FENTANYL EG 12 microgrammes/heure, dispositif transdermique - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FENTANYL EG 12 microgrammes/he­ure, dispositif transdermique

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fentanyl.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..2,063 mg

Pour un dispositif de 3,75 cm2 libérant 12,5 microgrammes de fentanylpar heure.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Dispositif transdermique.

Dispositif transparent et incolore avec la mention « Fentanyl 12 µg/h »en bleu sur le support protecteur.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

FENTANYL EG est indiqué dans le traitement des douleurs chroniques sévèresqui nécessitent une administration continue au long cours d’opioïdes.

Traitement au long cours des douleurs chroniques sévères chez les enfantsà partir de 2 ans recevant un traitement par opioïdes.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose de fentanyl transdermique est à ajuster individuellement selonl’état du patient et doit être évaluée à intervalles réguliers aprèsl’application. La dose efficace minimale doit être utilisée. Les patchs sontdestinés à délivrer approximativement 12, 25, 50, 75 ou 100 microgrammes defentanyl par heure dans la circulation systémique, ce qui représenteres­pectivement environ 0,3 ; 0,6 ; 1,2 ; 1,8 et 2,4 mg de fentanylpar jour.

Détermination de la posologie initiale

Le choix de la dose initiale optimale de fentanyl transdermique doit êtrebasé sur le traitement opioïde actuel du patient. Il est recommandé que lefentanyl transdermique soit utilisé chez les patients ayant démontré unetolérance aux opioïdes. D’autres facteurs sont à prendre en compte, telsque l’état général actuel et l’état de santé du patient, incluant lacorpulence, l’âge, le degré de sévérité de la maladie ainsi que le degréde tolérance aux opioïdes.

Patients tolérants aux opioïdes

Pour remplacer un traitement par opioïdes oraux ou parentéraux par untraitement par fentanyl transdermique chez les patients tolérants auxopioïdes, se référer à la conversion des doses équi-analgésiquesci-dessous. Si nécessaire, la posologie peut par la suite être augmentée oudiminuée par paliers de 12 ou 25 microgrammes/he­ure afin d’atteindre laposologie minimale optimale de fentanyl en tenant compte de la réponse autraitement et des besoins en analgésiques supplémentaires.

Patients naïfs d’opioïdes

En général, la voie transdermique n’est pas recommandée chez lespatients naïfs d’opioïdes. D’autres voies d’administration (orale,parentérale) doivent être envisagées. Afin d’éviter un surdosage, il estrecommandé que les patients naïfs d’opioïdes reçoivent de faibles dosesd’opioïdes à libération immédiate (tels que la morphine,l’hy­dromorphone, l’oxycodone, le tramadol et la codéine) à ajusterjusqu’à atteindre une dose analgésique équivalente à une dose de fentanyltransder­mique de 12 ou 25 microgrammes/he­ure. Après quoi les patientspeuvent changer de traitement pour FENTANYL EG.

Dans le cas où il n’est pas possible de débuter par des opioïdes parvoie orale et où le fentanyl transdermique représente la seule option detraitement appropriée chez les patients naïfs d’opioïdes, seulel’utilisation de la dose initiale la plus faible (12 microgram­mes/heure)est envisageable. Dans ce cas, le patient doit être étroitement surveillé. Ilexiste un risque d’hypoventilation grave ou potentiellement fatal même si laplus faible dose de fentanyl transdermique est utilisée pour l’initiation dutraitement chez les patients naïfs d’opioïdes (voir rubriques4.4 et 4­.9).

Conversion des doses équi-analgésiques

Chez les patients actuellement traités par des analgésiques opioïdes, ladose initiale de fentanyl transdermique doit être fonction de la dosejournalière du précédent opioïde. Pour calculer la dose initiale optimale defentanyl transdermique, il convient de suivre les étapes ci-dessous.

1. Calculer la dose par 24 heures (mg/jour) de l’opioïde actuellementad­ministré.

2. Convertir la quantité ainsi obtenue en dose équi-analgésique demorphine orale par 24 heures à l’aide des facteurs de multiplication dutableau 1 pour la voie d’administration appropriée.

3. Afin d’obtenir le dosage de fentanyl transdermique correspondant à ladose équi-analgésique calculée de morphine par 24 heures, utiliser lestableaux 2 ou 3 de conversion des doses comme suit :

a. le tableau 2 est destiné aux patients adultes nécessitant une rotationdes opioïdes ou cliniquement moins stables (le rapport de conversion de lamorphine orale au fentanyl transdermique est d’environ 150:1)

b. le tableau 3 est destiné aux patients adultes dont le traitement paropioïde est stable et bien toléré (le rapport de conversion de la morphineorale au fentanyl transdermique est d’environ 100:1)

Tableau 1 : Tableau de conversion – Facteurs de multiplication pour laconversion de la dose journalière des opioïdes précédents en doseéqui-analgésique de morphine orale par 24 heures (mg/jour de l’opioïdeprécédent x Facteur = dose équi-analgésique de morphine orale par24 heures)

a La puissance de la morphine par voie orale/IM est basée surl’expérience clinique chez les patients présentant une douleurchronique.

b Basé sur des études à dose unique dans lesquelles une dose en IM dechaque substance active listée a été comparée à la morphine pour établirla puissance relative. Les doses orales sont celles recommandées lors dupassage d’une voie parentérale à une voie orale.

Référence : Adapté de 1) Foley KM. The treatment of cancer pain. NEJM1985; 313 (2): 84–95 et 2) McPherson ML. Introduction to opioid conversioncal­culations. Dans : Demystifying Opioid Conversion Calculations: A Guide forEffective Dosing. Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists;2010:1–15.

L’évaluation initiale de l’effet analgésique maximal du fentanyltransder­mique doit être réalisée avant 24 heures de pose du patch. En effet,les concentrations sériques de fentanyl augmentent progressivement pendant les24 premières heures suivant la pose du premier patch.

Par conséquent, le traitement analgésique précédent doit êtreprogressivement arrêté après l’administration de la première dose,jusqu’à ce que l’efficacité analgésique du fentanyl transdermique soitatteinte.

Le patch de FENTANYL EG doit être remplacé toutes les 72 heures.

La dose doit être ajustée au cas par cas en fonction de l’utilisation­moyenne quotidienne d’analgésiques supplémentaires jusqu’à ce qu’unéquilibre entre efficacité analgésique et tolérance soit atteint.Norma­lement, les adaptations posologiques doivent être effectuées par paliersde 12 ou de 25 microgrammes/he­ure, bien qu’il faille tenir compte desbesoins en analgésiques supplémentaires (morphine orale 45 ou 90 mg/jouréqu­ivalant au fentanyl transdermique 12 ou 25 microgrammes/he­ure) et del’intensité de la douleur du patient. Après une augmentation de la dose, ilpeut s’écouler jusqu’à 6 jours pour que le patient atteignel’équilibre à la nouvelle dose. Par conséquent, après une augmentation dela dose, les patients doivent porter le patch à la dose augmentée pendant deuxpériodes de 72 heures avant d’effectuer une autre augmentation de dose.

Il est possible d’utiliser plus d’un patch de FENTANYL EG pour des dosessupérieures à 100 microgram­mes/heure. Les patients peuvent avoirpériodiquement besoin de doses supplémentaires d’un analgésique à courtedurée d’action, en cas de douleur paroxystique. Certains patients peuventavoir besoin de méthodes d’administration d’opioïdes supplémentaires oudifférentes quand la dose de fentanyl dépasse 300 microgram­mes/heure.

Uniquement lors de la première application, si l’effet analgésique estinsuffisant, le patch de FENTANYL EG peut être remplacé au bout de 48 heurespar un patch de la même dose, ou la dose peut être augmentée après72 heures.

Si le patch doit être remplacé (notamment si le patch se décolle) avantles 72 heures, un patch du même dosage doit être appliqué sur une zonedifférente de la peau. Une telle situation peut entraîner une augmentation desconcentrations sériques (voir rubrique 5.2) et le patient doit êtreétroitement surveillé.

S’il s’avère nécessaire d’arrêter le traitement par FENTANYL EG, leremplacement par d’autres opioïdes doit être progressif, en commençant parune dose faible puis en augmentant progressivement les doses. En effet, lesconcentrations de fentanyl diminuent progressivement après le retrait du patchde FENTANYL EG. Il faut au moins 20 heures pour que les concentration­ssériques de fentanyl diminuent de 50 %. En règle générale, il faut arrêterprogres­sivement le traitement analgésique opioïde afin d’éviter dessymptômes de sevrage (voir rubrique 4.8).

Les symptômes de sevrage des opioïdes sont possibles chez certains patientsaprès une conversion ou une adaptation de dose.

Les tableaux 1, 2 et 3 doivent seulement être utilisés pour le passaged’autres opioïdes au fentanyl transdermique et non pour le passage dufentanyl transdermique à d’autres traitements afin d’éviter de surestimerla nouvelle dose analgésique et d’entraîner un risque de surdosage.

Patients âgés

Les patients âgés doivent être étroitement surveillés et la dose doitêtre ajustée individuellement en fonction de l’état du patient (voirrubriques 4.4 et 5.2).

Chez les patients âgés naïfs d’opioïdes, le traitement doit seulementêtre envisagé lorsque les bénéfices sont supérieurs aux risques. Dans cescas, seul FENTANYL EG 12 microgrammes/he­ure doit être utilisé pour initierle traitement.

Insuffisance rénale et hépatique

En cas d’insuffisance hépatique ou rénale, une surveillance étroite estnécessaire et la dose doit être ajustée individuellement en fonction del’état du patient (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Chez les patients naïfs d’opioïdes atteints d’une insuffisance rénaleou hépatique, le traitement doit seulement être envisagé lorsque lesbénéfices sont supérieurs aux risques. Dans ces cas, seul FENTANYL EG12 microgrammes/heure doit être utilisé pour initier le traitement.

Enfants âgés de 16 ans et plus

Se reporter à la posologie chez l’adulte.

Enfants âgés de 2 à 16 ans

FENTANYL EG doit être administré uniquement aux enfants (âgés de 2 à16 ans) tolérants aux opioïdes et recevant une dose équivalente à au moins30 mg de morphine orale par jour. Pour calculer la dose de fentanyltransder­mique à administrer chez les enfants à partir d’opioïdes par voieorale ou parentérale, se référer à la conversion des doseséqui-analgésiques (Tableau 1) et à la dose de fentanyl transdermique­recommandée en fonction de la dose journalière de morphine orale(Tableau 4).

1 La conversion à des dosages de FENTANYL EG supérieurs à25 microgrammes/heure est la même pour les enfants et les adultes (voirTableau 2).

2 Dans les études cliniques, ces intervalles de dose journalière demorphine orale ont été utilisés comme base de conversion à FENTANYL EG.

Dans deux études pédiatriques, la dose nécessaire de fentanyl par voietransdermique a été calculée de façon prudente : 30 mg à 44 mg demorphine orale par jour ou une dose équivalente d’opioïde ont étéremplacés par un dispositif transdermique de fentanyl 12 microgrammes/he­ure.Cette table de conversion chez l’enfant s’applique qu’au passage de lamorphine orale (ou son équivalent) au fentanyl, dispositif transdermique. Latable de conversion ne doit pas être utilisée pour le passage d'un traitementpar fentanyl transdermique à d’autres opioïdes en raison d’un risque desurdosage.

L'effet analgésique de la première dose de fentanyl transdermique n'est pasoptimal pendant les 24 premières heures. C’est pourquoi il est recommandéde poursuivre à doses régulières les analgésiques antérieurement utiliséspendant les 12 heures suivant le remplacement par FENTANYL EG. Pendant les12 heures suivantes, ces analgésiques pourront être utilisés en fonction dubesoin clinique.

Une surveillance des effets indésirables du patient, pouvant inclure unehypoventilation, est recommandée pendant au moins 48 heures aprèsl’initiation du traitement par FENTANYL EG ou après une augmentation de ladose (voir rubrique 4.4).

Le fentanyl ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de2 ans car la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies.

Le patch de FENTANYL EG doit être remplacé toutes les 72 heures. La dosedoit être ajustée au cas par cas jusqu’à ce qu’un équilibre entreefficacité analgésique et tolérance soit atteint. La posologie ne doit pasêtre augmentée par paliers de moins de 72 heures. En cas d’effetanalgésique insuffisant de FENTANYL EG, il peut être nécessaired’ad­ministrer des doses supplémentaires de morphine ou d’un autre opioïdeà courte durée d’action. En fonction des besoins analgésiquessup­plémentaires et de l’état douloureux de l’enfant, il peut êtrenécessaire d’augmenter la dose. Les adaptations posologiques doivent êtreréalisées par paliers de 12 microgrammes/he­ure.

FENTANYL EG est à usage transdermique.

FENTANYL EG doit être appliqué sur une peau non irritée et non irradiée,sur une partie plane du haut du corps ou sur la partie supérieure du bras.

Chez les jeunes enfants, la partie supérieure du dos est l’emplacementpri­vilégié afin d’éviter que l’enfant retire le patch.

Les poils sur le site d’application doivent être coupés (et non rasés)avant l’application (une région glabre de la peau est préférable). Si lesite d’application de FENTANYL EG nécessite un nettoyage préalable àl’application du patch, il convient de le faire avec de l’eau propre. Lessavons, huiles, lotions ou tout autre agent susceptible d’irriter la peau oud’en altérer ses caractéristiques ne doivent pas être utilisés. La peaudoit être parfaitement sèche avant d’appliquer le patch. Les patchs doiventêtre examinés avec attention avant utilisation. Tout patch découpé ouendommagé de quelque façon que ce soit ne doit pas être utilisé.

Les dispositifs transdermiques de fentanyl doivent être appliquésimmé­diatement après avoir extrait le patch de l’emballage scellé. Pourenlever le patch de son sachet protecteur, repérer les encochespré-découpées situées au bord du scellage. Déchirer soigneusement le sachetd’une encoche à l’autre. Ouvrir ensuite le sachet le long du côtéadjacent, en dépliant l’ouverture du sachet, comme un livre. La pelliculeprotec­trice du patch est découpée. Retirer soigneusement l’une des moitiésde la pellicule. Eviter de toucher le côté adhésif du patch. Appliquer lapartie adhésive sur la peau. Retirer l’autre moitié de la pellicule.Appliquer le patch sur la peau en appuyant légèrement avec la paume de la mainpendant environ 30 secondes. S’assurer que les bordures du patch adhèrentcorrec­tement. Se laver ensuite les mains à l’eau propre.

Les dispositifs transdermiques de fentanyl peuvent être portés pendant72 heures consécutives. Après le retrait du précédent patch transdermiquele nouveau patch doit être appliqué à un endroit différent. Attendreplusieurs jours avant d’appliquer un nouveau patch sur la même zone dela peau.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Douleur aiguë ou post-opératoire puisqu’il n’y a aucune possibilité detitration de la dose lors d’une utilisation de courte durée et qu’unehypoven­tilation grave ou potentiellement fatale pourrait en résulter.

Dépression respiratoire sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les patients ayant présenté des évènements indésirables graves doiventêtre surveillés pendant au moins 24 heures après le retrait du dispositiftran­sdermique de fentanyl, ou plus, si les symptômes cliniques l’imposent dufait de la diminution progressive des concentrations sériques de fentanyl qui,20 à 27 heures plus tard, sont réduites d’environ 50 %.

Les patients et leur personnel soignant doivent être informés que lesdispositifs transdermiques de fentanyl contiennent une quantité de substanceactive pouvant être fatale, notamment chez l’enfant. En conséquence, ilsdoivent conserver tous les patchs hors de la vue et de la portée des enfants,avant et après utilisation.

Patients naïfs d’opioïdes et intolérants aux opioïdes

L’utilisation de dispositifs transdermiques de fentanyl en initiationd’un traitement opioïde chez le patient naïf d’opioïdes a été associéeà de très rares cas de dépression respiratoire importante et/ou fatale,particu­lièrement chez les patients présentant une douleur d’origine noncancéreuse. Le risque d’une hypoventilation grave ou fatale existe même sila plus faible dose de fentanyl est utilisée en initiation du traitement chezles patients naïfs d’opioïdes, particulièrement chez les personnes âgéeset les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale. La tendanceà développer une tolérance varie de façon importante selon les individus. Ilest recommandé d’utiliser les dispositifs transdermiques de fentanyl chez despatients ayant démontré une tolérance aux opioïdes (voir rubrique 4.2).

Certains patients peuvent présenter une dépression respiratoiresig­nificative avec les dispositifs transdermiques de fentanyl ; les patientsdoivent être surveillés à la recherche de cet effet. La dépressionres­piratoire peut persister après le retrait du dispositif transdermique defentanyl. L’incidence de la dépression respiratoire augmente avecl’augmentation de la dose de fentanyl (voir rubrique 4.9). Les dépresseurs dusystème nerveux central peuvent accroître la dépression respiratoire (voirrubrique 4.5).

L'utilisation concomitante de fentanyl et de médicaments sédatifs tels queles benzodiazépines ou les médicaments apparentés peut entraîner unesédation, une dépression respiratoire, le coma et la mort. En raison de cesrisques, la prescription concomitante de ces médicaments sédatifs doit êtreréservée aux patients pour lesquels d’autres options de traitement ne sontpas possibles. Si une décision est prise de prescrire du fentanyl en mêmetemps que des médicaments sédatifs, la dose efficace la plus faible doit êtreutilisée et la durée du traitement doit être aussi courte que possible.

Les patients doivent être suivis de près pour détecter tout signe ousymptôme de dépression respiratoire et de sédation. À cet égard, il estfortement recommandé d’informer les patients et leurs soignants de cessymptômes (voir rubrique 4.5).

Le fentanyl peut entraîner des effets indésirables plus sévères chez lespatients atteints d’une maladie pulmonaire chronique obstructive ou autre.Chez ces patients, les opioïdes peuvent diminuer l’activité respiratoire etaugmenter la résistance des voies aériennes.

Une tolérance ainsi qu’une dépendance physique et psychique peuventapparaître après l’administration répétée d’opioïdes.

Tout comme avec les autres agonistes opioïdes, l’utilisation du fentanylpeut être détournée. Un abus ou un mésusage intentionnel de fentanyl peutentraîner un surdosage et/ou un décès. Les patients ayant des antécédentsde dépendance/d’al­coolisme sont plus à risque de développer unedépendance et un abus au traitement opioïde. Les patients à risque accrud’abus aux opioïdes peuvent toujours être traités de façon appropriée parles formulations d’opioïdes à libération modifiée ; cependant, cespatients nécessiteront une surveillance pour détecter des signes de mésusage,d’abus, ou d’addiction

Le fentanyl doit être utilisé avec prudence chez les patients qui peuventêtre particulièrement sensibles aux effets intracrâniens de la rétention deCO2, par exemple les patients présentant des signes d’augmentation de lapression intracrânienne, une altération de la conscience ou les patients dansle coma. Le fentanyl doit être utilisé avec prudence chez les patientsprésentant des tumeurs cérébrales.

Le fentanyl peut induire une bradycardie et doit donc être utilisé avecprudence chez les patients présentant des bradyarythmies.

Les opioïdes peuvent provoquer une hypotension, en particulier chez lespatients présentant une hypovolémie sévère. Une hypotension et/ou unehypovolémie symptomatique sous-jacente doivent être corrigées avantl’initiation d’un traitement par fentanyl sous forme de patchtransdermique.

Le fentanyl est métabolisé en métabolites inactifs dans le foie,l’insuffisance hépatique peut retarder son élimination. Les patientsprésentant une insuffisance hépatique qui reçoivent du fentanyl doivent êtresurveillés attentivement pour détecter des signes de toxicité du fentanyl etla dose de fentanyl doit être réduite si nécessaire (voir rubrique 5.2).

Bien qu’il ne soit pas attendu que l’insuffisance rénale modifiel’élimi­nation du fentanyl de façon cliniquement significative, la prudenceest recommandée car la pharmacocinétique du fentanyl n’a pas été évaluéechez cette population de patients (voir rubrique 5.2). Les patients présentantune insuffisance rénale qui reçoivent du fentanyl doivent être surveillésatten­tivement pour détecter des signes de toxicité du fentanyl et la dose defentanyl doit être réduite si nécessaire. Des restrictions supplémentaires­s’appliquent aux patients naïfs d’opioïdes présentant une insuffisancerénale (voir rubrique 4.2).

Les concentrations du fentanyl peuvent augmenter si la température cutanéeaugmente (voir rubrique 5.2). En conséquence, les patients fébriles doiventêtre surveillés à la recherche d’effets indésirables des opioïdes et ladose de fentanyl doit être adaptée si nécessaire. Il est possible que lalibération du fentanyl à partir du dispositif soit augmentée par latempérature pouvant possiblement entraîner un surdosage et un décès.

Tous les patients doivent être informés d’éviter d’exposer le sited’application du dispositif transdermique de fentanyl à des sources dechaleur extérieures telles que les coussins chauffants, couvertureschau­ffantes, matelas d’eau chauffée, lampes solaires ou lampes bronzantes,bains de soleil, bouillotes, bains chauds prolongés, saunas et bains chauds àremous.

La prudence est conseillée lorsque le fentanyl est co-administré avec desmédicaments affectant les systèmes de neurotransmission sérotoninergique.

Le développement d’un syndrome sérotoninergique pouvant mettre en jeu lepronostic vital peut survenir lors de l’utilisation concomitante de substancesactives sérotoninergiques telles que les Inhibiteurs Sélectifs de la Recapturede la Sérotonine (ISRS), les Inhibiteurs de la Recapture de la Sérotonine etde la Noradrénaline (IRSN), et avec les substances actives altérant lemétabolisme de la sérotonine (incluant les Inhibiteurs de la Monoamine Oxydase[IMAO]). Cela peut se produire à la posologie recommandée.

Le syndrome sérotoninergique peut inclure des modifications de l’étatmental (par exemple : agitation, hallucinations, coma), une instabilité dusystème nerveux autonome (par exemple : tachycardie, pression artérielleinstable, hyperthermie), des anomalies neuromusculaires (par exemple :hyperréflexie, incoordination, rigidité) et/ou des symptômesgastro-intestinaux (par exemple : nausées, vomissements, diarrhée).

Si un syndrome sérotoninergique est suspecté, le traitement par fentanyldoit être arrêté.

Inhibiteurs du CYP3A4

L’utilisation concomitante de fentanyl avec des inhibiteurs du cytochromeP450 3A4 (CYP3A4) peut entraîner une augmentation des concentration­splasmatiques du fentanyl, ce qui peut augmenter ou prolonger à la fois leseffets thérapeutiques et les effets indésirables, et provoquer une dépressionres­piratoire grave. Par conséquent, l’utilisation concomitante de fentanylavec des inhibiteurs du CYP3A4 n’est pas recommandée à moins que lesbénéfices soient supérieurs au risque accru d’effets indésirables. Engénéral, un patient doit attendre 2 jours après l’arrêt d’un traitementpar un inhibiteur du CYP3A4 avant d’appliquer le premier patch de fentanyl.Cependant, la durée de l’inhibition varie et pour certains inhibiteurs duCYP3A4 avec une longue demi-vie d’élimination, tels que l’amiodarone, oupour les inhibiteurs temps-dépendants tels que l’érythromyci­ne,l’idélalisib, la nicardipine et le ritonavir, il peut être nécessaired’at­tendre plus longtemps. Par conséquent, il est nécessaire de consulterl’in­formation produit de l’inhibiteur du CYP3A4 concernant la demi-vie de lasubstance active et la durée de l’effet inhibiteur avant d’appliquer lepremier patch de fentanyl. Un patient traité par fentanyl doit attendre aumoins 1 semaine après le retrait du dernier patch avant d’initier untraitement par un inhibiteur du CYP3A4. Si l’utilisation concomitante defentanyl avec un inhibiteur du CYP3A4 ne peut être évitée, il est conseilléde surveiller attentivement l’apparition des signes ou symptômes d’uneaugmentation ou d’une prolongation des effets thérapeutiques et des effetsindésirables du fentanyl (notamment une dépression respiratoire), et sinécessaire la dose de fentanyl doit être réduite ou le traitement interrompu(voir rubrique 4.5).

Un transfert accidentel du patch sur la peau d’une tierce personne nontraitée (plus particulièrement un enfant) au cours du sommeil, ou lors decontacts physiques rapprochés avec une personne traitée peut entraîner unsurdosage en opioïde chez cette personne non-traitée. Les patients doiventêtre informés qu’en cas d’exposition accidentelle, il est nécessaire deretirer immédiatement le patch transféré de la peau de la personne nontraitée (voir rubrique 4.9).

Les résultats des études menées après l’administration intraveineuse dufentanyl suggèrent que la clairance du produit peut être réduite et sademi-vie prolongée chez les personnes âgées. En outre, les patients âgésrisquent d’être plus sensibles à la substance active que les patients plusjeunes. Les patients âgés qui reçoivent du fentanyl doivent être surveillésatten­tivement pour détecter des signes de toxicité du fentanyl et la dose defentanyl doit être réduite, si nécessaire (voir rubrique 5.2).

Les opioïdes augmentent le tonus et diminuent les contractions propulsivesdu muscle lisse du tractus gastro-intestinal. L’augmentation du temps dutransit gastro-intestinal qui en résulte peut être responsable de l’effet deconstipation du fentanyl. Les patients doivent être informés des mesurespermettant de prévenir la constipation et un traitement laxatif prophylactiquedoit être envisagé. La plus grande prudence s’impose chez les patientssouffrant de constipation chronique. Si un iléus paralytique est présent oususpecté, le traitement par fentanyl doit être arrêté.

Des réactions (myo)cloniques non épileptiques peuvent survenir. La prudences’impose lors du traitement des patients présentant unemyasthénie gra­ve.

L’utilisation concomitante de buprénorphine, nalbuphine ou pentazocinen’est pas recommandée (voir aussi rubrique 4.5).

Le fentanyl ne doit pas être administré chez des enfants naïfs detraitement opioïde (voir rubrique 4.2). Il existe un risque d’hypoventila­tiongrave ou potentiellement fatale quelle que soit la dose de fentanyl dispositiftran­sdermique administrée.

Le système de dispositif transdermique de fentanyl n’a pas été étudiéchez l’enfant de moins de 2 ans. Les dispositifs transdermiques de fentanyldoivent être administrés uniquement aux enfants de 2 ans ou plus tolérantsaux opioïdes (voir rubrique 4.2).

Afin de prévenir une ingestion accidentelle par l’enfant, choisir avecprudence le site d’application du fentanyl transdermique (voir rubriques4.2 et 6.6) et vérifier attentivement la bonne adhésion du patch.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Médicaments à action centrale et alcool

L'utilisation concomitante d'autres dépresseurs du système nerveux central(incluant opioïdes, sédatifs, hypnotiques, anesthésiques généraux,phénot­hiazines, tranquillisants, antihistaminiques sédatifs et boissonsalcoo­lisées) et des relaxants musculo-squelettiques peut induire des effetsdépresseurs supplémentaires. Une hypoventilation, une hypotension, unesédation profonde, un coma ou un décès peuvent survenir. Par conséquent,l'u­tilisation concomitante d’un de ces médicaments avec le fentanylnécessite des soins particuliers et une observation du patient.

Médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou les médicamentsap­parentés

L'utilisation concomitante d'opioïdes avec des médicaments sédatifs telsque les benzodiazépines ou des médicaments apparentés augmente le risque desédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison d'uneffet dépresseur additif sur le SNC. La dose et la durée d'utilisation­concomitante doivent être limitées (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs de la Monoamine Oxydase (IMAO)

L’utilisation de fentanyl n’est pas recommandée chez les patientsnécessitant une administration concomitante d’un IMAO. Des interactionssévères et imprévisibles avec les IMAO, comportant une potentialisation deseffets opiacés ou des effets sérotoninergiques, ont été rapportées. Ainsi,le fentanyl ne doit pas être utilisé dans les 14 jours suivant l’arrêtd’un traitement par IMAO.

Médicaments sérotoninergiques

La co-administration de fentanyl avec un médicament sérotoninergique, telqu’un Inhibiteur Sélectif de la Recapture de la Sérotonine (ISRS), unInhibiteur de la Recapture de la Sérotonine et de la Noradrénaline (IRSN) ouun Inhibiteur de la Monoamine Oxydase (IMAO) peut augmenter le risque desyndrome sérotoninergique, pouvant mettre en jeu le pronostic vital.

Utilisation concomitante d’un mélange d’agonistes/an­tagonistesopi­oïdes

L’utilisation concomitante de buprénorphine, nalbuphine ou pentazocinen’est pas recommandée. Ces derniers présentent une forte affinité pour lesrécepteurs aux opioïdes avec une activité intrinsèque relativement faible.Par conséquent, ils antagonisent partiellement l’effet analgésique dufentanyl et peuvent induire des symptômes de sevrage chez les patientsdépendants des opioïdes (voir aussi rubrique 4.4).

Inhibiteurs du CYP3A4

Le fentanyl, substance active ayant une clairance élevée, est rapidement etlargement métabolisé, essentiellement par le CYP3A4.

L’utilisation concomitante de fentanyl avec des inhibiteurs du cytochromeP450 3A4 (CYP3A4) peut entraîner une augmentation des concentration­splasmatiques du fentanyl, ce qui peut augmenter ou prolonger à la fois seseffets thérapeutiques et ses effets indésirables et provoquer une dépressionres­piratoire grave. Il est attendu que l’interaction avec les inhibiteurspu­issants du CYP3A4 soit supérieure à l’interaction avec les inhibiteursfaibles ou modérés du CYP3A4.

Des cas de dépression respiratoire grave après co-administration­d’inhibiteurs du CYP3A4 avec du fentanyl transdermique ont été rapportés,incluant un cas mortel après une co-administration avec un inhibiteur modérédu CYP3A4. L’utilisation concomitante de fentanyl avec des inhibiteurs duCYP3A4 n’est pas recommandée à moins que le patient soit étroitementsur­veillé (voir rubrique 4.4). Des exemples de substances actives pouvantaugmenter les concentrations de fentanyl incluent : amiodarone, cimétidine,cla­rithromycine, diltiazem, érythromycine, fluconazole, itraconazole,ké­toconazole, néfazodone, ritonavir, vérapamil et voriconazole (cette listen’est pas exhaustive). Après la co-administration d’inhibiteurs faibles,modérés ou sévères du CYP3A4 avec du fentanyl par voie intraveineuse­administré sur une courte durée, les diminutions de la clairance du fentanylétaient généralement ≤ 25 %. Cependant, avec le ritonavir (inhibiteurpuissant du CYP3A4), la clairance du fentanyl a diminué en moyenne de 67 %.L’importance des interactions des inhibeurs du CYP3A4 en casd’administration à long terme du fentanyl transdermique est inconnue, maiselle peut être supérieure à celle d’une administration intraveineuse decourte durée.

Inducteurs du CYP3A4

L’utilisation concomitante du fentanyl transdermique avec des inducteurs duCYP3A4 peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques dufentanyl et une diminution de l’effet thérapeutique. La prudence estconseillée lors d’une utilisation concomitante d’inducteurs du CYP3A4 et defentanyl. Il peut être nécessaire d’augmenter la dose de fentanyl ou dechanger pour une autre substance active analgésique. Une diminution de la dosede fentanyl et une surveillance particulière sont nécessaires en prévision del’arrêt du traitement concomitant par un inducteur du CYP3A4. Les effets del’inducteur diminuent progressivement et peuvent entraîner une augmentationdes concentrations plasmatiques du fentanyl, ce qui peut augmenter ou prolongerà la fois ses effets thérapeutiques et ses effets indésirables, et provoquerune dépression respiratoire grave. Une surveillance étroite doit êtremaintenue jusqu’à ce que les effets du médicament soient stabilisés. Parmiles exemples de substances actives pouvant diminuer les concentration­splasmatiques du fentanyl : carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne etrifampicine (cette liste n’est pas exhaustive).

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’utilisation du fentanylchez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis enévidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risquepotentiel chez l’Homme n’est pas connu, bien qu’il ait été constaté quele fentanyl utilisé en tant qu’anesthésique par voie intraveineuse franchitla barrière placentaire chez les femmes enceintes. Un syndrome de sevragenéonatal a été rapporté chez des nouveau-nés dont les mères avaient reçuun traitement prolongé par fentanyl durant la grossesse. Le fentanyl ne doitpas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

L’utilisation du fentanyl pendant l’accouchement n’est pas recommandéecar il ne doit pas être utilisé dans le traitement de la douleur aiguë oupostopératoire (voir rubrique 4.3). De plus, comme le fentanyl franchit labarrière placentaire, l’utilisation du fentanyl pendant l’accouchemen­tpourrait provoquer une dépression respiratoire chez le nouveau-né.

Le fentanyl est excrété dans le lait maternel et peut provoquer unesédation/dé­pression respiratoire chez le nourrisson allaité. L’allaitementdoit donc être interrompu au cours du traitement par fentanyl et pendant aumoins 72 heures après le retrait du patch.

Il n’existe pas de données cliniques concernant les effets du fentanyl surla fertilité. Des études chez le rat ont révélé une diminution de lafertilité et une augmentation de la mortalité embryonnaire à des dosestoxiques pour la mère (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le fentanyl peut altérer les capacités mentales et/ou physiquesnéces­saires à l’exécution de tâches potentiellement dangereuses telles quela conduite et l’utilisation des machines.

4.8. Effets indésirables

La sécurité d’emploi du fentanyl a été évaluée chez 1 565 sujetsadultes et 289 enfants ayant participé à 11 études cliniques (1 en doubleaveugle, contrôlée versus placebo ; 7 en ouvert, contrôlées par unmédicament actif ; 3 en ouvert, non contrôlées) relatives au traitement dela douleur chronique d’origine cancéreuse ou non-cancéreuse. Ces sujets ontreçu au moins une dose de fentanyl et ont permis de fournir des données desécurité. Sur la base des données de sécurité combinées à partir de cesétudes cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés(fréquence ≥ 10 %) étaient : nausées (35,7 %), vomissements (23,2 %),consti­pation (23,1 %), somnolence (15,0 %), sensations vertigineuses (13,1 %)et céphalées (11,8 %).

Les effets indésirables rapportés lors de l’utilisation du fentanyl àpartir de ces études cliniques, incluant les effets indésirables mentionnésci-dessus et ceux signalés après la commercialisation sont présentés dans letableau 5.

Les catégories de fréquence sont définies de la manière suivante : trèsfréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles). Les effets indésirables sont listés par classe desystèmes d’organes suivant un ordre décroissant de gravité dans chaquecatégorie de fréquence.

* la fréquence assignée (peu fréquent) est fonction des analyses defréquence incluant seulement les sujets adultes et enfants des étudescliniques présentant une douleur d’origine non-cancéreuse.

La sécurité d’emploi du fentanyl transdermique a été évaluée chez289 enfants (< 18 ans) ayant participé à 3 études cliniques relativesau traitement de la douleur chronique ou continue d’origine cancéreuse ounon-cancéreuse. Ces sujets ont reçu au moins une dose de fentanyltransder­mique et ont permis de fournir des données de sécurité (voirrubrique 5.1).

Le profil de sécurité d’emploi chez les enfants et les adolescentstraités par du fentanyl transdermique était similaire à celui observé chezles adultes. Chez l’enfant, il n’a pas été identifié de risque supérieurà celui attendu lors de l’utilisation des opioïdes dans le traitement desdouleurs associées à une maladie grave et il ne semble pas qu’il y ait derisque pédiatrique spécifique associé à l’utilisation de fentanyltransder­mique chez l’enfant à partir de l’âge de 2 ans dès lors qu’ilest utilisé selon les recommandations définies.

Sur la base des données de sécurité combinées à partir de ces 3 essaiscliniques chez les enfants, les effets indésirables les plus fréquemmentrap­portés (fréquence ≥ 10 %) étaient : vomissements (33,9 %), nausées(23,5 %), céphalées (16,3 %), constipation (13,5 %), diarrhées (12,8 %),et prurit (12,8 %).

L’usage répété de fentanyl peut conduire à l’apparition d’unetolérance et d’une dépendance physique et psychique (voirrubrique 4.4).

Après le relais d’autres analgésiques opioïdes par le fentanyl ou aprèsl’arrêt brutal du traitement, certains patients peuvent présenter dessymptômes de sevrage aux opioïdes (tels que nausées, vomissements, diarrhée,anxiété et frissons) (voir rubrique 4.2).

Il y a eu de très rares cas de syndrome de sevrage néonatal chez desnouveau-nés dont les mères avaient reçu un traitement prolongé par fentanyldurant la grossesse (voir rubrique 4.6).

Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés avec le fentanyladministré de façon concomitante avec des médicaments sérotoninergi­quespuissants (voir rubriques 4.4 et 4.5).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les manifestations d’un surdosage en fentanyl consistent en uneaccentuation de ses effets pharmacologiques, l’effet le plus grave étant ladépression respiratoire.

Pour la prise en charge de la dépression respiratoire, les mesuresimmédiates à prendre comprennent le retrait du patch de fentanyl et lastimulation physique ou verbale du patient. Ces mesures peuvent être suiviespar l’administration d’un antagoniste spécifique des opioïdes tel que lanaloxone. La dépression respiratoire consécutive à un surdosage peutpersister plus longtemps que l’effet de l’antagoniste des opioïdes.L’in­tervalle entre les doses d’antagoniste par voie IV doit êtresoigneusement choisi en raison de la possibilité de re-narcotisation après leretrait du patch ; une administration répétée ou une perfusion continue denaloxone peuvent être nécessaires. La neutralisation de l’effet narcotiquepeut provoquer l’apparition d’une douleur aiguë et une libération decatécholamines.

Si la situation clinique le justifie, la perméabilité des voiesrespiratoires doit être assurée et maintenue, éventuellement à l’aided’une canule oropharyngée ou d’une sonde endotrachéale, de l'oxygène doitêtre administré et si besoin, la ventilation doit être assistée oucontrôlée. Une température corporelle adéquate et un apport hydrique doiventêtre maintenus.

En cas de survenue d’une hypotension sévère ou persistante, unehypovolémie doit être envisagée et l’état doit être géré parl’administration appropriée de liquides par voie parentérale.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Analgésiques, Opioïdes, Dérivés de laphénylpipéridine, code ATC : N02AB03.

Le fentanyl est un analgésique opioïde qui interagit principalement sur lesrécepteurs aux opioïdes μ. Ses principaux effets thérapeutiques sont uneanalgésie et une sédation.

La sécurité d’emploi du fentanyl transdermique a été évaluée au coursde 3 études en ouvert chez 289 enfants âgés de 2 ans à 17 ans inclus,présentant des douleurs chroniques, parmi lesquels 80 enfants étaient âgésde 2 à 6 ans inclus. Sur les 289 patients inclus dans ces 3 études,110 ont débuté un traitement par fentanyl transdermique à la dose de12 microgrammes/heure. Sur ces 110 patients, 23 (20,9 %) avaientprécédemment reçu une dose équivalente à < 30 mg de morphine orale parjour, 66 (60,0 %) avaient reçu une dose équivalente à 30 à 44 mg demorphine orale par jour et 12 (10,9 %) avaient reçu une dose équivalente àau moins 45 mg de morphine orale par jour (données non disponibles pour 9[8,2 %] sujets). Des doses d’initiation de 25 microgrammes/he­ure et plusont été utilisées chez les 179 sujets restants dont 174 (97,2 %) qui ontreçu des doses d’opioïdes équivalentes à au moins 45 mg de morphine oralepar jour. Parmi les 5 patients restants ayant reçu une dose d’initiationd’au moins 25 microgrammes/he­ure avec des doses d’opioïdes précédenteséqu­ivalentes à < 45 mg de morphine orale par jour, 1 (0,6 %) avaitprécédemment reçu une dose équivalente à < 30 mg de morphine orale parjour et 4 (2,2 %) avaient reçu une dose équivalente à 30 à 44 mg demorphine orale par jour (voir rubrique 4.8).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le fentanyl transdermique permet une libération systémique continue defentanyl pendant l’application de 72 heures. Après l’application du patchde fentanyl, le fentanyl est absorbé par la peau située sous le dispositif etun dépôt de fentanyl se concentre dans les couches supérieures de la peau. Lefentanyl devient ensuite accessible à la circulation systémique. Grâce à lamatrice de polymère et à la diffusion du fentanyl au travers des couchescutanées, la vitesse de libération reste relativement constante. Le gradientde concentration qui existe entre le dispositif et la concentration la plusbasse dans la peau entraîne la libération du médicament. La biodisponibili­témoyenne du fentanyl après l’application du patch transdermique est de92 %.

Après la première application du patch de fentanyl, les concentration­ssériques de fentanyl augmentent progressivement et atteignent généralement unplateau au bout de 12 à 24 heures, après quoi elles restent relativementstables pendant le reste des 72 heures d’application. La concentration­sérique d’équilibre est atteinte avant la fin de la deuxième application de72 heures et se maintient pendant les applications ultérieures d’un patch demême taille. Du fait de l’accumulation, les valeurs de l’ASC et de la Cmaxentre deux doses sont, à l’équilibre, environ 40 % plus élevéesqu’après une application unique. Les patients atteignent et maintiennent uneconcentration sérique d’équilibre qui est déterminée par les variationsindi­viduelles de la perméabilité de la peau et la clairance corporelle dufentanyl. Une importante variabilité inter-individuelle dans les concentration­splasmatiques a été observée.

Un modèle pharmacocinétique a indiqué que les concentrations sériques defentanyl pouvaient augmenter de 14 % (intervalle de 0 à 26 %) si un nouveaupatch était appliqué après un délai de 24 heures plutôt qu’après ledélai d’application recommandé de 72 heures.

Une augmentation de la température cutanée peut accroître l’absorptiondu fentanyl appliqué par voie transdermique (voir rubrique 4.4).L’élévation de la température cutanée par l’application d’un coussinchauffant réglé à basse température sur le patch de fentanyl pendant les10 premières heures lors d’une application unique a multiplié la valeurmoyenne de l’ASC du fentanyl par 2,2 et a augmenté de 61 % la concentration­moyenne à la fin de l’exposition à la chaleur.

Le fentanyl est rapidement distribué dans divers tissus et organes commel’indique l’important volume de distribution (3 à 10 L/kg aprèsadministration intraveineuse chez des patients). Le fentanyl s’accumule dansle muscle squelettique et les graisses et est lentement libéré dansle sang.

Dans une étude chez des patients atteints d’un cancer et traités par dufentanyl transdermique, le taux moyen de liaison aux protéines plasmatiquesétait de 95 % (intervalle de 77 à 100 %). Le fentanyl traverse facilementla barrière hémato-encéphalique. Le fentanyl traverse également le placentaet est excrété dans le lait maternel.

Le fentanyl est une substance active avec une clairance élevée et estrapidement et largement métabolisé, principalement par le CYP3A4, dans lefoie. Le métabolite principal, le norfentanyl, et les autres métabolites sontinactifs. Le fentanyl délivré par voie transdermique ne semble pas êtremétabolisé au niveau de la peau. Cette observation a été établie par untest sur des kératinocytes humains et par des études cliniques dans lesquelles92 % de la dose libérée par le dispositif l’était sous forme de fentanylinchangé, retrouvé dans la circulation systémique.

Après une application du patch pendant 72 heures, la demi-vie moyenne dufentanyl varie de 20 à 27 heures. En raison de l’absorption continue dufentanyl à partir du dépôt cutané après le retrait du patch, la demi-vie dufentanyl après administration transdermique est d’environ 2 à 3 fois pluslongue qu’après administration intraveineuse.

Après administration intraveineuse, la clairance totale moyenne du fentanyldans les études varie généralement entre 34 et 66 L/h.

Dans les 72 heures suivant une administration intraveineuse de fentanyl,environ 75 % de la dose est excrété dans les urines et environ 9 % de ladose est retrouvé dans les selles. L’excrétion a principalement lieu sous laforme de métabolites, avec moins de 10 % de la dose excrété sous la formeactive inchangée.

Les concentrations sériques de fentanyl atteintes sont proportionnelles àla taille du patch de fentanyl transdermique. La pharmacocinétique du fentanyltransder­mique n’est pas modifiée par des applications répétées.

Il existe une importante variabilité inter-individuelle dans lapharmacocinétique du fentanyl, dans les relations entre les concentrations defentanyl, les effets thérapeutiques et les effets indésirables, et dans latolérance aux opioïdes. La concentration minimale efficace du fentanyl dépendde l’intensité de la douleur et de l’utilisation antérieure de traitementopioïde. La concentration minimale efficace et la concentration toxiqueaugmentent avec la tolérance. Il n’est donc pas possible d’établir unintervalle de concentration thérapeutique optimale en fentanyl. L’adaptationde la dose individuelle en fentanyl doit se baser sur la réponse du patient etle niveau de tolérance. Après l’application du premier patch et après uneaugmentation de la dose, un délai de 12 à 24 heures doit être pris encompte.

Personnes âgées

Les données des études avec le fentanyl administré par voie intraveineuse­suggèrent que la clairance peut être réduite et la demi-vie prolongée chezles personnes âgées. En outre, les patients âgés risquent d’être plussensibles au médicament que les patients plus jeunes. Dans une étude conduiteavec le fentanyl transdermique chez des sujets âgés sains lapharmacocinétique du fentanyl ne différait pas de façon significative decelle observée chez les sujets jeunes sains bien que le pic des concentration­ssériques tendait à être inférieur et que les valeurs moyennes de demi-vieétaient augmentées jusqu’à environ 34 heures. Les patients âgés doiventêtre étroitement surveillés à la recherche de signes de toxicité dufentanyl et la dose doit être réduite si nécessaire (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

L’effet d’une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du fentanyldevrait être limité car l’excrétion urinaire du fentanyl sous formeinchangée est inférieure à 10 % et il n’existe pas de métabolites actifsconnus éliminés par le rein. Cependant, comme l’effet de l’insuffisance­rénale sur la pharmacocinétique du fentanyl n’a pas été évalué, laprudence est de rigueur (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique doivent êtreétroitement surveillés à la recherche de signes de toxicité du fentanyl etla dose de fentanyl doit être réduite si nécessaire (voir rubrique 4.4). Desdonnées chez des patients cirrhotiques et des données de simulation chez despatients présentant différents grades d’insuffisance hépatique traités pardu fentanyl transdermique indiquent que les concentrations de fentanyl peuventêtre augmentées et que la clairance du fentanyl peut être diminuée encomparaison avec les sujets présentant une fonction hépatique normale. Lessimulations indiquent que l’ASC à l’équilibre des patients atteintsd’une insuffisance hépatique de grade B selon le score de Child-Pugh (scorede Child-Pugh = 8) serait 1,36 fois plus importante que chez des patientsprésentant une fonction hépatique normale (grade A ; score de Child-Pugh =5,5). Pour les patients présentant une insuffisance hépatique de grade C(score de Child-Pugh = 12,5), les résultats indiquent que la concentration dufentanyl s’accumule à chaque administration, conduisant chez ces patients àune ASC à l’équilibre 3,72 fois plus grande.

Population pédiatrique

Les concentrations de fentanyl ont été mesurées chez plus de 250 enfantsâgés de 2 à 17 ans ayant reçu du fentanyl par voie transdermique à unedose allant de 12,5 à 300 microgram­mes/heure. La clairance ajustée aupoids corporel (L/h/kg) s’avère être plus élevée d’environ 80 % chezles enfants âgés de 2 à 5 ans, et d’environ 25 % chez les enfants de6 à 10 ans, comparativement à celle observée chez les enfants de 11 à16 ans dont la clairance devrait être similaire à celle des adultes. Cesrésultats ont été pris en compte pour déterminer les recommandation­sposologiques chez les patients pédiatriques (voir rubriques 4.2 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologieen administration répétée n’ont pas révélé de risque particulier pourl’Homme.

Des études de toxicité standards sur la reproduction et le développementont été conduites avec le fentanyl administré par voie parentérale. Dans uneétude chez le rat, le fentanyl n’a pas eu d’effet sur la fertilité chez lemâle. Des études chez les rats femelles ont montré une réduction de lafertilité et une augmentation de la mortalité embryonnaire.

Les effets sur l’embryon étaient dus à la toxicité maternelle et non auxeffets directs de la substance sur le développement embryonnaire. Il n’a pasété noté d’effet tératogène dans les études effectuées chez deuxespèces (rat et lapin). Dans une étude sur le développement pré- etpost-natal, le taux de survie de la progéniture a été significative­mentréduit aux doses qui entraînaient une légère diminution du poids des mères.Cet effet pourrait être dû soit à une modification des soins maternels, soità un effet direct du fentanyl sur les petits. Il n’a pas été observéd’effets sur le développement somatique et sur le comportement de laprogéniture.

Les tests de mutagénicité sur bactéries et chez les rongeurs ont donnédes résultats négatifs. In vitro, le fentanyl a induit des effets mutagènesdans des cellules de mammifères comparables à ceux des autres analgésiqueso­pioïdes. Un risque mutagène en cas d’utilisation à des dosesthérapeutiques semble peu probable puisque ces effets ne sont apparus qu’àdes concentrations élevées.

Une étude de cancérogenèse (injections sous-cutanées quotidiennes dechlorhydate de fentanyl hydrochloride pendant deux ans chez des rats SpragueDawley) n’a donné aucun résultat indiquant un potentiel oncogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Matrice adhésive : en polyacrylate.

Support protecteur : feuille de polypropylène, encred’impres­sion bleue.

Feuille protectrice détachable : film de téréphtalate de polyéthylènesi­liconé.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Chaque dispositif transdermique est emballé dans un sachet individuel.

Sachets constitués de feuilles composites contenant les couches suivantes,de l’extérieur vers l’intérieur : papier Kraft enrobé, feuille depolyéthylène de basse densité, feuille d’aluminium, copolymèrether­moplastique d’éthylène/acide méthacrylique.

Boîtes de 1, 3, 4, 5, 8, 10, 16 ou 20 dispositifs transdermiques.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pour consulter les instructions relatives à l’application du dispositiftran­sdermique, se reporter à la rubrique 4.2. Aucune donnée de sécurité etde pharmacocinétique n’est disponible pour les autres sitesd’application.

Instructions pour l’élimination :

Des quantités significatives de fentanyl sont retrouvées dans lesdispositifs transdermiques, même après utilisation. Les patchs usagés doiventêtre pliés de telle façon que la face adhésive du patch soit repliée surelle-même et ils doivent ensuite être remis dans le sachet d’origine etéliminés en toute sécurité. Tout médicament non utilisé ou déchet doitêtre éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIREES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 398 427 3 8: 1 dispositif transdermique(PE/A­luminium/Ethylène-méthacrylate thermoplastique) en sachetindividuel.

· 34009 398 429 6 7: 3 dispositifs transdermiques(PE/A­luminium/Ethylène-méthacrylate thermoplastique) en sachetsindividuels.

· 34009 398 430 4 9: 4 dispositifs transdermiques(PE/A­luminium/Ethylène-méthacrylate thermoplastique) en sachetsindividuels.

· 34009 398 431 0 0: 5 dispositifs transdermiques(PE/A­luminium/Ethylène-méthacrylate thermoplastique) en sachetsindividuels.

· 34009 576 290 9 0: 8 dispositifs transdermiques(PE/A­luminium/Ethylène-méthacrylate thermoplastique) en sachetsindividuels.

· 34009 576 291 5 1: 10 dispositifs transdermiques(PE/A­luminium/Ethylène-méthacrylate thermoplastique) en sachetsindividuels.

· 34009 576 292 1 2: 16 dispositifs transdermiques(PE/A­luminium/Ethylène-méthacrylate thermoplastique) en sachetsindividuels.

· 34009 576 293 8 0: 20 dispositifs transdermiques(PE/A­luminium/Ethylène-méthacrylate thermoplastique) en sachetsindividuels.

· 34009 398 432 7 8: 1 dispositif transdermique(PET/A­luminium/Ionomère-coex) en sachet individuel de sécurité enfants.

· 34009 398 433 3 9: 3 dispositifs transdermiques(PET/A­luminium/Ionomère-coex) en sachets individuels de sécuritéenfants.

· 34009 398 435 6 8: 4 dispositifs transdermiques(PET/A­luminium/Ionomère-coex) en sachets individuels de sécuritéenfants.

· 34009 398 436 2 9: 5 dispositifs transdermiques(PET/A­luminium/Ionomère-coex) en sachets individuels de sécuritéenfants.

· 34009 576 294 4 1: 8 dispositifs transdermiques(PET/A­luminium/Ionomère-coex) en sachets individuels de sécuritéenfants.

· 34009 576 295 0 2: 10 dispositifs transdermiques(PET/A­luminium/Ionomère-coex) en sachets individuels de sécuritéenfants.

· 34009 576 296 7 0: 16 dispositifs transdermiques(PET/A­luminium/Ionomère-coex) en sachets individuels de sécuritéenfants.

· 34009 576 297 3 1: 20 dispositifs transdermiques(PET/A­luminium/Ionomère-coex) en sachets individuels de sécuritéenfants.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Stupéfiant : prescription limitée à 28 jours.

Délivrance fractionnée de 14 jours.

Prescription sur ordonnance répondant aux spécifications fixées parl’arrêté du 31 mars 1999.

Retour en haut de la page