FENOFIBRATE TEVA 100 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FENOFIBRATE TEVA 100 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fénofibrate..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............100 mg

Pour une gélule.

Excipient à effet notoire : Lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Réservé à l'adulte.

FENOFIBRATE TEVA est indiqué en complément d'un régime alimentaire adaptéet d'autres mesures non pharmacologiques (telles que exercice, perte de poids)dans les cas suivants :

· Traitement d'une hypertriglycé­ridémie sévère associée ou non à unfaible taux de HDL-cholestérol.

· Hyperlipidémie mixte lorsqu'une statine est contre-indiquée ou nontolérée.

· Hyperlipidémie mixte chez les patients à risque cardiovascula­ireélevé, en association à une statine lorsque les taux de triglycérides et decholestérol-HDL ne sont pas contrôlés de façon adéquate.

4.2. Posologie et mode d'administration

En association avec le régime, ce médicament constitue un traitementsym­ptomatique à long terme dont l'efficacité doit être surveilléepéri­odiquement.

· En traitement d'attaque, 3 gélules par jour, une au cours des principauxrepas. Lorsque le taux de cholestérol, après régime, se situe au-dessus de4 g/l, on peut commencer par 400 mg soit 4 gélules par jour.

· Maintenir la posologie de départ jusqu'à ce que le taux de cholestérolse normalise. Lorsque ce taux est stabilisé, on peut alors conseiller uneposologie de 200 mg/j soit 2 gélules par jour, à condition de contrôler lacholestérolémie tous les 3 mois. Revenir à une posologie de 3 gélules parjour en cas de nouvelle augmentation du taux de lipides.

L’innocuité et l’efficacité du fénofibrate chez les enfants n’ontpas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible. Par conséquentl’u­tilisation du fénofibrate n’est pas recommandée chez les sujets demoins de 18 ans.

Patients âgés (65 ans et plus)

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. La dose habituelle estrecommandée, sauf en cas de diminution de la fonction rénale avec un débit defiltration glomérulaire estimé < 60 mL/min/1,73 m2 (voir « Insuffisanceré­nale »).

Insuffisance rénale

Une diminution de la posologie est nécessaire chez les patients présentantune insuffisance rénale.

Le fénofibrate ne doit pas être utilisé en présence d’une insuffisancerénale sévère, définie comme un DFGe < 30 mL/min/1,73 m2.

Si le DFGe est compris entre 30 et 59 mL/min/1,73 m2, la dose ne doit pasdépasser 100 mg de fénofibrate standard ou 67 mg de fénofibrate microniséune fois par jour.

En cas de diminution persistante du DFGe pendant le suivi à une valeur <30 mL/min/1,73 m2, le traitement par le fénofibrate doit être arrêté.

Insuffisance hépatique

En raison du manque de données, l’utilisation du fénofibrate n’est pasrecommandée chez le patient insuffisant hépatique.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être prescrit dans les situationssui­vantes :

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· Insuffisance hépatique (y compris la cirrhose biliaire et les anomaliesde la fonction hépatique persistantes et inexpliquées),

· Affection connue de la vésicule biliaire,

· Insuffisance rénale sévère,

· Réactions connues de phototoxicité ou de photo-allergie pendant untraitement par le fénofibrate ou une substance de structure apparentée et enparticulier, le kétoprofène.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En raison de la présence de lactose, les patients présentant uneintolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) nedoivent pas prendre ce médicament.

· Si après une période d'administration de quelques mois (3 à 6 mois),une réduction satisfaisante des concentrations sériques de lipides n'est pasobtenue, des moyens thérapeutiques complémentaires ou différents doiventêtre envisagés.

· Des augmentations des transaminases ont été observées de manièregénéralement transitoire chez certains malades. Dans l'état actuel desconnaissances, elles paraissent justifier : un contrôle systématique destransaminases tous les 3 mois pendant les 12 premiers mois de traitement, unarrêt de traitement en cas d'augmentation des ASAT et des ALAT à plus de3 fois la limite supérieure de la normale.

· Pancréatites : des pancréatites ont été rapportées chez des patientsrecevant du fénofibrate. Ceci pourrait être lié à un manque d'efficacitéchez les patients ayant une hypertriglycé­ridémie sévère, ou à un effetdirect du médicament, ou encore à un phénomène secondaire à la formation delithiases ou de boues biliaires obstruant le canal cholédoque.

· En cas de traitement conjoint par les anticoagulants oraux, unesurveillance accrue du taux de prothrombine, exprimé par l'INR, s'impose (voirrubrique 4.5).

· Une hypercholesté­rolémie secondaire à un traitement pharmacologiquepeut être rencontrée lors de la prise de diurétiques, de bêtabloquants,d’o­estrogènes, de progestatifs, de contraceptifs oraux oestroprogesta­tifs,d’agents immunosuppresseurs, ou d’inhibiteurs de protéase. Dans ces cas, ilconvient de s'assurer si l'hyperlipidémie est de nature primaire ou secondaire(au­gmentation possible des taux de lipides provoquée par l'administration deces médicaments).

Fonction rénale

Le fénofibrate est contre-indiqué en cas d’insuffisance rénale sévère(voir la rubrique « Contre-indications »).

Le fénofibrate doit être utilisé avec précaution chez les patientsprésentant une insuffisance rénale légère à modérée. La dose doit êtreajustée chez les patients dont le débit de filtration glomérulaire estiméest compris entre 30 et 59 mL/min/1,73 m2 (voir la rubrique « Posologie etmode d’administrati­on »).

Des élévations réversibles de la créatininémie ont été rapportéeschez des patients recevant le fénofibrate en monothérapie ou en associationavec des statines. Les élévations de la créatininémie étaientgénéralement stables dans le temps, sans signes d’augmentations continueslors d’un traitement au long cours et les taux avaient tendance à revenir auxvaleurs initiales après l’arrêt du traitement.

Au cours des études cliniques, une augmentation de la créatininesupé­rieure à 30 µmol/L par rapport à la valeur initiale a été observéechez 10 % des patients traités par le fénofibrate et la simvastatine enassociation versus 4,4 % des patients traités par une statine en monothérapie; 0,3 % des patients recevant l’association présentaient des augmentationscli­niquement significatives de la créatinine à des valeurs >200 µmol/L.

Le traitement doit être interrompu lorsque la valeur de la créatinine estsupérieure de 50 % à la limite supérieure de la normale. Il est recommandéde mesurer la créatinine pendant les trois premiers mois suivant le début dutraitement et régulièrement ensuite.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Autres fibrates

Risque majoré d'effets indésirables à type de rhabdomyolyse etd'antagonisme pharmacodynamique entre les deux molécules.

Ezétimibe

Risque de lithiase biliaire par augmentation de l’excrétion biliaire ducholestérol.

Inhibiteur de l’HMG-CoA réductase

Risque d'addition d'effets indésirables (dose-dépendants) à type derhabdomyolyse. En outre, avec le gemfibrozil, diminution du métabolisme de lasimvastatine et de la rosuvastatine, ce qui majore le risque musculaire, ainsique la néphrotoxicité de la rosuvastatine.

Glitazones

Des cas de réduction paradoxale et réversible de HDL-cholestérol ont étérapportés en cas d’administration concomitante de fénofibrate et deglitazones. Par conséquent, il est recommandé de surveiller les taux deHDL-cholestérol si ces deux médicaments sont associés, et d’arrêter un desdeux traitements si le taux de HDL-cholestérol est trop bas.

Enzymes cytochrome P450

Des études in vitro sur les microsomes de foie humain montrent que lefénofibrate et l'acide fénofibrique ne sont pas des inhibiteurs des isoformesCYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP1A2 du cytochrome (CYP) P450 ; par contre, ce sontde faibles inhibiteurs du CYP2C19 et du CYP2A6 et des inhibiteurs faibles àmodérés du CYP2C9, à des concentrations thérapeutiques.

Les patients auxquels sont coadministrés du fénofibrate et des médicamentsayant une marge thérapeutique étroite métabolisés par le CYP2C19, CYP2A6, etsurtout par le CYP2C9 doivent être soigneusement surveillés et, sinécessaire, il est recommandé d’adapter la posologie de cesmédicaments.

Antivitamine K

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique(par déplacement de ses liaisons aux protéines plasmatiques). Contrôle plusfréquent du taux de prothrombine et surveillance de l'INR. Adaptation de laposologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par FENOFIBRATE TEVA100 mg, gélule et 8 jours après son arrêt.

Ciclosporine

Risque d’augmentation de la néphrotoxicité de la ciclosporine.Sur­veillance clinique et biologique de la fonction rénale, pendant et aprèsl’association.

Colchicine

Risque d’addition des effets indésirables neuromusculaires et augmentationde la toxicité de la colchicine avec risque de surdosage par inhibition de sonélimination par la ciclosporine, notamment en cas d’insuffisance rénalepréexistante.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune donnée n'est disponible sur l’utilisation du fénofibrate chez lafemme enceinte.

Les résultats des études réalisées chez l’animal n’ont pas mis enévidence d’effets tératogènes. Des effets embryotoxiques ont étéobservés à des doses correspondant à celles de la toxicité maternelle (voirrubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’homme reste donc inconnu.

De ce fait, FENOFIBRATE TEVA ne doit être utilisé pendant la grossessequ’après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque.

On ne sait pas si le fénofibrate et/ou ses métabolites sont excrétés dansle lait maternel. Le risque pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peutpas être exclu.

Par conséquent, le fénofibrate ne doit pas être utilisé pendantl’alla­itement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le fénofibrate n'a pas d'influence ou qu’un effet négligeable surl'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

*On a observé dans l'étude Field, étude randomisée, contrôlée contreplacebo, réalisée chez 9 795 patients présentant un diabète de type 2, uneaugmentation statistiquement significative des cas de pancréatite chez despatients recevant le fénofibrate par rapport à ceux recevant le placebo(0,8 % versus 0,5 %; p = 0,031). Dans cette même étude, il a étérapporté une augmentation statistiquement significative de l'incidenced'em­bolies pulmonaires (0,7 % dans le groupe placebo contre 1,1 % dans legroupe fénofibrate ; p = 0,022), ainsi qu’une augmentation statistiquementnon significative des thromboses veineuses profondes (placebo : 1,0 %(48/4 90­0 patients) versus fénofibrate 1,4 % (67/4 895 patients) ; p =0,074).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Seuls des cas isolés de surdosage en fénofibrate ont été signalés. Dansla majorité des cas aucun symptôme de surdosage n’a été rapporté.

Aucun antidote spécifique n’est connu. Si un surdosage est suspecté, untraitement symptomatique ainsi que des mesures thérapeutiques correctivesdevront être mis en place. Le fénofibrate n’est pas hémodialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : HYPOCHOLESTERO­LEMIANT ETHYPOTRIGLYCE­RIDEMIANT / FIBRATES, code ATC: C10AB05

Le fénofibrate peut abaisser la cholestérolémie de 20 à 25 % et latriglycéridémie de 40 à 50 %.

· La réduction de la cholestérolémie est due à l'abaissement desfractions athérogènes de faible densité (VLDL et LDL). Elle améliore larépartition du cholestérol plasmatique en réduisant le rapport cholestérolto­tal/cholestérol HDL, accru au cours des hyperlipidémies athérogènes.

· La relation entre hypercholesté­rolémie et athérosclérose estétablie, de même que la relation entre athérosclérose et risque coronarien.Des taux bas de HDL sont associés à un risque coronarien accru. Des tauxélevés de triglycérides sont associés à une augmentation du risquevasculaire, mais l'on ne peut affirmer que cette relation soitindépendante.

· De plus, les triglycérides pourraient être impliqués dans le processusd'at­hérogenèse mais aussi de thrombogenèse.

· Les dépôts de cholestérol extra-vasculaires (xanthomes tendineux ettubéreux) peuvent subir sous traitement prolongé efficace (réductionimpor­tante de la cholestérolémie) une régression importante, voire unedisparition totale.

· Un effet uricosurique a été démontré chez les patientshyper­lipidémiques entraînant une diminution moyenne de l'uricémie de l'ordrede 25 %.

· Sous fénofibrate, l'augmentation des apoprotéines A1 et la diminutiondes apoprotéines B améliorent le rapport apo. A1/apo. B, qui peut êtreconsidéré comme un marqueur du risque athérogène.

· Un effet antiagrégant plaquettaire du fénofibrate a été démontréchez l'animal, puis chez l'homme au cours d'une étude clinique. Il se manifestepar une diminution de l'agrégation à l'ADP, à l'acide arachidonique et àl'épinéphrine.

· Des données limitées sont disponibles en pédiatrie. Les effets dufénofibrate chez les enfants atteints de dyslipidémie ont été étudiés dansdeux petits essais cliniques et dans un registre de surveillance à long termeouvert avec 76 enfants hypercholesté­rolémiques âgés de 3 à 18 ansrecevant du fénofibrate pendant 1 à 11 ans. Toutefois, en raison desdonnées limitées et des insuffisances méthodologiques, aucune conclusiondéfi­nitive ne peut être tirée sur l’utilisation du fénofibrate chez lesenfants présentant une dyslipidémie.

Des événements indésirables similaires à ceux observés chez les adultesont été signalés chez les enfants : leucopénie, perturbation de la fonctionhépatique, rhabdomyolyse, insuffisance rénale, hépatite, jaunisse, myosite etrhabdomyolyse.

Globalement, la sécurité et l’efficacité du fénofibrate chez lesenfants et les adolescents n’ont pas encore été établies (voirrubrique 4.2).

· Par activation du Péroxysome Proliferator Activated Receptor de type α(PPAR α), le fénofibrate augmente la lipolyse et l'élimination du plasma desparticules riches en triglycérides en activant la lipoprotéine lipase et endiminuant la production d'apoprotéine C III. L'activation du PPAR α conduitégalement à une augmentation de la synthèse des apoprotéines AI et AII.

Chez le rat : traité par fénofibrate, on observe une inhibition de 80 % del'activité de la HMG- CoA réductase microsomiale hépatique. Ce phénomènepeut contribuer au mécanisme d'action du fénofibrate.

Il a été démontré qu'un traitement par fibrates peut réduire lesévénements coronaires, cependant les fibrates n'ont pas montré de diminutionde la mortalité toutes causes en prévention primaire et secondaire desmaladies cardio-vasculaires.

L'étude sur les lipides intitulée Action to Control Cardiovascular Risk inDiabetes – Action pour contrôler le risque cardiovasculaire chez lespatients diabétiques (ACCORD) était une étude randomisée contre placebomenée chez 5 518 patients diabétiques de type 2 et traités parfénofibrate en association avec la simvastatine. Il n'a pas été observé pourle critère principal combiné incluant les infarctus du myocarde non fatals,les accidents vasculaires cérébraux non fatals et les décès d'originecardiaque, de différence significative entre l'association fénofibrate plussimvastatine par rapport à un traitement par simvastatine en monothérapie(rap­port de risque [RR] 0,92, IC à 95 % 0,79–1,08, p = 0,32; réduction durisque absolu : 0,74 %). Dans le sous-groupe prédéfini de patientsdysli­pidémiques, définis comme ceux situés dans le tertile le plus faiblepour le HDL-C (≤ 34 mg/dl ou 0,88 mmol/l) et le tertile le plus élevé pourles TG (≥ 204 mg/dl ou 2,3 mmol/l) au début de l'étude, l'association­fénofibrate plus simvastatine a induit pour le critère principal combiné, uneréduction relative de 31 % par rapport à la simvastatine en monothérapie(rap­port de risque [RR] 0,69, IC à 95 % 0,49–0,97, p = 0,03; réduction durisque absolu : 4,95 %). Une autre analyse de sous-groupe prédéfini aidentifié une interaction entre le traitement et le sexe statistiquemen­tsignificative (p = 0,01), indiquant un bénéfice thérapeutique possible del'association chez l'homme (p = 0,037) mais un risque potentiellement plusélevé d'évènements du critère principal chez les femmes traitées parl'association, par rapport à un traitement par la simvastatine seule (p =0,069). Cela n'a pas été observé dans le sous-groupe de patients atteints dedyslipidémie mentionné précédemment, mais il n'a pas été mis non plus enévidence de preuves évidentes d'un bénéfice chez les femmes dyslipidémiqu­estraitées par l'association fénofibrate plus simvastatine ; en outre, il n'apas été possible d'exclure un effet délétère possible dans cesous-groupe.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le produit inchangé n'est pas retrouvé au niveau plasmatique. Lemétabolite majeur plasmatique est l'acide fénofibrique.

La concentration plasmatique maximale est atteinte en moyenne 5 heuresaprès l'ingestion du médicament. La concentration plasmatique moyenne est del'ordre de 15 µg/ml pour une posologie de 3 gélules par jour. Chez le mêmeindividu, les concentrations plasmatiques sont stables en traitementcontinu.

L'acide fénofibrique est fortement lié à l'albumine plasmatique et peutdéplacer les antivitamines K des sites de fixation protéiques etpotentialiser leur effet anticoagulant (voir rubrique 4.5).

La demi-vie plasmatique d'élimination de l'acide fénofibrique est del'ordre de 20 heures.

L'élimination se fait essentiellement par voie urinaire : la quasi-totalitédu produit est éliminé en 6 jours.

Le fénofibrate est principalement excrété sous forme d'acide fénofibriqueet de son dérivé glucuroconjugué.

Les études cinétiques, après dose unique et traitement continu, indiquentl'absence d'accumulation.

L'acide fénofibrique n'est pas éliminé au cours de l'hémodialyse.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de maïs, stéarate de magnésium.

Composition de l'enveloppe de la gélule: gélatine, dioxyde de titane.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30, 60, 90, 100 ou 180 gélules sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 361 458 2 5 : 30 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 342 222 7 6 : 60 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 373 116 4 9 : 90 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 342 223 3 7 : 100 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 373 117 0 0 : 180 gélules sous plaquettes (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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