FENTANYL BGR 100 microgrammes/heure, dispositif transdermique - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FENTANYL BGR 100 microgram­mes/heure, dispositif transdermique

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque dispositif transdermique de fentanyl 100 microgram­mes/heureconti­ent 11,00 mg de fentanyl dans un patch de 40 cm² délivrant100 microgrammes de fentanyl par heure.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Dispositif transdermique.

Dispositif transdermique rectangulaire aux angles arrondis, avec uneimpression bicolore, inséré entre deux films protecteurs transparents degrande taille, qui doivent être retirés avant l’application du patch.

Les dispositifs transdermiques FENTANYL BGR 12, 25, 50, 75 et100 microgrammes/heure ont des surfaces respectives de 5 cm2, 10 cm²,20 cm², 30 cm², 40 cm².

Les dispositifs transdermiques sont imprimés :

FENTANYL BGR 12 microgrammes/he­ure : alternance de bandes diagonalesbeiges avec la mention « Fentanyl » écrite de manière répétitive en orangeet de bandes diagonales orange avec la mention « 12 µg/h » écrite demanière répétitive en beige.

FENTANYL BGR 25 microgrammes/he­ure : alternance de bandes diagonalesbeiges avec la mention « Fentanyl » écrite de manière répétitive en rougeet de bandes diagonales rouges avec la mention « 25 µg/h » écrite demanière répétitive en beige.

FENTANYL BGR 50 microgrammes/he­ure : alternance de bandes diagonalesbeiges avec la mention « Fentanyl » écrite de manière répétitive en vertet de bandes diagonales vertes avec la mention « 50 µg/h » écrite demanière répétitive en beige.

FENTANYL BGR 75 microgrammes/he­ure : alternance de bandes diagonalesbeiges avec la mention « Fentanyl » écrite de manière répétitive en bleuet de bandes diagonales bleues avec la mention « 75 µg/h » écrite demanière répétitive en beige.

FENTANYL BGR 100 microgram­mes/heure : alternance de bandes diagonalesbeiges avec la mention « Fentanyl » écrite de manière répétitive en griset de bandes diagonales grises avec la mention « 100 µg/h » écrite demanière répétitive en beige.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

FENTANYL BGR est indiqué dans le traitement des douleurs chroniquessévères qui nécessitent une administration continue au long coursd’opioïdes.

Traitement au long cours des douleurs chroniques sévères chez les enfantsà partir de 2 ans recevant un traitement par opioïdes.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose de FENTANYL BGR est à ajuster individuellement selon l’état dupatient et doit être évaluée à intervalles réguliers aprèsl’application. La dose efficace minimale doit être utilisée. Les patchs sontdestinés à délivrer approximativement 12, 25, 50, 75 ou 100 microgrammes defentanyl par heure dans la circulation systémique, ce qui représenteres­pectivement environ 0,3 ; 0,6 ; 1,2 ; 1,8 et 2,4 mg de fentanylpar jour.

Détermination de la posologie initiale

Le choix de la dose initiale optimale de FENTANYL BGR doit être basé sur letraitement opioïde actuel du patient. Il est recommandé que FENTANYL BGR soitutilisé chez les patients ayant démontré une tolérance aux opioïdes.D’autres facteurs sont à prendre en compte, tels que l’état généralactuel et l’état de santé du patient, incluant la corpulence, l’âge, ledegré de sévérité de la maladie ainsi que le degré de tolérance auxopioïdes.

Chez l'adulte

Patients tolérants aux opioïdes

Pour remplacer un traitement par opioïdes oraux ou parentéraux par untraitement par FENTANYL BGR chez les patients tolérants aux opioïdes, seréférer à la conversion des doses équi-analgésiques ci-dessous. Sinécessaire, la posologie peut par la suite être augmentée ou diminuée parpaliers de 12 ou 25 microgrammes/he­ure afin d’atteindre la posologieminimale optimale de FENTANYL BGR en tenant compte de la réponse au traitementet des besoins en analgésiques supplémentaires.

Patients naïfs d’opioïdes

En général, la voie transdermique n’est pas recommandée chez lespatients naïfs d’opioïdes. D’autres voies d’administration (orale,parentérale) doivent être envisagées. Afin d’éviter un surdosage, il estrecommandé que les patients naïfs d’opioïdes reçoivent de faibles dosesd’opioïdes à libération immédiate (tels que la morphine,l’hy­dromorphone, l’oxycodone, le tramadol et la codéine) à ajusterjusqu’à atteindre une dose analgésique équivalente à une dose de FENTANYLBGR de 12 ou 25 microgrammes/he­ure. Après quoi les patients peuvent changerde traitement pour FENTANYL BGR.

Dans le cas où il n’est pas possible de débuter par des opioïdes parvoie orale et où FENTANYL BGR représente la seule option de traitementappro­priée chez les patients naïfs d’opioïdes, seule l’utilisation de ladose initiale la plus faible (12 microgram­mes/heure) est envisageable. Dansce cas, le patient doit être étroitement surveillé. Il existe un risqued’hypoven­tilation grave ou potentiellement fatal même si la plus faible dosede FENTANYL BGR est utilisée pour l’initiation du traitement chez lespatients naïfs d’opioïdes (voir rubriques 4.4 et 4.9).

Conversion des doses équi-analgésiques

Chez les patients actuellement traités par des analgésiques opioïdes, ladose initiale de FENTANYL BGR doit être fonction de la dose journalière duprécédent opioïde. Pour calculer la dose initiale optimale de FENTANYL BGR,il convient de suivre les étapes ci-dessous.

1. Calculer la dose par 24 heures (mg/jour) de l’opioïde actuellementad­ministré.

2. Convertir la quantité ainsi obtenue en dose équi-analgésique demorphine orale par 24 heures à l’aide des facteurs de multiplication dutableau 1 pour la voie d’administration appropriée.

3. Afin d’obtenir le dosage de FENTANYL BGR correspondant à la doseéqui-analgésique calculée de morphine par 24 heures, utiliser les tableaux2 ou 3 de conversion des doses comme suit :

a. le tableau 2 est destiné aux patients adultes nécessitant une rotationdes opioïdes ou cliniquement moins stables (le rapport de conversion de lamorphine orale au fentanyl transdermique est d’environ 150:1)

b. le tableau 3 est destiné aux patients adultes dont le traitement paropioïde est stable et bien toléré (le rapport de conversion de la morphineorale au fentanyl transdermique est d’environ 100:1)

Tableau 1 : Tableau de conversion – Facteurs de multiplication pour laconversion de la dose journalière des opioïdes précédents en doseéqui-analgésique de morphine orale par 24 heures (mg/jour de l’opioïdeprécédent x Facteur = dose équi-analgésique de morphine orale par24 heures)

a La puissance de la morphine par voie orale/IM est basée surl’expérience clinique chez les patients présentant une douleurchronique.

b Basé sur des études à dose unique dans lesquelles une dose en IM dechaque substance active listée a été comparée à la morphine pour établirla puissance relative. Les doses orales sont celles recommandées lors dupassage d’une voie parentérale à une voie orale.

Référence : Adapté de 1) Foley KM. The treatment of cancer pain. NEJM1985; 313 (2): 84–95 et 2) McPherson ML. Introduction to opioid conversioncal­culations. Dans : Demystifying Opioid Conversion Calculations: A Guide forEffective Dosing. Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists;2010:1–15.

Tableau 2 : Dose initiale recommandée de FENTANYL BGR en fonction de la doseorale journalière de morphine (pour des patients nécessitant une rotation desopioïdes ou cliniquement moins stables : rapport de conversion de la morphineorale au fentanyl transdermique d’environ 150:1)1

1 Dans les études cliniques, ces intervalles de doses orales de morphineétaient utilisés comme base pour la conversion en FENTANYL BGR.

Tableau 3 : Dose initiale recommandée de FENTANYL BGR en fonction de la doseorale journalière de morphine (pour des patients dont le traitement paropioïde est stable et bien toléré : rapport de conversion de la morphineorale au fentanyl transdermique d’environ 100:1)

L’évaluation initiale de l’effet analgésique maximal de FENTANYL BGR nepeut être réalisée avant 24 heures de pose du patch. En effet, lesconcentrations sériques de fentanyl augmentent progressivement pendant les24 premières heures suivant la pose du premier patch.

Par conséquent, le traitement analgésique précédent doit êtreprogressivement arrêté après l’administration de la première dose,jusqu’à ce que l’efficacité analgésique de FENTANYL BGR soitatteinte.

Ajustement de la dose et traitement d'entretien

Le patch de FENTANYL BGR doit être remplacé toutes les 72 heures.

La dose doit être ajustée au cas par cas en fonction de l’utilisation­moyenne quotidienne d’analgésiques supplémentaires jusqu’à ce qu’unéquilibre entre efficacité analgésique et tolérance soit atteint.Norma­lement, les adaptations posologiques doivent être effectuées par paliersde 12 ou de 25 microgrammes/he­ure, bien qu’il faille tenir compte desbesoins en analgésiques supplémentaires (morphine orale 45 ou 90 mg/jouréqu­ivalent à FENTANYL BGR 12 ou 25 microgrammes/he­ure) et del’intensité de la douleur du patient. Après une augmentation de la dose, ilpeut s’écouler jusqu’à 6 jours pour que le patient atteignel’équilibre à la nouvelle dose. Par conséquent, après une augmentation dela dose, les patients doivent porter le patch à la dose augmentée pendant deuxpériodes de 72 heures avant d’effectuer une autre augmentation de dose.

Il est possible d’utiliser plus d’un patch de FENTANYL BGR pour des dosessupérieures à 100 microgram­mes/heure. Les patients peuvent avoirpériodiquement besoin de doses supplémentaires d’un analgésique à courtedurée d’action, en cas de douleur paroxystique. Certains patients peuventavoir besoin de méthodes d’administration d’opioïdes supplémentaires oudifférentes quand la dose de FENTANYL BGR dépasse300 microgrammes/heure.

Uniquement lors de la première application, si l’effet analgésique estinsuffisant, le patch de FENTANYL BGR peut être remplacé au bout de 48 heurespar un patch de la même dose, ou la dose peut être augmentée après72 heures.

Si le patch doit être remplacé (notamment si le patch se décolle) avantles 72 heures, un patch du même dosage doit être appliqué sur une zonedifférente de la peau. Une telle situation peut entraîner une augmentation desconcentrations sériques (voir rubrique 5.2) et le patient doit êtreétroitement surveillé.

Arrêt de FENTANYL BGR

S'il s'avère nécessaire d'arrêter le traitement par FENTANYL BGR, leremplacement par d'autres opioïdes doit être progressif en commençant par unedose faible puis en augmentant progressivement les doses. En effet, lesconcentrations de fentanyl diminuent progressivement après le retrait du patchde FENTANYL BGR. Il faut au moins 20 heures pour que les concentration­ssériques de fentanyl diminuent de 50 %.En règle générale, il faut arrêterprogres­sivement le traitement analgésique opioïde afin d'éviter lessymptômes de sevrage (voir rubrique 4.8).

Les symptômes de sevrage des opioïdes sont possibles chez certains patientsaprès une conversion ou une adaptation de dose.

Les tableaux 1, 2 et 3 doivent seulement être utilisés pour le passaged’autres opioïdes à FENTANYL BGR et non pour le passage de FENTANYL BGR àd’autres traitements afin d’éviter de surestimer la nouvelle doseanalgésique et d’entraîner un risque de surdosage.

Populations particulières

Patients âgés

Les patients âgés doivent être étroitement surveillés et la dose doitêtre ajustée individuellement en fonction de l’état du patient (voirrubriques 4.4 et 5.2).

Chez les patients âgés naïfs d’opioïdes, le traitement doit seulementêtre envisagé lorsque les bénéfices sont supérieurs aux risques. Dans cescas, seul FENTANYL BGR 12 microgrammes/he­ure doit être utilisé pour initierle traitement.

Insuffisance rénale et hépatique

En cas d’insuffisance hépatique ou rénale, une surveillance étroite estnécessaire et la dose doit être ajustée individuellement en fonction del’état du patient (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Chez les patients naïfs d’opioïdes atteints d’une insuffisance rénaleou hépatique, le traitement doit seulement être envisagé lorsque lesbénéfices sont supérieurs aux risques. Dans ces cas, seul FENTANYL BGR12 microgrammes/heure doit être utilisé pour initier le traitement

Population pédiatrique

Enfants âgés de 16 ans et plus

Se reporter à la posologie chez l'adulte.

Enfants âgés de 2 à 16 ans

FENTANYL BGR doit être administré uniquement aux enfants (âgés de 2 à16 ans) tolérants aux opioïdes recevant déjà une dose équivalente à aumoins 30 mg de morphine orale par jour.

Pour calculer la dose de FENTANYL BGR à administrer chez les enfants àpartir d’opioïdes par voie orale ou parentérale, se référer à laconversion des doses équi-analgésiques (Tableau 1) et à la dose de FENTANYLBGR recommandée en fonction de la dose journalière de morphine orale(Tableau 4).

Tableau 4 : Dose de FENTANYL BGR recommandée chez les enfants1 en fonctionde la dose journalière de morphine orale2

1 La conversion à des dosages de FENTANYL BGR supérieurs à25 microgrammes/heure est la même pour les enfants et les adultes (voirTableau 2).

2 Dans les études cliniques, ces intervalles de dose journalière demorphine orale ont été utilisés comme base de conversion au fentanyldispositif transdermique.

Dans deux études pédiatriques, la dose nécessaire de fentanyl par voietransdermique a été calculée de façon prudente : 30 mg à 44 mg demorphine orale par jour ou une dose équivalente d’opioïde ont étéremplacés par un dispositif transdermique de fentanyl dosé à12 microgrammes/heure. Cette table de conversion chez l'enfant ne s'appliquequ'au passage de la morphine orale (ou son équivalent) à FENTANYL BGR,dispositif transdermique. La table de conversion ne doit pas être utiliséepour le passage d'un traitement par FENTANYL BGR à d’autres opioïdes enraison du risque de surdosage.

L'effet analgésique de la première dose de FENTANYL BGR ne sera pas optimalpendant les 24 premières heures. C'est pourquoi, il est recommandé depoursuivre à doses régulières les analgésiques antérieurement utiliséspendant les 12 heures suivant le remplacement par FENTANYL BGR. Pendant les12 heures suivantes, ces analgésiques pourront être utilisés en fonction dubesoin clinique.

Une surveillance des effets indésirables du patient, pouvant inclure unehypoventilation, est recommandée pendant au moins 48 heures aprèsl’initiation du traitement par FENTANYL BGR ou après une augmentation de ladose (voir rubrique 4.4).

FENTANYL BGR ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de2 ans car la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies.

Ajustement de la dose et traitement d’entretien chez les enfants

Le patch de FENTANYL BGR doit être remplacé toutes les 72 heures. La dosedoit être ajustée au cas par cas jusqu’à ce qu’un équilibre entreefficacité analgésique et tolérance soit atteint. La posologie ne doit pasêtre augmentée par paliers de moins de 72 heures. En cas d'effet analgésiquein­suffisant de FENTANYL BGR, il peut être nécessaire d'administrer des dosessupplémen­taires de morphine ou d'un autre opioïde à courte duréed'action.

En fonction des besoins analgésiques supplémentaires et de l'étatdouloureux de l'enfant, il peut être nécessaire d'augmenter la dose. Lesadaptations posologiques doivent être réalisées par paliers de12 microgrammes/heure.

FENTANYL BGR est à usage transdermique.

FENTANYL BGR doit être appliqué sur une peau non irritée et non irradiée,sur une partie plane du haut du corps ou sur la partie supérieure du bras.

Chez les jeunes enfants, la partie supérieure du dos est l’emplacementpri­vilégié afin d’éviter que l’enfant retire le patch.

Les poils sur le site d’application doivent être coupés (et non rasés)avant l’application (une région glabre de la peau est préférable). Si lesite d’application de FENTANYL BGR nécessite un nettoyage préalable àl’application du patch, il convient de le faire avec de l’eau propre. Lessavons, huiles, lotions ou tout autre agent susceptible d’irriter la peau oud’en altérer ses caractéristiques ne doivent pas être utilisés. La peaudoit être parfaitement sèche avant d’appliquer le patch. Les patchs doiventêtre examinés avec attention avant utilisation. Tout patch découpé ouendommagé de quelque façon que ce soit ne doit pas être utilisé.

FENTANYL BGR doit être appliqué immédiatement après avoir extrait lepatch de l’emballage scellé. Pour enlever le patch de son sachet protecteur,repérer la zone de découpe (indiquée par une flèche sur l’emballage dupatch). Faire une incision le long de la ligne imprimée en utilisant desciseaux, en prenant soin de ne pas endommager le patch, puis déchirersoigne­usement le sachet. Retirer le film protecteur qui couvre le côtéimprimé du patch, puis retirer le film qui couvre le côté collant du patch enle détachant à partir d’un coin. Eviter de toucher le côté adhésif dupatch. Appliquer le patch sur la peau en appuyant légèrement avec la paume dela main pendant environ 30 secondes. S’assurer que les bordures du patchadhèrent correctement. Se laver ensuite les mains à l’eau propre.

FENTANYL BGR peut être porté pendant 72 heures consécutives. Après leretrait du précédent patch transdermique le nouveau patch doit être appliquéà un endroit différent. Attendre plusieurs jours avant d’appliquer unnouveau patch sur la même zone de la peau.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Douleur aiguë ou post-opératoire puisqu’il n’y a aucune possibilitéde titration de la dose lors d’une utilisation de courte durée et qu’unehypoven­tilation grave ou potentiellement fatale pourrait en résulter.

· Dépression respiratoire sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les patients ayant présenté des évènements indésirables graves doiventêtre surveillés pendant au moins 24 heures après le retrait de FENTANYL BGR,ou plus, si les symptômes cliniques l’imposent du fait de la diminutionpro­gressive des concentrations sériques de fentanyl qui, 20 à 27 heures plustard, sont réduites d’environ 50 %.

Les patients et leur personnel soignant doivent être informés que FENTANYLBGR contient une quantité de substance active pouvant être fatale, notammentchez l’enfant. En conséquence, ils doivent conserver tous les patchs hors dela vue et de la portée des enfants, avant et après utilisation.

L’utilisation de FENTANYL BGR en initiation d’un traitement opioïde chezle patient naïf d’opioïdes a été associée à de très rares cas dedépression respiratoire importante et/ou fatale, particulièrement chez lespatients présentant une douleur d’origine non cancéreuse. Le risque d’unehypoventi­lation grave ou fatale existe même si la plus faible dose de FENTANYLBGR est utilisée en initiation du traitement chez les patients naïfsd’opioïdes, particulièrement chez les personnes âgées et les patientsprésentant une insuffisance hépatique ou rénale. La tendance à développerune tolérance varie de façon importante selon les individus. Il estrecommandé d’utiliser FENTANYL BGR chez des patients ayant démontré unetolérance aux opioïdes (voir rubrique 4.2).

Certains patients peuvent présenter une dépression respiratoiresig­nificative avec FENTANYL BGR ; les patients doivent être surveillés à larecherche de cet effet. La dépression respiratoire peut persister après leretrait du patch de FENTANYL BGR.

L'incidence de la dépression respiratoire augmente avec l’augmentation dela dose de FENTANYL BGR (voir rubrique 4.9). Les dépresseurs du systèmenerveux central peuvent accroître la dépression respiratoire (voirrubrique 4.5).

FENTANYL BGR peut entraîner des effets indésirables plus sévères chez lespatients atteints d’une maladie pulmonaire chronique obstructive ou autre.Chez ces patients, les opioïdes peuvent diminuer l’activité respiratoire etaugmenter la résistance des voies aériennes.

Une tolérance ainsi qu’une dépendance physique et psychique peuventapparaître après l'administration répétée d'opioïdes.

Tout comme avec les autres agonistes opioïdes, l’utilisation du fentanylpeut être détournée. Un abus ou un mésusage intentionnel de FENTANYL BGRpeut entraîner un surdosage et/ou un décès. Les patients ayant desantécédents de dépendance/d’al­coolisme sont plus à risque de développerune dépendance et un abus au traitement opioïde. Les patients à risque accrud’abus aux opioïdes peuvent toujours être traités de façon appropriée parles formulations d’opioïdes à libération modifiée ; cependant, cespatients nécessiteront une surveillance pour détecter des signes de mésusage,d’abus, ou d’addiction.

FENTANYL BGR doit être utilisé avec prudence chez les patients qui peuventêtre particulièrement sensibles aux effets intracrâniens de la rétention deCO2, par exemple les patients présentant des signes d'augmentation de lapression intracrânienne, une altération de la conscience ou les patients dansle coma. FENTANYL BGR doit être utilisé avec prudence chez les patientsprésentant des tumeurs cérébrales.

Le fentanyl peut induire une bradycardie et doit donc être utilisé avecprudence chez les patients présentant des bradyarythmies.

Les opioïdes peuvent provoquer une hypotension, en particulier chez lespatients présentant une hypovolémie sévère. Une hypotension et/ou unehypovolémie symptomatique sous-jacente doivent être corrigées avantl’initiation d’un traitement par fentanyl sous forme de patchtransdermique.

Le fentanyl est métabolisé en métabolites inactifs dans le foie,l’insuffisance hépatique peut retarder son élimination. Les patientsprésentant une insuffisance hépatique qui reçoivent FENTANYL BGR doiventêtre surveillés attentivement pour détecter des signes de toxicité dufentanyl et la dose de FENTANYL BGR doit être réduite si nécessaire (voirrubrique 5.2).

Bien qu’il ne soit pas attendu que l’insuffisance rénale modifiel’élimi­nation du fentanyl de façon cliniquement significative, la prudenceest recommandée car la pharmacocinétique du fentanyl n’a pas été évaluéechez cette population de patients (voir rubrique 5.2). Les patients présentantune insuffisance rénale qui reçoivent FENTANYL BGR doivent être surveillésatten­tivement pour détecter des signes de toxicité du fentanyl et la dose deFENTANYL BGR doit être réduite si nécessaire. Des restrictionssup­plémentaires s’appliquent aux patients naïfs d’opioïdes présentantune insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

Les concentrations du fentanyl peuvent augmenter si la température cutanéeaugmente (voir rubrique 5.2). En conséquence, les patients fébriles doiventêtre surveillés à la recherche d’effets indésirables des opioïdes et ladose de FENTANYL BGR doit être adaptée si nécessaire. Il est possible que lalibération du fentanyl à partir du dispositif soit augmentée par latempérature pouvant possiblement entraîner un surdosage et un décès.

Tous les patients doivent être informés d’éviter d’exposer le sited’application de FENTANYL BGR à des sources de chaleur extérieures tellesque les coussins chauffants, couvertures chauffantes, matelas d’eau chauffée,lampes solaires ou lampes bronzantes, bains de soleil, bouillotes, bains chaudsprolongés, saunas et bains chauds à remous.

La prudence est conseillée lorsque FENTANYL BGR est co-administré avec desmédicaments affectant les systèmes de neurotransmission sérotoninergique.

Le développement d’un syndrome sérotoninergique pouvant mettre en jeu lepronostic vital peut survenir lors de l’utilisation concomitante de substancesactives sérotoninergiques telles que les Inhibiteurs Sélectifs de la Recapturede la Sérotonine (ISRS), les Inhibiteurs de la Recapture de la Sérotonine etde la Noradrénaline (IRSN), et avec les substances actives altérant lemétabolisme de la sérotonine (incluant les Inhibiteurs de la Monoamine Oxydase[IMAO]). Cela peut se produire à la posologie recommandée.

Le syndrome sérotoninergique peut inclure des modifications de l’étatmental (par exemple : agitation, hallucinations, coma), une instabilité dusystème nerveux autonome (par exemple : tachycardie, pression artérielleinstable, hyperthermie), des anomalies neuromusculaires (par exemple :hyperréflexie, incoordination, rigidité) et/ou des symptômesgastro-intestinaux (par exemple : nausées, vomissement, diarrhée).

Si un syndrome sérotoninergique est suspecté, le traitement par FENTANYLBGR doit être arrêté.

Inhibiteurs du CYP3A4

L’utilisation concomitante de FENTANYL BGR avec des inhibiteurs ducytochrome P450 3A4 (CYP3A4) peut entraîner une augmentation des concentration­splasmatiques du fentanyl, ce qui peut augmenter ou prolonger à la fois leseffets thérapeutiques et les effets indésirables, et provoquer une dépressionres­piratoire grave. Par conséquent, l’utilisation concomitante de FENTANYLBGR avec des inhibiteurs du CYP3A4 n’est pas recommandée à moins que lesbénéfices soient supérieurs au risque accru d’effets indésirables. Engénéral, un patient doit attendre 2 jours après l’arrêt d’un traitementpar un inhibiteur du CYP3A4 avant d’appliquer le premier patch de FENTANYLBGR. Cependant, la durée de l’inhibition varie et pour certains inhibiteursdu CYP3A4 avec une longue demi-vie d’élimination, tels que l’amiodarone, oupour les inhibiteurs temps-dépendants tels que l’érythromyci­ne,l’idélalisib, la nicardipine et le ritonavir, il peut être nécessaired’at­tendre plus longtemps. Par conséquent, il est nécessaire de consulterl’in­formation produit de l’inhibiteur du CYP3A4 concernant la demi-vie de lasubstance active et la durée de l’effet inhibiteur avant d’appliquer lepremier patch de FENTANYL BGR. Un patient traité par FENTANYL BGR doit attendreau moins 1 semaine après le retrait du dernier patch avant d’initier untraitement par un inhibiteur du CYP3A4. Si l’utilisation concomitante deFENTANYL BGR avec un inhibiteur du CYP3A4 ne peut être évitée, il estconseillé de surveiller attentivement l’apparition des signes ou symptômesd’une augmentation ou d’une prolongation des effets thérapeutiques et deseffets indésirables du fentanyl (notamment une dépression respiratoire), et sinécessaire la dose de FENTANYL BGR doit être réduite ou le traitementinte­rrompu (voir rubrique 4.5).

Risque lié à l’utilisation concomitante de médicaments sédatifs telsque les benzodiazépines ou médicaments apparentés

L’utilisation concomitante de FENTANYL BGR et de médicaments sédatifstels que les benzodiazépines ou médicaments apparentés peut entraîner unesédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès. En raison de cesrisques, la prescription concomitante d’opioïdes avec ces médicamentssédatifs doit être réservée aux patients pour lesquels il n’y a pasd’autres options thérapeutiques. En cas de prescription concomitante deFENTANYL BGR avec des médicaments sédatifs, il faudra utiliser la doseefficace la plus faible et la durée du traitement devra être aussi courte quepossible.

Les patients devront être surveillés attentivement à la recherche designes et de symptômes de dépression respiratoire et de sédation. À cetégard, il est fortement recommandé d’indiquer aux patients et à leursaidants d’être attentifs à ces symptômes (voir rubrique 4.5).

Un transfert accidentel du patch de fentanyl sur la peau d’une tiercepersonne non traitée (plus particulièrement un enfant) au cours du sommeil, oulors de contacts physiques rapprochés avec une personne traitée peutentraîner un surdosage en opioïde chez cette personne non-traitée. Lespatients doivent être informés qu’en cas d’exposition accidentelle, il estnécessaire de retirer immédiatement le patch transféré de la peau de lapersonne non traitée (voir rubrique 4.9).

Les résultats des études menées après l'administration intraveineuse dufentanyl suggèrent que la clairance du produit peut être réduite et sademi-vie prolongée chez les personnes âgées. En outre, les patients âgésrisquent d'être plus sensibles à la substance active que les patients plusjeunes. Les patients âgés qui reçoivent FENTANYL BGR doivent êtresurveillés attentivement pour détecter des signes de toxicité du fentanyl etla dose de FENTANYL BGR doit être réduite, si nécessaire (voirrubrique 5.2).

Les opioïdes augmentent le tonus et diminuent les contractions propulsivesdu muscle lisse du tractus gastro-intestinal. L’augmentation du temps dutransit gastro-intestinal qui en résulte peut être responsable de l’effet deconstipation du fentanyl. Les patients doivent être informés des mesurespermettant de prévenir la constipation et un traitement laxatif prophylactiquedoit être envisagé. La plus grande prudence s’impose chez les patientssouffrant de constipation chronique. Si un iléus paralytique est présent oususpecté, le traitement par FENTANYL BGR doit être arrêté.

Des réactions (myo) cloniques non épileptiques peuvent survenir. Laprudence s'impose lors du traitement des patients présentant unemyasthénie gra­ve.

L'utilisation concomitante de buprénorphine, nalbuphine ou pentazocine n'estpas recommandée (voir aussi rubrique 4.5).

FENTANYL BGR ne doit pas être administré chez des enfants naïfs detraitement opioïde (voir rubrique 4.2). Il existe un risque d’hypoventila­tiongrave ou potentiellement fatale quelle que soit la dose de FENTANYL BGRdispositif transdermique administrée.

FENTANYL BGR n’a pas été étudié chez l’enfant de moins de 2 ans.FENTANYL BGR doit être administré uniquement aux enfants de 2 ans ou plustolérants aux opioïdes (voir rubrique 4.2).

Afin de prévenir une ingestion accidentelle par l’enfant, choisir avecprudence le site d’application de FENTANYL BGR (voir rubriques 4.2 et 6.6) etvérifier attentivement la bonne adhésion du patch.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Médicaments à action centrale et alcool

L’utilisation concomitante d’autres dépresseurs du système nerveuxcentral (incluant opioïdes, sédatifs tels que les benzodiazépines oumédicaments apparentés, hypnotiques, anesthésiques généraux,phénot­hiazines, tranquillisants, antihistaminiques sédatifs et boissonsalcoo­lisées) et des relaxants musculo-squelettiques peut induire des effetsdépresseurs additifs sur le SNC : une hypotension, une sédation profonde, unehypoventilation, dépression respiratoire, un coma ou un décès peuventsurvenir. Par conséquent, l’utilisation concomitante d’un de cesmédicaments avec FENTANYL BGR nécessite des soins particuliers et uneobservation du patient. La posologie et la durée du traitement concomitantdoivent être limitée (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs de la Monoamine Oxydase (IMAO)

L’utilisation de FENTANYL BGR n’est pas recommandée chez les patientsnécessitant une administration concomitante d’un IMAO. Des interactionssévères et imprévisibles avec les IMAO, comportant une potentialisation deseffets opiacés ou des effets sérotoninergiques, ont été rapportées. Ainsi,FENTANYL BGR ne doit pas être utilisé dans les 14 jours suivant l’arrêtd’un traitement par IMAO.

Médicaments sérotoninergiques

La co-administration de fentanyl avec un médicament sérotoninergique, telqu’un Inhibiteur Sélectif de la Recapture de la Sérotonine (ISRS), unInhibiteur de la Recapture de la Sérotonine et de la Noradrénaline (IRSN) ouun Inhibiteur de la Monoamine Oxydase (IMAO) peut augmenter le risque desyndrome sérotoninergique, pouvant mettre en jeu le pronostic vital.

Utilisation concomitante d’un mélange d’agonistes/an­tagonistesopi­oïdes

L’utilisation concomitante de buprénorphine, nalbuphine ou pentazocinen’est pas recommandée. Ces derniers présentent une forte affinité pour lesrécepteurs aux opioïdes avec une activité intrinsèque relativement faible.Par conséquent, ils antagonisent partiellement l’effet analgésique dufentanyl et peuvent induire des symptômes de sevrage chez les patientsdépendants des opioïdes (voir aussi rubrique 4.4).

Inhibiteurs du CYP3A4

Le fentanyl, substance active ayant une clairance élevée, est rapidement etlargement métabolisé, essentiellement par le CYP3A4.

L’utilisation concomitante de FENTANYL BGR avec des inhibiteurs ducytochrome P450 3A4 (CYP3A4) peut entraîner une augmentation des concentration­splasmatiques du fentanyl, ce qui peut augmenter ou prolonger à la fois seseffets thérapeutiques et ses effets indésirables et provoquer une dépressionres­piratoire grave. Il est attendu que l’interaction avec les inhibiteurspu­issants du CYP3A4 soit supérieure à l’interaction avec les inhibiteursfaibles ou modérés du CYP3A4. Des cas de dépression respiratoire grave aprèsco-administration d’inhibiteurs du CYP3A4 avec du fentanyl transdermique ontété rapportés, incluant un cas mortel après une co-administration avec uninhibiteur modéré du CYP3A4. L’utilisation concomitante de FENTANYL BGR avecdes inhibiteurs du CYP3A4 n’est pas recommandée à moins que le patient soitétroitement surveillé (voir rubrique 4.4). Des exemples de substances activespouvant augmenter les concentrations de fentanyl incluent : amiodarone,ci­métidine, clarithromycine, diltiazem, érythromycine, fluconazole,i­traconazole, kétoconazole, néfazodone, ritonavir, vérapamil et voriconazole(cette liste n’est pas exhaustive). Après la co-administration­d’inhibiteurs faibles, modérés ou sévères du CYP3A4 avec du fentanyl parvoie intraveineuse administré sur une courte durée, les diminutions de laclairance du fentanyl étaient généralement ≤ 25 %. Cependant, avec leritonavir (inhibiteur puissant du CYP3A4), la clairance du fentanyl a diminuéen moyenne de 67 %. L’importance des interactions des inhibiteurs du CYP3A4en cas d’administration à long terme du fentanyl transdermique est inconnue,mais elle peut être supérieure à celle d’une administration intraveineusede courte durée.

Inducteurs du CYP3A4

L’utilisation concomitante du fentanyl transdermique avec des inducteurs duCYP3A4 peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques dufentanyl et une diminution de l’effet thérapeutique. La prudence estconseillée lors d’une utilisation concomitante d’inducteurs du CYP3A4 et deFENTANYL BGR. Il peut être nécessaire d’augmenter la dose de FENTANYL BGR oude changer pour une autre substance active analgésique. Une diminution de ladose de fentanyl et une surveillance particulière sont nécessaires enprévision de l’arrêt du traitement concomitant par un inducteur du CYP3A4.Les effets de l’inducteur diminuent progressivement et peuvent entraîner uneaugmentation des concentrations plasmatiques du fentanyl, ce qui peut augmenterou prolonger à la fois ses effets thérapeutiques et ses effets indésirables,et provoquer une dépression respiratoire grave. Une surveillance étroite doitêtre maintenue jusqu’à ce que les effets du médicament soient stabilisés.Parmi les exemples de substances actives pouvant diminuer les concentration­splasmatiques du fentanyl : carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne etrifampicine (cette liste n’est pas exhaustive).

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’utilisation de FENTANYL BGRchez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis enévidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risquepotentiel chez l’homme n’est pas connu, bien qu’il ait été constaté quele fentanyl utilisé en tant qu’anesthésique par voie intraveineuse franchitla barrière placentaire chez les femmes enceintes. Un syndrome de sevragenéonatal a été rapporté chez des nouveau-nés dont les mères avaient reçuun traitement prolongé par FENTANYL BGR durant la grossesse. FENTANYL BGR nedoit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessitéabsolue.

L’utilisation du FENTANYL BGR pendant l’accouchement n’est pasrecommandée car il ne doit pas être utilisé dans le traitement de la douleuraiguë ou post-opératoire (voir rubrique 4.3). De plus, comme le fentanylfranchit la barrière placentaire, l’utilisation de FENTANYL BGR pendantl’accou­chement pourrait provoquer une dépression respiratoire chez lenouveau-né.

Le fentanyl est excrété dans le lait maternel et peut provoquer unesédation/dé­pression respiratoire chez le nourrisson allaité. L’allaitementdoit donc être interrompu au cours du traitement par FENTANYL BGR et pendant aumoins 72 heures après le retrait du patch.

Il n’existe pas de données cliniques concernant les effets du fentanyl surla fertilité. Des études chez le rat ont révélé une diminution de lafertilité et une augmentation de la mortalité embryonnaire à des dosestoxiques pour la mère (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

FENTANYL BGR peut altérer les capacités mentales et/ou physiquesnéces­saires à l’exécution de tâches potentiellement dangereuses telles quela conduite et l’utilisation des machines.

4.8. Effets indésirables

La sécurité d’emploi du fentanyl a été évaluée chez 1 565 sujetsadultes et 289 enfants ayant participé à 11 études cliniques (1 endouble-aveugle, contrôlée versus placebo ; 7 en ouvert, contrôlées par unmédicament actif ; 3 en ouvert, non contrôlées) relatives au traitement dela douleur chronique d’origine cancéreuse ou non-cancéreuse. Ces sujets ontreçu au moins une dose de fentanyl et ont permis de fournir des données desécurité. Sur la base des données de sécurité combinées à partir de cesétudes cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés(fréquence ≥ 10 %) étaient : nausées (35,7 %), vomissements (23,2 %),consti­pation (23,1 %), somnolence (15,0 %), sensations vertigineuses (13,1 %)et céphalées (11,8 %).

Les effets indésirables rapportés lors de l’utilisation de fentanyl àpartir de ces études cliniques, incluant les effets indésirables mentionnéesci-dessus et ceux signalés après la commercialisation sont présentés dans letableau 5.

Les catégories de fréquence sont définies de la manière suivante : trèsfréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des données cliniquesdispo­nibles). Les effets indésirables sont listés par classe de systèmeorgane suivant un ordre décroissant de gravité dans chaque catégorie defréquence.

* la fréquence assignée (peu fréquent) est fonction des analyses defréquence incluant seulement les sujets adultes et enfants des étudescliniques présentant une douleur d’origine non-cancéreuse.

La sécurité d’emploi du fentanyl a été évaluée chez 289 enfants(< 18 ans) ayant participé à 3 études cliniques relatives au traitementde la douleur chronique ou continue d’origine cancéreuse ou non-cancéreuse.Ces sujets ont reçu au moins une dose de fentanyl et ont permis de fournir desdonnées de sécurité (voir rubrique 5.1).

Le profil de sécurité d’emploi chez les enfants et les adolescentstraités par fentanyl était similaire à celui observé chez les adultes. Chezl'enfant, il n'a pas été identifié de risque supérieur à celui attendu lorsde l'utilisation des opioïdes dans le traitement des douleurs associées à unemaladie grave et il ne semble pas qu'il y ait de risque pédiatrique spécifiqueassocié à l'utilisation de FENTANYL BGR chez l'enfant à partir de l’âge de2 ans dès lors qu'il est utilisé selon les recommandations définies.

Sur la base des données de sécurité combinées à partir de ces 3 essaiscliniques chez les enfants, les effets indésirables les plus fréquemmentrap­portés (fréquence ≥ 10 %) étaient : vomissements (33,9 %), nausées(23,5 %), céphalées (16,3 %), constipation (13,5 %), diarrhées (12,8 %),et prurit (12,8 %).

L’usage répété de FENTANYL BGR peut conduire à l’apparition d’unetolérance et d’une dépendance physique et psychique (voirrubrique 4.4).

Après le relais d’autres analgésiques opioïdes par FENTANYL BGR ouaprès l’arrêt brutal du traitement, certains patients peuvent présenter dessymptômes de sevrage aux opioïdes (tels que nausées, vomissements, diarrhée,anxiété et frissons) (voir rubrique 4.2).

Il y a eu de très rares cas de syndrome de sevrage néonatal chez desnouveau-nés dont les mères avaient reçu un traitement prolongé par FENTANYLBGR durant la grossesse (voir rubrique 4.6).

Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés avec le fentanyladministré de façon concomitante avec des médicaments sérotoninergi­quespuissants (voir rubriques 4.4 et 4.5).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les manifestations d'un surdosage en fentanyl consistent en une accentuationde ses effets pharmacologiques, l’effet le plus grave étant la dépressionres­piratoire.

Pour la prise en charge de la dépression respiratoire, les mesuresimmédiates à prendre comprennent le retrait du patch de FENTANYL BGR et lastimulation physique ou verbale du patient. Ces mesures peuvent être suiviespar l'administration d'un antagoniste spécifique des opioïdes tel que lanaloxone.

La dépression respiratoire consécutive à un surdosage peut persister pluslongtemps que l'effet de l'antagoniste des opioïdes. L’intervalle entre lesdoses d’antagoniste par voie IV doit être soigneusement choisi en raison dela possibilité de la re-narcotisation après le retrait du patch ; uneadministration répétée ou une perfusion continue de naloxone peuvent êtrenécessaires. La neutralisation de l'effet narcotique peut provoquerl’ap­parition d’une douleur aiguë et une libération de catécholamines.

Si la situation clinique le justifie, la perméabilité des voiesrespiratoires doit être assurée et maintenue, éventuellement à l’aided’une canule oropharyngée ou d’une sonde endotrachéale, del’oxygènedoit être administré et si besoin, la ventilation doit être assistée oucontrôlée. Une température corporelle adéquate et un apport hydrique doiventêtre maintenus.

En cas de survenue d'une hypotension sévère ou persistante, unehypovolémie doit être envisagée et l’état doit être géré parl’administration appropriée de liquides par voie parentérale.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Analgésiques, Opioïdes ; dérivés de laphénylpipéridine, code ATC : N02AB03.

Le fentanyl est un analgésique opioïde qui interagit principalement sur lesrécepteurs aux opioïdes μ. Ses principaux effets thérapeutiques sont uneanalgésie et une sédation.

La sécurité d’emploi du fentanyl a été évaluée au cours de 3 étudesen ouvert chez 289 enfants âgés de 2 ans à 17 ans inclus, présentant desdouleurs chroniques, parmi lesquels 80 enfants étaient âgés de 2 à 6 ansinclus. Sur les 289 patients inclus dans ces 3 études, 110 ont débuté untraitement par fentanyl à la dose de 12 microgrammes/he­ure. Sur ces110 patients, 23 (20,9 %) avaient précédemment reçu une dose équivalenteà < 30 mg de morphine orale par jour, 66 (60,0 %) avaient reçu une doseéquivalente à 30 à 44 mg de morphine orale par jour et 12 (10,9 %) avaientreçu une dose équivalente à au moins 45 mg de morphine orale par jour(données non disponibles pour 9 [8,2 %] sujets). Des doses d’initiation de25 microgrammes/heure et plus ont été utilisées chez les 179 sujetsrestants dont 174 (97,2 %) qui ont reçu des doses d’opioïdes équivalentesà au moins 45 mg de morphine orale par jour. Parmi les 5 patients restantsayant reçu une dose d’initiation d’au moins 25 microgrammes/he­ure avecdes doses d’opioïdes précédentes équivalentes à < 45 mg de morphineorale par jour, 1 (0,6 %) avait précédemment reçu une dose équivalente à< 30 mg de morphine orale par jour et 4 (2,2 %) avaient reçu une doseéquivalente à 30 à 44 mg de morphine orale par jour (voirrubrique 4.8).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

FENTANYL BGR permet une libération systémique continue de fentanyl pendantl’appli­cation de 72 heures. Après l’application de FENTANYL BGR, lefentanyl est absorbé par la peau située sous le dispositif et un dépôt defentanyl se concentre dans les couches supérieures de la peau. Le fentanyldevient ensuite accessible à la circulation systémique. Grâce à la matricede polymère et à la diffusion du fentanyl au travers des couches cutanées, lavitesse de libération reste relativement constante. Le gradient deconcentration qui existe entre le dispositif et la concentration la plus bassedans la peau entraîne la libération du médicament. La biodisponibili­témoyenne du fentanyl après l’application du patch transdermique est de92 %.

Après la première application de FENTANYL BGR, les concentrations sériquesde fentanyl augmentent progressivement et atteignent généralement un plateauau bout de 12 à 24 heures, après quoi elles restent relativement stablespendant le reste des 72 heures d’application. La concentration sériqued’équilibre est atteinte avant la fin de la deuxième application de72 heures et se maintient pendant les applications ultérieures d’un patch demême taille. Du fait de l’accumulation, les valeurs de l’ASC et de la Cmaxentre deux doses sont, à l’équilibre, environ 40 % plus élevéesqu’après une application unique. Les patients atteignent et maintiennent uneconcentration sérique d’équilibre qui est déterminée par les variationsindi­viduelles de la perméabilité de la peau et la clairance corporelle dufentanyl. Une importante variabilité inter-individuelle dans les concentration­splasmatiques a été observée.

Un modèle pharmacocinétique a indiqué que les concentrations sériques defentanyl pouvaient augmenter de 14 % (intervalle de 0 à 26 %) si un nouveaupatch était appliqué après un délai de 24 heures plutôt qu’après ledélai d’application recommandé de 72 heures.

Une augmentation de la température cutanée peut accroître l’absorptiondu fentanyl appliqué par voie transdermique (voir rubrique 4.4).L’élévation de la température cutanée par l’application d’un coussinchauffant réglé à basse température sur le patch de FENTANYL BGR pendant les10 premières heures lors d’une application unique a multiplié la valeurmoyenne de l’ASC du fentanyl par 2,2 et a augmenté de 61 % la concentration­moyenne à la fin de l’exposition à la chaleur.

Le fentanyl est rapidement distribué dans divers tissus et organes commel’indique l’important volume de distribution (3 à 10 L/kg aprèsadministration intraveineuse chez des patients). Le fentanyl s’accumule dansle muscle squelettique et les graisses et est lentement libéré dansle sang.

Dans une étude chez des patients atteints d’un cancer et traités par dufentanyl transdermique, le taux moyen de liaison aux protéines plasmatiquesétait de 95 % (intervalle de 77 à 100 %). Le fentanyl traverse facilementla barrière hémato-encéphalique. Le fentanyl traverse également le placentaet est excrété dans le lait maternel.

Le fentanyl est une substance active avec une clairance élevée et estrapidement et largement métabolisé, principalement par le CYP3A4, dans lefoie. Le métabolite principal, le norfentanyl, et les autres métabolites sontinactifs. Le fentanyl délivré par voie transdermique ne semble pas êtremétabolisé au niveau de la peau. Cette observation a été établie par untest sur des kératinocytes humains et par des études cliniques dans lesquelles92 % de la dose libérée par le dispositif l’était sous forme de fentanylinchangé, retrouvé dans la circulation systémique.

Après une application du patch pendant 72 heures, la demi-vie moyenne dufentanyl varie de 20 à 27 heures. En raison de l’absorption continue dufentanyl à partir du dépôt cutané après le retrait du patch, la demi-vie dufentanyl après administration transdermique est d’environ 2 à 3 fois pluslongue qu’après administration intraveineuse.

Après administration intraveineuse, la clairance totale moyenne du fentanyldans les études varie généralement entre 34 et 66 L/h.

Dans les 72 heures suivant une administration intraveineuse de fentanyl,environ 75 % de la dose est excrété dans les urines et environ 9 % de ladose est retrouvé dans les selles. L’excrétion a principalement lieu sous laforme de métabolites, avec moins de 10 % de la dose excrété sous la formeactive inchangée.

Les concentrations sériques de fentanyl atteintes sont proportionnelles àla taille du patch de FENTANYL BGR. La pharmacocinétique du fentanyltransder­mique n’est pas modifiée par des applications répétées.

Il existe une importante variabilité inter-individuelle dans lapharmacocinétique du fentanyl, dans les relations entre les concentrations defentanyl, les effets thérapeutiques et les effets indésirables, et dans latolérance aux opioïdes. La concentration minimale efficace du fentanyl dépendde l’intensité de la douleur et de l’utilisation antérieure de traitementopioïde. La concentration minimale efficace et la concentration toxiqueaugmentent avec la tolérance. Il n’est donc pas possible d’établir unintervalle de concentration thérapeutique optimale en fentanyl. L’adaptationde la dose individuelle en fentanyl doit se baser sur la réponse du patient etle niveau de tolérance. Après l’application du premier patch et après uneaugmentation de la dose, un délai de 12 à 24 heures doit être pris encompte.

Personnes âgées

Les données des études avec le fentanyl administré par voie intraveineuse­suggèrent que la clairance peut être réduite et la demi-vie prolongée chezles personnes âgées. En outre, les patients âgés risquent d’être plussensibles au médicament que les patients plus jeunes. Dans une étude conduiteavec du fentanyl chez des sujets âgés sains la pharmacocinétique du fentanylne différait pas de façon significative de celle observée chez les sujetsjeunes sains bien que le pic des concentrations sériques tendait à êtreinférieur et que les valeurs moyennes de demi-vie étaient augmentéesjusqu’à environ 34 heures. Les patients âgés doivent être étroitementsur­veillés à la recherche de signes de toxicité du fentanyl et la dose deFENTANYL BGR doit être réduite si nécessaire (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

L’effet d’une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du fentanyldevrait être limité car l’excrétion urinaire du fentanyl sous formeinchangée est inférieure à 10 % et il n’existe pas de métabolites actifsconnus éliminés par le rein. Cependant, comme l’effet de l’insuffisance­rénale sur la pharmacocinétique du fentanyl n’a pas été évalué, laprudence est de rigueur (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique doivent êtreétroitement surveillés à la recherche de signes de toxicité du fentanyl etla dose de FENTANYL BGR doit être réduite si nécessaire (voir rubrique 4.4).Des données chez des patients cirrhotiques et des données de simulation chezdes patients présentant différents grades d’insuffisance hépatique traitéspar du fentanyl transdermique indiquent que les concentrations de fentanylpeuvent être augmentées et que la clairance du fentanyl peut être diminuéeen comparaison avec les sujets présentant une fonction hépatique normale. Lessimulations indiquent que l’ASC à l’équilibre des patients atteintsd’une insuffisance hépatique de grade B selon le score de Child-Pugh (scorede Child-Pugh = 8) serait 1,36 fois plus importante que chez des patientsprésentant une fonction hépatique normale (grade A ; score de Child-Pugh =5,5). Pour les patients présentant une insuffisance hépatique de grade C(score de Child-Pugh = 12,5), les résultats indiquent que la concentration dufentanyl s’accumule à chaque administration, conduisant chez ces patients àune ASC à l’équilibre 3,72 fois plus grande.

Population pédiatrique

Les concentrations de fentanyl ont été mesurées chez plus de 250 enfantsâgés de 2 à 17 ans ayant reçu du fentanyl par voie transdermique à unedose allant de 12,5 à 300 microgram­mes/heure. La clairance ajustée aupoids corporel (L/h/kg) s’avère être plus élevée d’environ 80 % chezles enfants âgés de 2 à 5 ans, et d’environ 25 % chez les enfants de6 à 10 ans, comparativement à celle observée chez les enfants de 11 à16 ans dont la clairance devrait être similaire à celle des adultes. Cesrésultats ont été pris en compte pour déterminer les recommandation­sposologiques chez les enfants (voir rubriques 4.2 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles toxicologie enadministration répétée n'ont pas révélé de risque particulier pourl'homme.

Des études de toxicité standards sur la reproduction et le développementont été conduites avec le fentanyl administré par voie parentérale. Dans uneétude chez le rat, le fentanyl n’a pas eu d’effet sur la fertilité chez lemâle. Des études chez les rats femelles ont montré une réduction de lafertilité et une augmentation de la mortalité embryonnaire.

Les effets sur l’embryon étaient dus à la toxicité maternelle et non auxeffets directs de la substance sur le développement embryonnaire. Il n’a pasété noté d’effet tératogène dans les études effectuées chez deuxespèces (rat et lapin). Dans une étude sur le développement pré- etpost-natal, le taux de survie de la progéniture a été significative­mentréduit aux doses qui entraînaient une légère diminution du poids des mères.Cet effet pourrait être dû soit à une modification des soins maternels, soità un effet direct du fentanyl sur les petits. Il n’a pas été observéd’effets sur le développement somatique et sur le comportement de laprogéniture.

Les tests de mutagénicité sur bactéries et chez les rongeurs ont donnédes résultats négatifs. In vitro, le fentanyl a induit des effets mutagènesdans des cellules de mammifères comparables à ceux des autres analgésiqueso­pioïdes. Un risque mutagène en cas d’utilisation à des dosesthérapeutiques semble peu probable puisque ces effets ne sont apparus qu’àdes concentrations élevées.

Une étude de cancérogenèse (injections sous-cutanées quotidiennes dechlorhydate de fentanyl pendant deux ans chez des rats Sprague Dawley) n’adonné aucun résultat indiquant un potentiel oncogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Feuillet de protection

Film téréphtalate de polyéthylène (PET) avec un revêtement delibération au fluorocarbone.

Membrane occlusive

Film téréphtalate de polyéthylène (PET) / acétate d’éthylènevinyle.

Réservoir

Adhésif siliconé (Polydiméthyl­siloxane, résine de silicate),poly­diméthylsiloxa­ne.

Membrane de libération contrôlée

Film d’acétate d’éthylène vinyle.

Feuillet adhésif cutané

Adhésif siliconé (Polydiméthyl­siloxane, résine de silicate),poly­diméthylsiloxa­ne.

Feuillet de protection

Film téréphtalate de polyéthylène (PET) avec un revêtement delibération au fluorocarbone.

Encre d’impression

Encres beige et grise.

6.2. Incompati­bilités

Afin d'éviter toute interférence avec les propriétés adhésives deFENTANYL BGR, il convient de ne pas appliquer de crème, d'huile, de lotion oude poudre sur la surface de la peau où le dispositif transdermique FENTANYL BGRest appliqué.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Dispositifs transdermiques en sachet sécurité enfant scellé composé deLDPE blanc/Alumini­um/Surlyn.

Boîte de 3, 5, 10, 16 et 20 dispositifs transdermiques avec système derécupération.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Instructions pour l’élimination :

Les patchs usagés doivent être pliés de telle façon que la face adhésivedu patch soit repliée sur elle-même et ils doivent ensuite être éliminés entoute sécurité. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminéconformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRES LAVIPHARM S.A.S

54–56 AVENUE HOCHE

75008 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 499 154 2 2 : dispositifs transdermiques en sachet sécuritéenfant (LDPE blanc/Aluminium/ Surlyn). Boîte de 3 avec système derécupération.

· 34009 499 155 9 0 : dispositifs transdermiques en sachet sécuritéenfant (LDPE blanc/Aluminium/ Surlyn). Boîte de 5 avec système derécupération.

· 34009 579 005 3 3 : dispositifs transdermiques en sachet sécuritéenfant (LDPE blanc/Aluminium/ Surlyn). Boîte de 10 avec système derécupération.

· 34009 579 007 6 2 : dispositifs transdermiques en sachet sécuritéenfant (LDPE blanc/Aluminium/ Surlyn). Boîte de 16 avec système derécupération.

· 34009 579 008 2 3 : dispositifs transdermiques en sachet sécuritéenfant (LDPE blanc/Aluminium/ Surlyn). Boîte de 20 avec système derécupération.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Stupéfiant.

Prescription sur ordonnances sécurisées.

Prescription limitée à 28 jours.

Délivrance fractionnée par périodes de 14 jours.

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