FENOFIBRATE TEVA SANTE 67 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FENOFIBRATE TEVA SANTE 67 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fénofibrate..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......67 mg

Pour une gélule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Réservé à l'adulte

FENOFIBRATE TEVA SANTE est indiqué en complément d'un régime alimentaireadapté et d'autres mesures non pharmacologiques (telles que exercice, perte depoids) dans les cas suivants :

· traitement d'une hypertriglycé­ridémie sévère associée ou non à unfaible taux de HDL-cholestérol ;

· hyperlipidémie mixte lorsqu'une statine est contre-indiquée ou nontolérée ;

· hyperlipidémie mixte chez les patients à risque cardiovascula­ireélevé, en association à une statine lorsque les taux de triglycérides et decholestérol-HDL ne sont pas contrôlés de façon adéquate.

4.2. Posologie et mode d'administration

Les mesures diététiques instaurées avant le traitement doivent êtrecontinuées.

La réponse au traitement doit être surveillée par détermination des tauxsériques de lipides.

Si après plusieurs mois (par exemple 3 mois) de traitement les tauxsériques de lipides n'ont pas suffisamment diminué, des mesuresthérape­utiques complémentaires ou différentes doivent être envisagées.

La dose recommandée est de 200 mg par jour, soit 3 gélules de FENOFIBRATETEVA SANTE 67 mg ou 1 gélule de FENOFIBRATE TEVA SANTE 200 mg.

Si nécessaire, la dose peut être augmentée jusqu’à 267 mg par jour,soit 4 gélules de FENOFIBRATE TEVA SANTE 67 mg.

Sujets âgés (≥ 65 ans)

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. La dose usuelle estrecommandée, sauf en cas de d’insuffisance rénale avec un débit defiltration glomérulaire estimé < 60 mL/min/1,73 m² (voir « Patientsayant une insuffisance rénale »).

Patients ayant une insuffisance rénale

Une diminution de la posologie est nécessaire chez les patients présentantune insuffisance rénale.

Le fénofibrate ne doit pas être utilisé en cas d’insuffisance rénalesévère (débit de filtration glomérulaire estimé <30 mL/min/1,73 m²).

Si le débit filtration glomérulaire estimé est compris entre 30 et59 mL/min/1,73 m², la posologie ne doit pas dépasser 100 mg de fénofibratestandard ou 67 mg de fénofibrate micronisé une fois par jour.

Si, pendant le suivi, le débit filtration glomérulaire estimé diminue defaçon persistante pour être < 30 mL/min/1,73 m², le traitement parfénofibrate doit être arrêté.

Insuffisance hépatique

En raison du manque de données, l’utilisation de fénofibrate n’est pasrecommandée chez le patient insuffisant hépatique.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du fénofibrate chez les enfants n’ont pasété établies. Peu de données sont disponibles (voir rubrique 5.1). Enconséquence, l’utilisation du fénofibrate n’est pas recommandée chezl’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans.

La gélule est à avaler entière pendant un repas.

4.3. Contre-indications

· Insuffisance hépatique (y compris la cirrhose biliaire et les anomaliespersis­tantes et inexpliquées de la fonction hépatique),

· Affection connue de la vésicule biliaire,

· Insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé< 30 mL/min/1,73 m²).

· Réactions connues de photoallergie ou de phototoxicité durant untraitement par les fibrates ou le kétoprofène.

· Pancréatite chronique ou aiguë à l'exception d'une pancréatite aiguëdue à une hypertriglycé­ridémie sévère.

· En association avec la rosuvastatine à la dose de 40 mg (voir rubriques4.4 et 4­.5).

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

· Si après une période d'administration de quelques mois (3 à 6 mois),une réduction satisfaisante des concentrations sériques de lipides n'est pasobtenue, des moyens thérapeutiques complémentaires ou différents doiventêtre envisagés.

· En cas de traitement conjoint par les anticoagulants oraux, unesurveillance accrue du taux de prothrombine, exprimé par l'INR, s'impose (voirrubrique 4.5).

Causes secondaires d’hyperlipidémie

Avant d’envisager un traitement par fénofibrate, les causes secondairesd’hy­percholestéro­lémie, telles que diabète de type 2 non équilibré,l’hy­pothyroïdie, le syndrome néphrotique, la dysprotéinémie, la cholestasehépa­tique, ou l’alcoolisme, doivent être traités de manière adéquate.

Une hypercholesté­rolémie secondaire à un traitement pharmacologique peutêtre rencontrée lors de la prise de diurétiques, de bêta-bloquants,d’œstrogè­nes, de progestatifs, de contraceptifs oraux oestroprogesta­tifs,d’agents immunosuppresseurs, ou d’inhibiteurs de protéase. Dans ces cas, ilconvient de s'assurer si l'hyperlipidémie est de nature primaire ou secondaire(au­gmentation possible des taux de lipides provoquée par l'administration deces médicaments).

Fonction hépatique

Comme avec d'autres hypolipidémiants, une élévation des transaminases aété observée sous traitement par fénofibrate chez certains patients. Dans lamajorité des cas, ces élévations ont été transitoires, mineures etasymptomatiques. Il est recommandé de contrôler les taux de transaminases tousles 3 mois durant les 12 premiers mois de traitement puis périodiquement. Uneattention particulière sera consacrée aux patients développant uneaugmentation des taux de transaminases et le traitement devra être interrompuen cas d'augmentation des taux de l'aspartate-aminotransférase (ASAT) et del'alanine-aminotransférase (ALAT) au-delà de 3 fois la limite supérieure dela normale. Lorsque des symptômes indicatifs d’une hépatite apparaissent(par exemple ictère, prurit), et que ce diagnostic a été confirmé par destests de laboratoire, le traitement par le fénofibrate doit être arrêté.

Pancréas

Une pancréatite a été rapportée chez des patients recevant dufénofibrate (voir rubriques 4.3 et 4.8).

Ceci pourrait être lié à un manque d'efficacité chez les patients ayantune hypertriglycé­ridémie sévère, ou à un effet direct du médicament, ouencore à un phénomène secondaire à la formation de lithiases ou de bouesbiliaires obstruant le canal cholédoque.

Muscle

Une toxicité musculaire, incluant de très rares cas de rhabdomyolyse, avecou sans atteinte rénale a été rapportée lors de l'administration de fibratesou d'autres hypolipidémiants. L'incidence de ces troubles augmente en casd'hypoalbu­minémie et d'insuffisance rénale pré-existante.

Les patients à risque de myopathie ou de rhabdomyolyse, y compris ceuxâgés de plus de 70 ans, ou présentant des antécédents personnels oufamiliaux d'atteintes musculaires héréditaires, ou une altération de lafonction rénale, ou une hypothyroïdie ou ayant une consommation élevéed'alcool, s'exposent à un risque plus élevé de rhabdomyolyse. Pour cespatients, la balance bénéfice-risque d'un traitement par le fénofibrate doitêtre soigneusement évaluée.

La toxicité musculaire devrait être suspectée chez les patientsprésentant une myalgie diffuse, myosite, crampes et faiblesses musculaireset/ou des élévations importantes des CPK (> 5 fois la limite supérieurede la normale). Dans ces cas, le traitement par le fénofibrate devra êtrearrêté.

Le risque de toxicité musculaire peut être augmenté si le médicament estadministré avec un autre fibrate ou un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase, enparticulier en cas de maladie musculaire préexistante. En conséquence, laco-prescription de fénofibrate avec un inhibiteur de l’HMG-CoA reductase ouun autre fibrate devrait être réservée aux patients avec une dyslipidémiecom­binée sévère et un risque cardio-vasculaire élevé sans antécédent demaladie musculaire, et sous surveillance étroite de signes de toxicitémusculaire. L’association avec la rosuvastatine à la dose de 40 mg estcontre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Fonction rénale

FENOFIBRATE TEVA SANTE est contre-indiqué en cas d’insuffisance rénalesévère (voir rubrique 4.3).

FENOFIBRATE TEVA SANTE doit être utilisé avec précaution chez les patientsayant une insuffisance rénale légère à modérée. La posologie doit êtreajustée chez les patients ayant un débit de filtration glomérulaire estimécompris entre 30 et 59 mL/min/1,73 m² (voir rubrique 4.2).

Des augmentations réversibles des taux de créatinine sérique ont étérapportées chez des patients recevant du fénofibrate en monothérapie ou enassociation avec des statines. Les augmentations de la créatinine sériqueétaient généralement stables dans le temps, sans preuve d’une augmentationcon­tinue des taux lors d’un traitement à long terme et tendaient à revenirà leur niveau initial après l’arrêt du traitement.

Au cours des études cliniques, 10% des patients ont eu une augmentation dela créatinine supérieure à 30 µmol/l par rapport à sa valeur initiale lorsde l’administration concomitante de fénofibrate et de simvastatine versus4,4% des patients recevant une statine en monothérapie. 0,3% des patientsrecevant l’association ont eu une augmentation cliniquement pertinente de lacréatinine à des valeurs > 200 µmol/l.

Le traitement doit être interrompu quand le taux de créatinine estau-dessus de 50% de la limite supérieure de la normale. Il est recommandé demesurer le taux de créatinine pendant les 3 premiers mois aprèsl’initiation d’un traitement et de façon périodique par la suite.

Excipient

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule,c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Rosuvastatine à la dose de 40 mg et autres fibrates

Risque d’addition d'effets indésirables (doses-dépendants) à type derhabdomyolyse et d'antagonisme pharmacodynamique entre les deux molécules.Cette association est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.4).

+ Inhibiteurs de l'HMG CoA réductase

Le risque d'une toxicité musculaire grave est augmenté si le fénofibrateest utilisé en association avec les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase ou avecd'autres fibrates. Cette association doit être utilisée avec prudence, soussurveillance étroite de signes de toxicité musculaire (voirrubrique 4.4).

+ Ezétimibe

Risque de lithiase biliaire par augmentation de l’excrétion biliaire ducholestérol.

+ Antivitamine K et autres anticoagulants oraux

Le fénofibrate potentialise l'effet des anticoagulants oraux et peut majorerle risque de saignements. Il est recommandé de réduire d'un tiers la posologiedes anticoagulants au début du traitement et si nécessaire de réajusterprogres­sivement la dose en fonction de l'INR (International Normalised Ratio).Adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement,gélule et 8 jours après son arrêt.

+ Ciclosporine

Des cas sévères mais réversibles d'atteinte de la fonction rénale ontété rapportés en cas d'administration concomitante de fénofibrate et deciclosporine. Chez ces patients, la fonction rénale devra être attentivementsur­veillée et le traitement par fénofibrate arrêté en cas de perturbationsim­portantes des paramètres biologiques.

+ Glitazones

Des cas de réduction paradoxale et réversible de HDL-cholestérol ont étérapportés en cas d’administration concomitante de fénofibrate et deglitazones. Par conséquent, il est recommandé de surveiller les taux deHDL-cholestérol si ces deux médicaments sont associés, et d’arrêter un desdeux traitements si le taux de HDL-cholestérol est trop bas.

+ Enzymes cytochrome P450

Des études in vitro sur les microsomes de foie humain montrent que lefénofibrate et l'acide fénofibrique ne sont pas des inhibiteurs des isoformesCYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP1A2 du cytochrome (CYP) P450 ; par contre, ce sontde faibles inhibiteurs du CYP2C19 et du CYP2A6 et des inhibiteurs faibles àmodérés du CYP2C9, à des concentrations thérapeutiques.

Les patients auxquels sont co-administrés du fénofibrate et desmédicaments ayant une marge thérapeutique étroite métabolisés par leCYP2C19, CYP2A6, et surtout par le CYP2C9 doivent être soigneusementsur­veillés et, si nécessaire, il est recommandé d’adapter la posologie deces médicaments.

+ Colchicine

Risque d’addition des effets indésirables neuromusculaires et augmentationde la toxicité de la colchicine avec risque de surdosage par inhibition de sonélimination par la ciclosporine, notamment en cas d’insuffisance rénalepréexistante.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation du fénofibrate chez lafemme enceinte.

Les résultats des études réalisées chez l'animal n'ont pas mis enévidence d'effets tératogènes. Des effets embryotoxiques ont été observésà des doses correspondant à celles de la toxicité maternelle (voir rubrique5.3). Le risque potentiel chez l'homme reste donc inconnu.

De ce fait, FENOFIBRATE TEVA SANTE ne doit être utilisé pendant lagrossesse qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque.

On ne sait pas si le fénofibrate et/ou ses métabolites sont excrétés dansle lait maternel. Le risque pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peutpas être exclu.

Par conséquent, le fénofibrate ne doit pas être utilisé pendantl'alla­itement.

Des effets réversibles sur la fertilité ont été observés chez l’animal(voir rubrique 5.3). Aucune donnée clinique concernant la fertilité n’estdisponible sur l’utilisation de FENOFIBRATE TEVA SANTE.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le fénofibrate n'a pas d’influence, ou qu’un effet négligeable surl'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés durant letraitement par fénofibrate sont des troubles digestifs, gastriques etintestinaux.

Les effets indésirables suivants ont été observés durant les étudescliniques contrôlées contre placebo (n=2344) et les étudespost-commercialisationa selon les fréquences indiquées ci-après :

*On a observé dans l'étude FIELD, étude randomisée, contrôlée contreplacebo, réalisée chez 9795 patients présentant un diabète de type 2, uneaugmentation statistiquement significative des cas de pancréatite chez despatients recevant le fénofibrate par rapport à ceux recevant le placebo (0,8%versus 0,5% ; p=0,031). Dans cette même étude, il a été rapporté uneaugmentation statistiquement significative de l'incidence d'embolies pulmonaires(0,7 % dans le groupe placebo contre 1,1% dans le groupe fénofibrate ;p=0,022), ainsi qu’une augmentation statistiquement non significative desthromboses veineuses profondes (placebo : 1,0% (48/4900 patients) versusfénofibrate 1,4% (67/4895 patients) ; p=0,074).

Dans l’étude FIELD, l’augmentation moyenne des taux sanguinsd’homo­cystéine chez les patients traités par fénofibrate était de6,5 µmol/L et était réversible à l’arrêt du traitement. L’augmentationdu risque d’évènements thrombotiques veineux peut être liée àl’augmentation de l’homocystéine. La pertinence clinique de cetteobservation n’est pas claire.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Seuls des cas isolés de surdosage en fénofibrate ont été signalés. Dansla majorité des cas aucun symptôme n’a été rapporté.

Aucun antidote spécifique n’est connu. Si un surdosage est suspecté, untraitement symptomatique ainsi que des mesures thérapeutiques correctivesdevront être mis en place. Le fénofibrate n'est pas hémodialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Hypocholestéro­lémiant ethypotriglycé­ridémiant/fibra­tes, code ATC : C10AB05.

Cette formulation de FENOFIBRATE TEVA SANTE, dosée à 67 mg defénofibrate, à haute biodisponibilité, permet d'atteindre des concentration­splasmatiques identiques à celles obtenues avec 100 mg de fénofibratestan­dard.

Le fénofibrate est un dérivé de l'acide fénofibrique dont les effetsrapportés sur les paramètres lipidiques chez l'homme sont expliqués parl'activation du Peroxisome Proliferator Activated Receptor de type alpha(PPAR α).

Par l'activation du PPAR α, le fénofibrate augmente la lipolyse etl'élimination du plasma des particules athérogènes riches en triglycéridespar activation de la lipoprotéine lipase et la réduction de la productiond'A­poprotéine CIII. L'activation du PPAR α conduit également à uneaugmentation de la synthèse des apoprotéines AI et AII.

Les effets susmentionnés du fénofibrate sur les lipoprotéines conduisentà une baisse des fractions de faible densité (VLDL et LDL) contenantl'apo­protéine B et une augmentation des fractions de haute densité (HDL)contenant les apoprotéines AI et AII.

De plus, par la modulation de la synthèse et du catabolisme des fractionsVLDL, le fénofibrate augmente la clairance des LDL et réduit le taux des LDLpetites et denses. Les taux de LDL petites et denses sont fréquemmentau­gmentés chez des patients à risque de maladie coronaire (Atherogenic LipidProfile).

La relation entre hypercholesté­rolémie et athérosclérose est établie,de même que la relation entre athérosclérose et risque coronarien. Des tauxbas de HDL sont associés à un risque coronarien accru. Des taux élevés detriglycérides sont associés à une augmentation du risque vasculaire, maisl'on ne peut affirmer que cette relation soit indépendante.

De plus, les triglycérides pourraient être impliqués dans le processusd'at­hérogenèse mais aussi de thrombogenèse.

Dans les études cliniques avec le fénofibrate, la baisse du cholestéroltotal est de 20 à 25 %, celle des triglycérides de 40 à 55 % et le tauxde HDL cholestérol augmente de 10 à 30 %.

Chez les patients hypercholesté­rolémiques pour lesquels les taux de LDLcholestérol ont diminué de 20 à 35 %, l'effet global sur le cholestérolentraîne une diminution du rapport cholestérol total sur HDL cholestérol, LDLcholestérol sur HDL cholestérol ou Apo B sur Apo AI, qui sont tous desmarqueurs du risque athérogène.

Il a été démontré qu'un traitement par fibrates peut réduire lesévénements coronaires, cependant les fibrates n'ont pas montré de diminutionde la mortalité toutes causes en prévention primaire et secondaire desmaladies cardio-vasculaires.

L'étude sur les lipides intitulée Action to Control Cardiovascular Risk inDiabetes-Action pour contrôler le risque cardiovasculaire chez les patientsdiabétiques (ACCORD) était une étude randomisée contre placebo menée chez5518 patients diabétiques de type 2 et traités par fénofibrate enassociation avec la simvastatine. Il n'a pas été observé pour le critèreprincipal combiné incluant les infarctus du myocarde non fatals, les accidentsvascu­laires cérébraux non fatals et les décès d'origine cardiaque, dedifférence significative entre l'association fénofibrate plus simvastatine parrapport à un traitement par simvastatine en monothérapie (rapport de risque[RR] 0,92, IC à 95 % 0,79–1,08, p = 0,32 ; réduction du risque absolu :0,74 %). Dans le sous-groupe prédéfini de patients dyslipidémiques, définiscomme ceux situés dans le tertile le plus faible pour le HDL-C (≤ 34 mg/dlou 0,88 mmol/l) et le tertile le plus élevé pour les TG (≥ 204 mg/dl ou2,3 mmol/l) au début de l'étude, l'association fénofibrate plus simvastatinea induit pour le critère principal combiné, une réduction relative de 31 %par rapport à la simvastatine en monothérapie (rapport de risque [RR] 0,69, ICà 95 % 0,49–0,97, p = 0,03 ; réduction du risque absolu : 4,95 %). Uneautre analyse de sous-groupe prédéfini a identifié une interaction entre letraitement et le sexe statistiquement significative (p = 0,01), indiquant unbénéfice thérapeutique possible de l'association chez l'homme (p = 0,037)mais un risque potentiellement plus élevé d'évènements du critère principalchez les femmes traitées par l'association, par rapport à un traitement par lasimvastatine seule (p= 0,069). Cela n'a pas été observé dans le sous-groupede patients atteints de dyslipidémie mentionné précédemment, mais il n'a pasété mis non plus en évidence de preuves évidentes d'un bénéfice chez lesfemmes dyslipidémiques traitées par l'association fénofibrate plussimvastatine ; en outre, il n'a pas été possible d'exclure un effetdélétère possible dans ce sous-groupe.

Les dépôts de cholestérol extra vasculaires (xanthomes tendineux ettubéreux) peuvent régresser de manière importante ou même totalementdis­paraître lors d'un traitement par le fénofibrate.

Les patients présentant des taux de fibrinogène élevés et traités parfénofibrate ont montré une baisse significative de ce paramètre comme ceuxprésentant des taux élevés de Lp(a). D'autres marqueurs de l'inflammationtels que la Protéine C-Réactive sont abaissés lors d'un traitement parfénofibrate.

L'effet uricosurique du fénofibrate entraînant une diminution moyenne del'acide urique de l'ordre de 25 % devrait constituer un bénéficesupplé­mentaire chez les patients dyslipidémiques souffrantd'hy­peruricémie.

Un effet antiagrégant plaquettaire du fénofibrate a été démontré chezl'animal et dans une étude clinique qui a mis en évidence une diminution del'agrégation plaquettaire provoquée par l'ADP, l'acide arachidonique etl'épinéphrine.

Peu de données pédiatriques sont disponibles. Les effets du fénofibratechez des enfants dyslipidémiques ont été étudiés dans deux petits essaiscliniques ainsi qu’avec un registre observationnel à long-terme dans lequel76 enfants hypercholesté­rolémiques âgés de 3 à 18 ans ont reçu dufénofibrate pendant 1 à 11 années. Cependant, en raison des donnéeslimitées et d’insuffisance méthodologiques, aucune conclusion définitive nepeut être établie sur l’utilisation du fénofibrate chez les enfantsdyslipi­démiques.

Des effets indésirables semblables à ceux observés chez l’adulte ontété rapportés chez l’enfant : leucopénie, anomalies de tests de lafonction hépatique, insuffisance rénale, hépatite, ictère, myosite etrhabdomyolyse.

Dans l’ensemble, la sécurité et l’efficacité du fénofibrate chezl’enfant et l’adolescent n’ont pas encore été établies (voirrubriques 4­.2).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 4 à 5 heuresaprès l'administrati­on orale.

La concentration plasmatique moyenne est de l'ordre de 15 µg/mL pour uneposologie de 1 gélule de FENOFIBRATE TEVA SANTE 200 mg ou de 3 gélules deFENOFIBRATE TEVA SANTE 67 mg par jour. Chez un même individu, cesconcentrations sont stables en traitement continu.

L’administration concomitante de nourriture augmente l’absorption dufénofibrate.

L'acide fénofibrique est fortement lié à l’albumine plasmatique (plus de99%) et peut déplacer les antivitamines K des sites de fixation protéiques etpotentialiser leur effet anticoagulant (voir rubrique 4.5).

Après administration orale, le fénofibrate est rapidement hydrolysé parles estérases en acide fénofibrique, le métabolite actif. Il est impossiblede détecter du fénofibrate inchangé dans le plasma. Le fénofibrate n'est pasun substrat du CYP 3A4. Le métabolisme microsomal hépatique n'est pasimpliqué.

Le médicament est excrété essentiellement par voie urinaire.L'éli­mination du médicament est quasi complète en 6 jours. Le fénofibrateest principalement excrété sous forme d'acide fénofibrique et de son dérivéglucuro­conjugué. Chez les patients âgés, la clairance plasmatique apparentetotale n'est pas modifiée.

Les études cinétiques après dose unique et doses répétées ontdémontré l'absence d'accumulation du médicament. L'acide fénofibrique n'estpas éliminé par hémodialyse.

La demi-vie d'élimination plasmatique de l'acide fénofibrique est d'environ20 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans une étude non clinique par voie orale de trois mois chez le rat avecl'acide fénofibrique, le métabolite actif du fénofibrate, il a été observéune toxicité pour les muscles squelettiques (en particulier ceux riches enfibres musculaires de type I – oxydatives à contraction lente) et unedégénérescence cardiaque, une anémie et une diminution du poids corporel.Aucune toxicité squelettique n'a été notée à des doses allant jusqu'à30 mg/kg (approximativement 17 fois l'exposition à la dose maximalerecommandée chez l'homme). Aucun signe de cardiomyotoxicité n'a été observéà une exposition d'environ 3 fois l'exposition à la dose maximalerecommandée chez l'homme. Des ulcères et des érosions dans le tractusgastro-intestinal réversibles se sont produits chez des chiens traités pendant3 mois. Aucune lésion gastro-intestinale n'a été notée dans cette étude àune exposition d'environ 5 fois l'exposition à la dose maximale recommandéechez l'homme.

Les études de mutagénicité sur le fénofibrate se sont révéléesnégatives. Chez le rat et la souris, des tumeurs hépatiques ont étéobservées à des doses élevées qui ont été attribuées à uneprolifération des péroxysomes. Ces manifestations sont spécifiques des petitsrongeurs et n'ont pas été observées chez d'autres espèces animales. Ceci estsans conséquence pour l'utilisation thérapeutique chez l'homme.

Des études chez la souris, le rat et le lapin n'ont mis en évidence aucuneffet tératogène. Des effets embryotoxiques ont été observés à des dosesaux environs de celles de la toxicité maternelle. Une prolongation de lapériode de gestation et des difficultés durant la mise bas ont étéobservées à des doses élevées.

Une hypospermie réversible, une vacuolisation testiculaire et uneimmaturité des ovaires ont été observés chez de jeunes chiens lors d’uneétude de toxicité à doses répétées avec l’acide fénofibrique.Ce­pendant, aucun effet sur la fertilité n’a été détecté dans les étudessur la reproduction chez l’animal réalisées avec le fénofibrate.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Laurilsulfate de sodium, povidone K 25, amidon prégélatinisé,cros­povidone, croscarmellose sodique, carboxyméthylamidon sodique, silicecolloïdale anhydre, stéaryl fumarate de sodium.

Composition de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171), jaune dequinoléine (E104), oxyde de fer jaune (E172), encre pour impression.

Composition des encres pour impression :

Opacode (S-1–277002) noire : gomme laque, oxyde de fer noir (E172), n-butylalcool, eau purifiée, éthanol déshydraté, propylène glycol, isopropylalcool, hydoxyde d'ammonium 28 %.

Tek print (SW-9008) : gomme, propylène glycol, alcool déshydraté,iso­propyl alcool, butyl alcool, solution d'ammoniaque forte, hydroxyde depotassium, oxyde de fer noir (E172), eau purifiée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans le conditionnement primaire d'origine, à l'abri de lalumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30, 50, 60, 90, 100, 500 ou 1000 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DÉFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 377 991 7 1 : 30 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 377 992 3 2 : 50 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 377 994 6 1 : 60 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 377 995 2 2 : 90 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 377 996 9 0 : 100 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 570 365 7 7 : 500 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 570 366 3 8 : 1000 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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