FEMSEPT 100 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FEMSEPT 100 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Estradiolhémi­hydraté......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........3,00 mg

Pour un dispositif transdermique de 30 cm2.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Dispositif transdermique.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit enestrogènes chez les femmes ménopausées, dont les dernières règles datentd’au moins 6 mois (pour les ménopauses naturelles).

L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans estlimitée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Appliquer FEMSEPT une fois par semaine, c'est à dire renouveler ledispositif transdermique tous les 7 jours.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômespost-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant laplus courte durée possible (voir rubrique 4.4).

Le traitement commence en général avec FEMSEPT 50 microgrammes/24 h. Enfonction de l'évolution clinique, la posologie peut être adaptée aux besoinsindivi­duels :

· si la dose choisie n'a pas corrigé les symptômes de déficitestrogé­nique, il faut l'augmenter,

· l’apparition d'une sensation de tension des seins, de métrorragies, derétention d’eau ou ballonnements (persistant pendant plus de 6 semaines) oud'une irritabilité indique en général que la dose est trop élevée et doitêtre modifiée.

FEMSEPT 100 microgrammes/24 h peut être utilisé selon le schémathérape­utique :

· Cyclique (discontinu), pendant 21 à 28 jours, suivis d'un intervallelibre de tout traitement de 2 à 7 jours. Durant cet intervalle, deshémorragies de privation peuvent apparaître.

· Continu, sans aucune période d'arrêt du traitement. Un traitementcontinu, non cyclique, peut être indiqué dans le cas où les symptômes dedéficit estrogénique se manifestent à nouveau fortement au cours del'intervalle li­bre.

S'il s'agit d'une prescription chez une femme ne prenant pas de THS ou d'unrelais d'un THS combiné continu, le traitement peut être commencé n'importequel jour.

Par contre, si le traitement préalable est un THS séquentiel, le cycle detraitement en cours doit être terminé avant de commencer un traitement parFEMSEPT 100 microgram­mes/24 h.

Chez les femmes non hystérectomisées, un progestatif doit être ajouté aumoins 12 jours par cycle pour s'opposer au développement d'une hyperplasieen­dométriale induite par l'estrogène.

Le traitement séquentiel par des progestatifs doit se faire selon le schémasuivant :

· Si FEMSEPT 100 microgrammes/24 h est administré de façon cyclique(discon­tinue), le progestatif sera administré durant au moins les 12 derniersjours du traitement par l'estradiol. Ainsi, il n'y aura aucune administration­hormonale pendant l'intervalle libre de chaque cycle.

· Si FEMSEPT 100 microgrammes/24 h est administré de façon continue, ilest recommandé de prendre le progestatif au moins 12 jours chaque mois(continu séquentiel).

Dans les deux cas, des saignements peuvent apparaître après l'arrêt dutraitement par le progestatif.

Chez les femmes hystérectomisées, il n'est pas recommandé d'associer unprogestatif sauf en cas d'antécédent d'endométriose.

Une fois le feuillet de protection détaché, FEMSEPT 100 microgrammes/24 hdoit immédiatement être appliqué sur les fesses ou l'abdomen à un endroit neprésentant pas de plis importants et qui ne soit pas le siège de frottementsves­timentaires.

La peau doit être sèche, ne doit pas être irritée ou traitée par desproduits huileux ou gras.

FEMSEPT 100 microgrammes/24 h ne doit pas être appliqué sur les seins. Ilest recommandé de ne pas l'appliquer 2 fois de suite au même endroit.

Maintenir une pression de 30 secondes environ sur l'ensemble du dispositiftran­sdermique (la chaleur est essentielle pour assurer une bonne adhésion).

Il est possible de se doucher ou de prendre un bain tout en gardant ledispositif transdermique.

L'estradiol étant dégradé par les rayons ultraviolets, le dispositiftran­sdermique ne doit pas être exposé directement aux rayons du soleil.

Dans le cas d'un décollement du dispositif transdermique (eau très chaude,hypersu­dation, frottement anormal de vêtements), il est recommandé de lereplacer sur la peau sèche. Si cela n'est pas possible, utilisez un dispositiftran­sdermique neuf qui sera retiré à la date initialement prévue. Reprendreensuite le rythme de changement du dispositif transdermique conformément auschéma thérapeutique initial.

En cas d’oubli de remplacement de FEMSEPT 100 microgrammes/24 h, unnouveau dispositif transdermique doit être appliqué dès que possible.Reprendre ensuite le rythme de changement du dispositif transdermique­conformément au schéma thérapeutique initial. L'oubli de l'application d'unpatch peut favoriser la récurrence des symptômes et la survenue de saignementset de spottings.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédent de cancer du sein.

· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple :cancer de l'endomètre).

· Hémorragie génitale non diagnostiquée.

· Hyperplasie endométriale non traitée.

· Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux ou accidentthrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, emboliepulmonaire).

· Troubles thrombophiliques connus (exemple : déficit en protéine C, enprotéine S ou en antithrombine) (voir rubrique 4.4).

· Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple :angor, infarctus du myocarde).

· Affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique,jusqu'à normalisation des tests hépatiques.

· Porphyrie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS nedoit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente commealtérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapportbénéfi­ce/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peutêtre poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Les preuves de l’existence de risques associés à un THS dans letraitement des femmes ménopausées prématurément sont limitées. En raison dufaible niveau du risque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapportbénéfi­ce/risque pourrait cependant être plus favorable que chez les femmesplus âgées.

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS),il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (ycompris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), entenant compte des contre-indications et précautions d'emploi. Pendant toute ladurée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature etleur fréquence étant adaptées à chaque patiente.

Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvantsurvenir sous traitement; ces anomalies doivent être signalées au médecintraitant (voir paragraphe « cancer du sein » ci-dessous). Les examens, ycompris des examens appropriés par imagerie tels qu’une mammographie, doiventêtre pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaquepatiente.

Les femmes doivent être informées que FEMSEPT 100 microgrammes/24 hn’est pas un contraceptif et ne restaure pas la fertilité.

Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment,et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitementhormonal, la patiente devra être étroitement surveillée et le rapportbénéfi­ce/risque du THS réévalué individuellement. Les affections suivantespeuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par FEMSEPT100 microgrammes/24 h, en particulier :

· léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose,

· présence de facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous),

· facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1erdegré d'hérédité pour le cancer du sein,

· hypertension artérielle,

· troubles hépatiques (par exemple: adénome hépatique),

· diabète avec ou sans atteinte vasculaire,

· lithiase biliaire,

· migraines ou céphalées sévères,

· lupus érythémateux disséminé,

· antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous),

· épilepsie,

· asthme,

· otospongiose.

Comme avec toute formulation locale, bien que cela soit extrêmement rare,une sensibilisation de contact peut survenir. Les femmes qui présentent unesensibilisation de contact à l'un des composants du patch doivent êtreaverties qu'une réaction sévère d'hypersensibilité peut survenir sil'exposition au produit responsable est maintenue.

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'unecontre-indication ou dans les cas suivants :

· ictère ou altération de la fonction hépatique,

· augmentation significative de la pression artérielle,

· céphalée de type migraine inhabituelle,

· grossesse.

Chez les femmes ayant un utérus intact, le risque d'hyperplasie­endométriale et de cancer de l'endomètre augmente en cas d'administrati­onprolongée d'estrogènes seuls. Le risque de cancer de l’endomètre est de2 à 12 fois supérieur comparé aux femmes ne prenant pas d’estrogènes,selon la durée du traitement et la dose d’estrogènes utilisée (voirrubrique 4.8).

Après arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins10 ans.

Chez les femmes non hystérectomisées, l'association d'un progestatif defaçon cyclique pendant au moins 12 jours par mois / cycle de 28 jours ou laprise d’un traitement estro-progestatif combiné continu empêchel’augmen­tation du risque associée aux estrogènes seuls comme THS.

Des métrorragies et des «spottings» peuvent survenir au cours des premiersmois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs moisaprès le début du traitement ou la persistance de saignements après l'arrêtdu traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cettedémarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer unepathologie maligne.

La stimulation par les estrogènes peut conduire à une transformation­maligne ou prémaligne des foyers résiduels d'endométriose. L'association d'unprogestatif à l'estrogène doit être envisagée en cas de foyers résiduelsd'en­dométriose chez les femmes qui ont subi une hystérectomie suite à uneendométriose.

Les données disponibles montrent une augmentation du risque de cancer dusein chez les femmes prenant un traitement estroprogestatif ou chez cellesprenant un THS à base d'estrogènes seuls, ce risque étant dépendant de ladurée du traitement.

Traitement par oestroprogestatif combiné

L’essai randomisée contrôlé versus placebo « Women's Health InitiativeStudy (WHI) » et une méta-analyse des études épidémiologiques prospectivesmon­trent tous deux une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chezles femmes traitées par un THS œstroprogestatif combiné, d apparaissant aubout d’environ 3 (1–4) ans de traitement (voir rubrique 4.8).

Traitement par des estrogènes seuls

L’étude WHI n’a pas montré d’augmentation du risque de survenue ducancer du sein chez les femmes hystérectomisées utilisant des estrogènesseuls comme THS. Les études observationnelles ont généralement rapporté unelégère augmentation du risque de cancer du sein diagnostiqué, ce risqueétant plus faible que chez les femmes utilisatrices d’associationestro-progestative (voir rubrique 4.8).

Les résultats d’une importante méta-analyse ont montré qu’après avoirarrêté le traitement, le risque additionnel diminue dans le temps et la duréenécessaire pour qu’il revienne à la normale dépend de la durée de la prisedu THS. Lorsqu’un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peutperdurer 10 ans ou plus.

Les THS, particulièrement les traitements combinésestrogène/pro­gestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, cequi pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Le THS est associé à un risque 1,3 à 3 fois plus élevé d'accidentsthrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire).Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement(voir rubrique 4.8).

Les patientes présentant une thrombophilie connue ont un risque accrud'accident thrombo-embolique veineux. Le THS pourrait majorer ce risque. Chezces patientes, l'utilisation d'un THS est contre-indiquée (voirrubrique 4.3).

Les facteurs de risque reconnus d'accidents thrombo-emboliques veineux sont:utilisation d’estrogènes, âge, chirurgie importante, immobilisation­prolongée, obésité (IMC > 30 kg/m2), grossesse / postpartum, lupusérythémateux disséminé (LED), cancer. En revanche, il n'existe aucunconsensus sur le rôle possible des varices dans les accidents thrombo-emboliqueveineux.

Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire, lesmesures prophylactiques habituelles doivent être strictement appliquées. Encas d'immobilisation prolongée suite à une intervention chirurgicalepro­grammée, une interruption provisoire du traitement 4 à 6 semaines avantl'intervention est recommandée. Le traitement ne sera réinstauré que lorsquela patiente aura repris une mobilité normale.

Chez les femmes sans antécédents de thrombose veineuse mais avec un membrede la famille proche ayant des antécédents de thrombose à un jeune âge, desexamens peuvent être proposés, tout en informant de leurs limites (seulscertains types de troubles thrombophiliques sont identifiés lors de cesexamens). Si un trouble thrombophilique lié à des thromboses chez des membresde la famille est identifié ou si le trouble est sévère (par exemple déficiten antithrombine, en protéine S ou protéine C, ou combinaison de troubles),le THS est contre-indiqué.

Chez les femmes suivant déjà un traitement à long terme paranticoagulants, le rapport bénéfice/risque d'un THS doit être évalué avecprécaution.

La survenue d'un accident thrombo-embolique impose l'arrêt du THS. Lespatientes devront être informées de la nécessité de contacter immédiatementleur médecin en cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels quegonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine oudyspnée.

Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence deprotection contre l’infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladiecoronarienne préexistante traitées par une association d’estro-progestatifsou par des estrogènes seuls.

Traitement par une association estro-progestative

Le risque relatif de maladie coronarienne est légèrement augmenté lorsd’un traitement par une association estro-progestative. Puisque le risqueabsolu de base de maladie coronarienne dépend fortement de l’âge, le nombrede cas supplémentaire de maladie coronarienne due à l’associationes­troprogestati­ve est très faible chez les femmes en bonne santé proches de laménopause, mais augmente avec l’âge.

Traitement par des estrogènes seuls

Les études randomisées contrôlées n’ont pas mis en évidenced’augmen­tation du risque de maladie coronarienne chez les femmeshystérec­tomisées utilisant les estrogènes seuls.

Une augmentation jusqu’à 1,5 fois du risque d'accident vasculairecérébral ischémique a été montré chez les femmes traitées par uneassociation d’estro-progestatifs ou des estrogènes seuls. Le risque relatifne change pas avec l’âge ou le temps après la ménopause. Cependant, commele risque absolu de base d’accident vasculaire cérébral est fortementdépendant de l’âge, le risque global de survenue d’un accident vasculairecérébral chez la femme utilisant un THS augmentera avec l’âge (voirrubrique 4.8).

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein. Les donnéesépidémi­ologiques provenant d'une importante méta-analyse suggèrent unelégère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS par œstrogènesseuls ou par une combinaison d’œstrogènes et de progestatifs, qui apparaîtdans les cinq ans suivant le début de l'utilisation et diminue progressivemen­taprès l'arrêt du traitement. D’autres études y compris l’essai WHI(Women's Health Initiative), suggèrent qu’un risque similaire, oulégèrement inférieur peut être associé avec une utilisation de THScombinés (voir rubrique 4.8).

· Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientesprésentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitementsur­veillées.

· Les femmes avec une hypertriglycé­ridémie préexistante doivent êtresurveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rares casd'augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à unepancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

· La fonction thyroïdienne doit être surveillée chez les patientesrecevant un traitement substitutif par hormones thyroïdiennes lors d’untraitement par estrogènes (voir rubrique 4.5).

· Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des tauxplasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit àune élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totalesmesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne oupar RIA (radioimmunoassay) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation dela T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Lesconcentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées.

o Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG(corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuventêtre augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des tauxcirculants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations desfractions libres ou actives des hormones restent inchangées.

o D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées(an­giotensinogène/sub­strat de la rénine, alpha –1-antitrypsine,cé­ruloplasmine).

· Les estrogènes exogènes peuvent provoquer ou aggraver les symptômesd’un angiœdème héréditaire ou acquis.

· L’utilisation de THS n’améliore pas les fonctions cognitives. Ilexiste une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutantun traitement combiné continu ou par estrogènes seuls après 65 ans.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être augmenté parl'utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, enparticulier des iso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivan­ts(phénobarbi­tal, phénytoïne, carbamazépine, oxcarbazépine), et lesanti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteursen­zymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sontutilisés avec des hormones stéroïdiennes.

Les préparations à base de plante contenant du millepertuis (Hypericumper­foratum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes etprogestatifs.

L'administration transcutanée évite l’effet de premier passagehépatique, par conséquent le métabolisme des estrogènes administrés parcette voie peut être moins affecté par les inducteurs enzymatiques que parvoie orale.

L'augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peutconduire à une diminution de l’effet thérapeutique et à une modification duprofil des saignements utérins.

Une surveillance et une adaptation éventuelle de la posologie du THS sontrecommandées pendant le traitement par inducteur enzymatique et aprèsson arrêt.

La prise d’estrogènes peut modifier les résultats de certains examensbiologiques tels que : les tests fonctionnels hépatiques, thyroïdiens,su­rrénaliens et rénaux, le taux plasmatique des protéines (porteuses) commela corticosteroid-binding globulin (CBG) et des fractionslipi­diques/lipopro­téiniques, les paramètres du métabolisme glucidique, lesparamètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les modifications restent engénéral dans les limites de la normale.

Au cours des essais cliniques sur le traitement de l’infection par le VHCpar l’association médicamenteuse ombitasvir/pa­ritaprévir/ri­tonavir avecet sans dasabuvir, les élévations du taux d’ALAT au-delà de 5 fois lalimite supérieure de la normale (LSN) étaient significativement plusfréquentes chez les femmes utilisant des médicaments contenant del’éthinyles­tradiol, tels que des CHC. Chez les femmes utilisant desmédicaments contenant des œstrogènes autres que l’éthinylestradiol, commel’estradiol, la fréquence des élévations du taux d’ALAT était similaireà celle observée chez les femmes n’utilisant aucun œstrogène ; cependant,étant donné le nombre limité de femmes prenant ces autres œstrogènes, ilconvient d’être prudent en cas de co-administration avec l’association­médicamenteuse ombitasvir/pa­ritaprévir/ri­tonavir avec ou sans dasabuvir etavec le traitement par glécaprévir/pi­brentasvir(vo­ir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Ce médicament n'a pas d'indication au cours de la grossesse.

La découverte d'une grossesse au cours du traitement par FEMSEPT 100 µg/24h, dispositif transdermique impose l'arrêt immédiat du traitement.

A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis enévidence d'effet tératogène ou fœtotoxique chez les femmes enceintesexposées par mégarde à des doses thérapeutiques d'estrogènes.

Ce médicament n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

FEMSEPT n’a aucun effet connu sur l’aptitude à conduire des véhiculesou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Le tableau ci-après présente les effets indésirables observés avecFEMSEPT ou d’autres THS contenant du 17β-estradiol.

(1) Les réactions cutanées au site d’application sont moins fréquentessi le dispositif transdermique est appliqué au niveau de la partie supérieureexterne des fesses en changeant chaque fois de site d'application.

· Une augmentation jusqu’à 2 fois du risque de cancer du sein a étérapportée chez les femmes ayant pris une association estroprogestative pendantplus de 5 ans.

· L’augmentation du risque est plus faible chez les utilisatrices­d’estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d’association­sestroprogesta­tives.

· Le niveau de risque est dépendant de la durée du traitement (voirrubrique 4.4).

· Les estimations du risque absolu basées sur les résultats du plus grandessai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus grandeméta-analyse des études épidémiologiques prospectives sont présentéesci-après.

Plus importante méta-analyse d’études épidémiologiques prospectives

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 5 ans detraitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m2)

<em>Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez desfemmes ayant un IMC de 27 (kg/m2) </em>

Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein varied’un pays à l’autre dans l’UE, le nombre de cas supplémentaires decancer du sein variera proportionnelle­ment.

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 10 ans detraitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m2)

<em>Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez desfemmes ayant un IMC de 27 (kg/m2) </em>

Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffèreselon les pays de l’UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du seinvariera proportionnelle­ment.

Etude WHI aux Etats-Unis – Risque additionnel de cancer du sein sur 5 ansde traitement

# Lorsque l’analyse était limitée aux femmes n’ayant pas utilisé deTHS avant l’étude, il n’était pas observé d’augmentation du risque aucours des 5 premières années de traitement : après 5 ans, le risque étaitplus élevé que chez les non utilisatrices.

Etude WHI chez les femmes hystérectomisées n’ayant pas montréd’augmen­tation du risque de cancer du sein.

Le risque de cancer de l’endomètre est d’environ 5 pour 1000 femmesayant un utérus intact et n’utilisant pas de THS.

Chez les femmes ayant un utérus intact, l’utilisation d’un THS à based’estrogènes seuls n’est pas recommandée en raison de l’augmentation durisque de cancer de l’endomètre (voir rubrique 4.4).

Dans les études épidémiologiques, l’augmentation du risque de cancer del’endomètre dépendait de la durée de traitement à base d’estrogènesseuls et de la dose d’estrogène et variait entre 5 et 55 cassupplémen­taires diagnostiqués pour 1 000 femmes âgées de 50 à65 ans.

L’ajout d’un progestatif au traitement par estrogènes seuls pendant aumoins 12 jours par cycle permet de prévenir l’augmentation du risque. Dansl’étude MWS, l’utilisation pendant 5 ans d’un THS combiné (séquentielou continu) n’a pas augmenté le risque de cancer de l’endomètre (RR = 1,0(0,8 – 1,2)).

L’utilisation d’un THS par œstrogènes seuls ou par une combinaisond’œstrogènes et de progestatifs a été associée à une légèreaugmentation du risque de cancer ovarien diagnostiqué (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé unrisque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS parrapport aux femmes n’en ayant jamais pris (RR 1,43, IC à 95% 1,31–1,56).Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ansentraine l’apparition d’un cas supplémentaire pour 2000 utilisatri­ces.Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, undiagnostic de cancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2000 sur unepériode de cinq ans.

Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatifde survenue d’un accident thromboembolique veineux, c’est-à-dire thromboseveineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d’un telévénement est plus élevée au cours de la première année d’utilisation duTHS (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sont présentésci-après :

Etudes WHI – Risque additionnel d’accident thromboembolique veineux sur5 ans de traitement

Etude chez des femmes hystérectomisées

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez lesutilisatrices de THS estroprogestatif au-delà de 60 ans (voirrubrique 4.4).

L’utilisation d’un THS à base d’estrogènes seuls ou d’uneassociation estroprogestative est associée à une augmentation jusqu’à1,5 fois du risque relatif d’AVC ischémique. Le risque d’AVC hémorragiquen’est pas augmenté lors de l’utilisation d’un THS.

Ce risque relatif ne dépend pas de l’âge ni de la durée du traitement,mais comme le risque de base est fortement âge-dépendant, le risque globald’AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l’âge (voirrubrique 4.4).

Etudes WHI combinées – Risque additionnel d’AVC* sur 5 ans detraitement

* il n’a pas été fait de distinction entre les AVC ischémiques ethémorragiques.

Les effets indésirables suivants sont rapportés lors de l'administrati­ond'un traitement estroprogestatif (effets de classe) :

· Pathologie de la vésicule biliaire.

· Troubles cutanés et sous-cutanés : chloasma, érythème polymorphe,érythème noueux, purpura vasculaire.

· Démence probable au-delà de l’âge de 65 ans (voirrubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les effets d'un surdosage sont généralement une sensation de tensionmammaire, gonflement abdomino-pelvien, anxiété, irritabilité. Ces signesdisparaissent au retrait du dispositif ou lorsque la dose est réduite.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ESTROGENES, code ATC : G03CA03 (G :Système génito-urinaire et hormones sexuelles)

Le principe actif, 17β-estradiol de synthèse, est chimiquement etbiologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace l'arrêtde production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage lessymptômes climatériques de la ménopause.

FEMSEPT 100 µg/24 h libère de l'estradiol, sous forme inchangée et enquantité physiologique, dans la circulation sanguine.

FEMSEPT 100 µg/24 h élève la concentration d'estradiol à un niveausimilaire à celui obtenu dans les phases folliculaires précoce et moyenne. Lesrapports moyens estradiol/estrone sont ceux observés chez la femme avant laménopause.

Informations sur les études cliniques :

Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès lespremières semaines de traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Ce dispositif transdermique libère, en moyenne, 100 microgram­mesd'estradiol par jour pendant 7 jours.

Les concentrations sériques d'estradiol sont proportionnelles à laquantité administrée. Environ 18 heures après l'application d'un dispositif50, 75 ou 100, les concentrations atteignent des pics moyens de respectivement79, 120 et 148 pg/ml.

La décroissance après le pic est faible et les concentrations moyennes sontde 42, 54 et 71 pg/ml pour respectivement les dispositifs 50, 75 et 100(coefficient de variabilité 27 à 40%).

Toutefois, il convient de noter que des variations interindividu­ellesd'absorpti­on peuvent être observées comme lors de toute administration­transcutanée d'estradiol (voir rubrique 4.4). Douze heures après le retrait dudispositif, la concentration d'estradiol dans le sérum revient à la valeurde base.

L'estradiol est principalement lié à la SHBG au niveau plasmatique.

L'estradiol est principalement métabolisé dans le foie. Les métabolitesles plus importants sont l'estrone et ses conjugués (glucuronates, sulfates);ils sont beaucoup moins actifs que l'estradiol.

La plupart des métabolites sont excrétés dans l'urine sous forme deglucuronates et de sulfates. Les métabolites estrogéniques subissentégalement un cycle entéro-hépatique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le profil toxicologique de l'estradiol est connu. Il n'y a pas de donnéepréclinique pertinente pour le prescripteur autre que celles mentionnées dansles autres rubriques du résumé des caractéristiques du produit (RCP).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Composition de la matrice adhésive

Billes de copolymère styrène-isoprène-styrène (KRATON D-1161), estersglycériniques d'acides résiniques totalement hydrogénés (FORAL 85 E).

Composition des films protecteurs

Film support non amovible : polyéthylène – téréphtalate

Film protecteur amovible : polyéthylène téréphtalate siliconé

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Dispositif transdermique en sachet (SURLYN/Alumi­nium/PE/Papier KRAFT).Boîte de 4.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Sans objet.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

THERAMEX IRELAND LIMITED

3RD FLOOR, KILMORE HOUSE

PARK LANE, SPENCER DOCK

DUBLIN 1, D01YE64,

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 346 105 5 4 : Dispositif transdermique en sachet(SURLYN/A­luminium/PE/Pa­pier KRAFT). Boîte de 4.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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