BEFIZAL L.P. 400 mg, comprimé enrobé à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

BEFIZAL L.P. 400 mg, comprimé enrobé à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Bézafibrate..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....400 mg

Pour un comprimé enrobé à libération prolongée.

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé enrobé à libération prolongée.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Befizal est indiqué en complément d’un régime alimentaire adapté etd'autres mesures non pharmacologiques (tels que exercice, perte de poids) dansles cas suivants:

· Traitement d’une hypertriglycé­ridémie sévère associée ou non àun faible taux de HDL-cholestérol.

· Hyperlipidémie mixte lorsqu’une statine est contre-indiquée ou nontolérée.

4.2. Posologie et mode d'administration

En association avec le régime, ce médicament constitue un traitementsym­ptomatique à long terme dont l'efficacité doit être surveilléepéri­odiquement.

La posologie est de 1 comprimé par jour, pris de préférence au coursd'un repas.

En cas d'insuffisance rénale, BEFIZAL LP 400 mg ne doit pas être utilisé(voir rubrique 4.3). Utiliser les comprimés à 200 mg de bézafibrate quipermettent une adaptation de la posologie en fonction de la créatininémieet/ou de la clairance de la créatinine.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être prescrit dans les situationssui­vantes :

· Insuffisance hépatique chez l'enfant,

· hypersensibilité au bézafibrate, à un de ses composants ou aux autresfibrates,

· réactions de photosensibilité ou de photoallergie connues auxfibrates,

· en association avec les autres fibrates (voir rubrique 4.5),

· insuffisance rénale avec créatininémie > 15 mg/l (>135 μmol/l) ou clairance de la créatinine < 60 ml/mn et patients sousdialyse,

· Affection de la vésicule biliaire avec ou sans cholélithiase (car uneatteinte hépatique ne peut être exclue),

Ce médicament est généralement déconseillé pendant l'allaitement (voirrubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des atteintes musculaires, (myalgie, faiblesse et crampes musculaires)souvent accompagnées d’une élévation importante de la CPK (créatinephos­phokinase) peuvent se produire. Dans des cas isolés des dommagesmusculaires graves (rhabdomyolyse) ont été rapportés.

Dans la plupart des cas, ces atteintes résultent d’un surdosage enbézafibrate ou de l’utilisation inappropriée de bézafibrate à libérationpro­longée, le plus souvent en présence d’une insuffisance rénale ou d'unehypoalbu­minémie.

Une atteinte musculaire doit être évoquée chez tout patient présentantdes myalgies diffuses, une sensibilité musculaire douloureuse et/ou uneélévation importante de la CPK d'origine musculaire (supérieure à 5 fois lanormale); dans ces conditions, le traitement doit être arrêté.

En outre, le risque d'atteinte musculaire peut être majoré en casd'association avec un autre fibrate ou avec un inhibiteur de l'HMG CoAréductase (voir rubrique 4.5).

L'association à un inhibiteur de l'HMG CoA réductase ne doit pas êtreutilisée chez les patients ayant des facteurs prédisposants de myopathies(in­suffisance rénale, infection sévère, traumatismes, chirurgie, troubleshormonaux ou électrolytiques)

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

Chez les patients présentant une hypoalbuminémie par exemple lors d’unsyndrome néphrotique, et chez les patients ayant une fonction rénalediminuée, la forme BEFIZAL comprimé à libération prolongée doit êtreremplacée par la forme à libération immédiate à une posologie plus faibleet la fonction rénale doit être surveillée régulièrement. Chez les patientssouffrant d’une atteinte rénale, une insuffisance rénale aiguë peut sedévelopper si les recommandations posologiques en fonction de lacréatininémie et de la clairance de la créatinine ne sont pas strictementres­pectées.

Pour les patients hyperlipidémiques sous oestrogènes ou sous contraceptifscon­tenant des oestrogènes, il convient de s'assurer si l'hyperlipidémie est denature primaire ou secondaire (augmentation possible des taux de lipidesprovoquée par l'administration orale d'oestrogènes).

Si après une période d'administration de quelques mois (3 à 6 mois), uneréduction satisfaisante des concentrations sériques de lipides n'est pasobtenue, des moyens thérapeutiques complémentaires ou différents doiventêtre envisagés.

Des augmentations des transaminases ont été observées de manièregénéralement transitoire chez certains malades. Dans l'état actuel desconnaissances, elles paraissent justifier :

· un contrôle systématique des transaminases tous les 3 mois pendant les12 premiers mois de traitement,

· un arrêt de traitement en cas d'augmentation des ASAT et des ALAT à plusde 3 fois la limite supérieure de la normale.

Le bézafibrate altère la composition de la bile. Des cas isolés delithiases biliaires ont été observés. De ce fait, une surveillanceap­propriée doit être envisagée en cas d'apparition de signes cliniques.

En cas de traitement conjoint par les antivitamines K, ceux-ci doivent êtredonnés à des doses réduites ajustées en fonction de l’INR (voirrubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Autres fibrates

Risque majoré d'effets indésirables à type de rhabdomyolyse etd'antagonisme pharmacodynamique entre les deux molécules.

+ Inhibiteurs de l'HMG CoA réductase

Risque d'addition d'effets indésirables musculaires (dose-dépendants) àtype de rhabdomyolyse.

+ Anticoagulant oraux

Augmentation de l'effet de l’antivitamine K et du risque hémorragique

Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation de la posologie del'antivitamine K pendant le traitement par bézafibrate et 8 jours aprèsson arrêt.

+ Colchicine

Risque de majoration des effets indésirables musculaires de ces substances,et notamment de rhabdomyolyse. Surveillance clinique et biologique,par­ticulièrement au début de l’association.

L’action des sulfonylurées et de l’insuline peut être potentialiséepar le bézafibrate. Cela est dû à une amélioration de l’utilisation duglucose avec simultanément une réduction du besoin en insuline.

Des cas isolés de détérioration marquée, quoique réversible, de lafonction rénale (accompagnée d’une augmentation correspondante du taux decréatinine sérique) ont été rapportés lors de transplantation d’organechez des patients recevant à la fois une thérapie immunosuppressive et dubézafibrate. En conséquence, la fonction rénale chez ces patients doit êtreétroitement surveillée et dans le cas d’une variation significative desconstantes biologiques le bézafibrate doit être, si nécessaire, arrêté.

Lorsque le bézafibrate est donné en association avec des résineséchangeuses d’ions (par exemple cholestyramine), il faut espacer la prise desdeux médicaments d'au moins deux heures car l'absorption du bézafibrate peutêtre affectée par la résine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les résultats des études réalisées chez l'animal n'ont pas mis enévidence d'effet tératogène.

En clinique, aucun effet malformatif ou fœtotoxique n'est apparu à ce jour.Toutefois, le suivi des grossesses exposées au bézafibrate est insuffisantpour exclure tout risque.

Il n'y a pas d'indication à la prescription des fibrates au cours de lagrossesse, à l'exception des hypertriglycé­ridémies majeures (> 10 g/l)insuffi­samment corrigées par la diététique et qui exposent au risque maternelde pancréatite aiguë

Il n'existe pas d'informations sur le passage du bézafibrate dans le laitmaternel. La prescription est en conséquence déconseillée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les patients doivent être avertis que le bézafibrate peut réduire lacapacité de réaction et l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliserdes machines. Cela est dû à des effets secondaires possibles tels quevertiges, fatigue et faiblesse musculaire (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Le profil d’innocuité global du bézafibrate est fondé à la fois sur lesdonnées cliniques et sur l’expérience acquise depuis la mise sur lemarché.

La fréquence des effets indésirables selon la classification MedDRA estdéfinie en utilisant la convention suivante : fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1000, <1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ;très rare (< 1/10 000).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rare : leucopénie, thrombocytopénie ;

Rare : anémie, pancytopénie.

Affections du système immunitaire

Peu fréquent : réactions d’hypersensibilité y compris réactionsanap­hylactiques.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent : diminution de l’appétit.

Troubles psychiatriques

Rare : dépression, insomnie.

Affections du système nerveux

Peu fréquent : vertiges, maux de tête ;

Rare : neuropathie périphérique, paresthésie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rare : pneumopathie interstitielle.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : troubles gastro-intestinaux ;

Peu fréquent : distension abdominale, douleur abdominale, constipation,di­arrhée, dyspepsie, nausée ;

Rare : pancréatite.

Troubles hépatobiliaires

Peu fréquent : cholestase, cholélithiase.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : prurit, urticaire, alopécie, éruption cutanée ;

Rare : réaction de photosensibilité ;

Très rare : érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, syndromede Lyell.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Peu fréquent : faiblesse musculaire, myalgie, crampe musculaire ;

Très rare : rhabdomyolyse (notamment chez les patients ayant des problèmesrénaux).

Affections du rein et des voies urinaires

Rare : insuffisance rénale aiguë.

Affections de l’appareil reproducteur et du sein

Peu fréquent : impuissance.

Investigations

Peu fréquent : élévation du taux sanguin de la créatinine phosphokinase,é­lévation du taux sanguin de la créatinine, élévation du taux de laphosphatase alcaline, diminution du taux sanguin de la phosphatase alcaline,diminution de la gamma-glutamyl transférase.

Très rare : diminution de l’hémoglobine, élévation de la gamma-glutamyltransfé­rase, élévation des transaminases (ASAT, ALAT).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Le tableau clinique spécifique de l’intoxication avec le bézafibraten’est pas connu à l’exception de la rhabdomyolyse. Par conséquent, untraitement symptomatique approprié est nécessaire en cas de surdosage. Iln’y a pas d’antidote spécifique.

Dans les cas de rhabdomyolyse, principalement chez les patients insuffisantsrénaux, l’administration de bézafibrate doit être arrêtée et la fonctionrénale doit être attentivement surveillée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : HYPOLIPIDEMIANT / HYPOCHOLESTERO­LEMIANTET HYPOTRIGLYCERI­DEMIANT / FIBRATE, code ATC : C10AB02 (Systèmecardi­ovasculaire).

Le bézafibrate inhibe la biosynthèse du cholestérol et des acides gras(triglycé­rides).

Chez l'homme, en présence d'hyperlipidémie, on observe une baisse ducholestérol et des triglycérides liés aux lipoprotéines de faible densité(VLDL et LDL).

Chez le sujet hyperlipidémique comme chez le sujet sain, on note uneaugmentation du cholestérol lié aux lipoprotéines de fortedensité (HDL).

Il a été mis en évidence que le traitement par les fibrates peut réduirela survenue d’évènements coronaires. Cependant, les fibrates n'ont pasmontré de diminution de la mortalité toutes causes en prévention primaire etsecondaire des maladies cardiovasculaires.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La biodisponibilité des comprimés est de l'ordre de 60%. Dans le sang, lebézafibrate est fortement lié (95%) aux protéines plasmatiques. Lebézafibrate est presque entièrement éliminé par voie urinaire, sous formeinchangée ou sous forme de glycuronide. L'élimination du bézafibrate étantréduite en cas d'insuffisance rénale, ce dosage est contre-indiqué en casd'insuffisance rénale (voir rubriques 4.2 et 4.3).

5.3. Données de sécurité préclinique

Non renseignée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, povidone K25, laurilsulfate de sodium, hypromellose100 mPas, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage : hypromellose 3 mPas, poly(ethylacrylate, methylacrylate)*,lac­tose monohydraté, macrogol 10 000, talc, dioxyde de titane (E171),polysorbate 80, citrate de sodium.

*correspond à « Polyacrylate dispersion 30% ».

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30, 90 ou 100 comprimés enrobés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 329 314 9 1 : 30 comprimés enrobés sous plaquettes(PVC/A­luminium)

· 34009 371 773 8 2 : 90 comprimé enrobés sous plaquettes(PVC/A­luminium)

· 34009 555 661 8 2 : 100 comprimés enrobés sous plaquettes(PVC/A­luminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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