les patients prenant des médicaments connus comme ayant un effet inhibiteurmodéré sur le CYP3A4, à des doses thérapeutiques de façon concomitante avecEZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA, en particulier les fortes dosesd'EZETIMI­BE/SIMVASTATI­NE ZENTIVA, ont un risque accru d'atteinte musculaire.En cas de co-administration d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA et d’uninhibiteur modéré du CYP3A4 (agents multipliant par 2 à 5 l’ASC), unajustement de la posologie de la simvastatine peut être nécessaire. Pourcertains inhibiteurs modérés du CYP3A4, par exemple le diltiazem, une dosemaximale de 10 mg/20 mg d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA est recommandée(voir rubrique 4.2).

La simvastatine est un substrat du transporteur d’efflux de la protéine derésistance du cancer du sein (BCRP). L'administration concomitante demédicaments inhibiteurs de la BCRP (tels que elbasvir et grazoprevir) peutentrainer une augmentation des concentrations plasmatiques de simvastatine et unrisque accru de myopathie ; par conséquent, un ajustement posologique de lasimvastatine doit être envisagé en fonction de la dose prescrite.

L'administration concomitante d'elbasvir et de grazoprevir avec lasimvastatine n'a pas été étudiée ; cependant, la dosed’EZETIMI­BE/SIMVASTATI­NE ZENTIVA ne doit pas dépasser 10 mg/20 mg par jourchez les patients recevant de façon concomitante des médicaments contenant del'elbasvir ou du grazoprevir (voir rubrique 4.5).

L’efficacité et la sécurité d’emploi d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINEZENTI­VA administré en association avec des fibrates n’ont pas étéétudiées. Il y a une augmentation du risque d’atteinte musculaire quand lasimvastatine est administrée simultanément avec les fibrates (notamment legemfibrozil). Par conséquent, l'utilisation concomitante du gemfibrozil etd'EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA est contre-indiquée (voir rubrique 4.3) etl'utilisation concomitante avec les autres fibrates n'est pas recommandée (voirrubrique 4.5).

Daptomycine

Des cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse ont été rapportés lors del’administration concomitante d’inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (telsque simvastatine et ézétimibe/sim­vastatine) avec la daptomycine. La prudenceest recommandée lors de la prescription d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductaseavec la daptomycine, car l'un ou l'autre de ces médicaments peut entrainer unemyopathie et/ou une rhabdomyolyse lorsqu'ils sont administrés seuls. Un arrêttemporaire d’INEGY doit être envisagé chez les patients traités par ladaptomycine à moins que les avantages d’une administration concomitantepré­valent sur les risques. Consulter les informations de prescription de ladaptomycine pour obtenir plus d’informations sur cette interaction potentielleavec les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (tels que simvastatine etézétimibe/sim­vastatine) et pour plus de conseils sur la surveillance (voirrubrique 4.5).

Enzymes hépatiques

Dans les études cliniques, des élévations consécutives des transaminases­sériques (> 3 x LSN) sont survenues chez des patients recevant del’ézétimibe et de la simvastatine (voir rubrique 4.8).

Dans l’étude randomisée IMPROVE-IT (IMProved Reduction of OutcomesVytorin Efficacy International Trial), 18 144 patients présentant une maladiecoronaire avec un antécédent de SCA ont reçu soit ézétimibe/sim­vastatine10 mg/40 mg une fois par jour (n = 9067), soit simvastatine 40 mg par jour (n= 9077).

Au cours d'un suivi médian de 6,0 ans, l'incidence des élévationscon­sécutives des transaminases sériques (≥ 3 x LSN) a été de 2,5 % avecézétimibe/sim­vastatine et de 2,3 % avec la simvastatine (voirrubrique 4.8).

Dans une étude clinique randomisée, plus de 9 000 patients insuffisantsrénaux chroniques ont reçu ézétimibe/sim­vastatine 10 mg/20 mg 1 fois parjour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620) (suivi de 4,9 années [médiane]),l'in­cidence des élévations consécutives des transaminases sériques (>3 x LSN) était de 0,7 % pour ézétimibe/sim­vastatine et 0,6 % pour leplacebo (voir rubrique 4.8).

Il est recommandé de pratiquer des tests fonctionnels hépatiques avant ledébut du traitement par ézétimibe/sim­vastatine, puis ensuite si celas’avère nécessaire cliniquement. Chez les patients dont la posologie estaugmentée à 10 mg/80 mg par jour, des tests supplémentaires doivent êtrepratiqués avant l’ajustement posologique, 3 mois après l’ajustement à10 mg/80 mg par jour, puis périodiquement ensuite (par exemple, 2 fois paran) pendant la première année du traitement.

Une attention particulière doit être portée aux patients dont lestransaminases augmentent ; chez ces patients, les dosages doivent êtrerépétés rapidement puis effectués plus fréquemment par la suite. Si uneélévation des transaminases persiste, en particulier au-delà de 3 x LSN, letraitement devra être interrompu. A noter que les ALAT peuvent émaner desmuscles, par conséquent une augmentation des ALAT et des CK peuvent être lesigne d'une atteinte musculaire (voir ci-dessus Myopathie/Rhab­domyolyse).

Depuis la mise sur le marché, de rares cas d'insuffisance hépatique fatalset non fatals ont été rapportés chez des patients prenant des statines,incluant la simvastatine. Si des lésions hépatiques graves avec des symptômescliniques et/ou une hyperbilirubinémie ou une jaunisse surviennent pendant letraitement par EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA, arrêter rapidement letraitement. Si aucune autre cause n'est trouvée, ne pas recommencer letraitement par EZETIMIBE/ SIMVASTATINE ZENTIVA.

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA doit être utilisé avec précaution chezles patients consommant d’importantes quantités d’alcool.

Insuffisance hépatique

Chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère,les effets d’une exposition accrue à l’ézétimibe n’étant pas connus,EZETIMI­BE/SIMVASTATI­NE ZENTIVA n’est pas recommandé (voirrubrique 5.2).

Diabète

Certaines données suggèrent que les statines, en tant que classepharmaco­logique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risqueélevé de survenue d’un diabète, les statines peuvent entraîner unehyperglycémie nécessitant l’instauration d’un traitement antidiabétique.Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sousstatines et par conséquent, ne doit pas être un motif d’arrêt des statines.Les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/L, IMC >30 kg/m2, augmentation du taux des triglycérides, hypertension artérielle)devront faire l’objet d’une surveillance clinique et biologiquecon­formément aux recommandations nationales.

Population pédiatrique

L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'ézétimibe, co-administré avecde la simvastatine, ont été évaluées chez des adolescents (stade II ou plusde l'échelle de Tanner) et chez des adolescentes (1 an au moins aprèsl'apparition des premières règles) dans un essai clinique contrôlé, menéchez des patients âgés de 10 à 17 ans, ayant une hypercholesté­rolémiefamili­ale hétérozygote.

Dans cette étude contrôlée, aucun effet n’a été décelé sur lacroissance ou la maturité sexuelle des adolescents garçons ou filles, ni surla durée du cycle menstruel des filles. Cependant, les effets de l'ézétimibesur la croissance ou la maturité sexuelle n'ont pas été étudiés au-delà de33 semaines de traitement (voir rubriques 4.2 et 4.8).

La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'ézétimibe co-administré àdes doses de plus de 40 mg de simvastatine par jour n'ont pas été étudiéeschez des patients âgés de 10 à 17 ans.

L'ézétimibe n'a pas été étudié chez des patients de moins de 10 ans ouchez des filles avant l'apparition des premières règles, (voir rubriques4.2 et 4­.8)

L'efficacité à long-terme du traitement par l'ézétimibe, chez despatients de moins de 17 ans pour réduire la morbi-mortalité à l'âge adulte,n'a pas été étudiée.

Fibrates

L’efficacité et la sécurité d’emploi de cette association n’ont pasété établies (voir ci-dessus et rubriques 4.3 et 4.5).

Anticoagulants

Si EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA est associé à la warfarine ou à unautre anticoagulant anti-vitamine K ou à la fluindione, le temps deprothrombine exprimé en INR doit être surveillé de façon appropriée (voirrubrique 4.5).

Pneumopathie interstitielle

Des cas de pneumopathies interstitielles ont été rapportés lors de laprise de certaines statines, en particulier en cas de traitement à long terme(voir rubrique 4.8). Les symptômes se caractérisent par une dyspnée, une touxnon productive, et une altération de l'état de santé général (fatigue,perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitiellechez un patient, le traitement par statine doit être interrompu.

Excipient

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

De nombreux mécanismes peuvent contribuer à des interactions potentiellesavec les inhibiteurs de la HMG Co-A réductase. Des médicaments ou produits àbase de plantes qui inhibent certains enzymes (par exemple le CYP3A4) et/outransporteurs (par exemple l’OATP1B) peuvent augmenter les concentration­splasmatiques de simvastatine et simvastatine acide et entraîner un risque accrude myopathie/rhab­domyolyse.

Consulter les Résumés des Caractéristiques du Produit de tous les autresmédicaments co-administrés pour obtenir plus d’informations sur leursinteractions potentielles avec la simvastatine et/ou les modificationspo­tentielles enzymatiques ou des transporteurs, ainsi que sur les ajustementspos­sibles de la posologie et du schéma thérapeutique.

Interactions avec des hypolipidémiants pouvant provoquer des atteintesmuscu­laires lorsqu’ils sont administrés seuls

Le risque d’atteinte musculaire, y compris de rhabdomyolyse, est accru encas d’administration concomitante de simvastatine et de fibrates. De plus, ilexiste une interaction pharmacocinétique de la simvastatine avec le gemfibrozilen­traînant une augmentation des concentrations plasmatiques de la simvastatine(voir ci-dessous Interactions pharmacocinétiques et rubriques 4.3 et 4.4). Encas d'administration concomitante de simvastatine et de niacine (acidenicotinique) à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour), de rares casd'atteinte musculaire/rhab­domyolyse ont été observés (voirrubrique 4.4).

Les fibrates peuvent majorer l’excrétion du cholestérol dans la bile etentraîner une lithiase biliaire. Une étude préclinique réalisée chez lechien a montré que l’ézétimibe augmentait la teneur en cholestérol de labile vésiculaire (voir rubrique 5.3).

Bien que la signification de ces résultats chez l’Homme ne soit pasétablie, l’association d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA et de fibratesn’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Les recommandations de prescription en cas d’interaction sont résuméesdans le tableau ci-dessous (des informations complémentaires sont donnéesci-après ; voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

Interactions médicamenteuses liées à une augmentation du risqued’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse

Effets d’autres médicaments sur EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE

+ Niacine

Dans une étude réalisée chez 15 adultes volontaires sains,l'adminis­tration simultanée d'EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA (10 mg/20 mgpar jour pendant 7 jours) et de comprimés à libération prolongée de NIASPAN(1 000 mg pendant 2 jours et 2 000 mg pendant 5 jours, après unpetit-déjeuner pauvre en graisses) a provoqué une légère augmentation desaires sous la courbe moyennes de la niacine (22 %) et de l'acide nicotinurique(19 %). Dans cette même étude, l'administration simultanée de NIASPAN aaugmenté légèrement les aires sous la courbe moyennes de l'ézétimibe(9 %), de l'ézétimibe total (26 %), de la simvastatine (20 %) et de lasimvastatine acide (35 %) (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée avec desdoses plus élevées de simvastatine.

Ezétimibe

+ Anti-acides

L’administration simultanée d’anti-acides diminue le taux d’absorptiond’é­zétimibe mais n’a aucun effet sur la biodisponibilité del’ézétimibe. Cette diminution du taux d’absorption d’ézétimibe n’estpas considérée comme cliniquement significative.

+ Cholestyramine

L’administration simultanée de cholestyramine diminue d’environ 55 %l’aire sous la courbe (ASC) moyenne de l’ézétimibe total (ézétimibe +glycuronide d’ézétimibe). La diminution supplémentaire du LDL-Cholestérolobservée liée à l’association EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA etcholestyramine pourrait être réduite par cette interaction (voirrubrique 4.2).

+ Ciclosporine

Une étude réalisée chez 8 patients transplantés rénaux ayant uneclairance de la créatinine > 50 ml/min, recevant une dose fixe deciclosporine et une dose unique de 10 mg d’ézétimibe a montré uneaugmentation de l’ASC moyenne de l’ézétimibe total de 3,4 fois (2,3 à7,9 fois) par rapport à des volontaires sains d’une autre étude (n = 17)recevant de l’ézétimibe seul. Une autre étude a montré que, chez unpatient transplanté rénal ayant une insuffisance rénale sévère et recevantde la ciclosporine et de nombreux médicaments, l’exposition totale àl’ézétimibe était 12 fois supérieure à celle des témoins recevant del’ézétimibe seul.

Dans une étude en cross-over, de deux périodes, chez douze sujets sains,l’adminis­tration quotidienne de 20 mg d’ézétimibe pendant 8 jours avecune seule dose de 100 mg de ciclosporine au 7ème jour a entraîné uneaugmentation moyenne de 15 % de l’ASC de la ciclosporine (avec une variationallant de ‑ 10 % à + 51 %) comparée à l’administration d’une doseunique de ciclosporine. Aucune étude contrôlée de l’effet del’association ézétimibe/ciclos­porine n’a été effectuée chez lespatients transplantés rénaux.

L'administration concomitante d'EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA et deciclosporine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

+ Fibrates

L’administration simultanée de fénofibrate ou de gemfibrozil augmente lesconcentrations totales d’ézétimibe, respectivement d’environ 1,5 et1,7 fois ; ces augmentations ne sont pas considérées comme cliniquementsig­nificatives, l’association d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA avec legemfibrozil est contre-indiquée et est déconseillée avec les autres fibrates(voir rubriques 4.3 et 4.4).

Simvastatine

La simvastatine est un substrat du cytochrome P450 3A4. Les inhibiteurspu­issants du cytochrome P450 3A4 augmentent le risque d’atteinte musculaire etde rhabdomyolyse par augmentation de l’activité plasmatique inhibitrice del'HMG-CoA réductase lors d’un traitement par la simvastatine. De telsinhibiteurs comprennent l’itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, levoriconazole, l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, lesinhibiteurs de protéase du VIH (tel que le nelfinavir), le bocéprévir, letélaprévir, la néfazodone et les médicaments contenant du cobicistat.L’ad­ministration concomitante d’itraconazole a multiplié par plus de10 l’exposition à la simvastatine acide (le métabolite actifbêta-hydroxyacide). La télithromycine a multiplié par 11 l’exposition àla simvastatine acide.

L’utilisation concomitante de la simvastatine avec l’itraconazole, lekétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, les inhibiteurs de protéase duVIH (tel que le nelfinavir), le bocéprévir, le télaprévir,l’é­rythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, la néfazodone etles médicaments contenant du cobicistat est contre-indiquée ainsi qu'avec legemfibrozil, la ciclosporine et le danazol (voir rubrique 4.3).

Si un traitement par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (entrainant uneaugmentation de 5 fois ou plus de l’ASC) ne peut être évité,EZETIMI­BE/SIMVASTATI­NE ZENTIVA doit être interrompu pendant la durée dutraitement (et l’utilisation d’une autre statine doit être envisagée).L’as­sociation d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA avec certains autresinhibiteurs moins puissants du CYP3A4 : fluconazole, vérapamil ou diltiazemdoit être effectuée avec prudence (voir rubriques 4.2 et 4.4).

+ Ticagrélor

L’administration concomitante du ticagrélor avec la simvastatine aaugmenté de 81 % la Cmax de la simvastatine et de 56 % son ASC, et elle aaugmenté de 64 % la Cmax de la simvastatine acide et de 52 % son ASC, lesvaleurs individuelles étant multipliées par 2 à 3 dans certains cas.L’adminis­tration concomitante de ticagrélor avec des doses de simvastatinedé­passant 40 mg/jour pourrait causer des effets indésirables dus à lasimvastatine qu’il convient d’évaluer par rapport aux bénéficespoten­tiels. La simvastatine n’a pas eu d’effet sur les concentration­splasmatiques du ticagrélor. L’administration concomitante de ticagrélor avecdes doses de simvastatine supérieures à 40 mg n’est pas recommandée.

+ Fluconazole

De rares cas de rhabdomyolyse ont été rapportés lors de l'association desimvastatine et de fluconazole (voir rubrique 4.4).

+ Ciclosporine

Le risque d’atteinte musculaire/rhab­domyolyse est accru lors del’utilisation concomitante de ciclosporine avec EZETIMIBE/SIM­VASTATINEZENTI­VA ; par conséquent, l'utilisation de la ciclosporine est contre-indiquée(voir rubriques 4.3 et 4.4). Bien que le mécanisme d’action ne soit pascomplètement élucidé, il a été montré que la ciclosporine augmente l’ASCdes inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase ; l’augmentation de l’ASC de lasimvastatine acide est probablement due, en partie, à l’inhibition du CYP3A4et/ou de la protéine de transport OATP1B1.

+ Danazol

Le risque d’atteinte musculaire/rhab­domyolyse est accru lors del’utilisation concomitante de danazol avec EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA,par conséquent l'utilisation du danazol est contre-indiquée (voir rubriques4.3 et 4­.4).

+ Gemfibrozil

Le gemfibrozil augmente l’ASC de la simvastatine acide de 1,9 fois,peut-être en raison d’une inhibition de la glucuroconjugaison et/ou de laprotéine de transport OATP1B1 (voir rubriques 4.3 et 4.4). L'administrati­onconcomitante avec le gemfibrozil est contre-indiquée.

+ Acide fusidique

Le risque de myopathie y compris une rhabdomyolyse, peut être augmenté encas de co-administration d'acide fusidique systémique et de statine. Lemécanisme de cette interaction (qu’il soit pharmacodynamique oupharmacocinétique ou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse(dont certains fatals) ont été rapportés chez des patients recevant cetteassociation. La co-administration de cette association peut entraîner desconcentrations plasmatiques accrues des deux médicaments.

Si un traitement par l'acide fusidique systémique est nécessaire, letraitement par EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA doit être interrompu pendanttoute la durée du traitement par l’acide fusidique. Voir également larubrique 4.4.

+ Amiodarone

L’administration concomitante de simvastatine et d’amiodarone augmente lerisque d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4). Dans unessai clinique, des atteintes musculaires ont été rapportées chez 6 % despatients traités par 80 mg/jour de simvastatine et de l’amiodarone. Parconséquent, la dose d'EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA ne doit pas dépasser10 mg/20 mg par jour chez les patients traités de façon concomitante paramiodarone.

+ Inhibiteurs calciques

· Vérapamil

Le risque d'atteinte musculaire/rhab­domyolyse est accru lors del'utilisation concomitante de vérapamil avec la simvastatine à la dose de40 ou 80 mg (voir rubrique 4.4). Dans une étude de pharmacocinéti­que,l’adminis­tration concomitante de simvastatine et de vérapamil a multipliépar 2,3 l’exposition à la simvastatine acide ; ceci est probablement dû, enpartie, à l’inhibition du CYP3A4. Par conséquent, chez les patients dont letraitement comporte du vérapamil, la posologie d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINEZENTI­VA ne dépassera pas 10 mg/20 mg par jour.

· Diltiazem

Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est accru parl'utilisation concomitante de diltiazem avec 80 mg de simvastatine (voirrubrique 4.4). Dans une étude pharmacocinétique, l’administrati­onconcomitante de diltiazem avec la simvastatine a multiplié par2,7 l’exposition à la simvastatine acide ; ceci est probablement dû àl’inhibition du CYP3A4. Par conséquent, chez les patients dont le traitementcomporte du diltiazem, la posologie d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA nedépassera pas 10 mg/20 mg par jour.

· Amlodipine

Les patients traités de façon concomitante par l’amlodipine et lasimvastatine ont un risque accru d'atteinte musculaire. Dans une étudepharmaco­cinétique, l’administration concomitante d'amlodipine a multipliépar 1,6 l’exposition à la simvastatine acide. Par conséquent, chez lespatients dont le traitement comporte de l'amlodipine, la posologied'EZE­TIMIBE/SIMVAS­TATINE ZENTIVA ne doit pas dépasser 10 mg/20 mgpar jour.

+ Lomitapide

Le risque d’atteinte musculaire et de rhabdomyolyse peut être augmenté encas d'administration concomitante de lomitapide avec la simvastatine (voirrubriques 4.3 et 4.4). Par conséquent, chez les patients présentant une HFHoet traités de façon concomitante avec du lomitapide, la posologied’EZE­TIMIBE/SIMVAS­TATINE ZENTIVA ne doit pas dépasser 10 mg/40 mgpar jour.

+ Inhibiteurs modérés du cytochrome CYP3A4

Les patients prenant des médicaments connus comme ayant un effet inhibiteurmodéré sur le CYP3A4, de façon concomitante avec EZETIMIBE/SIM­VASTATINEZENTI­VA, en particulier les fortes doses d'EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA, ontun risque accru d'atteinte musculaire (voir rubrique 4.4).

+ Inhibiteurs de la protéine de transport OATP1B1

La simvastatine acide est un substrat de la protéine de transport OATP1B1.L'admi­nistration concomitante d’inhibiteurs de la protéine de transportOATP1B1 pourrait conduire à des concentrations plasmatiques augmentées desimvastatine acide et à un risque accru de myopathie (voir rubriques4.3 et 4­.4).

+ Inhibiteurs de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP)

L'administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la BCRP, ycompris ceux contenant de l'elbasvir ou du grazoprevir, peut entraîner uneaugmentation des concentrations plasmatiques de simvastatine et un risque accrude myopathie (voir rubriques 4.2 et 4.4).

+ Jus de pamplemousse

Le jus de pamplemousse inhibe le cytochrome P450 3A4. La prise concomitanted’im­portantes quantités de jus de pamplemousse (plus d’1 litre/jour) et desimvastatine a multiplié par 7 l’exposition à la simvastatine acide. Laprise de 240 ml de jus de pamplemousse le matin et de simvastatine le soir aégalement multiplié par 1,9 l’exposition à la simvastatine acide. En casde traitement par EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA, la prise de jus depamplemousse doit par conséquent être évitée.

+ Colchicine

Des cas d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse ont été rapportés lorsde l'utilisation concomitante de colchicine et de simvastatine chez des patientsinsuf­fisants rénaux. Une surveillance clinique étroite est recommandée chezles patients prenant cette association.

+ Rifampicine

La rifampicine étant un inducteur puissant du CYP3A4, les patients quidébutent un traitement au long cours par rifampicine (par ex. traitement de latuberculose) peuvent avoir une perte de l'efficacité de la simvastatine. Dansune étude pharmacocinétique réalisée chez des volontaires sains,l’adminis­tration de rifamicine a diminué de 93 % l'aire sous la courbe de laconcentration plasmatique de la simvastatine acide.

+ Acide nicotinique

Des cas de myopathie/rhab­domyolyse ont été observés avec la simvastatineas­sociée avec des doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour) d'acide nicotinique(voir rubrique 4.4).

+ Daptomycine

Le risque de myopathie et/ou de rhabdomyolyse peut être plus élevé lors del'administration concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (tels quesimvastatine et ézétimibe/sim­vastatine) avec la daptomycine (voirrubrique 4.4).

Effets d'EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA sur la pharmacocinétique d'autresmédicaments

Ezétimibe

Des études précliniques ont montré que l’ézétimibe n’induit pas lesenzymes du cytochrome P450 responsables du métabolisme des médicaments. Aucuneinteraction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observéeentre l’ézétimibe et les médicaments connus pour être métabolisés parles cytochromes P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 et 3A4, ou la N-acétyltransférase.

+ Anticoagulants

Dans une étude chez 12 volontaires sains de sexe masculin,l’ad­ministration concomitante d’ézétimibe (10 mg une fois par jour) n’apas eu d’effet significatif sur la biodisponibilité de la warfarine et sur letemps de prothrombine. Cependant, depuis la mise sur le marché, uneaugmentation de l'INR a été rapportée chez des patients prenant del’ézétimibe en association à la warfarine ou à la fluindione. SiEZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA est associé à la warfarine ou à un autreanticoagulant dérivé de la coumarine (AVK), ou à la fluindione, l'INR doitêtre surveillé de façon appropriée (voir rubrique 4.4).

Simvastatine

La simvastatine n’exerce aucun effet inhibiteur sur le cytochrome P450 3A4.Par conséquent, la simvastatine ne devrait pas affecter les concentration­splasmatiques des médicaments métabolisés par le cytochrome P450 3A4.

+ Anticoagulants oraux

Dans deux études cliniques, l’une chez des volontaires sains et l’autrechez des patients hypercholesté­rolémiques, la simvastatine 20–40 mg/jour apotentialisé modérément l’effet des AVK : le temps de prothrombine,ex­primé en INR, a augmenté d’une valeur de base de 1,7 à 1,8 chez levolontaire sain et de 2,6 à 3,4 chez le patient hypercholesté­rolémique.De très rares cas d’élévations de l’INR ont été rapportés. Chez lespatients prenant des AVK, l’INR doit être déterminé avant l’introduction­d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA et assez fréquemment au début dutraitement pour vérifier l’absence de modification significative de l’IRN.Une fois la stabilité de l’INR documentée, les contrôles peuvent êtreeffectués aux intervalles habituellement recommandés pour les patients sousAVK. Si la posologie d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA est modifiée ou letraitement interrompu, la même procédure doit être répétée.

Le traitement par la simvastatine n’a pas été associé à des saignementsou des modifications de l’INR chez les patients ne prenant pasd’anticoagu­lants.

Les interactions ont été étudiées chez les adultes uniquement.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’athérosclérose est une maladie chronique, et en général, l’arrêtdes médicaments hypolipidémiants au cours de la grossesse devrait avoir peud’impact sur le risque à long terme associé à l’hypercholes­térolémieprima­ire.

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA est contre-indiqué pendant la grossesse.Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’utilisation­d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA pendant la grossesse. Les études animalessur l’utilisation de l’association ont mis en évidence une toxicité sur lareproduction (voir rubrique 5.3).

Simvastatine

La sécurité d’emploi n’a pas été établie chez la femme enceinte.Aucune étude clinique contrôlée de la simvastatine n’a été menée chez lafemme enceinte. De rares cas d’anomalies congénitales ont été rapportésaprès une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de la HMG‑CoAréductase. Toutefois, lors de l’analyse d’environ 200 grossesses suiviesde façon prospective exposées au cours du premier trimestre à la simvastatineou à un autre inhibiteur de la HMG‑CoA réductase étroitement apparenté,l’in­cidence des anomalies congénitales était comparable à celle observéedans la population générale. Le nombre de grossesses était statistiquemen­tsuffisant pour exclure une augmentation ³ à 2,5 fois des anomaliescongé­nitales par rapport à l’incidence de base.

Bien qu’il n’y ait aucune preuve que l’incidence des anomaliescongé­nitales dans la descendance des patients prenant la simvastatine ou unautre inhibiteur de la HMG‑CoA réductase étroitement apparenté diffère decelle observée dans la population générale, le traitement de la mère par lasimvastatine peut réduire les taux fœtaux de mévalonate qui est unprécurseur de la biosynthèse du cholestérol. Pour cette raison,EZETIMI­BE/SIMVASTATI­NE ZENTIVA ne sera pas utilisé chez la femme enceinte,chez la femme souhaitant le devenir ou pensant l’être. Le traitement parEZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA sera interrompu pendant la durée de lagrossesse ou jusqu’à ce qu’il ait été établi que la femme n’est pasenceinte (voir rubrique 4.3).

Ezétimibe

Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’utilisation del’ézétimibe pendant la grossesse.

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA est contre-indiqué pendant l’allaitement.Des études réalisées chez le rat ont montré que l’ézétimibe estsécrété dans le lait maternel. Aucune donnée n’existe sur la sécrétiondes substances actives d’EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA dans le laitmaternel chez la femme (voir rubrique 4.3).

Ezétimibe

Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’effet de l’ézétimibesur la fertilité humaine. L'ézétimibe n’a eu aucun effet sur la fertilitédes rats mâles ou femelles (voir rubrique 5.3).

Simvastatine

Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’effet de la simvastatinesur la fertilité humaine. La simvastatine n’a eu aucun effet sur lafertilité des rats mâle et femelle (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés. Toutefois, lors de la conduite de véhiculesou de l’utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que desétourdissements ont été rapportés.

4.8. Effets indésirables

Tableau des effets indésirables (études cliniques)

La sécurité d’emploi d’ézétimibe/sim­vastatine a été évaluéechez environ 12 000 patients dans les études cliniques.

Les effets indésirables suivants ont été observés au cours des étudescliniques d’ézétimibe/sim­vastatine chez des patients traités parézétimibe/sim­vastatine (n = 2 404) et à une incidence plus grande que leplacebo (n = 1 340), chez des patients traités par ézétimibe/sim­vastatine(n = 9 595) et à une incidence plus grande que les statines administréesseules (n = 8 883), au cours des études cliniques d’ézétimibe ou desimvastatine, et/ou ont été rapportés depuis la commercialisa­tiond’ézétimi­be/simvastati­ne ou d’ézétimibe ou de simvastatine. Ces effetsindésirables sont présentés dans le tableau 1 par classe de systèmesd’organes et par fréquence.

Les événements indésirables sont classés par ordre de fréquence, selonl’ordre suivant : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, <1/10), peu fréquent (³ 1/1 000, < 1/100), rare (³ 1 /10 000, <1/1 000), très rare (< 1/10 000) y compris les cas isolés, et fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles).

* Dans une étude clinique, des cas de myopathie sont apparus plusfréquemment chez des patients traités par une dose de 80 mg/jour desimvastatine, par rapport aux patients traités par 20 mg/jour (1,0 % vs0,02 %, respectivement) (voir rubriques 4.4 et 4.5).

De très rares cas de myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM)ont été signalés pendant ou après le traitement par certaines statines. Lamyopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) est caractériséecli­niquement par : une faiblesse musculaire proximale persistante et uneélévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêtdu traitement par la statine ; une biopsie musculaire montrant une myopathienécrosante sans inflammation significative ; une amélioration sous traitementimmu­nosuppresseur (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Dans une étude menée chez des adolescents (âgés de 10 à 17 ans) ayantune hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote (n = 248), desélévations des ALAT et/ou ASAT (≥ 3 x LSN, consécutives) ont étéobservées chez 3 % (4 patients) dans le groupe ézétimibe/sim­vastatine,ver­sus 2 % (2 patients) dans le groupe simvastatine en monothérapie ; lesdonnées étaient respectivement de 2 % (2 patients) et 0 % pourl'élévation des CPK (≥ 10 x LSN). Aucun cas de myopathie n'a étérapporté.

Cet essai n'avait pas pour objet la comparaison des effetsindésira­bles rares.

Patients présentant une maladie coronaire avec un antécédent de SCA

Dans l'étude IMPROVE-IT (voir rubrique 5.1), menée chez 18 144 patien­tstraités soit par ézétimibe/sim­vastatine 10 mg/40 mg (n = 9 067 ; dont6 % a reçu une posologie augmentée à 10 mg/80 mgd’ézétimibe/sim­vastatine) soit par simvastatine 40 mg (n = 9 077 ; dont27 % a reçu une posologie augmentée à 80 mg de simvastatine), les profilsde sécurité ont été similaires pendant une période médiane de suivi de6,0 ans. Les taux d'arrêt de traitement dus aux effets indésirables ont étéde 10,6 % pour les patients traités par ézétimibe/sim­vastatine et de10,1 % pour les patients traités par la simvastatine. L'incidence desmyopathies a été de 0,2 % avec ézétimibe/sim­vastatine et de 0,1 % avecla simvastatine ; les myopathies étant définies comme une faiblesse ou unedouleur musculaire inexpliquée avec des CPK sériques ≥ 10 x LSN ou avecdeux résultats consécutifs de CPK ≥ 5 x LSN et < 10 x LSN.

L'incidence des rhabdomyolyses a été de 0,1 % avecézétimibe/sim­vastatine et de 0,2 % avec la simvastatine, les rhabdomyolysesétant définies comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliquée avecdes CPK sériques ≥ 10 x LSN avec une atteinte rénale prouvée ou avec ≥5 x LSN et < 10 x LSN à deux reprises consécutives avec une atteinterénale prouvée ou avec des CPK ≥ 10 000 UI/L sans atteinte rénaleprouvée. L'incidence d'élévations successives des transaminases (≥ 3 xLSN) a été de 2,5 % avec ézétimibe/sim­vastatine et de 2,3 % avec lasimvastatine (voir rubrique 4.4). Des effets indésirables liés à la vésiculebiliaire ont été rapportés chez 3,1 % des patients traités parézétimibe/sim­vastatine versus 3,5 % des patients traités par simvastatine.L'in­cidence des hospitalisations pour une cholécystectomie a été de 1,5 %dans les deux groupes de traitement. Des cancers (définis comme toute nouvelletumeur maligne) ont été diagnostiqués au cours de l’étude chez 9,4 % despatients traités par ézétimibe/sim­vastatine versus 9,5 % des patientstraités par simvastatine.

Patients insuffisants rénaux chroniques

Dans l'étude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (voir rubrique5.1), chez plus de 9 000 patients traités recevant ézétimibe/sim­vastatine10 mg/20 mg 1 fois par jour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620), lesprofils de sécurité ont été comparables pendant une période de 4,9 années(mé­diane). Dans cet essai, seuls les effets indésirables graves et les arrêtsde traitement dus à des effets indésirables ont été rapportés. Les tauxd'arrêt de traitement en raison d'effets indésirables étaient comparables(10,4 % chez les patients traités par ézétimibe/sim­vastatine, et 9,8 %chez ceux traités par placebo).

L'incidence d'atteinte musculaire/rhab­domyolyse était de 0,2 % chez lespatients traités par ézétimibe/sim­vastatine et de 0,1 % chez ceux traitéspar placebo. L'incidence des élévations consécutives des transaminases­sériques (> 3 x LSN) était de 0,7 % des patients traités parézétimibe/sim­vastatine comparé à 0,6 % de ceux traités par placebo (voirrubrique 4.4). Dans cet essai, il n'y a pas eu d'augmentation significative deseffets indésirables pré-spécifiés, tels que cancer (9,4 % pourézétimibe/sim­vastatine et 9,5 % pour le placebo), hépatite,cholé­cystectomie ou complication de calculs biliaires ou de pancréatite.

Valeurs biologiques

Dans les études cliniques conduites en association, les augmentationscli­niquement significatives des transaminases sériques (ALAT et/ou ASAT ³ 3 xLSN, consécutives) étaient de 1,7 % pour les patients traités parézétimibe/sim­vastatine. Ces augmentations sont généralementa­symptomatiques, non associées à une cholestase, les valeurs reviennent àleur valeur initiale à l’arrêt du traitement ou lors de la poursuite dutraitement (voir rubrique 4.4).

Des élévations cliniquement significatives des CPK (³ 10 x LSN), ontété observées chez 0,2 % des patients traités parézétimibe/sim­vastatine.

Depuis la commercialisation

Un syndrome d’hypersensibilité apparent a été rarement rapporté,comportant certains des éléments suivants : angio-œdème, syndrome lupique,pseudo­polyarthrite rhizomélique, dermatomyosite, vascularite,throm­bocytopénie, éosinophilie, accélération de la vitesse desédimentation, arthrite et arthralgie, urticaire, photosensibilité, fièvre,bouffées vasomotrices, dyspnée et malaise.

Des élévations des taux d'hémoglobine glycosylée (HbA1C) et de laglycémie à jeun ont été rapportées avec certaines statines, dont lasimvastatine.

De rares cas de déficience cognitive ont été rapportés (tels que perte demémoire, oubli, amnésie, troubles mnésiques, confusion) associés autraitement par statine, dont la simvastatine. Les cas rapportés sontgénéralement non graves, et réversibles après arrêt du traitement parstatine, avec des délais variables d'apparition des symptômes (de 1 jour àdes années) et de disparition des symptômes (moyenne de 3 semaines).

Les autres effets indésirables suivants ont été rapportés avec certainesstatines :

· troubles du sommeil, incluant les cauchemars

· troubles sexuels

· diabète : la fréquence dépend de la présence ou non de facteurs derisque (glycémie à jeun > 5,6 mmol/L, IMC > 30 kg/m2, augmentation dutaux des triglycérides, antécédent d'hypertension artérielle).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr..

4.9. Surdosage

Ezétimibe/sim­vastatine

En cas de surdosage, un traitement symptomatique voire des mesurescomplé­mentaires peuvent être utilisées. L’association d’ézétimibe(1 000 mg/­kg) et de simvastatine (1 000 mg/kg) a été bien tolérée dansles études de toxicité aiguë par voie orale chez la souris et le rat.

Aucun signe clinique de toxicité n’a été observé chez ces animaux.L’esti­mation de la DL50 par voie orale a été pour les deux espèces ³1 000 mg/kg pour l’ézétimibe ³ 1 000 mg/kg pour la simvastatine.

Ezétimibe

Dans des études cliniques, l’administration d’ézétimibe à la dose de50 mg/jour à 15 sujets sains sur une période allant jusqu’à 14 jours ou40 mg/jour chez 18 patients ayant une hypercholesté­rolémie primaire surune période allant jusqu’à 56 jours a été généralement bien tolérée.Quelques cas de surdosage ont été rapportés avec l’ézétimibe ; la plupartd’entre eux n’ont pas été associés à des événements indésirables. Iln’a pas été rapporté d’événement indésirable grave. Chez l’animal,aucune toxicité n’a été observée après des doses orales uniques de5 000 mg/kg d’ézétimibe chez le rat et la souris et de 3 000 mg/kg chezle chien.

Simvastatine

Quelques cas de surdosage ont été rapportés ; la dose maximale priseétait de 3,6 g. Tous les patients ont guéri sans séquelle.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase enassociation à d'autres agents hypolipidémiants.

Code ATC : C10BA02

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA (ézétimibe/sim­vastatine) est un agenthypolipi­démiant qui inhibe de façon sélective l’absorption intestinale ducholestérol et des phytostérols apparentés et inhibe la synthèse endogènedu cholestérol.

Ezétimibe/sim­vastatine

Le cholestérol plasmatique provient de l’absorption intestinale et de lasynthèse endogène. EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA contient del’ézétimibe et de la simvastatine, deux hypolipidémiants avec desmécanismes d’action complémentaires. EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVAréduit le cholestérol total (C-total), le LDL-cholestérol, lesapolipoprotéines B (Apo‑B), les triglycérides (TG) et le non-HDL-C (lié auxlipoprotéines de basse densité) et augmente le HDL-cholestérol (lié auxlipoprotéines de haute densité) par la double inhibition de l’absorption etde la synthèse du cholestérol.

Ezétimibe

L’ézétimibe inhibe l’absorption intestinale du cholestérol.L’é­zétimibe est actif par voie orale et a un mécanisme d’action quidiffère de celui des autres classes d’agents hypocholestéro­lémiants(stati­nes, résines échangeuses d’ions, dérivés de l’acide fibrique etstanols végétaux). La cible moléculaire de l’ézétimibe est letransporteur de stérols, Niemann-Pick C1 – Like 1 (NPC1L1), qui estresponsable de l’absorption intestinale du cholestérol et desphytostérols.

L’ézétimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de l’intestingrêle et inhibe l’absorption du cholestérol entraînant une diminution desapports au foie du cholestérol intestinal alors que les statines diminuent lasynthèse du cholestérol hépatique.

Ainsi, ces deux molécules administrées simultanément entraînent avec desmécanismes distincts une diminution complémentaire du cholestérol. Une étudeclinique de 2 semaines réalisée chez 18 patients hypercholesté­rolémiquesa montré que l’ézétimibe inhibe l’absorption intestinale du cholestérolde 54 % par rapport à un placebo.

Plusieurs études précliniques visant à déterminer la sélectivité del’ézétimibe sur l’inhibition de l’absorption du cholestérol ont étéréalisées. L’ézétimibe inhibe l’absorption du [14C ]-cholestérol maisn’a pas d’effet sur l’absorption des triglycérides, des acides gras, desacides biliaires, de la progestérone, de l’éthinylestradiol, ou desvitamines liposolubles A et D.

Simvastatine

Après absorption orale, la simvastatine, lactone inactive, est hydrolyséedans le foie en forme bêta-hydroxyacide active, douée d’une puissanteactivité inhibitrice de l’HMG‑CoA réductase (3 hydroxy-3 méthylglutarylCoA réductase). Cette enzyme catalyse la transformation de l’HMG-CoA enmévalonate, étape précoce et limitante de la biosynthèse ducholestérol.

La simvastatine abaisse les concentrations du LDL-cholestérol qu’ellessoient normales ou élevées. Les LDL sont formées à partir de protéines detrès faible densité (VLDL) et sont catabolisées principalement par lerécepteur LDL de haute affinité. Le mécanisme d’action par lequel lasimvastatine fait baisser les LDL peut impliquer à la fois une réduction desconcentrations de cholestérol VLDL (VLDL-cholestérol) et une induction desrécepteurs LDL, ce qui provoque une diminution de la production duLDL-cholestérol et une augmentation de son catabolisme. L’apolipoprotéine Bdiminue également de façon considérable lors d’un traitement par lasimvastatine. En outre, la simvastatine augmente modérément leHDL-cholestérol et réduit les TG plasmatiques. Il en résulte une diminutiondes rapports cholestérol total/HDL-cholestérol etLDL-cholestérol/HDL-cholestérol.

Des études cliniques contrôlées ont montré que chez des patients ayantune hypercholesté­rolémie, ézétimibe/sim­vastatine diminuesignifi­cativement le cholestérol total, le LDL-cholestérol, lesapolipoprotéines B, les triglycérides et le non-HDL-cholestérol et augmentele HDL-cholestérol.

Prévention des événements cardiovasculaires

Ezétimibe/sim­vastatine a démontré sa capacité à réduire le risqued'événements cardiovasculaires chez les patients présentant une maladiecoronaire avec un antécédent de SCA.

IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes : Vytorin Efficacy InternationalTrial) était une étude multicentrique, randomisée, en double-insu, menéeversus comparateur actif chez 18 144 patients recrutés dans les 10 jourssuivant une admission à l’hôpital pour syndrome coronarien aigu (SCA ;infarctus du myocarde aigu [IDM] ou angor instable). A l’inclusion, lespatients avaient un taux de LDL-C soit ≤ 125 mg/dL (≤ 3,2 mmol/L) s’ilsn’avaient pas de traitement hypolipidémiant, soit ≤ 100 mg/dL (≤2,6 mmol/L) s’ils prenaient un traitement hypolipidémiant. Tous les patientsont été randomisés selon un ratio 1 : 1 pour recevoir soitézetimibe/sim­vastatine 10 mg/40 mg (n = 9 067) soit simvastatine 40 mg (n= 9 077) et ont été suivis pendant une période médiane de 6,0 ans.

Les patients avaient un âge moyen de 63,6 ans ; 76 % étaient des hommes,84 % étaient d’origine caucasienne et 27 % étaient diabétiques. La valeurmoyenne du LDL-C au moment de l’événement qualifiant l’entrée dansl’étude était de 80 mg/dL (2,1 mmol/L) pour ceux déjà sous traitementhypo­lipidémiant (n = 6 390) et de 101 mg/dL (2,6 mmol/L) pour ceux sanstraitement hypolipidémiant antérieur (n = 11 594). Avant l’hospitalisa­tionpour le SCA qualifiant l’inclusion dans l’étude, 34 % des patientsétaient sous traitement par statine. Après un an, le LDL-C moyen des patientstoujours sous traitement était de 53,2 mg/dL (1,4 mmol/L) dans le groupeézétimi­be/simvastati­ne et de 69,9 mg/dL (1,8 mmol/L) dans le groupesimvastatine en monothérapie. Les valeurs lipidiques ont été principalemen­tobtenues chez les patients poursuivant le traitement de l'étude.

Le critère d'évaluation principal était un critère composite comprenantle décès d’origine cardiovasculaire, l’événement coronarien majeur(défini comme infarctus du myocarde non fatal, angor instable documenténéces­sitant une hospitalisation, ou intervention de revascularisation coronaireinter­venant au moins 30 jours après la randomisation des groupes detraitement) et l’AVC non fatal. L’étude a démontré que le traitement parézétimibe/sim­vastatine apporte un bénéfice supplémentaire en réduisantle critère composite principal comprenant le décès d’originecardi­ovasculaire, l’événement coronarien majeur et l’AVC non fatal,comparé au traitement par simvastatine seule (réduction du risque relatif de6,4 %, p = 0,016).

Le critère d’évaluation principal est survenu chez 2 572 des9 06­7 patients (taux de survie à 7 ans selon Kaplan-Meier [KM] de 32,72 %)dans le groupe ézétimibe/sim­vastatine et chez 2 742 des 9 077 patients(taux de survie à 7 ans selon l’analyse KM de 34,67 %) dans le groupesimvastatine seule (voir Figure 1 et Tableau 1). La mortalité totale estrestée inchangée dans ce groupe à haut risque (voir Tableau 1).

Un bénéfice global a été observé pour tous les AVC ; cependant il y a euune petite augmentation non-significative d’AVC hémorragique dans le groupeézétimi­be/simvastati­ne en comparaison avec le groupe statine seule (voirTableau 1). Le risque d’AVC hémorragique lorsqu’ézétimibe estco-administré avec des statines plus puissantes n’a pas été évalué dansdes études à long-terme.

L’effet du traitement d’ézétimibe/sim­vastatine était généralementco­hérent sur l’ensemble des résultats recueillis dans de nombreuxsous-groupes, incluant sexe, âge, origine ethnique, antécédent de diabète,taux de lipides à l’inclusion, traitement antérieur par statine,antécédent d’AVC, et hypertension.

Figure 1: Effet d’ézétimibe/sim­vastatine sur le critère compositeprincipal comprenant le décès d’origine cardiovasculaire, l’événementco­ronarien majeur, ou l’AVC non fatal

Tableau 1 Evénements cardiovasculaires majeurs par groupe de traitementchez tous les patients randomisés d’IMPROVE-IT

a6% ont reçu une augmentation de la dose à 10 mg/80 mgd’ézétimibe/sim­vastatine

b 27% ont reçu une augmentation de la dose à 80 mg de simvastatine

c Taux de survie à 7 ans de Kaplan-Meier

d inclut un AVC ischémique ou un AVC de type indéterminé

Hypercholesté­rolémie primaire

Dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo, d’une duréede 8 semaines, 240 patients ayant une hypercholesté­rolémie déjà traitéspar la simvastatine en monothérapie, mais n’atteignant pas l’objectif deLDL-C du NCEP (National Cholesterol Education Program – soit 2,6 à4,1 mmol/l [1,0 à 1,6 g/l], selon les caractéristiques initiales), ontété randomisés pour recevoir soit 10 mg d’ézétimibe, soit un placebo, enassociation avec le traitement par la simvastatine en cours.

Chez les patients traités par simvastatine et n’ayant pas atteintl’objectif de LDL-C lors du bilan initial (~ 80 %) :

· l’objectif du LDL-cholestérol a été atteint en fin d’étude par76 % des patients randomisés traités par ézétimibe contre 21,5 % despatients sous placebo ;

· en association au traitement par la simvastatine, la diminutioncorres­pondante du LDL-cholestérol était également significative entrel’ézétimibe et le placebo (27 % et 3 %, respectivement) ;

· de plus, en association avec la simvastatine, l’ézétimibe asignificativement diminué le cholestérol total, les Apo‑B et lestriglycérides par rapport au placebo.

Dans une étude multicentrique, en double aveugle, d’une durée de24 semaines, 214 patients diabétiques de type 2 traités par desthiazolidi­nediones (rosiglitazone ou pioglitazone) depuis au moins 3 mois etpar la simvastatine 20 mg depuis au moins 6 semaines avec une moyenne deLDL-cholestérol de 2,4 mmol/l (0,93 g/l), ont été randomisés pour recevoirsoit la simvastatine 40 mg ou les substances actives associées équivalentesà ézétimibe/sim­vastatine 10 mg/20 mg. Ezétimibe/ simvastatine 10 mg/20mg a été significativement plus efficace que le doublement de la dose desimvastatine à 40 mg en réduisant davantage le LDL-C (‑ 21 % et 0 %,respective­ment), le cholestérol total (‑ 14 % et ‑ 1 %, respectivement),les Apo-B (‑ 14 % et ‑ 2 %, respectivement), et le non HDL-cholestérol(‑ 20 % et ‑ 2 %, respectivement), en plus de réductions observées avecla simvastatine 20 mg. Les résultats pour le HDL-C et les TG entre les deuxgroupes de traitement n’ont pas été significativement différents. Lesrésultats n’ont pas été modifiés selon le type de traitement parthiazolidi­nediones.

L’efficacité des différentes posologies d’ézétimibe/sim­vastatine(10 mg/10 mg à 10 mg/80 mg/jour) a été démontrée dans une étudemulticen­trique, en double-aveugle, versus placebo, de 12 semaines, qui a inclustoutes les doses disponibles d’ézétimibe/sim­vastatine et les doseséquivalentes de simvastatine.

La comparaison des patients ayant reçu toutes les dosesd’ézétimi­be/simvastati­ne par rapport à ceux ayant reçu toutes les dosesde simvastatine a montré qu’ézétimibe/sim­vastatine a diminué de façonsignificative le cholestérol total, le LDL-cholestérol, les TG (voir tableau2) ainsi que les Apo-B (‑ 42 % et ‑ 29 %, respectivement), lenon-HDL-cholestérol (‑ 49 % et ‑ 34 %, respectivement) et la protéineC-réactive (‑ 33 % et ‑ 9 %, respectivement). Les effetsd’ézéti­mibe/simvasta­tine sur le HDL-cholestérol ont été similaires àceux observés avec la simvastatine. Une analyse complémentaire a montréqu’ézéti­mibe/simvasta­tine a augmenté de façon significative leHDL-cholestérol comparé au placebo.

Tableau 2

Réponse à EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA chez des patients ayant uneHypercholes­térolémie primaire (Moyenne des différences (en %) par rapportaux valeurs de base sans traitementb)

a Pour les triglycérides, médiane des différences (en %) par rapport auxvaleurs de base

b Valeurs de base – sans traitement hypolipidémiant

c Ezétimibe/sim­vastatine en doses groupées (10/10–10/80) a réduit defaçon significative le C-total, LDL-C, et les triglycérides, en comparaisonavec la simvastatine, et augmenté de façon significative le HDL-C encomparaison avec le placebo.

Dans une étude réalisée suivant le même schéma, les résultats de tousles paramètres lipidiques ont été généralement cohérents. Dans une analysecombinée de ces deux études, la réponse lipidique à l’administrati­ond’ézétimibe/sim­vastatine a été similaire chez les patients ayant destaux de TG supérieurs ou inférieurs à 2 g/l.

Dans une étude clinique contrôlée, multicentrique, en double aveugle(ENHANCE), 720 patients ayant une hypercholesté­rolémie familialehété­rozygote ont été randomisés pour recevoir 10 mg d'ézétimibe enassociation à 80 mg de simvastatine (n = 357) ou 80 mg de simvastatine (n =363) pendant 2 ans. L'objectif principal de cette étude était d'évaluerl'effet de l'association ézétimibe/sim­vastatine sur l'épaisseurintima-média (EIM) de l'artère carotide par rapport à la simvastatine seule.L'impact de ce marqueur de substitution sur la morbi-mortalité cardiovasculairen'a pas encore été démontré.

La mesure par échographie en mode B de la modification de l'EIM moyenne des6 segments de l'artère carotide (critère principal), n'a pas mis en évidencede différence significative (p = 0,29) entre les 2 groupes de traitement. Avecl'association d'ézétimibe 10 mg et de simvastatine 80 mg ou avec lasimvastatine seule, l'épaisseur intima-média a augmenté respectivement de0,0111 mm et 0,0058 mm, pendant les 2 ans de la durée de l'étude (EIMinitiale moyenne = 0,68 mm et 0,69 mm, respectivement).

L'association d’ézétimibe 10 mg et de simvastatine 80 mg a abaissé leLDL-cholestérol, le cholestérol total, l'Apo‑B et les triglycérides defaçon significativement plus importante que la simvastatine 80 mg.L'augmen­tation du pourcentage de l'HDL-cholestérol a été similaire entre lesdeux groupes de traitement. Les effets indésirables rapportés avecl'ézétimibe 10 mg associé à la simvastatine 80 mg ont été cohérentsavec son profil connu de sécurité d'emploi.

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA contient de la simvastatine. Dans deuxgrandes études cliniques contrôlées versus placebo, 4S (Scandinavian­Simvastatin Survival Study), (20–40 mg, n = 4 444 patients) et HPS (HeartProtection Study) (40 mg, n = 20 536 patients), les effets du traitement parla simvastatine ont été évalués chez des patients à risque élevéd’événements coronariens en raison d’une maladie coronaire existante,d’un diabète, d’une pathologie des vaisseaux périphériques,d’an­técédent d’accident vasculaire cérébral ou d’une autre maladiecérébro­vasculaire. La simvastatine a réduit le risque de mortalité totalepar réduction des décès coronariens.

Elle a réduit le risque d’infarctus du myocarde non fatal et d’accidentvas­culaire cérébral, et la nécessité de recourir à des interventions derevascularisation coronarienne et non-coronarienne.

L'étude SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions inCholesterol and Homocysteine) a évalué les effets d’un traitement parsimvastatine 80 mg comparé à un traitement par simvastatine 20 mg (suivimoyen de 6,7 ans) sur les événements vasculaires majeurs (incluant lesdécès d'origine coronaire, les infarctus du myocarde non fatals, lesprocédures de revascularisation coronaire, les accidents vasculairescé­rébraux fatals ou non fatals, les procédures de revascularisa­tionpériphéri­que) chez 12 064 patients ayant un antécédent d'infarctus dumyocarde. Aucune différence significative n'a été observée sur l'incidencedes événements vasculaires majeurs entre les deux groupes de traitement ;simvastatine 20 mg (n = 1 553 ; 25,7 %) vs simvastatine 80 mg (n = 1 477 ;24,5 %) RR 0,94 % ; IC 95 % : 0,88 à 1,01. La différence absolueobservée sur le taux de LDL-C entre les deux groupes de traitement au cours del'étude était de 0,35 ± 0,01 mmol/L. Les profils de sécurité d'emploiétaient similaires entre les deux groupes de traitement, sauf pour l'incidencedes myopathies qui étaient d'environ 1,0 % pour les patients traités parsimvastatine 80 mg et de 0,02 % pour les patients traités par 20 mg desimvastatine. Environ la moitié de ces cas d'atteintes musculaires sont apparuspendant la première année de traitement. L'incidence des myopathies observéechaque année suivante a été environ de 0,1 %.

Population pédiatrique

Dans une étude contrôlée, multicentrique, en double aveugle, 142 garçons(stade II et plus de l'échelle de Tanner) et 106 filles (1 an au moins aprèsl'apparition des premières règles) âgés de 10 à 17 ans (âge moyen de14,2 ans) ayant une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote (HFHe)avec des taux initiaux de LDL-cholestérol de 4,1 à 10,4 mmol/l ont étérandomisés pour recevoir de l'ézétimibe (10 mg) en association avec de lasimvastatine (10, 20 ou 40 mg) ou de la simvastatine seule (10, 20 ou 40 mg)pendant 6 semaines, puis de l'ézétimibe en association à 40 mg desimvastatine ou 40 mg de simvastatine seule pendant les 27 semaines suivantes.Cet essai s'est poursuivi en ouvert avec de l'ézétimibe associé à de lasimvastatine (10, 20 ou 40 mg) pendant 20 semaines.

A la semaine 6, l'ézétimibe en association à la simvastatine (toutesdoses confondues) a significativement réduit le cholestérol total (38 % vs26 %), le LDL-cholestérol (49 % vs 34 %), les Apo B (39 % vs 27 %), et lenon HDL-cholestérol (47 % vs 33 %) en comparaison à la simvastatine (toutesdoses) seule. Les résultats pour les deux groupes de traitement étaientsimilaires pour les triglycérides et le HDL-cholestérol (-17 % vs –12 % et+ 7 % vs + 6 %, respectivement). Les résultats de la semaine 33 étaientcohérents avec ceux de la semaine 6, et significativement plus de patients ontatteint l’objectif idéal du NCEP/AAP (National Cholesterol EducationProgram/A­merican Academy of Paediatrics) (< 2,8 mmol/l [110 mg/dl] pour leLDL-cholestérol en comparaison à ceux recevant 40 mg de simvastatine (25 %).A la fin de la prolongation de l'essai en ouvert : semaine 53, les effets surles paramètres lipidiques ont été maintenus.

La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'ézétimibe co-administré àdes doses supérieures à 40 mg de simvastatine par jour n'ont pas étéétudiées chez des patients âgés de 10 à 17 ans. L'efficacité àlong-terme du traitement par l'ézétimibe chez des patients de moins de 17 anspour réduire la morbi-mortalité à l'âge adulte n'a pas été étudiée.

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avecézétimibe/sim­vastatine dans tous les sous-groupes de la populationpédi­atrique concernant l’hypercholes­térolémie (voir rubrique 4.2 pourles informations concernant l'usage pédiatrique).

Hypercholesté­rolémie familiale homozygote (HFHo)

Une étude randomisée, en double aveugle, d’une durée de 12 semaines, aété réalisée chez des patients présentant une hypercholesté­rolémiefamili­ale homozygote HFHo (diagnostic clinique et/ou génotypique). Lesrésultats ont été analysés à partir d’un sous-groupe de patients (n = 14)recevant 40 mg de simvastatine comme dose initiale. L’augmentation de la dosede simvastatine de 40 mg à 80 mg (n = 5) a entraîné une réduction duLDL-cholestérol de 13 % par rapport à la valeur initiale avec 40 mg desimvastatine. L’association d’ézétimibe et de simvastatine à doseséquivalentes à ézétimibe/sim­vastatine (10 mg/40 mg et 10 mg/80 mg,combinés, n = 9) a entraîné une réduction du LDL-cholestérol de 23 % parrapport à la valeur initiale avec 40 mg de simvastatine. Chez ces patients,l’as­sociation d’ézétimibe et de simvastatine à doses équivalentes àézétimibe/sim­vastatine (10 mg/80 mg, n = 5), a entraîné une réduction duLDL-cholestérol de 29 % par rapport à la valeur initiale avec la simvastatine40 mg.

Prévention des événements vasculaires majeurs dans l’insuffisance­rénale chronique (IRC)

L'étude SHARP (Study of Heart and Renal Protection) était une étudemulticen­trique, randomisée, en double aveugle versus placebo réalisée chez9 438 patients insuffisants rénaux chroniques, un tiers d'entre eux étaientdialysés à l'inclusion. Un total de 4 650 patients ont été mis sousézétimibe/sim­vastatine 10 mg/20 mg, et 4 620 sous placebo et ont étésuivis pendant 4,9 années (médiane). Les patients avaient un âge moyen de62 ans, 63 % étaient des hommes, 72 % de type caucasien, 23 % étaientdiabétiques, et pour ceux qui n'étaient pas dialysés, le débit moyen defiltration glomérulaire estimé (DFGe) était 26,5 ml/min/1­,73 m2. Il n'yavait pas de critère d'inclusion sur les lipides. Le taux moyen initial deLDL-cholestérol était de 108 mg/dl. Après un an, en incluant les patients neprenant plus de médicament dans l'étude, le LDL-cholestérol était réduitpar rapport au placebo de 26 % dans le groupe simvastatine seule et de 38 %dans le groupe ézétimibe/sim­vastatine 10 mg/20 mg.

Le critère principal du protocole SHARP était une analyse en intention detraiter des événements vasculaires majeurs (tels que infarctus du myocarde nonfatal, décès d'origine cardiaque, accident vasculaire cérébral ou touteintervention de revascularisation), uniquement chez les patients randomisésdans le groupe ézétimibe/sim­vastatine (n = 4 193) ou le groupe placebo (n =4 191). Les analyses secondaires incluaient le même critère composite pour lapopulation entière (à l'inclusion ou à un an) randomisée dans le groupeézétimi­be/simvastati­ne (n = 4650) ou le groupe placebo (n = 4620), ainsi queles composants de ces critères.

L'analyse du critère principal montrait qu'ézétimibe/sim­vastatinerédu­isait significativement le risque d'événements vasculaires majeurs(749 pa­tients avec des événements dans le groupe placebo contre 639 dans legroupe ézétimibe/sim­vastatine) avec une réduction du risque relatif de16 % (p = 0,001).

Cependant, le schéma de cette étude n'a pas permis de déterminer lacontribution spécifique de l'ézétimibe pour réduire significativement lerisque d'accidents vasculaires majeurs chez les patients ayant une insuffisancerénale chronique.

Les composants individuels des événements vasculaires majeurs chez lespatients randomisés sont présentés dans le tableau3. Ezétimibe/sim­vastatine a significativement réduit le risque d'accidentvas­culaire cérébral et de revascularisation, avec des différences numériquesnon significatives en faveur d'ézétimibe/sim­vastatine pour les infarctus dumyocarde non fatals et les décès d'origine cardiaque.

Tableau 3

Evénements vasculaires majeurs, par groupes de traitement, chez tous lespatients inclus dans SHARPa

a Analyse en intention de traiter sur la totalité des patients randomisésau début de l'étude SHARP ou à 1 an, dans le groupeézétimi­be/simvastati­ne ou le groupe placebo

b Evénements athérosclérotiques majeurs tels qu’infarctus du myocardenon fatals, décès d'origine coronaire, accident vasculaire non hémorragique,toute revascularisation

La réduction absolue du LDL-cholestérol atteinte avecézétimibe/sim­vastatine, était inférieure chez les patients dialysés etceux ayant un taux de LDL-cholestérol plus bas (< 2,5 mmol/l), àl'inclusion, que chez les autres patients, et les réductions de risquecorrespondant dans ces deux groupes étaient atténuées.

Sténose aortique

L'étude SEAS (Simvastatine et Ezétimibe dans le traitement de la SténoseAortique) était une étude multicentrique, en double aveugle, versus placebo,d'une durée de 4,4 ans (médiane), réalisée chez 1 873 patients avec unesténose aortique asymptomatique documentée par mesure écho-doppler du pic devélocité du flux aortique situé dans l'intervalle 2,5 – 4,0 m/s. Seulsont été inclus dans l'étude les patients ne nécessitant pas un traitementpar une statine pour réduire le risque cardiovasculaire lié àl'athérosclérose. Les patients ont été randomisés (ratio 1:1) pour recevoirun placebo ou l'ézétimibe 10 mg associé à la simvastatine 40 mgpar jour.

Le critère principal était un composite d'événements cardiovascula­iresmajeurs associant le décès d'origine cardiovasculaire, le remplacementchi­rurgical de la valve aortique, l'insuffisance cardiaque congestive (ICC)consécutive à l'évolution de la sténose aortique, l'infarctus du myocardenon fatal, le pontage coronarien (CABG), l'intervention coronarienne percutanée(ICP), l'hospitalisation pour angor instable et l'AVC non hémorragique. Lescritères secondaires principaux étaient des composites de sous-groupes ducritère principal.

L'ézétimibe/sim­vastatine 10 mg/40 mg n'a pas réduit de façonsignificative le risque d'événements cardiovasculaires majeurs, en comparaisonau placebo. Les événements du critère principal ont été observés chez333 patients (35,3 %) dans le groupe ézétimibe/sim­vastatine et chez355 patients (38,2 %) dans le groupe placebo (risque relatif dans le groupeézétimi­be/simvastati­ne : 0,96 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,83 à1,12 ; p = 0,59). La valve aortique a été remplacée chez 267 patients(28,3 %) dans le groupe ézétimibe/sim­vastatine et chez 278 patients(29,9 %) dans le groupe placebo (risque relatif : 1,00 ; IC 95 % : 0,84 à1,18 ; p = 0,97). Moins de patients ont eu des événements cardiovascula­iresischémiqu­es dans le groupe ézétimibe/sim­vastatine (n = 148) que dans legroupe placebo (n = 187) (risque relatif : 0,78 ; IC 95 % : 0,63 à 0,97 ; p =0,02), principalement en raison du nombre plus faible de patients ayantbénéficié d'un pontage coronarien.

La survenue de cancer était plus fréquente dans le groupeézétimi­be/simvastati­ne (105 versus 70, p = 0,01). La signification cliniquede cette observation est incertaine, d'autant que dans l'étude SHARP plusimportante en terme de patients, le nombre de cancers (438 dans le groupeézétimi­be/simvastati­ne contre 439 pour le groupe placebo) n'était pasdifférent. De plus, dans l'étude IMPROVE-IT, le nombre total de patients avectoute nouvelle apparition de tumeur maligne (853 dans le groupeézétimi­be/simvastati­ne versus 863 dans le groupe simvastatine) n’étaitpas significativement différent et, par conséquent, les résultats del’étude SEAS n’ont pu être confirmés par ceux des études SHARP ouIMPROVE-IT.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Aucune interaction cliniquement significative n’a été observée lorsquel’ézétimibe a été associé à la simvastatine.

Ezétimibe/sim­vastatine

EZETIMIBE/SIM­VASTATINE ZENTIVA est bioéquivalent à l’associationé­zétimibe et simvastatine.

Ezétimibe

Après administration orale, l’ézétimibe est rapidement absorbé et subitune importante glucuroconjugaison conduisant à la formation d’un composéglycuronide phénolique pharmacologiquement actif (ézétimibe-glycuronide). Lesconcentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 à2 heures pour l’ézétimibe-glycuronide et en 4 à 12 heures pourl’ézétimibe. La biodisponibilité absolue de l’ézétimibe ne peut êtredéterminée car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueuxadaptés aux injections.

L’administration concomitante d’aliments (repas riches en graisses ourepas sans graisses) n’a pas d’effet sur la biodisponibilité orale del’ézétimibe administré sous forme de comprimés d’ézétimibe 10 mg.

Simvastatine

La disponibilité du métabolite bêta-hydroxyacide au niveau de lacirculation systémique s’est avérée être inférieure à 5 % de la doseingérée, en raison d’une très importante captation hépatique lors dupremier passage après administration d’une dose orale. Les principauxméta­bolites de la simvastatine présents dans le plasma humain sont lebêta-hydroxyacide et quatre autres métabolites actifs.

L’administration de simvastatine immédiatement avant le repas ne modifiepas le profil plasmatique des inhibiteurs actifs et totaux, par comparaison avecla prise à jeun.

Ezétimibe

La liaison aux protéines plasmatiques humaines est de 99,7 % pourl’ézétimibe et de 88 à 92 % pour l’ézétimibe-glycuronide.

Simvastatine

La liaison aux protéines plasmatiques de la simvastatine et dubêta-hydroxyacide est de 95 %.

Les données pharmacocinétiques d’une dose unique et de doses multiples desimvastatine ont montré l’absence d’accumulation du médicament aprèsadministra­tions répétées. Dans toutes les études pharmacocinéti­quesci-dessus, la concentration plasmatique maximale des inhibiteurs est atteinteenviron 1,3 à 2,4 heures après la prise de simvastatine.

Ezétimibe

L’ézétimibe est principalement métabolisé dans l’intestin grêle etle foie par glucuroconjugaison (réaction de phase II), suivie d’uneexcrétion biliaire. Un métabolisme oxydatif minimal (réaction de phase I) aété observé dans toutes les espèces évaluées. L’ézétimibe etl’ézétimibe-glycuronide sont les principaux produits dérivés détectésdans le plasma, représentant respectivement environ 10 à 20 % et 80 à90 % du produit total dans le plasma. L’ézétimibe etl’ézétimibe-glycuronide sont tous deux éliminés lentement du plasma ; ilexiste un recyclage entérohépatique significatif. La demi-vie del’ézétimibe et de l’ézétimibe-glycuronide est d’environ22 heures.

Simvastatine

La simvastatine est une lactone inactive, facilement hydrolysée in vivo enun métabolite b-hydroxyacide, puissant inhibiteur de l’HMG‑CoA réductase.L’hy­drolyse a lieu principalement dans le foie ; son hydrolyse au niveau duplasma humain s’effectue très lentement.

Chez l’Homme, la simvastatine est bien absorbée et subit une trèsimportante captation hépatique lors du premier passage. La captation par lefoie dépend du flux sanguin hépatique. Le foie est le principal sited’action de la forme active, avec élimination du produit dans la bile. Parconséquent, la disponibilité systémique du principe actif dans la circulationest faible.

Après injection intraveineuse du métabolite bêta-hydroxyacide, sa demi-viea été en moyenne de 1,9 heure.

Ezétimibe

Chez l’Homme, après administration orale de 14C-ézétimibe (20 mg),l’ézétimibe total représente environ 93 % de la radioactivité totale duplasma. Environ 78 % de la radioactivité est retrouvée dans les selles et11 % dans les urines sur une période de recueil de 10 jours. Après48 heures, aucune radioactivité n’était détectable dans le plasma.

Simvastatine

La simvastatine acide est activement absorbée dans les hépatocytes via laprotéine de transport OATP1B1.

La simvastatine est un substrat du transporteur d’efflux de la BCRP.

Après une dose orale de simvastatine radioactive chez l’Homme, 13 % de laradioactivité sont éliminés dans les urines et 60 % dans les selles dans les96 heures. La quantité retrouvée dans les selles représente les équivalentsdu médicament absorbé excrétés par la bile ainsi que le médicament nonabsorbé. Après injection intraveineuse du métabolite bêta-hydroxyacide,seuls 0,3 % en moyenne de la dose IV ont été éliminés dans les urines sousforme d’inhibiteurs.

Population pédiatrique

L’absorption et le métabolisme de l’ézétimibe sont similaires chezl’enfant et l’adolescent (10 à 18 ans) et chez l’adulte. D’après lesdonnées sur l’ézétimibe total, il n’y a pas de différencephar­macocinétique entre l’adolescent et l’adulte. Aucune donnéepharmaco­cinétique chez l’enfant de moins de 10 ans n’est disponible.L’ex­périence clinique concernant les enfants et adolescents (âgés de 9 à17 ans) est limitée aux patients avec HFHo ou sitostérolémie (voirrubrique 4.2).

Sujet âgé

Les concentrations plasmatiques d’ézétimibe total sont environ 2 foisplus élevées chez le sujet âgé (³ 65 ans) que chez le sujet jeune (18 à45 ans). La diminution du LDL-cholestérol et la sécurité d’emploi sontcomparables chez les sujets âgés et les sujets jeunes traités parl’ézétimibe (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Après administration d’une dose unique de 10 mg d’ézétimibe, l’ASCmoyenne de l’ézétimibe total augmente d’environ 1,7 fois chez lespatients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pughde 5 ou 6), par rapport aux sujets sains. Une étude de doses répétées(10 mg par jour) d’une durée de 14 jours réalisée chez des patientsprésentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à9), montre que l’ASC moyenne de l’ézétimibe total augmente d’environ4 fois au Jour 1 et au Jour 14, par rapport aux volontaires sains. Aucunajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique légère. Chez les patients présentant une insuffisancehé­patique modérée ou sévère (score de Child-Pugh > 9), compte-tenu deseffets inconnus d’une exposition accrue, l’ézétimibe n’est pasrecommandé (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance rénale

Ezétimibe

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (n = 8,clairance moyenne de la créatinine £ 30 ml/min), l’administration d’unedose unique de 10 mg d’ézétimibe entraîne une augmentation d’environ1,5 fois de l’ASC de l’ézétimibe total par rapport aux volontaires sains(n = 9) (voir rubrique 4.2).

Dans cette étude, chez un patient transplanté rénal recevant de nombreuxmédicaments dont la ciclosporine, l’exposition à l’ézétimibe totalétait 12 fois supérieure.

Simvastatine

Dans une étude, chez des patients présentant une insuffisance rénalesévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), les concentration­splasmatiques des inhibiteurs totaux après une dose unique d’un inhibiteur del’HMG-CoA réductase apparenté ont été environ deux fois plus élevées quecelles chez des volontaires sains.

Sexe

Les concentrations plasmatiques de l’ézétimibe total sont légèrementplus élevées (approximativement 20 %) chez la femme que chez l’homme. Ladiminution du LDL-cholestérol et la sécurité d’emploi sont comparables chezl’homme et la femme traités par ézétimibe.

Polymorphisme SLCO1B1

Les porteurs de l'allèle c.521T>C du gène SLCO1B1 présentent uneactivité OATP1B1 réduite. L'exposition moyenne (ASC) au principal métaboliteactif, la simvastatine acide, est de 120 % chez les porteurs hétérozygotes del'allèle C (CT) et de 221 % chez les porteurs homozygotes (CC) par rapport àcelle des patients présentant le génotype le plus courant (TT). L'allèle Cest présent chez 18 % de la population européenne. Chez les patientsprésentant un polymorphisme SLCO1B1, il existe un risque d'exposition accrue àla simvastatine acide, pouvant entraîner une augmentation du risque derhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Ezétimibe/sim­vastatine

Dans les études d’association de l’ézétimibe avec la simvastatine, leseffets toxiques rapportés sont essentiellement ceux typiquement observés avecles statines. Certains effets sont cependant plus importants que ceux observéssous statine seule ; ceci pouvant être attribué aux interactionsphar­macocinétiques et/ou pharmacodynamiques observées après administration del’association. Aucune interaction de ce type n’a été observée dans lesétudes cliniques. Chez le rat, des cas de myopathies ont été observésuniquement après exposition à des doses plusieurs fois supérieures à la dosethérapeutique chez l’Homme (environ 20 fois l’ASC de la simvastatine et1 800 fois l’ASC du métabolite actif). Il n’y a aucune évidence quel’association d’ézétimibe affecte l’effet myotoxique potentiel de lasimvastatine se­ule.

Chez des chiens qui ont reçu de l’ézétimibe et des statines enassociation, quelques effets hépatiques ont été observés après une faibleexposition (moins de 1 fois l’ASC chez l’homme). Une augmentation marquéedes enzymes hépatiques (ALAT, ASAT) a pu être observée en l’absence denécrose tissulaire. Des constatations histopathologiques au niveau hépatique(hyper­plasie des canaux biliaires, accumulation de pigments, infiltration pardes cellules mononucléaires et petits hépatocytes) ont été faites chez deschiens qui ont reçu à la fois de l’ézétimibe et de la simvastatine. Cesmodifications ne sont pas majorées avec la durée de traitement, cecijusqu’à 14 mois. Après l’arrêt du traitement, les examens hépatiquessont redevenus normaux. Ces constatations sont en accord avec celles décritespour les inhibiteurs de l’HMG-CoA ou attribués aux taux de cholestérolex­trêmement bas obtenus chez ces chiens affectés.

L’administration concomitante d’ézétimibe et de simvastatine n’a pasd’effet tératogène chez le rat. Chez la lapine gravide, quelquesdéfor­mations squelettiques (fusion des vertèbres caudales, réduction dunombre des vertèbres caudales) ont été observées.

Une série de tests in vivo et in vitro n’a pas mis en évidence d’effetgénotoxique de l’ézétimibe administré seul ou en association avec lasimvastatine.

Ezétimibe

Les études de toxicité chronique réalisées chez l’animal n’ont pasmontré d’organes cibles. Chez le chien traité pendant quatre semaines parézétimibe (³ 0,03 mg/kg/jour), la concentration de cholestérol dans la bilevésiculaire a été multipliée par un facteur de 2,5 à 3,5. En revanche,une étude d’un an réalisée chez le chien recevant des doses allantjusqu’à 300 mg/kg/jour n’a pas montré d’augmentation de l’incidencede lithiase biliaire ni d’autre effet hépatobiliaire. La signification de cesdonnées chez l’homme n’est pas connue. Un risque lithogène chez despatients traités par ézétimibe ne peut être exclu.

Les tests de cancérogénèse à long terme de l’ézétimibe ont éténégatifs.

L’ézétimibe n’a pas d’effet sur la fertilité du rat mâle ou femelleni d’effet tératogène chez le rat et le lapin, ni sur le développementpré- ou post-natal.

L’ézétimibe franchit la barrière placentaire chez la rate et la lapinegravides recevant des doses répétées de 1 000 mg/kg/jour.

Simvastatine

Sur la base des études animales classiques de pharmacodynamie, de toxicitéà doses répétées, de génotoxicité, de carcinogenèse, le patientn’encourt aucun autre risque que ceux liés au mécanisme pharmacologique. Auxdoses maximales tolérées, chez la rate et la lapine, la simvastatine n’aentraîné aucune malformation fœtale, et n’a eu aucun effet sur lafertilité, les fonctions reproductrices ou le développement néonatal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, hypromellose, croscarmellose sodique, cellulosemicro­cristalline, acide ascorbique, acide citrique anhydre,butyl­hydroxyanisole, gallate de propyle, stéarate de magnésium, pigmentPB-220001 jaune.

Pigment PB-220001 jaune : lactose monohydraté, oxyde de fer jaune (E172),oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Plaquettes (OPA/Aluminium/PVC-Aluminium) : 2 ans.

Flacons (PEHD) avec bouchon (PP) et desséchant en gel de silice :2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

100 comprimés en flacon (PEHD) avec bouchon (PP) et desséchant en gel desilice.

28, 30, 50 et 90 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC-Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 147 4 2 : 28 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC-Aluminium)

· 34009 301 147 5 9 : 30 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC-Aluminium)

· 34009 301 147 6 6 : 50 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC-Aluminium)

· 34009 301 147 7 3 : 90 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC-Aluminium)

· 34009 550 420 3 7 : 100 comprimés en flacon (PEHD) avec bouchon (PP)et desséchant en gel de silice

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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