FEBUXOSTAT SANDOZ 120 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FEBUXOSTAT SANDOZ 120 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 120 mg de fébuxostat (sous formehémihydratée).

Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 109,01 mgde lactose (sous forme monohydratée).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé jaune pâle à jaune en forme de gélule avec la gravure« 120 » sur une face et lisse sur l’autre face, avec les dimensions18,5 mm x 9,0 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

FEBUXOSTAT SANDOZ est indiqué dans le traitement de l’hyperuricémi­echronique dans les cas où un dépôt d’urate s’est déjà produit (incluantdes antécédents ou la présence de tophus et/ou arthrite goutteuse).

FEBUXOSTAT SANDOZ est indiqué dans la prévention et le traitement del’hyperuricémie, chez les patients adultes traités par chimiothérapie pourdes hémopathies malignes et à risque intermédiaire ou à haut risque desyndrome de lyse tumorale (TLS).

FEBUXOSTAT SANDOZ est indiqué chez l’adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration

Goutte :

La dose recommandée de FEBUXOSTAT SANDOZ est de 80 mg une fois par jour,administrée par voie orale, pendant ou en dehors des repas. Si l’uricémieest > 6 mg/dL (357 μmol/L) après deux à quatre semaines de traitement,l‘ad­ministration de FEBUXOSTAT SANDOZ 120 mg une fois par jour peut êtreenvisagée.

L’action de FEBUXOSTAT SANDOZ est suffisamment rapide pour permettre unnouveau dosage de l’uricémie après deux semaines de traitement. L’objectifthé­rapeutique est la diminution et le maintien de l’uricémie au-dessous de6 mg/dL (357μmol/L).

Un traitement préventif des crises de goutte est recommandé pendant aumoins six mois (voir rubrique 4.4).

Syndrome de lyse tumorale :

La dose recommandée de FEBUXOSTAT SANDOZ est de 120 mg une fois par jour,administrée par voie orale, pendant ou en dehors des repas.

FEBUXOSTAT SANDOZ doit être commencé deux jours avant le début dutraitement cytotoxique et poursuivi pour une durée minimum de 7 jours;cependant le traitement peut être prolongé jusqu’à 9 jours selon la duréede la chimiothérapie en fonction de la clinique.

Sujet âgé

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés(voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

L’efficacité et la tolérance n’ont pas été totalement évaluées chezles patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine < 30 mL/min) (voir rubrique 5.2).

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance rénale légère à modérée.

Insuffisance hépatique

L’efficacité et la tolérance du fébuxostat n’ont pas été étudiéeschez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C deChild Pugh).

La dose recommandée est de 80 mg chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique légère. L’expérience clinique est limitée chez lespatients présentant une insuffisance hépatique modérée.

Syndrome de Lyse Tumorale : dans l’étude pivot de phase III (FLORENCE)seuls les sujets insuffisants hépatiques sévères ont été exclus del’étude. Aucun ajustement de dose n’a été nécessaire pour les patientsparticipant à l’étude sur la base de leur fonction hépatique.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du fébuxostat chez les enfants et lesadolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnéen’est disponible.

Voie orale.

FEBUXOSTAT SANDOZ doit être pris par voie orale et peut être pris au coursou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 (voir également rubrique 4.8).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Traitement de l’hyperuricémie chronique

Le traitement par fébuxostat chez les patients déjà atteints de maladiescardi­ovasculaires sévères (par exemple : infarctus du myocarde, AVC ou angorinstable) devrait être évité sauf s’il n’existe pas d’autre optionthérapeutique appropriée.

Au cours des études APEX et FACT, il a été observé dans le groupefébuxostat comparativement au groupe allopurinol une incidence numériquementplus élevée des évènements cardiovasculaires APTC (critères définis selonl’Anti-Platelet Trialists’ Collaboration (APTC) rapportés par lesinvestigateurs comprenant les décès pour cause cardiovasculaire, les infarctusdu myocarde non fatals, les AVC non fatals) égale à 1,3 événement pour100 Patients-Années (PA) contre 0,3 respectivement. Cette augmentation n’apas été observée dans l’étude CONFIRMS (voir rubrique 5.1 pour lescaractéristiques détaillées des études). Les résultats combinés desétudes de phase 3 (études APEX, FACT et CONFIRMS) ont montré une incidencedes évènements APTC rapportés par les investigateurs de 0,7 événement pour100 PA contre 0,6 dans le groupe allopurinol. Au cours des étudesd’extension à long terme l’incidence des évènements APTC rapportés parles investigateurs était de 1,2 pour 100 PA dans le groupe fébuxostat contre0,6 dans le groupe allopurinol. Aucune différence statistiquemen­tsignificative n’a été observée et aucune relation de cause à effet n’aété établie avec le fébuxostat. Chez ces patients, les facteurs de risqueidentifiés étaient des antécédents d’athérosclérose et/ou d’infarctusdu myocarde ou d’insuffisance cardiaque congestive.

Dans l’étude post-AMM CARES (voir rubrique 5.1 pour les caractéristiqu­esdétaillées de l’étude) le taux d’évènements MACE (évènementscar­diovasculaires majeurs) a été semblable chez les patients traités parfébuxostat comparativement à ceux traités par allopurinol (HR 1,03 ; IC 95%0,87–1,23), mais un taux supérieur de décès pour cause cardiovasculaire aété observé (4,3% versus 3,2%; HR 1,34 ; IC 95% 1,03–1,73).

Prévention et traitement de l’hyperuricémie chez les patients à risquede TLS

Les patients en chimiothérapie pour traiter des hémopathies malignes et àrisque intermédiaire ou à haut risque de syndrome de lyse tumorale traitésavec FEBUXOSTAT SANDOZ doivent être sous surveillance cardiaque selon lasituation clinique.

De rares cas de réactions allergiques graves/d’hyper­sensibilité,com­prenant des syndromes de Stevens-Johnson pouvant être fatals, desnécrolyses épidermiques toxiques (Syndrome de Lyell) et des réactions/choc­sanaphylactiqu­es aigus, ont été rapportés après commercialisation. Dans laplupart des cas, ces réactions sont survenues durant le premier mois detraitement par fébuxostat. Pour certains de ces patients, il a été rapportéune insuffisance rénale et/ou un antécédent d’hypersensibilité àl’allopurinol. Dans certains cas, les réactions graves d’hypersensibi­litédont le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie etsymptômes systémiques (syndrome DRESS), étaient associées à de la fièvre,une atteinte hématologique, rénale ou hépatique.

Les patients doivent être informés des signes et symptômes des réactionsaller­giques/d’hyper­sensibilité et doivent être étroitement surveillés auregard de ces symptômes (voir rubrique 4.8). Le traitement par fébuxostat doitêtre immédiatement arrêté en cas de survenue de réactions allergiquesgra­ves/d’hypersen­sibilité, incluant le syndrome de Stevens-Johnson, étantdonné que l’arrêt précoce du traitement est associé à un meilleurpronostic. Si le patient a développé une réactionaller­gique/d’hyper­sensibilité incluant le syndrome de Stevens-Johnson ouune réaction/choc anaphylactique aigu, le traitement par fébuxostat ne doitjamais être réinstauré.

Le traitement par fébuxostat ne doit pas être instauré avant ladisparition complète d’une crise de goutte. Des crises de goutte peuventsurvenir en début de traitement en raison d’une variation de l’uricémiequi entraîne une mobilisation des cristaux d’urate à partir des dépôtstissulaires (voir rubriques 4.8 et 5.1). Lors de l’instauration d’untraitement par fébuxostat, un traitement préventif de la crise de goutte parun anti-inflammatoire non stéroïdien ou par la colchicine est recommandépendant au moins six mois (voir rubrique 4.2).

En cas de survenue d'une crise de goutte au cours du traitement, ne pasinterrompre la prise de fébuxostat. Un traitement de la crise de goutte adaptéà chaque patient doit être administré simultanément. La fréquence etl’intensité des crises de goutte diminuent lors d’un traitement continu parfébuxostat.

Chez les patients ayant une production d’urate fortement accrue (parexemple affection maligne traitée, syndrome de Lesch-Nyhan), la concentrationab­solue de xanthine au niveau urinaire peut, dans de rares cas, augmentersuffi­samment pour entraîner un dépôt dans les voies urinaires.

Cela n’a pas été observé lors de l’étude clinique pivot avecfebuxostat pour le syndrome de lyse tumorale.

En l’absence d’expérience clinique avec le fébuxostat dans cettepopulation, son administration n’est pas recommandée chez ces patients.

L’administration du fébuxostat n’est pas recommandée chez les patientstraités par mercaptopurine/a­zathioprine car l’inhibition de la xanthineoxydase par le fébuxostat peut entraîner une augmentation des concentration­splasmatiques de mercaptopurine/a­zathioprine qui peut provoquer une toxicitésévère. Aucune étude d’interaction n'a été réalisée chez l'homme.

Si cette association ne peut être évitée, une diminution de la posologiede mercaptopurine /azathioprine est recommandée. Sur la base d'une analyse demodélisation et de simulation des données issues d’une étude précliniquechez le rat, en cas de co-administration avec le fébuxostat, la dose demercaptopurine / azathioprine doit être réduite à 20 % ou moins de la dosepréalablement prescrite afin d’éviter les possibles effets hématologiques(voir les rubriques 4.5 et 5.3).

Les patients doivent être étroitement surveillés et la dose demercaptopurine / azathioprine doit être ajustée en conséquence sur la base del'évaluation de la réponse thérapeutique et de l'apparition d'éventuelseffets toxiques.

En l’absence d’expérience clinique chez le patient ayant reçu unegreffe d’organe, l’utilisation de fébuxostat n’est pas recommandée chezces patients (voir rubrique 5.1).

L’administration concomitante de fébuxostat 80 mg et de théophylline400 mg en dose unique à des sujets sains a démontré l’absence de touteinteraction pharmacocinétique (voir rubrique 4.5). Le fébuxostat 80 mg peutêtre prescrit chez les patients traités par théophylline sans risqued’augmen­tation des concentrations plasmatiques de théophylline.

Aucune donnée n’est disponible pour le fébuxostat 120 mg.

Les résultats combinés des études cliniques de phase III ont montré delégères anomalies du bilan hépatique chez des patients (5,0 %) traités parfébuxostat. La réalisation d’un bilan hépatique est recommandée avantl’instauration du traitement par fébuxostat et périodiquement par la suite,en fonction du jugement clinique (voir rubrique 5.1).

Au cours des études d’extension en ouvert à long terme, une augmentationdu taux de TSH (> 5,5 μUI/mL) a été observée chez des patients traitésau long cours par fébuxostat (5,5 %). Le fébuxostat doit être prescrit avecprudence chez les patients présentant une altération de la fonctionthyroïdi­enne (voir rubrique 5.1).

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des troubleshérédi­taires rares d’intolérance au galactose, de déficit en lactase demalabsorption du glucose/galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé,c’est-à-dire essentiellement sans sodium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

En raison de son mécanisme d’action inhibiteur de la Xanthine Oxydase(XO), l’administration concomitante de fébuxostat n’est pas recommandée.L’in­hibition de la XO par le fébuxostat peut entraîner une augmentation desconcentrations plasmatiques de ces médicaments et provoquer une toxicité.Aucune étude d’interaction du fébuxostat avec les médicaments (àl’exception de la théophylline) métabolisés par la XO n’a étéréalisée chez l’homme.

Une analyse de modélisation et de simulation de données issues d'une étudepréclinique chez le rat ont indiqué, qu’en cas de co-administration avec lefébuxostat, la dose de mercaptopurine / azathioprine doit être réduite à 20%ou moins de la dose préalablement prescrite (voir les rubriques4.4 et 5­.3).

Aucune étude d’interaction médicamenteuse du fébuxostat avec d’autreschimi­othérapies cytotoxiques n’a été menée. Dans l’étude pivot sur lesyndrome de lyse tumorale, fébuxostat 120 mg a été administréquo­tidiennement aux patients suivant divers protocoles de chimiothérapi­e,incluant les anticorps monoclonaux. Cependant, aucune interactionmé­dicamenteuse ou interactions entre des médicaments et la maladie n’ontété analysées durant l’étude. Par conséquent, des interactions possiblesavec un traitement cytotoxique concomitant ne peuvent être exclues.

Il a été montré que le fébuxostat était un inhibiteur faible du CYP2C8in vitro. Dans une étude chez des sujets sains, l’administration concomitantede 120 mg de fébuxostat une fois par jour et de 4 mg de rosiglitazone enprise unique par voie orale, n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique dela rosiglitazone ni sur son métabolite, le N-desmethyl rosiglitazone, indiquantque le fébuxostat n’est pas un inhibiteur enzymatique du CYP2C8 in vivo.Ainsi, l’administration concomitante de fébuxostat et de rosiglitazone oud’autres substrats du CYP2C8 ne devrait pas nécessiter d’ajustement de laposologie de ces produits.

Une étude d’interaction chez des sujets sains a été menée avec lefébuxostat afin d’évaluer si l’inhibition de la XO peut induire uneélévation des concentrations de théophylline circulante, comme cela a étédécrit avec d'autres inhibiteurs de la XO. Les résultats de l’étude ontmontré que l’administration concomitante de fébuxostat 80 mg une fois parjour et de théophylline 400 mg en dose unique n’a pas d’effet sur lapharmacocinétique et la sécurité de la théophylline. Aucune précautionpar­ticulière n’est donc nécessaire en cas d’administration concomitante defébuxostat 80 mg et de théophylline. Aucune donnée n’est disponiblecon­cernant le fébuxostat 120 mg.

Le métabolisme du fébuxostat dépend des enzymesUDP-glucuronyl-transférase (UGT). Les médicaments qui inhibent laglycuronidation, tels les anti-inflammatoires non stéroïdiens et leprobénécide, pourraient théoriquement affecter l’élimination dufébuxostat. Chez des volontaires sains, l’administration concomitante defébuxostat et de naproxène 250 mg deux fois par jour a été associée à uneaugmentation de l’exposition au fébuxostat (Cmax 28 %, ASC 41 % et t1/226 %). Au cours des études cliniques, l’administration de naproxène oud’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens ou inhibiteurs de la COX2 n'apas été associée à une augmentation cliniquement significative desévénements indésirables.

Le fébuxostat peut être administré de façon concomitante avec lenaproxène sans qu’une adaptation de la posologie du fébuxostat ou dunaproxène ne soit nécessaire.

Les inducteurs puissants des enzymes UGT peuvent accroître le métabolismeet diminuer l’efficacité du fébuxostat. Un contrôle de l’uricémie estdonc recommandé une à deux semaines après le début d’un traitement par uninducteur puissant de la glyucuronidation. A l’inverse, l’arrêt dutraitement par un inducteur pourrait se traduire par une augmentation de laconcentration plasmatique du fébuxostat.

Le fébuxostat peut être administré de façon concomitante avec lacolchicine ou l’indométacine sans adaptation de la dose de l’une oul’autre des substances actives.

Aucune adaptation posologique du fébuxostat n’est nécessaire en casd’administration concomitante d’hydrochlorot­hiazide.

Aucune adaptation posologique de la warfarine n’est nécessaire en casd’administration concomitante avec le fébuxostat. L’administrati­onconcomitante de fébuxostat (80 mg ou 120 mg en une prise par jour) et dewarfarine n’a pas montré d’effet sur la pharmacocinétique de la warfarinechez des sujets sains. L’INR et l’activité du facteur VII n’ont pas nonplus été affectés par la co-administration de fébuxostat.

Le fébuxostat exerce un léger effet inhibiteur du CYP2D6 in vitro. Lorsd’une étude chez le volontaire sain, l’administration de 120 mg defébuxostat une fois par jour a conduit à une augmentation moyenne de 22 % del’ASC de la désipramine, substrat du CYP2D6, témoignant d’un faible effetinhibiteur potentiel du fébuxostat sur le CYP2D6 in vivo. L’administrati­onconcomitante de fébuxostat avec d’autres substrats du CYP2D6 ne devrait doncpas nécessiter d’adaptation de la posologie de ces produits.

La prise concomitante d’un antiacide contenant des hydroxydes de magnésiumet d’aluminium a retardé l’absorption du fébuxostat (d’environ uneheure) et a induit une diminution de 32 % de la Cmax, mais sans modificationsig­nificative de l’ASC. Le fébuxostat peut donc être administré sans tenircompte de la prise concomitante d’un anti-acide.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données recueillies sur un nombre très limité de grossesses n'ont pasrévélé d’effet délétère du fébuxostat sur la grossesse ou sur lefœtus/nouveau-né. Les études menées chez l'animal n’ont pas montréd'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développementem­bryonnaire ou foetal ou la mise bas (voir rubrique 5.3). Le risque potentielen clinique n'est pas connu. Le fébuxostat ne doit pas être utilisé au coursde la grossesse.

L’excrétion du fébuxostat dans le lait maternel n’est pas connue. Desétudes menées chez l’animal ont montré une excrétion du principe actifdans le lait et une altération du développement des petits allaités. Unrisque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu. Le fébuxostat ne doitpas être utilisé chez la femme qui allaite.

Les études de reproduction chez l’animal à des doses allant jusqu’à48 mg/kg/jour n’ont pas montré d’effets néfastes dose dépendant sur lafécondité (voir rubrique 5.3). L’effet de FEBUXOSTAT SANDOZ sur lafécondité chez l’homme n’est pas connu.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Somnolence, sensations vertigineuses, paresthésies et vision floue ont étérapportées au cours du traitement par fébuxostat. Les patients doivent êtreprudents avant de conduire des véhicules, d’utiliser des machines ou departiciper à des activités dangereuses tant qu’ils ne sont pas assurés queFEBUXOSTAT SANDOZ ne nuit pas à leurs performances.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours desétudes cliniques (4 072 patients traités par au moins une dose de 10 mg à300 mg) et après commercialisation chez les patients goutteux sont des crisesde gouttes, des anomalies de la fonction hépatique, des diarrhées, desnausées, des maux de tête, des éruptions cutanées et des oedèmes. Ceseffets indésirables étaient généralement de sévérité légère oumodérée. De rares réactions graves d’hypersensibilité au fébuxostat, dontcertaines étaient associées à des symptômes généraux, ainsi que desévènements rares de mort subite cardiaque, ont été observées aprèscommerci­alisation.

Les effets indésirables fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents(≥ 1/1 000 à < 1/100) et rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000),survenant chez les patients traités par fébuxostat sont mentionnésci-dessous.

Les fréquences sont basées sur des études et après la commercialisa­tionchez des patients atteints de goutte.

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentéspar ordre de sévérité décroissante.

Tableau 1 : effets indésirables lors des études de phase III, des étudesd’extension à long terme et après commercialisation chez les patientsatteints de goutte.

effets indésirables liés au traitement issus des données aprèscommerci­alisation

** Les résultats combinés des études de phase 3 ont montré desdiarrhées non infectieuses et des anomalies de la fonction hépatique plusfréquentes chez les patients traités de façon concomitante par lacolchicine.

Voir rubrique 5.1 pour l’incidence des crises de goutte dans lesétudes de phase III randomisées et contrôlées.

De rares réactions graves d’hypersensibilité au fébuxostat, incluant lesyndrome de Stevens-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique (syndrome deLyell), et de réaction/choc anaphylactique ont été observées aprèscommerci­alisation. Le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermiquetoxique sont caractérisés par une éruption cutanée progressive, accompagnéede bulles ou de lésions des muqueuses et une irritation oculaire. Lesréactions d’hypersensibilité au fébuxostat peuvent être associées auxsymptômes suivants : réactions cutanées caractérisées par une éruptionmaculo-papuleuse infiltrée, une éruption généralisée ou exfoliative, maisaussi des lésions cutanées, un oedème de la face, de la fièvre, desanomalies du bilan sanguin telles qu’une thrombocytopénie et uneéosinophilie, et atteinte d’un organe unique ou multiviscérale (du foie etdes reins incluant une néphrite tubulo-interstitielle) (voirrubrique 4.4).

Les crises de goutte ont fréquemment été observées peu après le débutdu traitement et au cours des premiers mois. Par la suite, la fréquence descrises de goutte diminue dans le temps. Une prophylaxie des crises de goutte estrecommandée (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Résumé du profil de tolérance

Dans l’étude pivot FLORENCE (FLO-01) de phase 3, randomisée, en doubleaveugle, comparant le fébuxostat à l’allopurinol (346 patients souschimiothérapie pour des hémopathies malignes et à risque intermédiaire ou àhaut risque de TLS), seulement 22 (6.4 %) sur l’ensemble des patients ontprésenté des effets indésirables, à savoir 11 (6.4 %) patients dans chaquegroupe de traitement. La majorité des effets indésirables étaient légers oumodérés.

Au total, l’étude FLORENCE ne met pas en évidence de problèmeparticulier de tolérance en plus de celle déjà connue avec le fébuxostatdans le traitement de la goutte, à l’exception des trois effets indésirablessu­ivants (listés ci-dessus dans le tableau 1).

Affections cardiaques

Peu fréquent : bloc de branche gauche, tachycardie sinusale.

Affections vasculaires

Peu fréquent : hémorragie.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le traitement d’un surdosage doit être symptomatique et comporter desmesures de soutien.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Uricosurique, inhibiteurs de la synthèsed’acide urique, code ATC : M04AA03

L’acide urique est le produit final du métabolisme des purines chezl’homme et résulte de la cascade hypoxanthine è xanthine è acide urique.Ces deux étapes sont catalysées par la xanthine oxydase (XO). Le fébuxostatest un dérivé 2-arylthiazole qui exerce son effet thérapeutique de diminutionde l’uricémie en inhibant sélectivement la XO. Le fébuxostat est uninhibiteur non purinique puissant et sélectif de la XO (NP-SIXO). In vitro, saconstante d’inhibition Ki est inférieure à une nanomole. Le fébuxostatinhibe de façon puissante les formes oxydée et réduite de la XO. Auxconcentrations thérapeutiques, le fébuxostat n’inhibe pas les autres enzymesintervenant dans le métabolisme des purines ou des pyrimidines (guaninedésaminase, hypoxanthine guanine phosphoribosyl­transférase, orotatephospho­ribosyltransfé­rase, orotidine monophosphate décarboxylase ou purinenucléoside phosphorylase).

Goutte

L’efficacité du fébuxostat a été démontrée au cours de trois étudespivots de phase III (les deux études pivots APEX et FACT et l’étudeadditi­onnelle CONFIRMS décrites ci-dessous) menées chez 4101 patientspré­sentant une hyperuricémie et une goutte. Dans chacune des études pivots dephase III, le fébuxostat a démontré sa supériorité vis à vis del’allopurinol pour diminuer et maintenir l’uricémie. Le critère principald’ef­ficacité au cours des études APEX et FACT était la proportion despatients présentant une uricémie < 6,0 mg/dL (357 μmol/L) au cours des3 dernières mesures mensuelles. Au cours de l’étude additionnelle de phaseIII CONFIRMS, dont les résultats ont été obtenus après l’octroi del’autorisation de mise sur le marché, le critère principal d’efficacitéétait la proportion de patients présentant une uricémie < 6,0 mg/dL à ladernière visite. Aucun patient ayant reçu une greffe d’organe n’a étéinclus dans ces études (voir rubrique 4.2).

Étude APEX : L’étude APEX (Allopurinol and Placebo-Controlled EfficacyStudy of Febuxostat) est une étude de phase 3 multicentrique randomisée,menée en double insu, d’une durée de 28 semaines contrôlée contre placeboet allopurinol. Mille soixante-douze (1072) patients ont été randomisés dansles groupes suivants : placebo (n=134), le fébuxostat 80 mg une fois par jour(n=267), le fébuxostat 120 mg une fois par jour (n=269), le fébuxostat240 mg une fois par jour (n=134) ou allopurinol (300 mg une fois par jour[n=258] chez les patients dont la créatinémie initiale était ≤ 1,5 mg/dLou 100 mg une fois par jour [n=10] chez ceux dont la créatinémie initialeétait > 1,5 mg/dL et ≤ 2,0 mg/dL). La dose de 240 mg de fébuxostat(deux fois la plus forte dose recommandée) a été étudiée pour évaluer latolérance.

L'étude APEX a démontré la supériorité statistiquement significative dufébuxostat 80 mg une fois par jour et du fébuxostat 120 mg une fois par jourpar rapport à l’allopurinol administré aux doses conventionnelles de 300 mg(n = 258) /100 mg (n = 10) sur la diminution de l’uricémie en dessous duseuil de 6 mg/dL (357 μmol/L) (voir tableau 2 et figure 1).

Étude FACT : L'étude FACT (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) est uneétude de phase 3 multicentrique randomisée, menée en double insu, d’unedurée de 52 semaines, contrôlée contre allopurinol. Sept cent soixante (760)patients ont été randomisés dans les groupes suivants : le fébuxostat 80 mgune fois par jour (n=256), le fébuxostat 120 mg une fois par jour (n=251) etallopurinol 300 mg une fois par jour (n=253).

L'étude FACT a montré la supériorité statistiquement significative dufébuxostat 80 mg une fois par jour et du fébuxostat 120 mg une fois par jourpar rapport à l’allopurinol administré à la dose conventionnelle de 300 mgsur la réduction et le maintien de l’uricémie au-dessous du seuil de6 mg/dL (357 μmol/L).

Le tableau 2 résume les résultats sur le critère principald’ef­ficacité.

Tableau 2

Proportion des patients présentant une uricémie < 6,0 mg/dL(357 μ­mol/L)

Au cours des trois dernières visites mensuelles

1 Les résultats observés chez les sujets recevant 100 mg une fois parjour (n= 10, créatininémie > 1,5 et ≤ 2,0 mg/dL) ou 300 mg une foispar jour (n=509) ont été regroupés pour les analyses.

* p < 0,001 vs allopurinol, # p < 0,001 vs 80 mg

La diminution de l'uricémie sous l’effet du fébuxostat a été rapide etpersistante. Une réduction de l’uricémie sous le seuil de 6,0 mg/dL(357 μ­mol/L) a été notée dès la visite en semaine 2 et s’est maintenuependant toute la durée du traitement. La figure 1 présente l’évolution del’uricémie moyenne au cours du temps dans chaque groupe de traitement aucours des deux études pivots de phase 3.

Note : 509 patients ont reçu l’allopurinol à raison de 300 mg 1×/jour; 10 patients dont la créatininémie était > 1,5 et < 2.0 mg/dL ontreçu 100 mg 1×/jour (10 patients sur 268 dans l’étude APEX).

La dose de 240 mg a été utilisée pour évaluer la tolérance dufébuxostat à une dose deux fois supérieure à la dose maximalerecom­mandée).

Etude CONFIRMS : l’étude CONFIRMS est une étude de phase 3, randomisée,con­trôlée, d’une durée de 26 semaines dont l’objectif étaitd’évaluer la tolérance et l’efficacité du fébuxostat 40 et 80 mgcomparati­vement à l’allopurinol 300 ou 200 mg chez des patients atteints degoutte et présentant une hyperuricémie. 2 269 patients ont été randomisés: groupe fébuxostat 40 mg une fois par jour (n = 757), groupe fébuxostat80 mg une fois par jour (n = 756), groupe allopurinol 300/200 mg une fois parjour (n = 756). Au moins 65 % des patients avaient une insuffisance rénalelégère (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 89 ml/min). Uneprophylaxie des crises de goutte était obligatoire pendant les 26 semaines detraitement.

La proportion de patients avec une uricémie < 6 mg/dL (357 μmol/L) àla dernière visite était de 45 % dans le groupe fébuxostat 40 mg, 67 %dans le groupe fébuxostat 80 mg et 42 % dans le groupe allopurinol300/200 m­g.

Critère principal dans le sous-groupe des patients insuffisants rénaux

L’étude APEX a évalué l’efficacité chez 40 patients insuffisantsrénaux (définie par une créatininémie initiale > 1,5 mg/dL et ≤2,0 mg/dL). Chez les insuffisants rénaux randomisés dans le groupeallopurinol, la dose a été limitée à 100 mg une fois par jour. Le critèreprincipal d’efficacité a été atteint sous fébuxostat chez 44 % (80 mgune fois par jour), 45 % (120 mg une fois par jour) et 60 % (240 mg une foispar jour) des patients contre 0 % des patients inclus dans le groupeallopurinol 100 mg une fois par jour et dans le groupe placebo.

La diminution de l’uricémie en pourcentage n’a pas différé de façoncliniquement significative en fonction de l’état de la fonction rénale(58 % dans le groupe fonction rénale normale et 55 % dans le groupedysfonction rénale sévère).

Une analyse, définie de façon prospective dans l’étude CONFIRMS,effectuée chez les patients atteints de goutte présentant une insuffisancerénale légère à modérée (65 % des patients étudiés) a montré que lefébuxostat était significativement plus efficace que l’allopurinol 300/200mg pour abaisser l’uricémie en deçà de 6 mg/dL.

Critère principal dans le sous-groupe des patients présentant une uricémie≥ 10 mg/dL

L’uricémie initiale était ≥ 10 mg/dL chez environ 40 % des patientsinclus dans les études APEX et FACT (considérées simultanément). Dans cesous-groupe, le critère principal d’efficacité (uricémie < 6,0 mg/dLaux 3 dernières visites) a été atteint sous fébuxostat chez 41 % (80 mgune fois par jour), 48 % (120 mg une fois par jour) et 66 % (240 mg une foispar jour) des patients contre 9 % des patients inclus dans le groupesallopurinol 300 mg/100 mg une fois par jour et 0 % dans le groupe placebo.

Au cours de l’étude CONFIRMS, la proportion de patients ayant atteint lecritère principal d’efficacité (uricémie < 6 mg/dL à la dernièrevisite) parmi ceux ayant une uricémie initiale ≥ 10 mg/dL était de 27 %(66/249) chez les patients traités par fébuxostat 40 mg une fois par jour,49 % (125/254) chez les patients traités par fébuxostat 80 mg une fois parjour et 31 % (72/230) chez les patients traités par allopurinol300/200 m­g.

Critères cliniques : proportion de patients ayant nécessité un traitementde la crise de goutte

Etude APEX : au cours de la période de prophylaxie de 8 semaines, uneproportion plus importante de sujets du groupe fébuxostat 120 mg (36 %) anécessité un traitement de la crise de goutte comparativement aux groupesfébuxostat 80 mg (22 %), allopurinol 300 mg (23 %) et placebo (20 %). Lescrises ont augmenté après la période de prophylaxie puis ont diminuégradue­llement au cours du temps. Entre 46 % et 55 % des sujets ont reçu untraitement de la crise de goutte de la semaine 8 à la semaine 28. Les crisesde goutte survenues durant les 4 dernières semaines de l’étude (semaine24 – semaine 28) ont été observées chez 15 % des sujets du groupefébuxostat 80/120 mg, 14 % des sujets du groupe allopurinol 300 mg et 20 %des sujets du groupe placebo.

Etude FACT : au cours de la période de prophylaxie de 8 semaines, uneproportion plus importante de sujets du groupe fébuxostat 120 mg (36 %) anécessité un traitement de la crise de goutte comparativement aux groupesfébuxostat 80 mg (22 %) et allopurinol 300 mg (21 %). Après la période deprophylaxie de 8 semaines, l’incidence des crises a augmenté puis agraduellement diminué au cours du temps (64 % et 70 % des sujets ont reçu untraitement de la crise de goutte de la semaine 8 à la semaine 52). Les crisesde goutte survenues durant les 4 dernières semaines de l’étude (semaine49 – semaine 52) ont été observées chez 6 à 8 % des sujets du groupefébuxostat 80/120 mg et 11 % des sujets du groupe allopurinol 300 mg.

La proportion des sujets ayant nécessité un traitement de la crise degoutte (études APEX et FACT) a été numériquement plus faible dans lesgroupes où l’uricémie moyenne après l’entrée dans l’étude avait été< 6,0 mg/dL, < 5,0 mg/dL ou < 4,0 mg/dL que dans le groupe où elleavait été ≥ 6,0 mg/dL au cours des 32 dernières semaines de traitement(in­tervalles semaine 20 – semaine 24 à semaines 49 – 52).

Au cours de l’étude CONFIRMS, les proportions de patients ayantnécessité un traitement de la crise de goutte (du 1er jour au 6ème mois)étaient de 31 % et 25 % respectivement dans le groupe fébuxostat 80 mg etle groupe allopurinol. Aucune différence n’a été observée entre laproportion de patients ayant nécessité un traitement de la crise de goutteentre le groupe fébuxostat 80 mg et le groupe fébuxostat 40 mg.

Etudes d’extension en ouvert à long terme

Etude EXCEL (C02–021) : l’étude EXCEL était une étude d’extension dephase 3, d’une durée de 3 ans, effectuée en ouvert, multicentriqu­e,randomisée, contrôlée contre allopurinol, évaluant la tolérance chez lespatients qui avaient terminé les études pivots de phase 3 (APEX ou FACT). Autotal 1 086 patients ont été inclus : groupe fébuxostat 80 mg une fois parjour (n = 649), groupe fébuxostat120 mg une fois par jour (n = 292) et groupeallopurinol 300/100 mg une fois par jour (n = 145). Environ 69 % des patientsn’ont pas nécessité de modification de leur traitement pour parvenir à untraitement final stable. Les patients ayant 3 mesures d’uricémiecon­sécutives > 6 mg/dL ont été sortis de l’étude. Les niveauxd’uricémie se sont maintenus au cours du temps (91 % et 93 % respectivementdes patients traités par fébuxostat 80 mg et 120 mg avaient une uricémie< 6 mg/dL à 36 mois).

Les données recueillies pendant 3 ans ont montré une diminution del’incidence des crises de goutte, un traitement pour une crise de gouttes’étant avéré nécessaire chez moins de 4 % des patients (plus de 96 %des patients n’ont pas été traités pour une crise de goutte) entre les16ème et 24ème mois et entre les 30ème et 36ème mois.

Respectivement 46 et 38 % des patients ayant un traitement final stable parfébuxostat 80 ou 120 mg une fois par jour ont eu une résolution complète dupremier tophus palpable entre la visite initiale et la dernière visite.

L’étude TMX-01–005 (FOCUS) était une étude d’extension de phase2 d’une durée de 5 ans, en ouvert, multicentrique, évaluant la tolérancechez les patients qui avaient terminé les 4 semaines de traitement parfébuxostat en double aveugle de l’étude de détermination de dosesTMX-00–004. 116 patients ont été inclus et ont été traités parfébuxostat 80 mg une fois par jour. 62 % des patients n’ont pas nécessitéd’ajus­tement de la posologie pour maintenir une uricémie < 6 mg/dL et38 % des patients ont nécessité une adaptation de la posologie avantd’atteindre un traitement final stable.

La proportion de patients avec une uricémie < 6 mg/dL (357 μmol/L) àla dernière visite était supérieure à 80 % (de 81 à 100 %) pour chacunedes doses de fébuxostat.

Au cours des études cliniques de phase 3, de légères anomalies du bilanhépatique ont été enregistrées chez des patients (5,0 %) traités par lefébuxostat. Ce pourcentage a été similaire à celui rapporté avecl’allopurinol (4,2 %) (voir rubrique 4.4). Au cours des études d’extensionouvertes à long terme, une augmentation du taux de TSH (>5,5 μUI/mL) aété constatée chez des patients traités au long cours par le fébuxostat(5,5 %) et par l’allopurinol (5,8 %) (voir rubrique 4.4).

Etude après commercialisation à long terme

L’étude CARES est une étude clinique multicentrique, randomisée, endouble aveugle, de non infériorité qui a comparé l’impact cardiovasculairedu fébuxostat versus allopurinol chez des patients atteints de goutte et ayantdes antécédents de maladie cardiovasculaire sévère incluant infarctus dumyocarde, hospitalisation pour angor instable, procédure de revascularisa­tioncoronaire ou cérébrale, AVC, hospitalisation pour accident ischémiquetran­sitoire, maladie vasculaire périphérique, ou diabète avec complicationsmi­crovasculaires ou macrovasculaires. Pour atteindre une uricémie inférieureà 6 mg/dL, la dose de fébuxostat a été ajustée de 40 mg à 80 mg (sansprendre en compte la fonction rénale) et la dose d’allopurinol a étéajustée par paliers de 100 mg de 300 à 600 mg chez les patients ayant unefonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère et de 200 mg à400 mg chez les patients avec une insuffisance rénale modérée.

Le critère de jugement principal de l’étude CARES a été la premièresurvenue du critère composite „Événements cardiovasculaires majeurs“(MACE) regroupant infarctus non mortels, AVC non mortels, décèscardiovas­culaires, angor instable avec revascularisation coronarienne enurgence.

Les critères de jugement (principal et secondaires) ont été analysés enintention de traiter (ITT) en incluant tous les sujets ayant été randomiséset ayant reçu au moins une dose du médicament en double aveugle.

Globalement, 56,6% des patients ont interrompu leur traitementpré­maturément et 45% des patients ne se sont pas présentés à l’ensembledes visites de l’essai clinique.

Au total, 6190 patients ont été suivis avec une durée médiane de32 mois, et la durée médiane d’exposition a été de 728 jours pour lespatients dans le groupe fébuxostat (n = 3098) et de 719 jours dans le groupeallopurinol (n = 3092).

Le critère de jugement principal MACE est survenu à un taux semblable dansles groupes fébuxostat et allopurinol (respectivement 10,8% vs 10,4%; HR 1,03 ;intervalle de confiance bilatéral à 95% [IC] 0,87–1,23).

Dans l’analyse des composantes individuelles du critère MACE, le taux dedécès cardiovasculaire a été supérieur avec le fébuxostat qu’avecl’allo­purinol (4,3% vs 3,2%; HR 1,34 ; IC 95% 1,03–1,73). Les taux desautres évènements MACE ont été similaires dans les groupes fébuxostat etallopurinol, c’est-à-dire pour les infarctus du myocarde non mortels (3,6% vs3,8% ; HR 0,93 ; IC 95% 0,72–1,21), AVC non mortels (2,3% vs 2,3%; HR 1,01 ;IC 95% 0,73–1,41) et la revascularisation en urgence suite à un angorinstable (1,6% vs 1,8%; HR 0,86 ; IC 95% 0,59–1,26). Le taux de décès toutescauses confondues a été aussi supérieur avec le fébuxostat versusallopurinol (7,8% vs 6,4%; HR 1,22 ; IC 95% 1,01–1,47), du fait principalementdu taux supérieur de décès cardiovasculaires dans le groupe fébuxostat (voirrubrique 4.4).

Les taux d’hospitalisations attribuées à une insuffisance cardiaque,d’ad­missions hospitalières pour arythmie non associées à une ischémie,d’évène­ments thromboemboliques veineux et d’hospitalisations pour accidentischémique transitoire ont été comparables avec le fébuxostat etl’allopurinol.

Syndrome de Lyse Tumorale

L’efficacité et la sécurité du fébuxostat dans la prévention et letraitement du Syndrome de Lyse Tumorale a été évaluée dans l’étudeFLORENCE (FLO-01). Le fébuxostat a montré une activité supérieure et abaissel’uricémie plus rapidement que l’allopurinol.

FLORENCE était une étude pivot de phase III, randomisée (1 :1), en doubleaveugle, comparant fébuxostat 120 mg une prise par jour à l’allopurinol200 à 600 mg par jour (dose quotidienne moyenne d’allopurinol [± écarttype] : 349.7±112.9 mg), sur le contrôle du taux sérique d’acide urique.Les patients éligibles devaient être candidats pour le traitement parallopurinol ou ne pas avoir accès au rasburicase. Les critères d’évaluationpri­maire étaient l’aire sous la courbe représentant l’acide uriquesérique (AUCsUA1–8) et la variation du taux de la créatinine sérique (sC)entre l’état initial et le 8ème jour.

Au total, 346 patients présentant une hémopathie maligne traités parchimiothérapie et ayant un risque intermédiaire ou élevé de Syndrome de LyseTumorale ont été inclus. L’AUC sUA1–8 moyenne (mgxh/dl) étaitsignifica­tivement inférieure avec le fébuxostat (514.0±225.71 vs708­.0±234.42 ; différence par la méthode des moindres carrés : –196.794[intervalle de confiance à 95% : –238.600 ;154.988] ; p<.0001). De plus,le taux sérique moyen d’acide urique a significativement diminué avec lefébuxostat dès les premières 24 heures de traitement et ultérieurement. Pasde différence significative de la moyenne de l’évolution de lacréatininémie (%) entre le fébuxostat et l’allopurinol(‑0­.83±26.98 vs –4.92±16.70 res­pectivement ; différence par laméthode des moindres carrés : 4.0970 [intervalle de confiance à 95%: –0.6467 ; 8.8406] ; p=0.0903). En ce qui concerne le critèred’évaluation secondaire, il n’y a pas de différence significative­détectée en terme d’incidence de TLS biologique (8.1 % et 9.2 % dans lebras fébuxostat et allopurinol, respectivement ; risque relatif : 0.875[intervalle de confiance à 95% : 0.4408 ; 1.7369] ; p=0.8488) ni pour le TLSclinique (1.7 % et 1.2 % dans le bras fébuxostat et allopurinolres­pectivement, risque relatif : 0.994 [intervalle de confiance à 95% : 0.9691; 1.0199] ; p=1.0000). L’incidence globale des signes émergents et dessymptômes et des effets indésirables étaient de 67.6 % vs 64.7 % et 6.4 %vs 6.4 % avec le fébuxostat et l’allopurinol respectivement. Dans l’étudeFLORENCE, le fébuxostat a démontré un contrôle supérieur du taux d’acideurique sérique par rapport à l’allopurinol chez les patients sous ce derniermédicament. Aucune donnée comparant le fébuxostat et rasburicase n’estactuellement disponible.

L’efficacité et la sécurité du fébuxostat n’ont pas été établieschez les patients présentant un syndrome de lyse tumoral aigu sévère, parexemple, en échec d’un autre traitement hypo-uricémiant.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Chez des sujets en bonne santé, la concentration plasmatique maximale (Cmax)et l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps(ASC) du fébuxostat ont augmenté de façon dose-dépendante à la suite del’administration de doses uniques et répétées de 10 à 120 mg. L’ASC aaugmenté de façon plus que proportionnelle pour des doses de fébuxostatallant de 120 à 300 mg. Aucune accumulation notable n’a été observéelors de l’administration de 10 à 240 mg toutes les 24 heures. La demi-vieterminale d’élimination apparente moyenne du fébuxostat (t1/2) estd’environ 5 à 8 heures.

Des analyses pharmacocinéti­ques/pharmaco­dynamiques de population ontété menées chez 211 patients présentant une hyperuricémie et une goutte,qui ont été traités par fébuxostat 40 à 240 mg une fois par jour. Enrègle générale, les paramètres pharmacocinétiques du fébuxostat estiméspar ces analyses ont été similaires à ceux déterminés chez les sujetssains, indiquant que ces derniers sont représentatifs pour l’évaluationphar­macocinétique/ pharmacodynamique chez les patients atteints de goutte.

L’absorption du fébuxostat est rapide (tmax = 1,0 – 1 ,5 h) etélevée (au moins 84 %). Après des doses orales uniques ou répétées de80 et 120 mg une fois par jour, la Cmax est respectivement d’environ2,8–3,2 μg/mL et 5,0–5,3 μg/mL. La biodisponibilité absolue de laformulation comprimé du fébuxostat n’a pas été étudiée.

A la suite de doses orales répétées de 80 mg une fois par jour oud’une dose unique de 120 mg avec un repas riche en lipide, la Cmax a diminuéde respectivement 49 % et 38 % et l’ASC de 18 % et 16 %. Aucunemodification cliniquement significative du pourcentage de diminution del’uricémie n’a été cependant observée quand ce paramètre a étémesuré (doses répétées de 80 mg). FEBUXOSTAT SANDOZ peut donc être prisconjointement ou non avec une prise alimentaire.

Le volume apparent de distribution à l’état d’équilibre (Vss/F) dufébuxostat est de 29 à 75 l après des doses orales de 10 à 300 mg. Laliaison du fébuxostat aux protéines plasmatiques est d’environ 99,2 %(princi­palement à l’albumine) et est constante avec les concentration­sobtenues avec les doses de 80 et 120 mg. La liaison des métabolites actifsaux protéines plasmatiques est d’environ 82 % à 91 %.

Le fébuxostat est fortement métabolisé par conjugaison via le systèmeenzymatique diphosphate glucuronosyltran­sférase (UDPGT) et par oxydation viale cytochrome P450 (CYP). Quatre métabolites hydroxylés pharmacologiqu­ementactifs ont été identifiés, dont trois ont été décelés dans le plasma chezl'homme. Des études in vitro sur microsomes hépatiques humains ont montré queces métabolites oxydatifs étaient principalement formés par CYP1A1, CYP1A2,CYP2C8 ou CYP2C9 et que le glucuronide du fébuxostat était principalementformé par UGT 1A1, 1A8 et 1A9.

Le fébuxostat est éliminé par voies hépatique et rénale. Aprèsadministration par voie orale d’une dose de 80 mg de fébuxostat marqué au14C, environ 49 % de la dose a été retrouvée dans l’urine sous forme defébuxostat inchangé (3 %), d’acylglucuronide de la substance active(30 %), de ses métabolites oxydatifs connus et de leurs dérivés conjugués(13 %) et d’autres métabolites inconnus (3 %). En dehors de l’excrétionuri­naire, près de 45 % de la dose a été retrouvée dans les fèces sousforme de fébuxostat inchangé (12 %), d’acyl glucuronide de la substanceactive (1 %), de ses métabolites oxydatifs connus et de leurs dérivésconjugués (25 %) et d’autres métabolites inconnus (7 %).

Après administration de doses répétées de 80 mg de fébuxostat, la Cmaxdu fébuxostat n’est pas différente entre les patients présentant uneinsuffisance rénale légère, modérée ou sévère par rapport à des sujetsà fonction rénale normale. L’ASC moyenne totale du fébuxostat a étéenviron 1,8 fois plus élevée chez les patients présentant une dysfonctionrénale sévère que chez les sujets à fonction rénale normale (13,2 µg.h/mLcontre 7,5 µg.h/mL). La Cmax et l’ASC des métabolites actifs ont étérespectivement deux et quatre fois plus élevées. Aucune adaptation de laposologie n’est cependant nécessaire chez les patients présentant uneinsuffisance rénale légère à modérée.

Après administration de doses répétées de 80 mg de fébuxostat, la Cmaxet l’ASC du fébuxostat et de ses métabolites ne sont significative­mentdifférents entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère(classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh) par rapport àdes sujets à fonction hépatique normale. Aucune étude n’a été menée chezdes patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C deChild-Pugh).

Après administration répétée de fébuxostat par voie orale, aucunedifférence significative de l’ASC du fébuxostat n’a été observée entredes sujets âgés et des sujets sains plus jeunes.

Après administration répétée de fébuxostat par voie orale, la Cmax etl’ASC du fébuxostat ont été plus élevées de respectivement 24 % et 12 %chez les femmes que chez les hommes. La Cmax et l’ASC corrigées en fonctiondu poids ont été cependant similaires entre les sujets des deux sexes. Aucuneadaptation de la dose en fonction du sexe n’est nécessaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les effets observés lors des études précliniques sont généralementsur­venus à des expositions supérieures à l’exposition maximale chezl’homme.

La modélisation pharmacocinétique et les données de simulation chez le ratsuggèrent que, en cas de co-administration avec le fébuxostat, la doseclinique de mercaptopurine / azathioprine doit être réduite à 20% ou moins dela dose préalablement prescrite afin d'éviter d'éventuels effetshématolo­giques (voir les rubriques 4.4 et 4.5).

Chez le rat mâle, une augmentation statistiquement significative des tumeursde la vessie (papillomes et carcinomes à cellules transitionnelles) n’a étéobservée qu’en association à des calculs de xanthine dans le groupe recevantune dose élevée (environ 11 fois l’exposition humaine). Aucune augmentationsig­nificative d’un autre type de tumeur n'a été observée chez la souris etle rat mâle ou femelle. Ces observations sont considérées comme uneconséquence d’une composition de l’urine et d’un métabolisme des purinesspécifiques à l’espèce et comme dépourvues de signification enclinique.

Une batterie standard de tests de génotoxicité n’a révélé aucun effetgénotoxique biologiquement pertinent du fébuxostat.

Le fébuxostat à des doses orales allant jusqu’à 48 mg/jour n’amontré aucun effet sur la fertilité et la capacité de reproduction chez lerat mâle ou femelle.

Aucun signe d’altération de la fertilité, d’effet tératogène oud’effet délétère sur le fœtus lié au fébuxostat n’a été observé.Une toxicité maternelle a été observée aux doses élevées, accompagnéed'une réduction de l’indice de sevrage et du développement des petits chezle rat à une exposition d’environ 4,3 fois celle observée chez l’homme.Des études de tératogenèse menées chez la rate gestante à une expositionéqu­ivalente à environ 4,3 fois l'exposition humaine et chez la lapinegestante à une exposition d’environ 13 fois celle-ci n’ont révélé aucuneffet tératogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Lactose monohydraté,

Cellulose microcristalline,

Hydroxypropyl­cellulose,

Croscarmellose sodique,

Silice colloïdale anhydre,

Stéarate de magnésium.

Pelliculage du comprimé

Alcool polyvinylique,

Talc,

Dioxyde de titane (E 171),

Macrogol 3350,

Copolymère acide méthacrylique – éthylacrylate (1 :1) (Type A),

Oxyde de fer jaune (E 172),

Bicarbonate de sodium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 28, 30, 42, 56, 84 et 98 comprimés pelliculés sous plaquettes(Alu­minium-OPA/Aluminium/PVC) ou sous plaquettes (Aluminium-PVC/PE/PVDC).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 085 3 6 : 14 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/OPA/Alu­minium/PVC).

· 34009 301 085 4 3 : 28 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PE/PV­DC).

· 34009 301 687 4 5 : 30 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/OPA/Alu­minium/PVC).

· 34009 301 085 6 7 : 14 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PE/PV­DC).

· 34009 301 085 7 4 : 28 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/OPA/Alu­minium/PVC).

· 34009 301 687 6 9 : 30 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PE/PV­DC).

· 34009 550 385 0 4 : 42 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/OPA/Alu­minium/PVC).

· 34009 550 385 1 1 : 56 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/OPA/Alu­minium/PVC).

· 34009 550 385 3 5 : 84 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/OPA/Alu­minium/PVC).

· 34009 550 385 4 2 : 98 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/OPA/Alu­minium/PVC).

· 34009 550 385 5 9 : 42 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PE/PV­DC).

· 34009 550 385 6 6 : 56 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PE/PV­DC).

· 34009 550 385 7 3 : 84 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PE/PV­DC).

· 34009 550 385 8 0 : 98 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PE/PV­DC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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