FACTANE 200 UI/mL, poudre et solvant pour solution injectable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FACTANE 200 UI/mL, poudre et solvant pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un flacon contient nominalement 1000 UI/5 mL ou 2000 UI/10 mL de facteurVIII de coagulation humain après reconstitution, correspondant à uneconcentration de 200 UI/mL.

L’activité (UI) est déterminée selon la méthode chromogénique de laPharmacopée Européenne.

L'activité spécifique de FACTANE est supérieure ou égale à 100 UI/mg deprotéines.

Produit à partir de plasma de donneurs humains.

FACTANE 200 UI/mL contient environ 60 UI/mL de facteur Willebrand.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable.

Poudre ou solide friable, blanc ou jaune pâle. Le solvant est clair etincolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement et prévention des hémorragies et en situation chirurgicalechez les patients atteints d’hémophilie A (déficit congénital en facteurVIII) préalablement traités ou non, ne présentant pas d'inhibiteur dirigécontre le facteur VIII.

Le traitement peut être poursuivi chez les patients qui développent uninhibiteur du facteur VIII (anticorps neutralisant) à un taux inférieur à5 Unités Bethesda (UB) si la réponse clinique persiste avec une augmentationdu taux de facteur VIII circulant.

· Traitement de l’inhibiteur par induction de tolérance immune.

FACTANE ne contient pas de facteur Willebrand en quantité suffisante pourêtre utilisé seul dans la maladie de Willebrand.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement par FACTANE doit être instauré et supervisé sous lasurveillance d'un médecin expérimenté dans la prise en charge del'hémophilie.

Au cours du traitement, il est recommandé de contrôler le taux de facteurVIII afin d’adapter la posologie et la fréquence des injections. La réponseau traitement par le facteur VIII et notamment les taux de récupération invivo et les demi-vies observées peuvent varier selon les individus. Il peutêtre nécessaire d’ajuster la dose en fonction du poids chez les patientsprésentant un déficit pondéral ou une surcharge pondérale.

Dans le cas particulier d’une intervention chirurgicale majeure, letraitement de substitution nécessite une surveillance particulière aveccontrôle de la coagulation (activité du facteur VIII plasmatique).

Le dosage de l’activité du facteur VIII plasmatique peut s’effectuerselon la méthode chronométrique en 1 temps ou par méthodechromo­génique.

La posologie et la durée du traitement de substitution dépendent de lasévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation et de l'intensitéde l'hémorragie ainsi que de l'état clinique du patient.

Le nombre d'unités de facteur VIII administré est exprimé en UnitésInterna­tionales (UI), calculées par rapport à l'étalon OMS pour lesconcentrés de facteur VIII.

L’activité du facteur VIII dans le plasma est exprimée soit enpourcentage (par rapport au plasma humain normal) soit, de préférence, enUnités Internationales (par rapport à l’étalon international pour lefacteur VIII plasmatique).

Une Unité Internationale (UI) d’activité facteur VIII correspond à laquantité de facteur VIII contenue dans un mL de plasma humain normal.

Traitement à la demande

Le calcul de la dose nécessaire repose sur l’observation empirique selonlaquelle une Unité Internationale (UI) de facteur VIII par kg de poids corporelaugmente l’activité du facteur VIII dans le plasma de 2% de l’activiténormale, soit de 2 UI/dL.

Les formules suivantes permettent de déterminer la dose nécessaire àl’obtention d’une réponse donnée (I) ou la réponse à attendre d’unedose donnée (II) :

I. Nombre d'unités à administrer =

poids corporel (kg) ´ augmentation souhaitée en facteur VIII (%) (UI/dL)´ 0,5

II. Augmentation attendue du taux de facteur VIII (%) (UI/dL) =

2 ´ nb d'UI administrées

poids corporel (kg)

La dose et la fréquence des injections doivent toujours être adaptées àchaque cas en fonction de l'efficacité clinique.

Les taux de facteur VIII plasmatique (établis en % de l’activité normaleou en UI/dL) doivent être maintenus pendant une période dépendant desépisodes hémorragiques à traiter. Le tableau ci-dessous peut être utilisépour déterminer la posologie dans les situations hémorragiques etchirurgicales suivantes :

Prophylaxie

En prophylaxie à long terme dans la prévention des épisodes hémorragiqueschez les patients atteints d'hémophilie A sévère, les doses usuelles sont20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids corporel tous les 2 à3 jours.

Dans certains cas, notamment chez les sujets jeunes, il peut êtrenécessaire de raccourcir l'intervalle entre deux injections ou d'augmenter laposologie.

Traitement de l’inhibiteur par induction de tolérance immune

La tolérance immune doit être initiée et conduite par une structure ayantl’habitude de traiter les patients atteints d’hémophilie A avecinhibiteur.

Le tableau ci-dessous peut être utilisé pour déterminer la posologie.

(* traitement indicatif à adapter selon les contrôles biologiques)

Les données cliniques obtenues lors d'études rétrospectives chez6 patients ont permis d'établir la disparition complète de l'inhibiteur parinduction de tolérance immune chez 5 d'entre eux avec un recul de plusieursannées et une disparition partielle chez le sixième.

Population pédiatrique

La surveillance pendant le traitement et les posologies s’appliquent aussibien aux adultes qu’aux enfants.

FACTANE doit être exclusivement injecté par voie intraveineuse, en uneseule fois, immédiatement après reconstitution, sans dépasser4 mL/minute.

Pour les instructions sur la reconstitution du produit avant administration,se reporter à la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients listésdans la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom etle numéro de lot du produit administré doivent être clairementenre­gistrés.

Ce médicament peut entraîner la survenue de réactions allergiques de typehypersensi­bilité. Il contient des traces de protéines humaines autres que lefacteur VIII.

Les patients doivent être prévenus de la nécessité d'arrêter letraitement immédiatement et de consulter leur médecin dès l'apparition designes d’hypersensibilité. Les patients doivent être informés des signesprécoces de réactions d’hypersensibilité tels qu’urticaire, urticairegéné­ralisée, oppression thoracique, sifflements, hypotension etanaphylaxie.

En cas de choc, le traitement symptomatique habituel de l'état de choc devraêtre instauré.

L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est unecomplication connue du traitement des patients atteints d'hémophilie A. Cesinhibiteurs sont habituellement des immunoglobulines IgG dirigées contrel’activité du facteur VIII et mesurées en Unités Bethesda par mL de plasmapar le test modifié. Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé àla gravité de la maladie ainsi qu’à l'exposition au facteur VIII, ce risqueétant le plus élevé au cours des 50 premiers jours d'exposition maispersiste tout au long de la vie même s’il est peu fréquent.

La pertinence clinique de l’apparition d’inhibiteurs dépendra du titred’inhibiteurs ; un faible titre d’inhibiteurs présente un risque deréponse clinique insuffisante moins élevé qu’un titre élevéd’inhibiteurs.

De manière générale, tous les patients traités avec des produits defacteur VIII de coagulation doivent faire l’objet d’une surveillanceso­igneuse pour détecter l’apparition d'inhibiteurs par un suivi clinique età l'aide de tests biologiques appropriés. Si le taux de facteur VIIIplasmatique attendu n’est pas atteint ou si l’hémorragie n’est pascontrôlée par une dose adéquate, un dosage doit être réalisé afin derechercher la présence d’un inhibiteur du facteur VIII. Chez les patientsprésentant un titre élevé d’inhibiteur, le traitement par le facteur VIIIpeut ne pas être efficace et d’autres options thérapeutiques doivent êtreconsidérées. Le suivi de tels patients doit être effectué par des médecinsexpéri­mentés dans la prise en charge de l’hémophilie et des inhibiteurs dufacteur VIII.

Chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire, letraitement substitutif avec du facteur VIII peut augmenter le risquecardiovas­culaire.

Si l’utilisation d’un dispositif d’accès veineux central estnécessaire, le risque de complications liées à ce dispositif, notamment desinfections locales, une bactériémie et une thrombose sur cathéter, doit êtrepris en compte.

Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d'agentsinfectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humaincomprennent la sélection clinique des donneurs, la recherche des marqueursspéci­fiques d'infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi quela mise en oeuvre dans le procédé de fabrication d'étapes pourl'inactiva­tion/éliminati­on virale. Cependant, lorsque des médicamentspréparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque detransmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Cecis'applique également aux virus inconnus ou émergents ou autres types d'agentsinfectieux.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virusenveloppés tels que le VIH, le VHB et le VHC.

Les mesures prises peuvent être d'efficacité limitée vis-à-vis des virusnon-enveloppés tels que le VHA et le parvovirus B 19.

Une infection par le parvovirus B19 peut être grave pour les femmesenceintes (infection foetale) et les personnes immunodéficientes ou atteintesd'une augmentation de l'érythropoïèse (par exemple, d'une anémiehémolytique)

Une vaccination appropriée (hépatites A et B) des patients recevant demanière régulière/répétée de Facteur VIII dérivé de plasma humain estrecommandée.

A chaque administration de FACTANE, le nom et le numéro de lot du produitmentionnés sur le flacon doivent être enregistrés afin de maintenir un lienentre le patient et le numéro de lot du médicament.

Les mises en garde et précautions d’emploi s’appliquent aussi bien auxadultes qu’aux enfants.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Aucune interaction du facteur VIII de coagulation humain avec d'autresmédicaments n'a été observée jusqu'à présent.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas d’études sur la reproduction effectuées chez l’animalavec le facteur VIII. Etant donné la rareté de l’hémophilie A chez lafemme, aucune donnée n’est disponible sur l’utilisation du facteur VIII aucours de la grossesse et de l’allaitement.

Par conséquent, le facteur VIII ne doit être administré qu'en cas denécessité absolue au cours de la grossesse et de l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

FACTANE n’a aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Des réactions d’hypersensibilité ou allergiques (telles qu'angio-œdème,brûlures et picotements au site d'injection, frissons, rougeur, urticairegéné­ralisée, céphalées, urticaire, hypotension, léthargie, nausées,agitation, tachycardie, oppression thoracique, fourmillements, vomissements,sif­flements) ont rarement été observées et peuvent évoluer dans certains casvers une anaphylaxie sévère (y compris un choc).

Des anticorps neutralisants (inhibiteurs) peuvent apparaître chez despatients atteints d’hémophilie A traités avec le facteur VIII, y comprisavec FACTANE. Une telle apparition se manifeste par une réponse cliniqueinsuf­fisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centrespécialisé en hémophilie.

Pour les informations sur la sécurité vis-à-vis des agents transmissibles,voir rubrique 4.4.

Les effets indésirables sont présentés dans le tableau ci-dessousconformément à la classification MedDRA.

Les fréquences ont été estimées d’après la convention suivante :

Très fréquent (³ 1/10), fréquent (³ 1/100 à < 1/10), peu fréquent(³ 1/1 000 à < 1/100), rare (³ 1/10 000 à < 1/1 000) et trèsrare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur labase des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sontprésentés dans l’ordre décroissant de gravité.

Les fréquences des effets indésirables sont calculées à partir desdonnées de 6 études cliniques avec un total de 187 patients traités avecFACTANE 100 UI/mL et/ou 200 UI/mL.

* La fréquence est déterminée d’après des études sur des produits defacteur VIII menées auprès de patients atteints d’hémophilie A sévère.PPT = patients précédemment traités, PUP = patients non traitésprécédemment (previously-untreated patients).

Au cours de l’expérience après commercialisation ont également étéobservés (par convention, avec une fréquence indéterminée) des symptômesd’hy­persensibilité à des degrés divers tels qu’érythème, prurit, rash,urticaire, œdème laryngé, œdème périorbitaire, sensation de gorgeserrée.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun effet indésirable lié à un surdosage accidentel n'a été rapportéjusqu'à présent avec FACTANE.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antihémorragiques, facteur VIII decoagulation sanguin, Code ATC : B02BD02

Le facteur VIII et le facteur von Willebrand constituent un complexe de deuxmolécules aux fonctions physiologiques différentes. Perfusé chez un patienthémophile, le facteur VIII se lie au facteur von Willebrand dans la circulationsan­guine.

Le facteur VIII activé agit comme un cofacteur du facteur IX activé,accélérant la conversion du facteur X en facteur X activé.

Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombineconvertit ensuite le fibrinogène en fibrine, ce qui aboutit à la formation ducaillot.

L'hémophilie A est un déficit héréditaire en facteur VIII:C, lié ausexe, caractérisé par des hémorragies au niveau des articulations, desmuscles, des organes internes ; ces hémorragies peuvent être spontanées,ac­cidentelles ou liées à une intervention chirurgicale. Le traitement desubstitution permet d'augmenter les taux plasmatiques de facteur VIII, pallianttempo­rairement le déficit et corrigeant les tendances hémorragiques.

Le taux résiduel de facteur Willebrand (antigène) dans FACTANE 200 UI/mLest de l'ordre de 60 UI/ml.

Il est à noter que le taux annualisé de saignements (TAS) n’est pascomparable entre les différents concentrés de facteur et entre lesdifférentes études cliniques.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le pic plasmatique de FACTANE est habituellement observé 15 min aprèsl'injection.

Dans une étude effectuée chez 12 patients, le taux de récupération del’activité du facteur VIII plasmatique de FACTANE 100 UI/mL aprèsadministration de 50 UI/kg a été de 2,6 ± 0,7 UI/dLpar UI/kg administré,l'aire sous la courbe (AUC) de 2178 ± 942 UI*h/dL, la demi-vie terminale de12,1 ± 4,7 heures et la clairance de 5,0 ± 2,1 mL/h/kg (moyenne ±écart-type).

Dans une seconde étude réalisée en croisée chez 12 patients, comparantFACTANE 200 UI/mL et FACTANE 100 UI/mL, le taux de récupération del’activité du facteur VIII plasmatique de FACTANE 200 UI/mL a été de2,30 ± 0,32 UI/dL par UI/kg administré et le taux de récupération del’activité du facteur VIII plasmatique de FACTANE 100 UI/mL a été de2,49 ± 0,35 UI/dL par UI/kg administré.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le facteur VIII dans cette préparation est un constituant normal du plasmahumain et se comporte comme le facteur VIII endogène.

Aucun test de toxicité répétée et aucune étude de reproduction n'ontété réalisés chez les animaux.

Les données précliniques n'indiquent aucun potentiel mutagène deFACTANE.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Poudre : saccharose, mannitol, glycine, chlorhydrate de lysine, chlorure decalcium dihydraté et inhibiteur de C1-estérase (humain).

Solvant : eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d'autres produits et/ou médicaments.

Seuls les dispositifs d'injection/per­fusion homologués doivent êtreutilisés car l'adsorption des facteurs de coagulation dérivés du plasmahumain sur les surfaces internes de certains matériels de perfusion peut êtreresponsable de l'échec du traitement.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après reconstitution, une utilisation immédiate est recommandée. Toutefoisla stabilité a été démontrée pendant 3 heures à 25°C.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur, à l’abride la lumière.

Pendant la durée de conservation, le produit peut être conservé à unetempérature ne dépassant pas 25°C pendant 6 mois maximum sans être ànouveau réfrigéré pendant cette période et doit être jeté s'il n'est pasutilisé au bout de ces 6 mois.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre en flacon (verre type I) muni d’un bouchon (bromobutyle) et d’unecapsule de protection + 5 mL de solvant en flacon (verre de type I ou de typeII) muni d’un bouchon (bromobutyle ou chlorobutyle) et d’une capsule deprotection avec un système de transfert – boîte de 1.

Poudre en flacon (verre type I) muni d’un bouchon (bromobutyle) et d’unecapsule de protection + 10 mL de solvant en flacon (verre de type I ou de typeII) muni d’un bouchon (bromobutyle) et d’une capsule de protection avec unsystème de transfert – boîte de 1.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Respecter les règles d'asepsie habituelles.

Ne jamais utiliser les flacons dès la sortie du réfrigérateur.

· Amener les deux flacons (poudre et solvant) à une température nedépassant pas 25°C.

· Retirer la capsule protectrice du flacon de solvant (eau pourpréparations injectables) et du flacon de poudre.

· Désinfecter la surface de chaque bouchon.

· Retirer l’opercule du dispositif Mix2Vial. Sans extraire le dispositifde son emballage, enclencher l’extrémité bleue du Mix2Vial sur le bouchon duflacon de solvant.

· Retirer puis jeter l’emballage. Prendre soin de ne pas toucher la partiedésormais exposée du dispositif.

· Retourner l’ensemble flacon de solvant-dispositif et l’enclencher surle flacon de poudre par la partie transparente du dispositif. Le solvant esttransféré automatiquement dans le flacon de poudre. Maintenir l’ensemble etagiter doucement, d’un mouvement circulaire, pour dissoudre totalement leproduit.

· En maintenant la partie produit reconstituée d’une main et la partiesolvant de l’autre, séparer les flacons en dévissant le dispositifMix2Vial.

La mise en solution ainsi opérée est généralement instantanée et doitêtre totale en moins de 10 minutes.

Le produit reconstitué doit être inspecté visuellement avantadministration afin de s’assurer qu’il ne contient pas de particules.

La solution est limpide ou légèrement opalescente, incolore ou légèrementjaune. Ne pas utiliser de solution trouble ou contenant un dépôt.

· Tenir le flacon de produit reconstitué verticalement, en vissant uneseringue stérile sur le dispositif Mix2Vial. Aspirer ensuite lentement leproduit dans la seringue.

· Une fois le produit transféré dans la seringue, tenir celle-ci fermement(piston dirigé vers le bas), dévisser le dispositif Mix2Vial et le remplacerpar une aiguille intraveineuse ou une aiguille épicrânienne.

· Expulser l’air de la seringue et piquer la veine aprèsdésinfection.

· Injecter lentement par voie intraveineuse en une seule fois,immédiatement après reconstitution, sans dépasser un débit de4 mL/minute.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LFB BIOMEDICAMENTS

3 AVENUE DES TROPIQUES

ZA DE COURTABOEUF

91940 LES ULIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 585 201 5 0 : Poudre en flacon (verre) + 5 mL de solvant enflacon (verre) avec un système de transfert – boîte de 1.

· 34009 585 200 9 9 : Poudre en flacon (verre) + 10 mL de solvant enflacon (verre) avec un système de transfert – boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

A compléter ultérieurement par le titulaire.

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le siteInternet de l’ANSM.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à une prescription initiale hospitalière de six mois(les établissements de transfusion sanguine autorisés à dispenser desmédicaments dérivés du sang aux malades qui y sont traités, inclus). Ladélivrance est réservée aux pharmacies à usage intérieur desétablissements de santé ou aux établissements de transfusion sanguine pourles malades qui y sont traités.

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