Pravafenix 40 mg/160 mg gélules – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Pravafenix 40 mg/160 mg gélules

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 40 mg de pravastatine sodique et 160 mg de fénofibrate.

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque gélule contient 19 mg de lactose monohydrate et 33.3 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Gélule, constituée d'un corps vert clair et d'une coiffe vert olive, contenant une masse cireuse de couleur blanc beige et un comprimé.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Pravafenix est indiqué en complément d’un régime alimentaire adapté et d’autres mesures non pharmacologiques (tels que exercice, perte de poids) pour le traitement de l’hyperlipidémie mixte chez des patients adultes à haut risque cardiovasculaire afin de réduire le taux de triglycérides et d’augmenter le taux de cholestérol HDL, lorsque le taux de cholestérol LDL est contrôlé de manière adéquate par 40 mg de pravastatine en monothérapie ou d’un autre traitement par statine d'intensité modérée.

4.2 Posologie et mode d'administration

Avant de débuter un traitement par Pravafenix, les causes secondaires de dyslipidémie combinée doivent être exclues et les patients doivent suivre un régime standard hypocholestérolémiant et hypotriglycéridémiant qu'ils devront continuer pendant toute la durée du traitement.

Posologie

La dose recommandée est d'une gélule par jour. Le régime alimentaire débuté avant l'instauration du traitement doit être continué.

Il convient de surveiller la réponse au traitement par mesure des lipides sériques. Une diminution rapide du taux de lipides sériques est habituellement observée à la suite du traitement, toutefois si une réponse suffisante n'est pas obtenue dans les trois mois, le traitement doit être interrompu

Populations particulières

Patients âgés (≥ 65 ans)

La mise en place du traitement par Pravafenix doit être décidée après l'évaluation de la fonction rénale (voir la rubrique 4.4 Affections du rein et des voies urinaires).

Insuffisance rénale

Pravafenix est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (définie par une clairance de la créatinine < 60 ml/min) (voir rubrique 4.3).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Insuffisance hépatique

Pravafenix n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère.

Population pédiatrique (< 18 ans)

Il n’existe pas d’utilisation justifiée de Pravafenix dans la population pédiatrique (< 18 ans) dans l’indication d’une dyslipidémie mixte (voir rubrique 4.3).

Mode d'administration

Voie orale.

La dose recommandée est d'une gélule par jour, à prendre pendant le repas du soir. Pravafenix est moins bien absorbé lorsque l'estomac est vide, il doit donc toujours être pris avec des aliments (voir rubriques 4.5 et 5.2).

4.3 Contre-indications

• hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1
• insuffisance hépatique sévère, y compris une cirrhose biliaire ou une affection hépatique évolutive, incluant des augmentations inexpliquées et persistantes des paramètres de la fonction hépatique (telles qu'une augmentation des transaminases sériques) dépassant 3 fois la limite supérieure des valeurs de la normale (LSN) (voir rubrique 4.4)
• enfants et adolescents (âgés de moins de 18 ans)
• insuffisance rénale modérée à sévère (définie par une clairance estimée de la créatinine < 60 ml/min)
• réaction connue de photosensibilisation ou de phototoxicité pendant un traitement par des fibrates ou du kétoprofène
• affection de la vésicule biliaire (voir rubrique 4.4)
• pancréatite chronique ou aiguë, à l'exception de la pancréatite aiguë secondaire à une hypertriglycéridémie sévère (voir rubrique 4.4)
• grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6)
• antécédents personnels de myopathie et/ou de rhabdomyolyse avec les statines et/ou les fibrates ou augmentation confirmée de la créatine phosphokinase (CK) supérieure à 5 fois la LSN lors d'un traitement antérieur par une statine (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Lors d'un repas riche en graisse ou lors d'une prise à jeun, les propriétés pharmacocinétiques de Pravafenix ne sont pas totalement superposables à celles d'une administration simultanée des deux traitements de l'association pris individuellement. Les patients ne doivent pas passer d'une association libre de comprimés de fénofibrate et de pravastatine à Pravafenix (voir rubrique 5.2).

Affections du système nerveux

Dans quelques cas, il a été rapporté que les statines induisaient de novo ou aggravaient une myasthénie préexistante ou une myasthénie oculaire (voir rubrique 4.8). Pravafenix doit être arrêté en cas d’aggravation des symptômes. Des récurrences ont été rapportées lorsque la même statine ou une statine différente a été (ré)administrée.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Comme avec les autres hypolipidémiants, la pravastatine ou le fénofibrate ont été associés à des myalgies, des myopathies et très rarement des rhabdomyolyses avec ou sans insuffisance rénale secondaire. La rhabdomyolyse est une atteinte aiguë des muscles squelettiques potentiellement fatale, qui peut apparaître à tout moment du traitement et qui est caractérisée par une destruction massive des muscles, associée à une augmentation importante de la CK (en général supérieure à 30 ou 40 fois la LSN), conduisant à une myoglobinurie.

Le risque de toxicité musculaire est augmenté en cas d'administration simultanée d'un fibrate et d'un inhibiteur de la 3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) réductase. Une myopathie doit être évoquée chez tout patient présentant des symptômes musculaires inexpliqués, tels que douleurs ou sensibilité, faiblesse ou crampes musculaires. Dans ces cas, il convient de mesurer le taux de CK (voir ci-dessous).

Par conséquent, la balance bénéfice/risque potentielle de Pravafenix doit être minutieusement évaluée avant la mise en place du traitement et les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe de toxicité musculaire. Certains facteurs prédisposants, comme un âge supérieur à 70 ans, une insuffisance rénale, une insuffisance hépatique, une hypothyroïdie, des antécédents personnels de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate, des antécédents personnels ou familiaux d'atteinte musculaire héréditaire ou une consommation excessive d'alcool peuvent augmenter le risque de toxicité musculaire ; par conséquent, dans ces situations, il est indiqué de mesurer le taux de CK avant de débuter le traitement par l'association (voir ci-dessous).

Les statines, y compris la pravastatine, ne doivent pas être administrées conjointement à des formulations systémiques à base d’acide fusidique ou dans les 7 jours suivant l’arrêt d’un traitement par acide fusidique. Chez les patients pour lesquels l’utilisation d’acide fusidique systémique est considérée comme essentielle, le traitement par statine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains fatals) ont été rapportés chez des patients recevant de l’acide fusidique et des statines en association (voir rubrique 4.5). Il convient d’informer les patients de consulter immédiatement un médecin en cas de symptômes tels que faiblesse, douleur ou sensibilité musculaire. Le traitement par statine pourra être repris sept jours après la dernière dose d’acide fusidique. Dans des circonstances exceptionnelles, où un traitement prolongé par acide fusidique systémique est nécessaire, par exemple, pour le traitement d'infections sévères, la nécessité d’administrer conjointement Pravafenix et l'acide fusidique doit uniquement être envisagée au cas par cas et sous surveillance médicale étroite.

Avant l'initiation du traitement

Le taux de CK doit être mesuré avant l'instauration du traitement. Le taux initial de CK peut également être utile comme valeur de référence, en cas d'augmentation ultérieure pendant le traitement par l'association. Une fois mesuré, le taux de CK doit être interprété en prenant en compte la présence d'autres causes possibles pouvant provoquer des lésions musculaires transitoires, comme la pratique d'un effort musculaire intense ou d'un traumatisme musculaire, et la mesure réitérée si nécessaire.

Si le taux de CK est significativement élevé, supérieur à 5 fois la LSN, le taux devra être vérifié dans les 5 à 7 jours suivants. S’il est confirmé, le traitement ne devra pas être débuté (voir rubrique 4.3).

Pendant le traitement

Il est recommandé de surveiller systématiquement le taux de CK tous les 3 mois pendant les 12 premiers mois de traitement ; au-delà de cette période initiale la surveillance sera laissée à l'appréciation du clinicien.

Il convient de demander au patient de signaler immédiatement toutes douleurs musculaires inexpliquées, sensibilité, faiblesse ou crampes musculaires. Une mesure du taux de CK doit être pratiquée dans ces situations.

Si une élévation importante du taux de CK (supérieur à 5 fois la LSN) est détectée et confirmée, le traitement par Pravafenix doit être arrêté. L’arrêt du traitement doit également être envisagé en cas de symptomatologie musculaire sévère provoquant une gêne fonctionnelle quotidienne (quel que soit le taux de CK). En cas de suspicion d'une pathologie musculaire héréditaire, il n'est pas recommandé de reprendre le traitement par Pravafenix.

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune (IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certaines statines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) est caractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêt du traitement par la statine.

Affections hépatobiliaires

Comme avec les autres traitements hypolipidémiants, une élévation modérée des taux des transaminases hépatiques a été rapportée chez certains patients traités par pravastatine ou fénofibrate. Dans la majorité des cas, les taux des transaminases hépatiques sont revenus à leur valeur initiale sans qu'il ait été nécessaire d'interrompre le traitement.

Il est recommandé de surveiller les taux des transaminases tous les 3 mois pendant les 12 premiers mois de traitement ; au-delà de cette période initiale, la surveillance sera laissée à l'appréciation du clinicien Une attention particulière doit être portée aux patients chez lesquels survient une augmentation des taux de transaminases et le traitement devra être interrompu si les augmentations de l'aspartate aminotransférase (AST) et de l'alanine aminotransférase (ALT) dépassent 3 fois la LSN et persistent. Il convient d'être prudent lorsque Pravafenix est administré à des patients ayant des antécédents de pathologie hépatique ou de consommation excessive d'alcool.

Pancréatite

Une pancréatite a été rapportée chez des patients prenant du fénofibrate ou de la pravastatine (voir rubrique 4.3). Ceci pourrait être lié à un manque d'efficacité chez les patients présentant une hypertriglycéridémie sévère, ou à un effet direct du médicament ou encore à un phénomène secondaire à la formation de calculs ou de boue dans les voies biliaires, obstruant le canal cholédoque.

Affections des reins et des voies urinaires

Pravafenix est contre-indiqué en cas d'insuffisance rénale modérée à sévère (voir rubrique 4.3). Il est recommandé d'évaluer systématiquement la clairance estimée de la créatinine lors de l'instauration du traitement, puis tous les 3 mois pendant les 12 premiers mois du traitement. Au-delà de cette période, la surveillance sera laissée à l'appréciation du clinicien.

Le traitement doit être arrêté si la clairance estimée de la créatinine est inférieure à 60 ml/mn.

Pneumopathie interstitielle

Des cas exceptionnels de pneumopathies interstitielles ont été rapportés avec certaines statines, en particulier en cas de traitement à long terme (voir rubrique 4.8). Les symptômes peuvent comprendre une dyspnée, une toux non productive et une détérioration de l'état de santé général (fatigue, perte de poids et

fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par Pravafenix doit être arrêté.

Cholélithiase

Le fénofibrate peut augmenter l'excrétion de cholestérol dans la bile, ce qui peut conduire potentiellement à une cholélithiase. En cas de suspicion de cholélithiase, une exploration de la vésicule biliaire est indiquée. Pravafenix doit être arrêté si des calculs biliaires sont détectés.

Événements thromboemboliques veineux

Dans l'étude FIELD, il a été rapporté une augmentation statistiquement significative de l'incidence des embolies pulmonaires (0,7 % dans le groupe placebo contre 1,1 % dans le groupe fénofibrate ; p = 0,022) et une augmentation statistiquement non significative des thromboses veineuses profondes (placebo 1,0 %

• 48/4900 patients, contre fénofibrate 1,4 % - 67/4895 ; p = 0,074). L'augmentation du risque d'événements thrombotiques veineux peut être liée à l'augmentation du taux d'homocystéine, un facteur de risque thrombotique, et à d'autres facteurs non identifiés. La signification clinique de ces facteurs n'est pas claire. Par conséquent, il convient d'être prudent chez les patients ayant des antécédents d'embolie pulmonaire.

Diabète sucré

Certaines données semblent indiquer que les statines peuvent augmenter la glycémie et que, chez certains patients à risque de développement ultérieur d'un diabète, les statines peuvent induire un niveau d'hyperglycémie qui nécessite une prise en charge formelle du diabète. Le risque est cependant compensé par la réduction du risque vasculaire induite par les statines, et ne justifie donc pas un arrêt de l'administration d'une statine. Les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², hypertriglycéridémie, hypertension) doivent faire l'objet d'une surveillance clinique et biochimique, conformément aux recommandations nationales.

Utilisation concomitante de glécaprévir/pibrentasvir

L’utilisation de Pravafenix n’est pas recommandée chez les patients traités par glécaprévir/pibrentasvir. L’utilisation concomitante de pravastatine et de glécaprévir/pibrentasvir peut augmenter la concentration plasmatique de la pravastatine et induire une augmentation des effets indésirables dose-dépendants, y compris un risque de myopathie. Les patients traités par glécaprévir/pibrentasvir ne doivent pas dépasser la dose de 20 mg par jour de pravastatine.

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient 33,3 mg de sodium par gélule (excipients et substance active), soit 1,7% de l'apport quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude d'interaction médicamenteuse formelle n'a été réalisée avec Pravafenix ; cependant, l'utilisation concomitante des substances actives chez les patients des études cliniques n'a montré aucune interaction inattendue. Les informations mentionnées ci-dessous reprennent celles disponibles individuellement pour chaque substance active (fénofibrate et pravastatine).

Interactions concernant la pravastatine

Colestyramine/Colestipol

L’administration concomitante a entraîné une diminution d'environ 40 à 50 % de la biodisponibilité de la pravastatine. Aucune diminution cliniquement significative de la biodisponibilité ou de l'effet thérapeutique n'a été observée lorsque la pravastatine était administrée une heure avant ou quatre heures après la colestyramine ou une heure avant le colestipol.

Ciclosporine

Une administration simultanée de pravastatine et de ciclosporine entraîne une augmentation d'un facteur 4 environ de l'exposition systémique à la pravastatine. Toutefois, chez certains patients, l'augmentation de l'exposition à la pravastatine peut être plus importante. Une surveillance clinique et biochimique des patients recevant cette association est recommandée.

Médicaments métabolisés par le cytochrome P450

La pravastatine n'est pas métabolisée en quantité cliniquement importante par le système cytochrome P450. C'est pourquoi, les médicaments métabolisés ou inhibiteurs du cytochrome P450 peuvent être ajoutés à un traitement équilibré de pravastatine sans induire de modifications importantes de la concentration plasmatique de pravastatine, comme cela a été observé avec d'autres statines. L'absence d'interaction pharmacocinétique importante avec la pravastatine a été démontrée spécifiquement pour plusieurs médicaments, en particulier ceux qui sont des substrats ou des inhibiteurs du CYP3A4, comme le diltiazem, le vérapamil, l'itraconazole, le kétoconazole, les inhibiteurs de protéases, le jus de pamplemousse et les inhibiteurs du CYP2C9 (p. ex. le fluconazole).

Dans une des deux études d'interaction médicamenteuses menées avec la pravastatine et l'érythromycine, une augmentation statistiquement significative de l'aire sous la courbe (ASC) (70 %) et de la C_max (121 %) de la pravastatine a été observée. Dans une étude similaire réalisée avec la clarithromycine, une augmentation statistiquement significative de l'ASC (110 %) et de la C_max (127 %) a été observée. Bien que ces modifications soient mineures, il convient d'être prudent lorsque l’on associe la pravastatine avec l'érythromycine ou la clarithromycine.

Acide fusidique

Le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, peut être augmenté par l’administration concomitante d’acide fusidique systémique et de statines. Le mécanisme de cette interaction (qu’elle soit pharmacodynamique, pharmacocinétique ou les deux) est inconnu à ce jour. Des cas de rhabdomyolyses (dont certains fatals) ont été rapportés chez des patients recevant cette association. Si le traitement par acide fusidique est nécessaire, le traitement par pravastatine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par acide fusidique. Voir également rubrique 4.4.

Glécaprévir/pibrentasvir

L’utilisation concomitante de pravastatine et de glécaprévir/pibrentasvir peut augmenter la concentration plasmatique de pravastatine et induire une augmentation des effets indésirables dose-dépendants, y compris un risque de myopathie. Les patients traités par glécaprévir/pibrentasvir ne doivent pas dépasser la dose de 20 mg par jour de pravastatine. Ainsi, l’utilisation de Pravafenix n’est pas recommandée chez ces patients.

Autres médicaments

Dans des études d'interaction, aucune différence statistiquement significative n'a été observée en termes de biodisponibilité lorsque la pravastatine était administrée avec l'acide acétylsalicylique, les antiacides (pris une heure avant la pravastatine), l'acide nicotinique ou le probucol.

Interactions concernant le fénofibrate

Résine séquestrant les acides biliaires

Les résines séquestrant les acides biliaires diminuent fréquemment l'absorption des médicaments et, en cas de co-administration de résine, le fénofibrate doit être pris 1 heure avant ou 4 à 6 heures après la résine, de façon à ne pas entraver l'absorption du fénofibrate.

Anticoagulants oraux

Le fénofibrate potentialise l'effet des anticoagulants oraux et peut majorer le risque de saignement. Il est recommandé de réduire la dose des anticoagulants d'environ un tiers au début du traitement et de réajuster la dose progressivement si nécessaire, en fonction des résultats de la surveillance de l'INR (International Normalised Ratio). Par conséquent, cette association n’est pas recommandée.

Ciclosporine

Des cas sévères d'insuffisance rénale mais réversible ont été rapportés en cas d'administration concomitante de fénofibrate et de ciclosporine. La fonction rénale de ces patients doit donc être étroitement surveillée et le traitement par le fénofibrate arrêté en cas de modification importante des paramètres de laboratoire.

Glitazones

Certains cas de réduction paradoxale réversible du cholestérol HDL ont été rapportés lors de l'administration concomitante de fénofibrate et de glitazones. Par conséquent, il est recommandé de surveiller le cholestérol HDL si Pravafenix est co-administré avec une glitazone et d'arrêter l'un des deux traitements si le cholestérol HDL est trop bas.

Interaction alimentaire

Pravafenix doit être pris avec des aliments, car ces derniers augmentent la biodisponibilité du fénofibrate (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Dans toutes les études cliniques, il a été demandé aux patients de prendre Pravafenix quotidiennement au cours du repas du soir et les restrictions alimentaires instituées avant le traitement devaient être maintenues. Les données actuelles de sécurité et d'efficacité étant fondées sur une administration avec des aliments et avec le maintien des restrictions alimentaires, il est recommandé d'administrer Pravafenix avec des aliments (voir rubriques 4.2 et 5.2).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Pravafenix

Il n’existe pas de données sur l'utilisation de la pravastatine associée à du fénofibrate chez la femme enceinte. L'association n'a pas été testée dans des études de toxicité de la reproduction. Le risque potentiel pour l'être humain est inconnu. Par conséquent, dans la mesure où la pravastatine est contre-indiquée (voir ci-dessous), Pravafenix est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

Pravastatine sodique

La pravastatine est contre-indiquée pendant la grossesse et doit être administrée aux femmes en âge de procréer uniquement si une conception est improbable et si ces patientes ont été informées du risque potentiel. Il est recommandé d'être particulièrement prudent chez les femmes en âge de procréer, afin de s'assurer de leur bonne compréhension du risque potentiel d'un traitement par la pravastatine pendant la grossesse. Si une patiente prévoit ou déclare une grossesse, le médecin doit être immédiatement informé et la pravastatine doit être interrompue en raison du risque potentiel pour le fœtus.

Fénofibrate

Il n’existe pas de données sur l'utilisation du fénofibrate chez la femme enceinte. Les résultats des études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d’effet tératogène. Toutefois, des effets embryotoxiques ont été observés à des doses se situant dans l'intervalle des valeurs induisant une toxicité maternelle (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l'être humain est inconnu.

Allaitement

Pravafenix

Aucune étude n'a été réalisée avec Pravafenix chez des animaux femelles allaitantes. Par conséquent, compte tenu de la contre-indication de la pravastatine pendant l'allaitement, Pravafenix est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3).

Pravastatine sodique

Une faible quantité de pravastatine est excrétée dans le lait maternel ; la pravastatine est par conséquent contre-indiquée pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3).

Fénofibrate

Le fénofibrate est excrété dans le lait des rattes.

Aucune donnée n'est disponible concernant l'excrétion du fénofibrate et/ou de ses métabolites dans le lait humain.

Fertilité

Aucun effet sur la fertilité n'a été observé dans les études de toxicité pour la reproduction, ni avec le fénofibrate, ni avec la pravastatine (voir rubrique 5.3)

Aucune donnée relative à la fertilité n'est disponible quant à l'utilisation du fénofibrate en association avec la pravastatine.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Pravafenix n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Cependant, lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, il devra être pris en considération la possible survenue de vertiges et de troubles de la vision.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables (EI) le plus fréquemment signalés lors du traitement sous Pravafenix sont une augmentation du taux de transaminase et des troubles gastro-intestinaux.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Dans les essais cliniques, plus de 1 566 patients ont reçu Pravafenix. Les effets indésirables ont été généralement légers et transitoires.

Les fréquences des effets indésirables sont classées comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000).

Description de certains effets indésirables

Muscle squelettique : Des augmentations marquées et persistantes de la créatine phosphokinase (CK) ont été rapportées peu fréquemment. Dans les études cliniques, l'incidence des augmentations significatives de la créatine phosphokinase (CK ≥ 3 fois la LSN, ≤ 5 fois la LSN) était de 1,92 % chez les patients traités par Pravafenix. Des augmentations cliniquement significatives de la créatine phosphokinase (CK ≥ 5 fois la LSN, ≤ 10 fois la LSN sans symptômes musculaires) ont été observées chez 0,38 % des patients traités par Pravafenix. Une augmentation cliniquement significative (CK ≥ 10 fois la LSN sans symptômes musculaires) a été observée chez 0,06 % des patients traités par Pravafenix. (voir rubrique 4.4).

Réactions hépatiques : Des augmentations marquées et persistantes des transaminases sériques ont été rapportées peu fréquemment. Dans les études cliniques, l'incidence des augmentations significatives des transaminases sériques (ALT et/ou AST ≥ 3 fois la LSN, ≤ 5 fois la LSN) était de 0,83 % chez les patients traités par Pravafenix. Des augmentations cliniquement significatives des transaminases sériques (ALT et/ou AST ≥ 5 fois la LSN) ont été observées chez 0,38 % des patients traités par Pravafenix. (voir rubrique 4.4).

Informations complémentaires sur chacune des substances actives composant l'association à doses fixes Pravafenix contient de la pravastatine et du fénofibrate. D’autres effets indésirables, associés à la prise de médicaments contenant de la pravastatine ou du fénofibrate, ont été observés dans des essais cliniques et après commercialisation ; ils sont susceptibles de survenir lors de la prise de Pravafenix et sont présentés ci-dessous

Les fréquences sont basées sur les informations disponibles dans les résumés des caractéristiques du produit de la pravastatine et du fénofibrate disponibles dans l'UE.

* Dans l'étude FIELD (portant sur le fénofibrate), étude randomisée, contrôlée contre placebo, réalisée chez 9 795 patients présentant un diabète de type 2, une augmentation statistiquement significative des cas de pancréatite a été observée chez les patients ayant reçu du fénofibrate par rapport à ceux ayant reçu le placebo (0,8 % versus 0,5 % ; p = 0,031). Dans cette même étude, il a été rapporté une augmentation statistiquement significative de l'incidence des embolies pulmonaires (0,7 % dans le groupe placebo versus 1,1 % dans le groupe fénofibrate ; p = 0,022), ainsi qu'une augmentation statistiquement non significative des thromboses veineuses profondes (placebo : 1,0 % [48/4900 patients] versus fénofibrate 1,4 % [67/4 895 patients] ; p = 0,074).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés pour certaines statines :

• cauchemars
• perte de mémoire
• dépression

• cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, en particulier en cas de traitement à long terme

  (voir rubrique 4.4).

• diabète sucré : La fréquence dépend de la présence ou de l'absence de facteurs de risque (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², hypertriglycéridémie, antécédents d'hypertension).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

En cas de surdosage, des mesures symptomatiques et de soutien doivent être mises en place.

Pravastatine

Les cas de surdosage rapportés étaient asymptomatiques et n'ont pas entraîné d'anomalie des tests de laboratoire. Aucun antidote spécifique n'est connu. Si un surdosage est suspecté, il convient de mettre en place un traitement symptomatique et des mesures d'appoint qui s'imposent.

Fénofibrate

Aucun antidote spécifique n'est connu. Si un surdosage est suspecté, il convient de mettre en place un traitement symptomatique et des mesures thérapeutiques de soutien. Le fénofibrate ne peut pas être éliminé par hémodialyse.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Hypolipidémiants, inhibiteurs de la HMG-CoA réductase en association avec d'autres hypolipidémiants, Code ATC : C10BA03.

Effets pharmacodynamiques

Pravafenix contient du fénofibrate et de la pravastatine, qui ont des modes d'action différents et présentent des effets additifs en termes de réduction des lipides sériques. Les informations mentionnées ci-dessous reprennent les propriétés pharmacodynamiques/pharmacocinétiques de chacune des substances actives composant Pravafenix.

Fénofibrate

Le fénofibrate est un dérivé de l'acide fibrique dont les effets sur les paramètres lipidiques rapportés chez l'homme s'exercent par l'intermédiaire de l'activation du récepteur PPAR (Peroxisome Proliferator Activated Receptor) de type alpha (α). Des études menées avec le fénofibrate sur les fractions des lipoprotéines montrent des diminutions des taux de cholestérol LDL et VLDL. Le taux de cholestérol HDL est souvent augmenté. Les taux de triglycérides des LDL et VLDL sont diminués. L'effet global est une diminution du rapport entre les lipoprotéines de faible et de très faible densité et les lipoprotéines de haute densité.

Les propriétés hypolipidémiantes du fénofibrate observées en pratique clinique ont été expliquées in vivo chez des souris transgéniques et dans des cultures d'hépatocytes humains par activation du récepteur PPARα (Peroxisome Proliferator Activated Receptor type α). Par ce mécanisme, le fénofibrate augmente la lipolyse et l'élimination des particules riches en triglycérides présentes dans le plasma, en activant la lipoprotéine lipase et en réduisant la production d'apoprotéine C-III. L'activation du PPARα induit également une augmentation de la synthèse des apoprotéines A-I et A-II, ainsi que du cholestérol HDL.

Il a été démontré qu’un traitement par fibrates peut réduire les événements coronaires, cependant les fibrates n'ont pas montré de diminution de la mortalité toutes causes en prévention primaire et secondaire des maladies cardio-vasculaires.

L’étude sur les lipides intitulée ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) était une étude randomisée contre placebo menée chez 5 518 patients diabétiques de type 2 et traités par fénofibrate en association avec la simvastatine. Il n’a pas été observé, pour le critère principal combiné incluant les infarctus du myocarde non fatals, les accidents vasculaires cérébraux non fatals et les décès d’origine cardiaque, de différence significative entre l’association fénofibrate plus simvastatine par rapport à un traitement par simvastatine en monothérapie (rapport de risque [RR] 0,92, IC à 95 % 0,79-1,08, p = 0,32 ; réduction du risque absolu : 0,74 %).Dans le sous-groupe prédéfini de patients dyslipidémiques, définis

comme ceux situés dans le tertile le plus faible pour le HDL-C (≤ 34 mg/dl ou 0,88 mmol/l) et le tertile le plus élevé pour les TG (≥ 204 mg/dl ou 2,3 mmol/l) au début de l’étude, l’association fénofibrate plus simvastatine a induit, pour le critère principal combiné, une réduction relative de 31 % par rapport à la simvastatine en monothérapie (rapport de risque [RR] 0,69, IC à 95 % 0,49-0,97, p = 0,03 ; réduction du risque absolu : 4,95 %). Une autre analyse de sous-groupe prédéfinie a identifié une interaction entre le traitement et le sexe statistiquement significative (p = 0,01) indiquant un bénéfice thérapeutique possible de l’association chez l’homme (p = 0,037), mais un risque potentiellement plus élevé d’événements du critère principal chez les femmes traitées par l’association par rapport à un traitement par la simvastatine seule (p = 0,069). Cela n’a pas été observé dans le sous-groupe de patients atteints de dyslipidémie mentionné précédemment, mais il n’a pas été mis non plus en évidence de preuves évidentes d’un bénéfice chez les femmes dyslipidémiques traitées par l’association fénofibrate plus simvastatine ; en outre, il n’a pas été possible d’exclure un effet délétère possible dans ce sous-groupe.

Les taux plasmatiques d'acide urique sont augmentés d'environ 20 % chez les patients hyperlipidémiques, en particulier chez ceux qui présentent une maladie de type IV. Le fénofibrate a un effet uricosurique et apporte par conséquent un bénéfice supplémentaire à ces patients.

Pravastatine

La pravastatine est un inhibiteur compétitif de l'hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) réductase, enzyme catalysant la première étape de la biosynthèse du cholestérol, et produit son effet hypolipémiant de deux façons.

Premièrement, de par son inhibition compétitive réversible et spécifique de la HMG-CoA réductase, la pravastatine induit une diminution modérée de la synthèse du cholestérol intracellulaire. Cela induit une augmentation du nombre de récepteurs de LDL à la surface des cellules et accroît le catabolisme via ces récepteurs et la clairance du cholestérol LDL circulant.

Deuxièmement, la pravastatine inhibe la production de LDL en inhibant la synthèse hépatique du cholestérol VLDL, le précurseur du cholestérol LDL.

Chez les sujets sains tout comme chez les patients hypercholestérolémiques, la pravastatine abaisse les valeurs des paramètres lipidiques suivants : cholestérol total, cholestérol LDL, apolipoprotéine B, cholestérol VLDL et triglycérides, tandis que le cholestérol HDL et l'apolipoprotéine A sont augmentés.

Pravafenix

Les effets respectifs de la pravastatine et du fénofibrate sont complémentaires. La pravastatine est plus efficace pour réduire le C-LDL et le cholestérol total, mais n'exerce que des effets modestes sur les TG et le C-HDL, tandis que le fénofibrate est très efficace pour diminuer les TG et augmenter le C- HDL, mais n'a que peu d'effet sur le C-LDL.

De plus, les fibrates ont la propriété de modifier la taille et la densité des particules de C-LDL, pour les rendre moins athérogènes.

Il a également été montré que les fibrates et les statines en association agissent en synergie pour augmenter les activités de transcription des récepteurs PPARα.

Efficacité et sécurité cliniques

Quatre études multicentriques ont été réalisées soit avec Pravafenix 40 mg/160 mg, soit avec pravastatine 40 mg ou simvastatine 20 mg : 3 des études comprenaient une période de 12 semaines randomisée, en

double aveugle et contrôlée, suivies d'une phase d'extension en ouvert, la quatrième étude était en ouvert sur une période de 24 semaines.

Au total, ces études ont inclus 1 637 patients, qui n'avaient pas répondu de façon adéquate à un traitement par pravastatine 40 mg seule ou par simvastatine 20 mg en Europe et aux États-Unis.

Dans l'étude clinique pivot, réalisée dans plusieurs centres en Europe et menée sur 64 semaines, comprenant une période de 12 semaines, randomisée, en double aveugle, contre placebo et en groupes parallèles, 248 patients à haut risque vasculaire et présentant une dyslipidémie mixte ont été randomisés dans l'un des deux groupes de traitement : Pravafenix 40 mg/160 mg ou pravastatine 40 mg. Seuls les patients qui n'avaient pas atteint l’objectif du NCEP ATP III pour le LDL-C et les triglycérides (LDL > 100 mg/dl et TG > 150 mg/dl) après 8 semaines de traitement par pravastatine 40 mg (1 comprimé une fois par jour) ont été randomisés. Les patients recevant Pravafenix 40 mg/160 mg ont été comparés à ceux traités par pravastatine 40 mg : Pravafenix a significativement réduit le C-non HDL, le LDL-C, les TG et a augmenté de façon significative le HDL-C dans une plus grande mesure que pravastatine 40 mg (voir tableau).

Variations moyennes en pourcentage entre valeur de base et la semaine 12 chez les patients traités par Pravafenix 40 mg/160 mg ou pravastatine 40 mg une fois par jour

Pravafenix 40 mg/160 mg

N^a = 120

PRAVASTATINE

40 mg

N^a = 119

Pravafenix versus PRAVASTATINE Moyenne (%) ± ES^b Moyenne (%)± ES^b Valeur de p^c C-non HDL

(mg/dl) -14,1 ± 1,78 -6,1 ± 1,79 0,0018

C-LDL (mg/dl) -11,7 ± 1,75 -5,9 ± 1,76 0,019 C-HDL (mg/dl) +6,5 ± 1,12 +2,3 ± 1,13 0,0089 TG (mg/dl) -22,6 ± 4,37 -2,0 ± 4,39 0,0010 TC (mg/dl) -9,9 ± 1,37 -4,4 ± 1,38 0,006 Apo A1 (g/l) +5,5 ± 0,99 +2,8 ± 0,97 0,058 Apo B (g/l) -12,6 ± 1,57 -3,8 ± 1,53 < 0,0001 Apo B/Apo A1 -16,3 ± 1,66 -6,0 ± 1,61 < 0,0001 Fibrinogène (g/l) -8,8 ± 1,80 +1,4 ± 1,75 < 0,0001 Hs-CRP (mg/l) -1,1 ± 0,61 +0,6 ± 0,70 0,003 ^a Nombre de patients

^b Variation moyenne en pourcentage (moyenne des moindres carrés ± erreur standard) entre la valeur de base et après 8 semaines sous Pravastatine 40 mg et 12 semaines supplémentaires sous Pravafenix 40 mg/160 mg ou pravastatine 40 mg

^c La valeur de p pour chaque paire est significative si elle est < 0,05.

Les effets de Pravafenix 40 mg/160 mg ont été confirmés dans une étude multicentrique similaire de 64 semaines, comprenant une phase randomisée, en double aveugle de 12 semaines, réalisée aux États-Unis et comparant Pravafenix 40 mg/160 mg au fénofibrate 160 mg en monothérapie et à la pravastatine 40 mg en monothérapie, chez des patients présentant une dyslipidémie mixte. Le bénéfice supplémentaire

de Pravafenix 40 mg/160 mg sur les paramètres lipidiques, par rapport à pravastatine 40 mg et fénofibrate 160 mg en monothérapie, a également été établi.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Pravafenix dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour les troubles du métabolisme des lipoprotéines et autres hyperlipidémies (voir rubrique 4.2 pour des informations concernant l'usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lorsque le fénofibrate était associé à la pravastatine.

Absorption

Dans une étude de dose unique, Pravafenix est bioéquivalent au fénofibrate et à la pravastatine administrés en association.

Toutefois, dans une étude de doses répétées, les résultats ont montré que Pravafenix n'est pas bioéquivalent, car sa biodisponibilité après des prises répétées est inférieure de 20 % pour le composant fénofibrate de l'association. Cela est dû à la teneur en graisses du repas.

Par conséquent, l'association à doses fixes (Pravafenix) n'est pas substituable à l'association libre de fénofibrate et de pravastatine.

Une étude pharmacocinétique après administration d'une dose unique de Pravafenix a été réalisée dans des conditions de prise au moment d'un repas et à jeun. Les résultats de cette étude montrent que les aliments ont un effet sur la vitesse et l'intensité de l'absorption de l'association fixe. Après administration d'une dose unique de l'association fénofibrate-pravastatine 160/40 mg, la biodisponibilité de l'acide fénofibrique en condition à jeun est plus faible. La diminution de l'ASC_t, de l'ASC_∞ et de la C_max de l'acide fénofibrique (estimation ponctuelle) est respectivement de 30,94 %, 10,9 % et de 68,71 %.

Après administration d'une dose unique de l'association fénofibrate/pravastatine 160/40 mg, la biodisponibilité de la pravastatine est plus élevée dans les conditions à jeun qu'après l'administration d'une dose unique du produit pris avec des aliments. L'augmentation de l'ASC_∞, de l'ASC_t et de la C_max est respectivement de 111,88 %, 114,06 % et 115,28 %. En accord avec plusieurs formulations contenant du fénofibrate, il est recommandé de prendre l'association fixe avec des aliments, car la biodisponibilité du fénofibrate est plus élevée lorsqu'il est administré avec des aliments et l'efficacité de l'action hypolipidémiante de la pravastatine n'est pas modifiée.

Pravastatine

La pravastatine est administrée par voie orale sous sa forme active. Elle est absorbée rapidement ; les pics des taux sériques sont atteints 1 à 1,5 heure après l'ingestion. En moyenne, 34 % de la dose administrée par voie orale sont absorbés, avec une biodisponibilité absolue de 17 %.

La présence d'aliments dans le tube digestif entraîne une réduction de la biodisponibilité, mais l'effet hypocholestérolémiant de la pravastatine est identique, qu'elle soit prise avec ou sans aliments.

Après absorption, 66 % de la pravastatine subit un effet de premier passage hépatique, principal site de son action ainsi que de la synthèse du cholestérol et de la clairance du cholestérol-LDL. Des études in

vitro ont démontré que la pravastatine est transportée dans les hépatocytes avec une entrée nettement moindre dans les autres cellules. Du fait de cet effet important de premier passage hépatique, les concentrations plasmatiques de la pravastatine n'ont qu'une valeur prédictive limitée de l'effet hypolipémiant.

Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles aux doses administrées.

Fénofibrate

Les concentrations plasmatiques maximales (C_max) sont atteintes 4 à 5 heures après l'administration orale. En cas de traitement continu, les concentrations plasmatiques sont stables.

L'absorption du fénofibrate est augmentée lorsqu'il est administré avec des aliments. L'effet des aliments augmente avec le contenu en graisses : plus la teneur en lipides est élevée, plus la biodisponibilité du fénofibrate est importante.

Distribution

Pravastatine

La pravastatine circulante est liée à près de 50 % à des protéines plasmatiques. Le volume de distribution est d'environ 0,5 l/kg. Une faible quantité de pravastatine passe dans le lait humain.

Fénofibrate

L'acide fénofibrique est fortement lié à l'albumine plasmatique (à plus de 99 %).

Biotransformation et élimination

Pravastatine

La pravastatine n'est pas significativement métabolisée par le cytochrome P450 ; elle ne semble pas non plus être un substrat ou un inhibiteur de la glycoprotéine P, mais plutôt un substrat d'autres protéines de transport.

Après administration par voie orale, 20 % de la dose initiale sont éliminés dans les urines et 70 % dans les fèces. La demi-vie d'élimination plasmatique de la pravastatine prise oralement est de 1,5 à 2 heures. Après administration intraveineuse, 47 % de la dose est éliminée par excrétion rénale et 53 % par excrétion biliaire et biotransformation. Le principal produit de dégradation de la pravastatine est le métabolite isomérique 3-α-hydroxy. L'activité inhibitrice de ce métabolite sur la HMG-CoA réductase est de 1/10 à 1/40 de celle du composé mère.

La clairance systémique de la pravastatine est de 0,81 l/h/kg et la clairance rénale est de 0,38 l/h/kg, ce qui indique une sécrétion tubulaire.

Fénofibrate

Aucune quantité de fénofibrate inchangé ne peut être détectée dans le plasma, où le métabolite principal est l'acide fénofibrique. Le médicament est excrété essentiellement par voie urinaire. L'élimination du médicament est quasi complète en 6 jours. Le fénofibrate est principalement excrété sous forme d'acide fénofibrique et de son glucurono-conjugué. Chez les patients âgés, la clairance plasmatique totale apparente de l'acide fénofibrique n'est pas modifiée. La demi-vie d'élimination plasmatique de l'acide fénofibrique est de 20 heures environ.

Des études cinétiques ont démontré que le médicament ne s'accumule pas après administration d'une dose unique et après un traitement en continu. L'acide fénofibrique n'est pas éliminé par hémodialyse.

5.3 Données de sécurité préclinique

La sécurité de l'administration concomitante de pravastatine et de fénofibrate a été évaluée chez le rat. Les résultats toxicologiques obtenus dans ces études en association concordaient avec ceux observés avec la pravastatine et le fénofibrate administrés séparément.

Pravastatine

D'après les études conventionnelles pharmacologiques de sécurité, de toxicité à doses répétées et de toxicité sur la reproduction, il n'y a pas d'autres risques pour le patient que ceux attendus du fait de son mécanisme d'action pharmacologique.

Les études de doses répétées indiquent que la pravastatine peut induire, à des degrés variables, une hépatotoxicité et une myopathie ; en général, les effets importants sur ces tissus ne sont apparus qu'à des doses au moins 50 fois supérieures à la dose maximale chez l'homme en mg/kg. Les études in vitro et in vivo de génotoxicité n'ont mis en évidence aucun risque mutagène. Chez la souris, une étude de carcinogénicité de 2 ans avec la pravastatine a démontré, à des doses de 250 et 500 mg/kg/jour (> 310 fois la dose maximale chez l'homme en mg/kg), des augmentations statistiquement significatives de l'incidence des carcinomes hépatocellulaires chez les mâles et les femelles, ainsi que des adénomes pulmonaires, seulement chez les femelles. Chez le rat, une étude de carcinogénicité de 2 ans à une dose de 100 mg/kg/jour (= 125 fois la dose maximale chez l'homme en mg/kg), a montré une augmentation statistiquement significative de l'incidence des carcinomes hépatocellulaires chez les mâles uniquement.

Fénofibrate

Les études de toxicité chronique n'ont apporté aucune information importante sur la toxicité spécifique du fénofibrate. Les études de mutagénicité du fénofibrate étaient négatives. Chez le rat et la souris, il a été observé des tumeurs hépatiques à des doses élevées, qui ont été attribuées à une prolifération de peroxysomes. Ces modifications sont spécifiques des petits rongeurs et n'ont pas été observées chez d'autres espèces animales. Elles sont sans conséquence pour l'usage thérapeutique chez l'homme. Des études menées chez la souris, le rat et le lapin n'ont révélé aucun effet tératogène. Des effets embryotoxiques aux doses entraînant une toxicité maternelle, ainsi qu'un allongement de la période de gestation et des difficultés pendant la mise bas, ont été observés aux doses élevées. Aucun effet sur la fertilité n'a été décelé.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Contenu de la gélule

Lactose monohydraté

Cellulose microcristalline

Palmitate d'ascorbyle

Povidone K-29/32

Carboxyméthylamidon sodique

Stéarate de magnésium

Talc

Triacétine

Bicarbonate de sodium

Macrogolglycérides lauriques type 1500

Hydroxypropylcellulose

Macrogol 20 000

Enveloppe de la gélule

Gélatine

Indigotine

Oxyde de fer noir

Dioxyde de titane

Oxyde de fer jaune

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

Plaquettes en polyamide-aluminium-PVC/aluminium

2 ans.

Flacons HDPE

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes de plaquettes en polyamide-aluminium-PVC/aluminium contenant 30, 60 et 90 gélules. Flacons HDPE blancs opaques contenant 14, 30, 60 et 90 gélules. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d'élimination

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Laboratoires SMB S.A.

Rue de la Pastorale, 26-28

B-1080 Bruxelles

Belgique

Tel. +32 (2) 411 48 28

Fax. +32 (2) 411 28 28

8. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/11/679/001-007

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 14 avril 2011

Date du dernier renouvellement : 14 janvier 2016

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.